專利名稱：放射性核素標(biāo)記的可生物降解及吸收的高分子超細(xì)纖維膜及其制法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于含放射性核素的聚合物超細(xì)纖維膜領(lǐng)域，特別涉及放射性核 素標(biāo)記的可生物降解及可生物吸收的高分子超細(xì)纖維膜及其制備方法和醫(yī)用 用途。
背景技術(shù)：
腫瘤的治療方法基本上可以分為外科手術(shù)、藥物療法和放射治療。在藥 物療法中，通過口服或靜脈注射抗癌藥物，由于缺乏靶向性只有少量藥物積 蓄于腫瘤處，藥物的全身分布會造成嚴(yán)重的副作用。另外通過動(dòng)脈注射，會 使比較大的計(jì)量積蓄于腫瘤部位，提高療效，但仍然不可避免的會在肝臟、 腎臟及脾等器官累積，造成上述器官的嚴(yán)重?fù)p傷。目前放療手段多是采用體外輻射治療或采用靜脈注射、動(dòng)脈注射或間質(zhì) 注射等方法。體外輻射治療不可避免會導(dǎo)致其他正常組織的損傷；通過動(dòng)脈 栓塞技術(shù)使帶放射性核素的粒子栓塞在腫瘤部位，借栓塞腫瘤組織內(nèi)的毛細(xì) 血管來阻斷腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng)，同時(shí)進(jìn)行輻射治療。目前研究的攜帶放射性核 素的顆?？梢杂刹Ａе?JNuclMed 1994， 35:1637)，陶瓷(Mucl Med Co腿 1994， 15:545)，硅膠(US 5362473， 1994)，聚甲基丙烯酸酯(PMMA)(US2004/0258614A1，2004)，磺化聚苯乙烯(US4505888， 1985)或苯乙烯 共聚物(US2003/0007928A1， 2003)等不可降解的材料組成，亦可由可降解 的聚合物，如聚L一乳酸(PLLA)及其改性物(J Nucl Med 1992, 33:398; Biomaterials 2002， 23: 1831; Pharmaceutical Research, 1992， 9:149) 殼聚糖(中國發(fā)明專利申請?zhí)?5120818. 7， US 5762903， 1998)或其組合物(Biomaterials 28 (2007) 1236 1247， US 2006/0067883A1, 2006)等組 成。無論是采用可降解的或不可降解的材料制備栓塞粒子，其缺點(diǎn)是動(dòng)脈栓 塞不完全，會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在不完全栓塞處快速發(fā)展，導(dǎo)致病情惡化。在使 用放射性的顆粒時(shí)，放射性核素不能自由脫離顆粒，以免他們通過血液積蓄 于其他器官或組織，尤其是骨髓。因此不可降解的材料如玻璃珠和PMMA珠仍在臨床應(yīng)用。在放射性衰敗幾乎完成可以生物降解的材料則是更為理想的人 性化的核素載體。
靶向放射治療通過對小分子化合物(多肽化合物)或水溶性高分子進(jìn)行 化學(xué)修飾，其中包括化學(xué)鍵接上螯合核素的雙功能連接劑以及能與靶細(xì)胞結(jié) 合的靶向化合物。當(dāng)在體內(nèi)施用放射性核素時(shí)，希望放射性核素集中于耙器
官或腫瘤部位，但是特異性靶向策略的研究困難很大(C""cwi 仏W卯，5& 2183; J附.乂尸"Ao/. 7卯3， "2， 607;)。隨后出現(xiàn)的是另外一種策略，即借 助長鏈高分子在腫瘤組織的累積效應(yīng)，不進(jìn)行特異性靶向結(jié)合，直接通過動(dòng) 脈輸送藥物(Jdv. Dn^De/Zveo^ev.^^^ 335)。 目前，文獻(xiàn)報(bào)道的用 作放射性藥物載體的聚合物包括聚N—羥丙基甲基丙烯酰胺(HPMA)， HPMA與 其衍生物的共聚物，聚乙二醇(PEG)及其共聚物，聚乙烯亞胺等(W4^4659， /9卵，'Jow72a/o/Cbwfra〃edi e/eose 20ft5， /_9/ ,' Jowr"a/o/Cow^x 〃ed
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HPMA及其共聚物由于具有可反應(yīng)的NH2基團(tuán)，不僅能與一些螯合放射性核素的 大環(huán)化合物結(jié)合，而且能與一些特異性配體(抗體、多肽如RGD)結(jié)合，從 而實(shí)現(xiàn)聚合物放射性藥物對腫瘤細(xì)胞的靴向釋放。盡管上述聚合物均為水溶 性高分子，但是由于其生物不可降解性，要實(shí)現(xiàn)EPR效應(yīng)又要求其分子量在 40KDa以上，因此上述聚合物能否參與體內(nèi)代謝并排出體外，目前尚無數(shù)據(jù)報(bào) 道。而且不可降解型聚合物在腫瘤部位的堆積是否會引起不良反應(yīng)，其安全 性和有效性是開發(fā)放射性藥物體系必須考慮的問題。
另外的策略是在患者的腫瘤部位涂上含放射性核素的流動(dòng)液體，當(dāng)施加 到組織上時(shí)液體轉(zhuǎn)變?yōu)椴涣鲃?dòng)的凝膠(通常為溫敏型凝膠，如PE0—PP0—PE0 三嵌段共聚物，從而達(dá)到局部放射治療的目的(中國發(fā)明專利，申請?zhí)?97192965.3， US 6352682B2， 2002)。 PE0—PP0—PE0三嵌段共聚物為不可降 解高分子，同樣會面臨上述安全性問題。美國專利(US 6248057 Bl， 2001) 涉及到可降解生物高分子以片材、致密膜材、棒材的形式通過注射或體外植 入進(jìn)行放射治療。片材、棒材及致密膜材料在外科醫(yī)生手術(shù)上的可操作性方 面、體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的輸送以及與組織器官的粘合性能等方面都存在缺陷，同 時(shí)片材會誘導(dǎo)腫瘤的生成。美國專利(US7008633 B2， 2006)涉及到向腫瘤 部位同時(shí)注射兩種試劑， 一種試劑含放射性核素的天然可降解生物高分子水 溶液，另一種試劑是交聯(lián)劑溶液，通過兩種試劑的作用原位生成水凝膠。水 凝膠的強(qiáng)度及體內(nèi)穩(wěn)定性等方面存在嚴(yán)重不足。
靜電紡絲法即聚合物噴射靜電拉伸紡絲法，是一種常用的制備聚合物超細(xì)纖維技術(shù)。該方法與傳統(tǒng)的紡絲方法明顯不同，首先將聚合物流體(例如 帶電的聚合物亞濃溶液或者帶電的聚合物熔體)帶上幾千至上萬伏高壓靜電， 帶電的聚合物液滴在電場力的作用下在毛細(xì)管的錐頂點(diǎn)被加速，當(dāng)電場場強(qiáng) 足夠大時(shí)，聚合物液滴可克服表面張力，形成噴射細(xì)流，細(xì)流落在接地的接 收裝置上，形成類似非織造布狀的由超細(xì)纖維組成的聚合物纖維膜。電紡絲
技術(shù)是由Zeleny (Phys. Rev. 1914.3: 69 91)首先發(fā)明的，F(xiàn)ormhals (US Patent, 1,975,504. 1934)對其申請了專利。Taylor等人在電驅(qū)濺射流上所 做的工作，奠定了電紡絲的基礎(chǔ)(Proc. Roy. Soc. Lond. A. 1969， 31: 453 475.)。在過去的10年中，與靜電紡絲工藝技術(shù)相關(guān)多達(dá)60多項(xiàng)專利以及200 多片研究論文發(fā)表，大部分研究集中在電紡納米纖維膜的生物應(yīng)用方面，另 一部分的研究集中在靜電紡絲工藝的基本物理參數(shù)。靜電紡絲制備的纖維比 傳統(tǒng)的紡絲方法細(xì)的多，直徑一般在數(shù)十到上千納米，而且纖維具有多孔結(jié) 構(gòu)；而傳統(tǒng)的紡絲技術(shù)包括熔融紡絲、干紡絲和濕紡絲是依靠壓力作為紡絲 驅(qū)動(dòng)力，得到的纖維直徑通常在10 500微米之間。通過靜電紡絲技術(shù)制備 的聚合物納米纖維或納米非織造布材料具有極大的比表面積和表面積體積 比，同時(shí)纖維表面還會形成很多微孔，因此有很強(qiáng)的吸附力以及良好的過濾 性、阻隔性、粘合性和保溫性等，有非常廣泛的用途(Polymer 2001， 43(3): 1025 1029 ; J. Polym. Sci. ， PartB: Polym. Phys. 2001， 39(21): 2598 2606; AICHE Journal, 1999， 45 (1): 190; J. Electrostatics, 1995. 35: 151 160; Polymer, 1999， 40(16) :. 4585 4592; Adv. Mater. 2000， 12(9): 637 640; Nanotechnology, 1996， 7(3): 216 223; J. Coated Fabrics, 1998. 28: 63 72; J. Macromol. Sci. - Phys. ， 1997， B36(2): 169 173)。 目前超過100多種高分子通過電紡技術(shù)成功制備出超細(xì)纖維材料，其中 包括合成的可生物降解聚合物，例如聚乳酸，聚乙交酯，聚己內(nèi)酯及其共聚 物等，天然高分子如蠶絲蛋白、纖維蛋白、膠原蛋白，殼聚糖。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供物理包埋放射性核素標(biāo)記的可生物降解及可生 物吸收的，具有良好生物物理力學(xué)性能及良好生物相容性的的生物高分子超 細(xì)纖維膜以及生物高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜材料。
本發(fā)明的目的之二是提供目的一的物理包埋放射性核素標(biāo)記的可生物降 解及可生物吸收的生物高分子超細(xì)纖維膜，以及生物高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜 材料的制備方法。本發(fā)明的目的之三是提供化學(xué)方法制備的含放射性核素標(biāo)記的可生物降 解及可生物吸收的，具有良好生物物理力學(xué)性能及生物相容性的生物高分子 超細(xì)纖維膜以及生物高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜材料。本發(fā)明的目的之四是提供目的三的可生物降解及可生物吸收的生物高分 子超細(xì)纖維膜表面的化學(xué)改性及化學(xué)修飾方法。本發(fā)明的目的之五是提供目的四的化學(xué)改性及化學(xué)修飾過的生物高分子 聚合物超細(xì)纖維膜以及生物高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜材料與雙功能團(tuán)連接劑的 偶聯(lián)反應(yīng)方法，并提供控制纖維形貌及連接劑含量的具體反應(yīng)條件。本發(fā)明的目的之六是提供能夠高效鰲合核素的可生物降解及可生物吸收的功能型生物高分子超細(xì)纖維膜材料以及生物高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜材料； 并提供放射性核素的鰲合方法及工藝條件。本發(fā)明的目的之七是提供可用于腫瘤及手術(shù)部位的可生物降解及可生物 吸收的生物高分子聚合物超細(xì)纖維膜材料，以及生物高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜 材料。本發(fā)明的放射性核素標(biāo)記的可生物降解及可生物吸收的高分子超細(xì)纖維 膜材料，包括物理包埋放射性核素標(biāo)記的可生物降解及可生物吸收的生物高 分子超細(xì)纖維膜材料或復(fù)合超細(xì)纖維膜材料，或表面化學(xué)修飾雙功能團(tuán)連接 劑并鰲合放射性核素標(biāo)記的可生物降解及可生物吸收的超細(xì)纖維膜材料或復(fù) 合超細(xì)纖維膜材料。以主體生物高分子重量為基準(zhǔn)，該膜材料的成分組成為0<主體生物高分子《100重量份，0《其它生物高分子<100重量份，雙功能團(tuán)連接劑0 10重 量份，0<放射性核素《0. 1重量份；所述的生物高分子的纖維直徑在50nm 5000nm;所述的物理包埋放射性核素標(biāo)記的生物高分子超細(xì)纖維膜材料或復(fù)合超 細(xì)纖維膜材料，放射性核素均勻分布在構(gòu)成膜材料的生物高分子超細(xì)纖維內(nèi) 部；所述的表面化學(xué)修飾雙功能團(tuán)連接劑并鰲合放射性核素的超細(xì)纖維膜材 料或復(fù)合超細(xì)纖維膜材料，雙功能團(tuán)連接劑以化學(xué)鍵接枝分布在生物高分子 超細(xì)纖維膜表面，同時(shí)放射性核素被鰲合固定在膜表面。當(dāng)其它生物高分子含量不為零，即膜材料由兩種或兩種以上生物高分子 組分組成時(shí)得到復(fù)合超細(xì)纖維膜材料。本發(fā)明的放射性核素標(biāo)記的可生物降解及可生物吸收的高分子超細(xì)纖維 膜材料的纖維可以是無序排列結(jié)構(gòu)、單向排列結(jié)構(gòu)、交叉排列結(jié)構(gòu)、巻曲無 序結(jié)構(gòu)、巻曲單向排列結(jié)構(gòu)或巻曲交叉排列結(jié)構(gòu)。
所述的主體生物高分子材料的分子量為5 50萬。選自聚(乳酸-羥基 乙酸)的共聚物(PLGA)，聚乳酸(聚丙交酯，PLA)，聚己內(nèi)酯(PCL)， 聚乙交酯(PGA)，聚羥基丁酸戊酸酯，聚羥基丁酸己酸酯，聚磷酸酯，或丙 交酯、乙交酯、丁內(nèi)酯、戊內(nèi)酯、己內(nèi)酯、環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷中的兩種或 兩種以上的共聚物等中的一種或一種以上。
所述的其它生物高分子材料的分子量為5 200萬。選自透明質(zhì)酸(HA)， 各種藻酸鹽，絲蛋白，硫酸軟骨素，肝素，膠原蛋白，明膠(GE)，殼聚糖， 核酸，纖維素蛋白，血清纖維結(jié)合蛋白，多肽，瓊脂，各種葡聚糖或上述高 分子的衍生物等中的一種或一種以上的共混物；或
選自甲基纖維素，乙基纖維素，非晶纖維素，羥甲基纖維素，羥乙基 纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素等中的一種或一種以上的共混物； 或
選自淀粉、乙基淀粉、甲基淀粉等中的一種或一種以上的共混物。 所述的雙功能團(tuán)連接劑選自乙二胺四乙酸(EDTA)、 二乙烯三胺五乙酸 (DTPA)、 二乙烯三胺五乙酸二酐(DTPA二酐)、四氮四乙酸環(huán)十二烷(DOTA)、 乙烯基磷酸氫二銨雙乙酸酯(EDDA)、三(間碘酸基苯基)膦(TPPTS)、間二 羧酸嘧啶(PDA)、對羧酸嘧啶(ISONIC)、氨基酸修飾的(對-丁二酰胺)苯 基二乙烯三胺五乙酸(DTPA-Bz-NH-SA-c(KRGDf))、氨基酸修飾的對胺基苯基 二乙烯三胺五乙酸(DTPA-Bz-麗-c(ERGDf))等中的一種。
核素所述的放射性核素選自mIn、 64Cu、 67Cu、 9GY、 131I、 188Re、 153Sm、 161Tb、 177Lu、 153Sm、 165Dy、 123I、 99Tc、 68Ga等放射性核素中的一種或一種以 上。
用于制備放射性核素標(biāo)記的可生物降解及可生物吸收的高分子超細(xì)纖維 膜材料的靜電紡絲裝置可采用如圖1所示的單噴頭裝置，或如圖2所示的雙 噴頭裝置，或其它能夠?qū)嵤┍景l(fā)明方法，得到本發(fā)明放射性核素標(biāo)記的可生 物降解及可生物吸收的高分子超細(xì)纖維膜材料的任何裝置。
本發(fā)明的放射性核素標(biāo)記的可生物降解及可生物吸收的高分子超細(xì)纖維
膜材料的制備方法按以下步驟進(jìn)行
(1).主體生物高分子靜電紡絲原液的配制將主體生物高分子溶解在 相應(yīng)的紡絲有機(jī)溶劑中，配制成主體生物高分子溶液的濃度為lwt% 100wt%;向上述溶液中再加入微量放射性核素化合物水溶液，攪拌均勻，配制成主體生物高分子靜電紡絲原液；其中，以主體生物高分子重量為基準(zhǔn)，在主體生 物高分子靜電紡絲原液中放射性核素化合物是0<放射性核素<1重量份(以放射性核素化合物對比高分子重量，加入放射性核素化合物的重量靠微量進(jìn)樣器加入核素化合物水溶液的量來控制)；所述的放射性核素化合物水溶液的濃度為lwt% 10wt%。 其它生物高分子紡絲溶液的配制將其它生物高分子溶解到有機(jī)溶劑中，配制成其它生物高分子溶液的濃度為0. 5wt% 100wt%。(2) .靜電紡絲工藝為將步驟(1)得到的含有主體生物高分子的溶液 以及其它生物高分子溶液分別裝入溫度為20 8(TC的靜電紡絲設(shè)備的給料裝 置中，調(diào)整溶液的供料速率為5 300 ul/min，優(yōu)選供料速率為10 150 ul/min;給料裝置的噴絲頭與接地的收集器之間的距離為5 25cm，優(yōu)選為 7 20cm;環(huán)境溫度為20 70°C，優(yōu)選為40 60 °C;環(huán)境的空氣流速為0 8. 5mVhr，優(yōu)選為0. 5 5 mVhr;開啟高壓電源(靜電壓為1 60kV，適宜值 為15 30 kV)，開啟裝有主體生物高分子溶液的給料裝置泵，噴射流噴射到 收集器(如滾筒)上，得到含放射性核素的可生物降解及可生物吸收的高分 子超細(xì)纖維膜材料(紡絲溶液中含核素)；或同時(shí)開啟裝有主體生物高分子 溶液和其它生物高分子溶液的給料裝置泵，得到含放射性核素的可生物降解 及可生物吸收的復(fù)合超細(xì)纖維膜材料；其中收集器的溫度范圍30 80°C，適宜溫度為40 60 。C;收集器的移 動(dòng)速度為0 10m/nin，噴絲頭的移動(dòng)速度為0 5m/min;(3) .將步驟(2)所制備的高分子超細(xì)纖維膜材料或復(fù)合超細(xì)纖維膜材 料反復(fù)用去離子水及無水乙醇沖洗纖維膜材料(在無水乙醇中浸泡2 24小 時(shí)以除去纖維膜材料表面的殘留有機(jī)溶劑和殘留的放射性核素化合物，并用 水以及無水乙醇反復(fù)淋洗纖維膜材料)，直至殘余紡絲有機(jī)溶劑和放射性核 素化合物被完全洗滌掉；將纖維膜材料在20 60。C真空干燥箱中真空干燥 0. 5 50小時(shí)后，得到放射性核素標(biāo)記的可生物降解及可生物吸收的髙分子超 細(xì)纖維膜材料，或放射性核素標(biāo)記的可生物降解及可生物吸收的高分子復(fù)合 超細(xì)纖維膜材料?；?a).主體生物高分子靜電紡絲原液的配制將主體生物高分子溶解在 相應(yīng)的紡絲有機(jī)溶劑中，配制成主體生物高分子溶液的濃度為lwt% 100wt%;其它生物高分子紡絲溶液的配制將其它生物高分子溶解到有機(jī)溶劑中， 配制成生物高分子溶液的濃度為0. 5wt% 100wt%。(b) .靜電紡絲工藝為將步驟(a)得到的含有主體生物高分子的溶液 以及其它生物高分子溶液分別裝入溫度為20 8(TC的靜電紡絲設(shè)備的給料裝 置中，調(diào)整溶液的供料速率為5 300 ul/min，優(yōu)選供料速率為10 150 ul/min;給料裝置的噴絲頭與接地的收集器之間的距離為5 25cm，優(yōu)選為 7 20cm;環(huán)境溫度為20 70°C，優(yōu)選為40 60 °C;環(huán)境的空氣流速為0 8.5m7hr,優(yōu)選為0. 5 5 mVhr;開啟高壓電源(靜電壓為1 60kV，適宜值 為15 30 kV)，開啟裝有主體生物高分子溶液的給料裝置泵，噴射流噴射到 收集器(如滾筒)上，得到可生物降解及可生物吸收的高分子超細(xì)纖維膜材 料(紡絲溶液中不含核素)；或同時(shí)開啟裝有主體生物高分子溶液和其它生 物高分子溶液的給料裝置泵，得到可生物降解及可生物吸收的復(fù)合超細(xì)纖維 膜材料；
其中收集器的溫度范圍30 8(TC，適宜溫度為40 60 °C;收集器的移 動(dòng)速度為0 10m/nin，噴絲頭的移動(dòng)速度為0 5m/min;
(c) .將步驟(b)所制備的高分子超細(xì)纖維膜材料或復(fù)合超細(xì)纖維膜材 料反復(fù)用去離子水及無水乙醇沖洗纖維膜材料，直至殘余紡絲有機(jī)溶劑被完 全洗滌掉；將纖維膜在20 6(TC真空干燥箱中真空干燥0.5 50小時(shí)后，得 到可生物降解及吸收的生物高分子超細(xì)纖維膜材料，或可生物降解及吸收的 生物高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜材料；
(d) 用化學(xué)交聯(lián)的方法提供不同交聯(lián)度的可生物降解及吸收的生物高分 子超細(xì)纖維膜材料，或可生物降解及吸收的生物高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜材料 將步驟(c)得到的可生物降解及吸收的生物高分子超細(xì)纖維膜材料，或可生 物降解及吸收的生物高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜材料置于乙醇或丙酮/水的混合 溶液中，加入計(jì)量的交聯(lián)劑，于0 4(TC交聯(lián)1 48小時(shí)左右，然后用大量 的去離子水洗滌直至殘余的交聯(lián)劑完全洗滌掉，于20 60 x:真空干燥箱中真 空干燥2天左右；其中可生物降解及吸收的生物高分子超細(xì)纖維膜材料，或 可生物降解及吸收的生物高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜材料與乙醇或丙酮/水的混 合溶液的重量與體積比為1: 20 2000 g/ml，乙醇或丙酮與水的體積比為80 100: 0 20，交聯(lián)劑在混合溶液中濃度為1 200mmol/L;
(e) 用化學(xué)改性的方法提供纖維膜材料表面具有不同官能團(tuán)的可生物降 解及吸收的生物高分子超細(xì)纖維膜材料，或可生物降解及吸收的生物高分子 復(fù)合超細(xì)纖維膜材料將步驟(c)或步驟(d)得到的可生物降解及吸收的 生物高分子超細(xì)纖維膜材料，或可生物降解及吸收的生物高分子復(fù)合超細(xì)纖 維膜材料用光接枝聚合法進(jìn)行纖維膜材料的表面改性，紫外光引發(fā)含有自由 基引發(fā)劑的單體進(jìn)行纖維膜材料表面接枝聚合；接枝反應(yīng)時(shí)間為5 30分鐘;當(dāng)所選擇的生物高分子為水溶性生物高分子時(shí)，則首先需要用到步驟(d) 化學(xué)交聯(lián)的方法交聯(lián)超細(xì)纖維膜，以保持超細(xì)纖維膜在生物體內(nèi)有水分存在 的條件下，能夠穩(wěn)定存在足夠長的時(shí)間以完成使命；當(dāng)所選擇的生物高分子 中缺少有效官能團(tuán)而難以進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)時(shí)，需要用到步驟(e)化學(xué)改性的方 法進(jìn)行超細(xì)纖維膜表面接枝改型，以實(shí)現(xiàn)在超細(xì)纖維膜表面引入有效官能團(tuán)， 從而達(dá)到實(shí)施超細(xì)纖維膜化學(xué)交聯(lián)的目的。(f) 化學(xué)鍵接雙官能團(tuán)連接劑的超細(xì)纖維膜材料將步驟(d)或步驟 (e)得到的可生物降解及可生物吸收的，含有效官能團(tuán)的高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜材料或高分子超細(xì)纖維膜材料，浸入含雙功能團(tuán)連接劑的溶液中反應(yīng)， 反應(yīng)完成后用去離子水洗滌直至殘余的雙功能團(tuán)連接劑完全洗滌掉，于真空 干燥箱中真空干燥；(g) 放射性核素鰲合將步驟(f)得到的含雙功能團(tuán)連接劑的高分子 復(fù)合超細(xì)纖維膜材料或高分子超細(xì)纖維膜材料，浸入放射性核素化合物的水 溶液中進(jìn)行鰲合，所述放射性核素化合物水溶液濃度為0. 01wt% 0. lwt%，反 應(yīng)溫度為0 25i:，反應(yīng)時(shí)間為10 60分鐘；得到放射性核素標(biāo)記的可生物 降解及可生物吸收的高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜材料，或放射性核素標(biāo)記的可生 物降解及可生物吸收的高分子超細(xì)纖維膜材料。用于紫外光引發(fā)含有自由基引發(fā)劑的單體進(jìn)行纖維膜材料表面接枝聚合 的裝置可采用如圖6所示的反應(yīng)裝置，或其它能夠?qū)嵤┰摲椒ǖ娜魏窝b置。用于紫外光引發(fā)含有自由基引發(fā)劑的單體進(jìn)行纖維膜材料表面接枝聚合 的裝置是一連通雙體反應(yīng)連通器(接枝反應(yīng)裝置)結(jié)構(gòu)如圖6所示，包括 石英蓋、真空泵、惰性保護(hù)氣體氣源、紫外燈及控溫水浴槽等；反應(yīng)連通器 基體可采用玻璃、不銹鋼等一切能夠讓反應(yīng)順利實(shí)施的有機(jī)、無機(jī)材料制造; 其形狀可以為方形、圓形、橢圓形等一切能夠讓反應(yīng)順利實(shí)施的形狀。一連通雙體反應(yīng)連通器，該連通雙體反應(yīng)連通器的一端為帶有敞口的容 器，另一端為不帶敞口的容器；在敞口容器里有一帶有孔洞的特氟隆原盤， 一可以透過紫外線的石英蓋蓋在該容器的敞口上，該容器的真空泵接口通過 管路與真空泵相連接；不帶敞口的容器開有保護(hù)氣進(jìn)氣口；在帶有敞口容器的上方安裝有紫外燈，且紫外燈與石英蓋垂直。所述的紫外燈與石英蓋垂直距離為lcm 100cm。所述的特氟隆原盤位于連通雙體反應(yīng)連通器的連通管下方。在特氟隆原盤的孔洞處放置纖維膜，在不帶敞口的容器里放有接枝功能 單體和引發(fā)劑。所述的紫外光引發(fā)含有自由基引發(fā)劑的單體進(jìn)行纖維膜材料表面接枝聚A阜.
n疋
(r)將上述步驟(c)或步驟(d)得到的可生物降解及吸收的生物高分 子超細(xì)纖維膜材料，或可生物降解及吸收的生物高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜材料 水平放入一連通雙體反應(yīng)連通器的其中一帶孔洞的特氟隆盤的容器中，且是 放在特氟隆盤中間的孔洞位置處，然后用可以透過紫外線的石英蓋蓋上此敞
口容器；
(2，).將反應(yīng)所用液態(tài)的接枝功能單體和光引發(fā)劑混合物轉(zhuǎn)移至步驟
(r)的連通雙體反應(yīng)連通器中的另一容器中，其中，所述的自由基引發(fā)劑濃
度為單體濃度的lwt。/。 20wt。/。；所述的單體含量可為高分子超細(xì)纖維膜重量的 1 10重量份；然后將連通雙體反應(yīng)連通器內(nèi)部抽真空并充滿惰性氣體，封閉 反應(yīng)連通器的進(jìn)、出氣口；
(3，).將步驟(2，)的連通雙體反應(yīng)連通器浸入溫度為l(rC 9(TC的水 浴中，恒溫水浴槽控溫精度為土0.5'C，當(dāng)體系溫度恒定之后，用紫外燈照射 連通雙體反應(yīng)連通器中裝有可生物降解及吸收的生物高分子超細(xì)纖維膜材 料，或可生物降解及吸收的生物高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜材料的容器，使紫外 光通過石英蓋照射可生物降解及吸收的生物高分子超細(xì)纖維膜材料，或可生 物降解及吸收的生物高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜材料；紫外燈與石英蓋的垂直距 離為lcm 100cm;
(4').將步驟(3，)所得到的可生物降解及吸收的生物高分子超細(xì)纖維 膜材料，或可生物降解及吸收的生物高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜材料反復(fù)用去離 子水及所選的可以溶解接枝功能單體的有機(jī)溶劑沖洗可生物降解及吸收的生 物高分子超細(xì)纖維膜材料，或可生物降解及吸收的生物高分子復(fù)合超細(xì)纖維 膜材料；將所得到的膜在真空干燥箱中干燥1小時(shí) 120小時(shí)。 所述的紫外燈功率為50W 500W。
步驟(f)所述的溶液中的雙功能團(tuán)連接劑濃度為0.01^% 10^%，反應(yīng) 時(shí)間為1 60分鐘，反應(yīng)溫度0 50度，反應(yīng)完成后用去離子水洗滌直至殘 余的雙官能團(tuán)連接劑完全洗滌掉，于20 60 'C真空干燥箱中真空干燥1 48 小時(shí)。
所述的超細(xì)纖維膜或復(fù)合膜的靜電紡絲加工過程所用設(shè)備包括高壓電 源、供料泵、噴絲頭、收集裝置、環(huán)境溫度控制設(shè)備等構(gòu)成；高壓電源一般 可采用正負(fù)直流高壓輸出電源，輸出的最大電壓在60kV;供料泵的輸出方式 可以采用多種輸出頻率的輸出泵給料， 一般的最大輸出范圍在300微升/分鐘以下；噴絲頭材料選用不銹鋼、銅或鐵鎳合金等良導(dǎo)體，噴絲頭直徑在lmm 以下，還可以根據(jù)產(chǎn)量需要采用單噴頭紡絲或雙噴頭分布紡絲的方式，雙噴 頭紡絲一般選用噴絲頭夾角0 90度，相鄰噴絲頭之間距離為1 5cm;收集 裝置可以為鋁箔直接收集或不銹鋼、銅或鐵鎳合金等良導(dǎo)體金屬絲的平行排 列或是交叉排列的網(wǎng)狀收集，收集裝置部分可以采用旋轉(zhuǎn)圓盤、平板、滾筒 等各種形式的收集器，亦可根據(jù)需要采用對所選體系的不良溶劑作為收集體 系的液體收集方式；電紡絲環(huán)境溫度控制裝置可以采用紅外燈加熱方式、電 阻絲加熱方式、循環(huán)熱空氣加熱方式， 一般最高加熱溫度不高于80°C，系統(tǒng) 為PID (比例積分和比例微分控制器)控制， 一般控制精度在土3。C范圍內(nèi)。 所述的給料裝置的噴絲頭的數(shù)目為l個(gè)或2個(gè)。所述的收集器在收集纖維時(shí)可以進(jìn)一步浸泡在與所述的高分子相應(yīng)的不 良溶劑中，能夠更有效的除去殘留的不易揮發(fā)溶劑。所述的有機(jī)溶劑為甲酸、乙酸、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙 酰胺、四氫呋喃、二甲基亞砜等或它們的任意混合物。所述的放射性核素化合物可根據(jù)要求適當(dāng)增加其含量，以不影響紡絲性 能為準(zhǔn)，亦可通過先制備纖維后浸泡的方法以在纖維中載入更多的放射性核 素化合物。所述的放射性核素化合物是任何放射性藥物，可以使用用于局部治療的 標(biāo)準(zhǔn)放射性核素化合物，選自mIn、 64Cu、 67Cu、 90Y、 131I、 188Re、 153Sm、 161Tb、 1771^等放射性核素化合物中的一種或一種以上，或可以使用用于診斷 標(biāo)記的放射性核素化合物，選自153Sm、 165Dy、 123I、 "Tc、 68Ga等放射性核 素化合物中的一種或一種以上。所述交聯(lián)劑選自碳二亞胺，戊二醛，蟻醛，雙環(huán)氧化合物或二乙烯基砜 等中的一種。所述的雙功能團(tuán)連接劑選自乙二胺四乙酸(EDTA)、 二乙烯三胺五乙酸 (DTPA)、 二乙烯三胺五乙酸二酐(DTPA二酐)、四氮四乙酸環(huán)十二垸(DOTA)、 乙烯基磷酸氫二銨雙乙酸酯(EDDA)、三(間碘酸基苯基)膦(TPPTS)、間二 羧酸嘧啶(PDA)、對羧酸嘧啶(ISONIC)、氨基酸修飾的(對-丁二酰胺)苯 基二乙烯三胺五乙酸(DTPA-Bz-NH-SA-c(KRGDf))、氨基酸修飾的對胺基苯基 二乙烯三胺五乙酸(DTPA-Bz-NH-c(ERGDf))等中的一種。所述的單體選自N-乙烯基吡咯垸酮(VP)、丙烯酰胺(AAm) 、 N-異丙基丙烯酰胺、馬來酸酐(MAH)、甲基丙烯酸酯類化合物、多異氰酸酯 類化合物等中的一種或一種以上。所述的引發(fā)劑選自過氧化物、偶氮化物、二硫化物、安息香酸類衍生物、芳香酮類衍生物中的一種或一種以上。
所述的過氧化物是過氧化苯甲酰、過氧化二叔丁基、過氧化二碳酸雙(2-
乙基)己酯等中的一種或一種以上。
所述的偶氮化物是ABIN (偶氮二異丁腈)、偶氮二異庚腈等或它們的混 合物。
所述的二硫化物是二硫化氨基甲酸鐵、二丁基二硫化氨基甲酸銅等或它 們的混合物。
所述的安息香酸類衍生物是二苯乙醇酮，苯偶姻乙醚，苯偶姻叔丁醚等 中的一種或一種以上。
所述的芳香酮類衍生物是苯甲酮、烷氧基苯乙酮、芐基丙酮、二苯乙醇 酮、4-二氯二苯甲酮、六羥基二苯甲酮等中的一種或一種以上。
本發(fā)明是以可生物降解的高分子經(jīng)過電紡絲制備纖維膜材料，發(fā)明了物 理及化學(xué)添加放射性核素的方法，通過所述方法可以實(shí)現(xiàn)放射性藥物在纖維 膜材料中的負(fù)載，制備出具有放射性功能的可生物降解的超細(xì)纖維膜材料或 復(fù)合纖維膜材料，制備出的功能性的超細(xì)纖維膜材料可用于腫瘤及手術(shù)部位 的可生物降解及可生物吸收的生物高分子聚合物超細(xì)纖維膜材料。
本發(fā)明的可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜材料可用于腫瘤術(shù)后的 防粘連、皮膚腫瘤的植入、體內(nèi)直接植入等方法，用于腫瘤治療等。
本發(fā)明的特點(diǎn)在于提供了一種有效的通過電紡絲制備具有放射性功能 的生物降解高分子超細(xì)纖維膜材料或復(fù)合超細(xì)纖維膜材料的方法，提供了在 超細(xì)纖維中加入核素的新型思路，提供具有不同形態(tài)及組成的可物理包埋或 化學(xué)鰲合核素標(biāo)記的功能型超細(xì)纖維膜材料，并提供纖維膜的形態(tài)、組成與 核素固定性能及纖維降解性能之間的關(guān)系。提供具有不同種類及含量核素標(biāo) 記的功能型超細(xì)纖維膜對殘余腫瘤的抑制情況，防粘連效果，生物相容性、 降解性能、組織分布依賴性。擴(kuò)展了可生物降解高分子和超細(xì)纖維的應(yīng)用領(lǐng) 域，通過實(shí)現(xiàn)放射性藥物的負(fù)載，成功制備出具有不同降解時(shí)間和負(fù)載不同 核素的生物降解超細(xì)纖維膜材料或復(fù)合超細(xì)纖維膜材料，使得最終制品兼?zhèn)?了生物可降解性和具有放射性功能的雙重特點(diǎn)，更大的發(fā)揮了電紡絲制品的 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，尤其是在腫瘤的治療、術(shù)后的防粘連及腫瘤病灶周圍殘余細(xì)胞的 殺滅，有效的提高了腫瘤手術(shù)的有效性，擴(kuò)展了電紡絲技術(shù)、放射性核素和 生物降解高分子的應(yīng)用。


圖l.本發(fā)明實(shí)施例l單噴頭裝置示意圖。圖2.本發(fā)明實(shí)施例3雙噴頭裝置示意圖。圖3.本發(fā)明實(shí)施例1的PLA超細(xì)纖維SEM圖。圖4.本發(fā)明實(shí)施例3的PLGA/HA復(fù)合超細(xì)纖維SEM圖。圖5.本發(fā)明實(shí)施例6的超細(xì)纖維SEM圖。圖6.用于紫外光引發(fā)含有自由基引發(fā)劑的單體進(jìn)行纖維膜材料表面接 枝聚合的裝置示意圖。 附圖標(biāo)記l.注射器 2.高壓電源 4.注射器泵 5.噴絲頭7.連通雙體反應(yīng)連通器 9.特氟隆原盤 10.纖維膜12.真空泵接口 13.保護(hù)氣進(jìn)氣口3.滾筒 6.紫外燈 8.石英蓋 ll.單體和引發(fā)劑具體實(shí)施方式
實(shí)施例1請參見圖1。高壓電源2采用負(fù)直流高壓輸出電源，輸出的最大電壓為 40kV，高壓電源通過導(dǎo)線連接到注射器1的噴絲頭5的噴射端；注射器泵4 的輸出方式采用多種輸出頻率的輸出泵驅(qū)動(dòng)注射器給料，最大輸出范圍為300 微升/分鐘，注射器泵通過導(dǎo)管連接到注射器1的噴絲頭給料端；噴絲頭材料 選用不銹鋼，噴絲頭直徑為0.8mm;收集裝置為旋轉(zhuǎn)滾筒，直徑為80mm;靜 電紡絲環(huán)境溫度控制裝置采用紅外燈加熱方式，系統(tǒng)為PID (比例積分和比例 微分控制器)控制，控制精度在土3。C范圍內(nèi)。(1) 溶液的配制配制PLA (聚乳酸，分子量20萬)濃度為15w/v %的 DMF(二甲基甲酰胺)溶液10ml，加入放射性核素化合物Na1311的水溶液O. Olml， 1:"1質(zhì)量PLA質(zhì)量為1: IOO萬，將高分子溶液置于注射器中；(2) 調(diào)整靜電紡絲裝置選用單噴絲頭裝置，旋轉(zhuǎn)滾筒作為收集器；調(diào) 節(jié)噴絲頭與收集裝置之間的距離為12cm;紡絲的環(huán)境溫度為25度，環(huán)境中的 空氣流速控制在0. 5 0. 8 mVhr;(3) 設(shè)置紡絲工藝參數(shù)開啟高壓電源，調(diào)節(jié)電壓至22KV，溶液的給料 速度為100ul/min，滾筒轉(zhuǎn)速為300r/min，進(jìn)行紡絲，將收集到的PLA超細(xì) 纖維膜反復(fù)用去離子水及無水乙醇沖洗后，在20 。C真空干燥箱中真空干燥2小時(shí)后，得到可生物降解及吸收的生物高分子超細(xì)纖維無紡布材料，纖維平
均直徑為300nm (見圖3);
(4)將步驟(3)制備的纖維膜植入腫瘤術(shù)后部位，定時(shí)檢測放射計(jì)量 及位置，4周后的觀察手術(shù)部位的防粘連情況，腫瘤情況等，發(fā)現(xiàn)具有很好的 殘余腫瘤滅殺效果，同時(shí)手術(shù)部位傷口愈合情況良好，無粘連。
實(shí)施例2
設(shè)備與實(shí)施例l相同。
(1) 溶液的配制配制PLGA (LA/GA=75/25，分子量15萬)濃度為25w/w %的DMF溶液10ml，加入放射性核素化合物'77LuCl3的水溶液0. Olml， '"LuCl:, 質(zhì)量PLA質(zhì)量為1: 20萬，將高分子溶液置于注射器中；
(2) 調(diào)整靜電紡絲裝置選用單噴絲頭裝置，金屬平板作為收集器；調(diào) 節(jié)噴絲頭與收集裝置之間的距離為10cm;紡絲的環(huán)境溫度為40度，環(huán)境中的 空氣流速控制在0. 5 0. 8 m7hr;
(3) 設(shè)置紡絲工藝參數(shù)開啟高壓電源，調(diào)節(jié)電壓至22KV,溶液的給料 速度為40ul/min，進(jìn)行紡絲，將收集到的PLGA超細(xì)纖維膜反復(fù)用去離子水 及無水乙醇沖洗后，在20'C真空干燥箱中真空干燥2小時(shí)后，得到可生物降 解及吸收的生物高分子超細(xì)纖維膜材料，為無紡布排列結(jié)構(gòu)，纖維平均直徑 為500nm;
(4) 制備的含放射性"luCl3的可生物降解及吸收的PLGA生物高分子超 細(xì)纖維膜材料可用于腫瘤術(shù)后的防粘連、殘余腫瘤的殺滅等。
實(shí)施例3
請參見圖2。高壓電源2采用負(fù)直流高壓輸出電源，輸出的最大電壓為 40kV，高壓電源通過導(dǎo)線連接到注射器1的噴絲頭5的噴射端；注射器泵4 的輸出方式采用多種輸出頻率的輸出泵驅(qū)動(dòng)注射器給料，最大輸出范圍為300 微升/分鐘，注射器泵通過導(dǎo)管連接到注射器1的噴絲頭給料端；噴絲頭材料 選用不銹鋼，噴絲頭直徑為0.8mm;噴絲頭呈60度夾角，噴絲頭之間距離為 1 5cm;收集裝置為銅絲平行排列的旋轉(zhuǎn)滾筒3，直徑為120mm，靜電紡絲環(huán) 境溫度控制裝置采用紅外燈加熱方式，系統(tǒng)為PID控制，控制精度在土3t:范 圍內(nèi)。
(1)溶液的配制分別配制PLGA (LA/GA=75/25，分子量15萬)濃度為 20w/w %的DMF溶液和HA (透明質(zhì)酸，分子量130萬)濃度為1. 3w/vX的水溶 液10ml，將高分子溶液分別置于兩個(gè)注射器中；(2) 調(diào)整靜電紡絲裝置選用雙噴絲頭裝置，旋轉(zhuǎn)滾筒作為收集器；調(diào) 節(jié)噴絲頭與收集裝置之間的距離為10cm;紡絲的環(huán)境溫度為40度，環(huán)境中的 空氣流速控制在0. 5 0. 8 m7hr;
(3) 設(shè)置紡絲工藝參數(shù)開啟高壓電源，調(diào)節(jié)電壓至22KV，溶液的給料 速度為100ul/min，進(jìn)行紡絲，通過控制紡絲的先后順序可以分別制備 PLGA/HA混雜復(fù)合纖維膜，PLGA/HA/PLGA三明治結(jié)構(gòu)的復(fù)合纖維膜或PLGA/HA 雙層結(jié)構(gòu)的復(fù)合纖維膜，纖維平均直徑為400nm (見圖4);
(4) 所得的超細(xì)纖維膜用50mMEDC (碳二亞胺)的溶液于4。C進(jìn)行交聯(lián)， 溶劑為乙醇與水的混合溶液，其中乙醇與水的體積比為9/1，交聯(lián)時(shí)間為12h， 然后用去離子水以及無水乙醇反復(fù)沖洗后，在20 。C真空干燥箱中真空干燥2 小時(shí)；
(5) 將烘干的HA/PLGA纖維膜浸泡入放射性核素化合物，Re(N0:,)3含量 為0. lwt。/。的水溶液中，反應(yīng)溫度為0 25X:, 30分鐘后取出，并用去離子水 反復(fù)沖洗后植入腫瘤術(shù)后部位，發(fā)現(xiàn)具有很好的防粘連性及腫瘤滅殺性能。
實(shí)施例4
設(shè)備與實(shí)施例3相同。
(1) 溶液的配制分別配制PLGA (LA/GA=75/25，分子量15萬)濃度為 20w/w。/。的DMF溶液和GE (明膠，分子量8萬)濃度為10w/v %的水溶液10ml， 將高分子溶液分別置于兩個(gè)注射器中；
(2) 調(diào)整靜電紡絲裝置選用雙噴絲頭裝置，金屬銅網(wǎng)作為收集器；調(diào) 節(jié)噴絲頭與收集裝置之間的距離為12cm;紡絲的環(huán)境溫度為40度，環(huán)境中的 空氣流速控制在0. 5 0. 8 m7hr;
(3) 設(shè)置紡絲工藝參數(shù)開啟高壓電源，調(diào)節(jié)電壓至22KV，溶液的給料 速度為40ul/min,進(jìn)行紡絲，通過控制紡絲的先后順序可以分別制備PLGA/GE 混雜復(fù)合纖維膜，PLGA/GE/PLGA三明治結(jié)構(gòu)的復(fù)合纖維膜或PLGA/GE雙層結(jié) 構(gòu)的復(fù)合纖維膜，纖維平均直徑為300nm;
(4) 將復(fù)合超細(xì)纖維膜浸入到0.65mM戊二醛溶液中，其中丙酮與水體 積比為9/1，室溫交聯(lián)，交聯(lián)時(shí)間為10min，然后用去離子水和無水乙醇反復(fù) 沖洗，并真空抽干；
(5) 纖維膜接枝雙功能團(tuán)連接劑將DTPA二酐溶解到THF (四氫呋喃) 溶液中，其濃度為0. lwt%，將復(fù)合超細(xì)纖維膜浸泡入該溶液中室溫進(jìn)行接枝 反應(yīng)1小時(shí)，將纖維膜取出乙醇反復(fù)沖洗，真空干燥0.5小時(shí)。
(6) 將接有DTPA的PLGA/GE復(fù)合超細(xì)纖維膜浸入含放射性核素化合物，(腦3)3含量為0. 03wtyQ "Lu(N03)3含量為0. 07wt。/。的水溶液中室溫進(jìn)行鰲合， 鰲合時(shí)間為30分鐘，之后取出，并用去離子水反復(fù)沖洗后植入腫瘤術(shù)后部位， 發(fā)現(xiàn)具有很好的防粘連性及腫瘤滅殺性能。
實(shí)施例5
設(shè)備與實(shí)施例3相同。
(1) 溶液的配制分別配制CTS (殼聚糖，分子量50萬)濃度為2w/v呢 的乙酸水溶液以及PCL (聚己內(nèi)酯，分子量20萬)濃度為8w/v。/。的THF (四氫 呋喃)/丙酮溶液10ml，將高分子溶液置于兩個(gè)注射器中；
(2) 調(diào)整靜電紡絲裝置選用雙噴絲頭裝置，金屬平板作為收集器；調(diào) 節(jié)噴絲頭與收集裝置之間的距離為12cm;紡絲的環(huán)境溫度為40度，環(huán)境中的 空氣流速控制在0. 5 0. 8 m7hr;
(3) 設(shè)置紡絲工藝參數(shù)開啟高壓電源，調(diào)節(jié)電壓至22KV，溶液的給料 速度為40ul/min，進(jìn)行紡絲，通過控制紡絲的先后順序可以分別制備PCL/CTS 混雜復(fù)合纖維膜，PCL/CTS/PLGA三明治結(jié)構(gòu)的復(fù)合纖維膜或PCL/CTS雙層結(jié) 構(gòu)的復(fù)合纖維膜，纖維平均直徑為300nm;
(4) 將超細(xì)纖維膜浸泡至DOTA (四氮四乙酸環(huán)十二烷)的NaHC(X,緩沖溶 液中，其中緩沖液pH值為7. 5， DOTA濃度為0. 5wt%，對CTS/PCL復(fù)合纖維膜 于rc進(jìn)行接枝反應(yīng)8h，之后取出纖維膜用無水乙醇反復(fù)淋洗，室溫真空干 燥1小時(shí)。
(5 )將接有DOTA的CTS/PCL超細(xì)纖維膜浸泡入含放射性核素化合物9QYC13 含量為0. lwt。/。的水溶液中室溫進(jìn)行鰲合，鰲合時(shí)間為30分鐘，之后取出，并 用去離子水反復(fù)沖洗，植入腫瘤術(shù)后部位，具有良好的防粘連及殘余腫瘤滅 殺效果。
實(shí)施例6
設(shè)備與實(shí)施例1相同。用于紫外光引發(fā)含有自由基引發(fā)劑的單體進(jìn)行纖 維膜材料表面接枝聚合的裝置如圖6所示。
一玻璃的連通雙體反應(yīng)連通器7，該連通雙體反應(yīng)連通器的一端為帶有敞 口的容器，另一端為不帶敞口的容器；在敞口容器里有一帶有孔洞的特氟隆 原盤9，且特氟隆原盤位于連通雙體反應(yīng)連通器的連通管下方，特氟隆原盤的 孔洞處為超細(xì)纖維膜材料或復(fù)合超細(xì)纖維膜10， 一可以透過紫外線的石英蓋 8蓋在該容器的敞口上，該容器的真空泵接口 12通過管路與真空泵相連接； 不帶敞口的容器里放有接枝功能單體和引發(fā)劑11，該容器開有保護(hù)氣進(jìn)氣口13;在帶有敞口容器的上方安裝有紫外燈6，且紫外燈與石英蓋垂直距離為lcm 100cm。(1) 溶液的配制配制PLGA (分子量10萬)濃度為25w/v %的DMF溶 液10ml，將高分子溶液置于注射器中；(2) 調(diào)整靜電紡絲裝置選用單噴絲頭裝置，金屬銅網(wǎng)作為收集器；調(diào) 節(jié)噴絲頭與收集裝置之間的距離為12cm;紡絲的環(huán)境溫度為40度，環(huán)境中的 空氣流速控制在0. 5 0. 8 mVhr;(3) 設(shè)置紡絲工藝參數(shù)開啟高壓電源，調(diào)節(jié)電壓至22KV，溶液的給料 速度為100ul/min，進(jìn)行紡絲，將收集到的PLGA超細(xì)纖維膜反復(fù)用無水乙醇 和去離子水沖洗以除去殘留的DMF，并真空抽干，纖維膜為單向排列結(jié)構(gòu)，纖 維平均直徑為1000nm (見圖5);(4) 將步驟(3)得到的PLGA超細(xì)纖維膜用等離子體處理引發(fā)AAm (丙烯 酰胺)單體聚合。將PLGA超細(xì)纖維膜水平放入連通雙體反應(yīng)連通器(如圖6)的 其中一帶孔洞的特氟隆盤的容器中，且是放在特氟隆盤中間的孔洞位置處， 然后用可以透過紫外線的石英蓋蓋上此敞口容器；(5) 將反應(yīng)所用液態(tài)的丙烯酰胺單體和自由基引發(fā)劑BPO (二苯甲酮) 混合物轉(zhuǎn)移至連通雙體反應(yīng)連通器中的另一容器中，其中，AAm單體含量為 PLGA的10wt。/。， BP0濃度為單體AAm濃度的10wty。；然后將連通雙體反應(yīng)連通器 內(nèi)部抽真空并充滿氮?dú)獗Ｗo(hù)，封閉反應(yīng)連通器的進(jìn)、出氣口；(6) 將連通雙體反應(yīng)連通器浸入溫度為l(rC 9(TC的水浴中，恒溫水浴 槽控溫精度為士0.5。C，當(dāng)體系溫度恒定之后，用紫外燈(功率300W)照射 連通雙體反應(yīng)連通器中裝有PLGA超細(xì)纖維膜材料的容器，使紫外光通過石英 蓋照射PLGA超細(xì)纖維膜材料引發(fā)反應(yīng)，接枝反應(yīng)時(shí)間為20分鐘；(7) 用乙醇和去離子水洗滌纖維膜數(shù)次后，干燥2小時(shí)左右稱重，發(fā)現(xiàn) PLGA表面接枝的丙烯酰胺低聚物占PLLA纖維膜重量的7%。(8) 將上述接枝改性的PLGA超細(xì)纖維膜浸泡在含有DOTA-NHS (四氮四 乙酸環(huán)十二垸-琥珀酰亞胺)的NaHC03緩沖溶液中，其中緩沖液pH值為7.5， DOTA-NHS濃度為0. 8wt%，室溫反應(yīng)4小時(shí)，完成了表面改性的PLGA纖維膜 與DOTA-NHS接枝反應(yīng)，將接枝后的超細(xì)纖維反復(fù)用乙醇沖洗，室溫真空干燥 1小時(shí)。(9) 將接有DOTA-NHS的PLGA超細(xì)纖維膜浸泡入放射性核素化合物 "CuCl2含量為0.01wtM水溶液中室溫進(jìn)行鰲合，鰲合時(shí)間為30分鐘，之后取 出用去離子水反復(fù)沖洗后，植入腫瘤術(shù)后部位，發(fā)現(xiàn)具有很好的防粘連性及 腫瘤滅殺性能。
權(quán)利要求
1.一種放射性核素標(biāo)記的可生物降解及可生物吸收的高分子超細(xì)纖維膜材料，包括物理包埋放射性核素標(biāo)記的可生物降解及可生物吸收的生物高分子超細(xì)纖維膜材料或復(fù)合超細(xì)纖維膜材料，或表面化學(xué)修飾雙功能團(tuán)連接劑并鰲合放射性核素標(biāo)記的可生物降解及可生物吸收的超細(xì)纖維膜材料或復(fù)合超細(xì)纖維膜材料；其特征是以主體生物高分子重量為基準(zhǔn)，該膜材料的成分組成為0＜主體生物高分子≤100重量份，0≤其它生物高分子＜100重量份，雙功能團(tuán)連接劑0～10重量份，0＜放射性核素≤0.1重量份；所述的放射性核素均勻分布在構(gòu)成膜材料的生物高分子超細(xì)纖維內(nèi)部；或雙功能團(tuán)連接劑以化學(xué)鍵接枝分布在生物高分子超細(xì)纖維膜表面，同時(shí)放射性核素被鰲合固定在膜表面；所述的主體生物高分子材料選自聚(乳酸-羥基乙酸)的共聚物，聚乳酸，聚己內(nèi)酯，聚乙交酯，聚羥基丁酸戊酸酯，聚羥基丁酸己酸酯，聚磷酸酯，或丙交酯、乙交酯、丁內(nèi)酯、戊內(nèi)酯、己內(nèi)酯、環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷中的兩種或兩種以上的共聚物中的一種或一種以上；所述的其它生物高分子材料選自透明質(zhì)酸，各種藻酸鹽，絲蛋白，硫酸軟骨素，肝素，膠原蛋白，明膠，殼聚糖，核酸，纖維素蛋白，血清纖維結(jié)合蛋白，多肽，瓊脂，各種葡聚糖或上述高分子的衍生物中的一種或一種以上的共混物；或選自甲基纖維素，乙基纖維素，非晶纖維素，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素中的一種或一種以上的共混物；或選自淀粉、乙基淀粉、甲基淀粉中的一種或一種以上的共混物；所述的生物高分子的纖維直徑在50nm～5000nm。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的膜材料，其特征是所述的膜材料的纖維是無序 排列結(jié)構(gòu)、單向排列結(jié)構(gòu)、交叉排列結(jié)構(gòu)、巻曲無序結(jié)構(gòu)、巻曲單向排列結(jié) 構(gòu)或巻曲交叉排列結(jié)構(gòu)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的膜材料，其特征是所述的雙功能團(tuán)連接劑選自 乙二胺四乙酸、二乙烯三胺五乙酸、二乙烯三胺五乙酸二酐、四氮四乙酸環(huán) 十二垸、乙烯基磷酸氫二銨雙乙酸酯、三(間碘酸基苯基)膦、間二羧酸嘧啶、對羧酸嘧啶、氨基酸修飾的(對-丁二酰胺)苯基二乙烯三胺五乙酸、氨 基酸修飾的對胺基苯基二乙烯三胺五乙酸中的一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的膜材料，其特征是所述的放射性核素選自 川In、 64Qk 67Gu、 90Y、 131I、 188Re、 153Sm、 161Tb、 177Lu、 153Sm、 165Dy、 123I、 "Tc、 "Ga放射性核素中的一種或一種以上。
5. —種根據(jù)權(quán)利要求1 5任一項(xiàng)所述的膜材料的制備方法，其特征是， 該方法為(1) .主體生物高分子靜電紡絲原液的配制將主體生物高分子溶解在 相應(yīng)的紡絲有機(jī)溶劑中，配制成主體生物高分子溶液的濃度為lwt% 100wt%;向上述溶液中再加入微量放射性核素化合物水溶液，攪拌均勻，配制成主體生物高分子靜電紡絲原液；其中，以主體生物高分子重量為基準(zhǔn)，在主體生 物高分子靜電紡絲原液中放射性核素化合物是0<放射性核素<1重量份；其它生物高分子紡絲溶液的配制將其它生物高分子溶解到有機(jī)溶劑中， 配制成其它生物高分子溶液的濃度為0. 5wt% 100wt%;(2) .靜電紡絲工藝為將步驟(1)得到的含有主體生物高分子的溶液以及其它生物高分子溶液分別裝入溫度為20 8(TC的靜電紡絲設(shè)備的給料裝 置中，調(diào)整溶液的供料速率為5 300ul/min，給料裝置的噴絲頭與接地的收 集器之間的距離為5 25cm，環(huán)境溫度為20 70°C，環(huán)境的空氣流速為0 8.5m7hr;開啟高壓電源，開啟裝有主體生物高分子溶液的給料裝置泵，噴 射流噴射到收集器上，得到含放射性核素的可生物降解及可生物吸收的高分 子超細(xì)纖維膜材料；或同時(shí)開啟裝有主體生物高分子溶液和其它生物高分子 溶液的給料裝置泵，得到含放射性核素的可生物降解及可生物吸收的復(fù)合超 細(xì)纖維膜材料；其中收集器的溫度為30 8(TC;收集器的移動(dòng)速度為0 10m/nin，噴絲 頭的移動(dòng)速度為0 5m/min;(3) .將步驟(2)所制備的高分子超細(xì)纖維膜材料或復(fù)合超細(xì)纖維膜材 料反復(fù)用去離子水及無水乙醇沖洗纖維膜材料，直至殘余紡絲有機(jī)溶劑和放 射性核素化合物被完全洗滌掉；將纖維膜材料在真空干燥箱中真空干燥后， 得到放射性核素標(biāo)記的可生物降解及可生物吸收的高分子超細(xì)纖維膜材料， 或放射性核素標(biāo)記的可生物降解及可生物吸收的高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜材 料；或(a).主體生物高分子靜電紡絲原液的配制將主體生物高分子溶解在 相應(yīng)的紡絲有機(jī)溶劑中，配制成主體生物高分子溶液的濃度為lwt% 100wt%;其它生物高分子紡絲溶液的配制將其它生物高分子溶解到有機(jī)溶劑中，配制成生物高分子溶液的濃度為0. 5wt% 100wt%;(b) .將步驟(a)得到的含有主體生物高分子的溶液以及其它生物高分 子溶液分別裝入溫度為20 8(TC的靜電紡絲設(shè)備的給料裝置中，調(diào)整溶液的 供料速率為5 300ul/min，給料裝置的噴絲頭與接地的收集器之間的距離為 5 25cm,環(huán)境溫度為20 70。C，環(huán)境的空氣流速為0 8. 5 m7hr;開啟高壓 電源，開啟裝有主體生物高分子溶液的給料裝置泵，噴射流噴射到收集器上， 得到可生物降解及可生物吸收的高分子超細(xì)纖維膜材料；或同時(shí)開啟裝有主 體生物高分子溶液和其它生物高分子溶液的給料裝置泵，得到可生物降解及 可生物吸收的復(fù)合超細(xì)纖維膜材料；其中收集器的溫度為30 80。C;收集器的移動(dòng)速度為0 10m/nin，噴絲 頭的移動(dòng)速度為0 5m/min;(c) .將步驟(b)所制備的高分子超細(xì)纖維膜材料或復(fù)合超細(xì)纖維膜材 料反復(fù)用去離子水及無水乙醇沖洗纖維膜材料，直至殘余紡絲有機(jī)溶劑被完 全洗滌掉；將纖維膜在20 6(TC真空干燥箱中真空干燥后，得到可生物降解 及吸收的生物高分子超細(xì)纖維膜材料，或可生物降解及吸收的生物高分子復(fù) 合超細(xì)纖維膜材料；(d) 將步驟(c)得到的可生物降解及吸收的生物高分子超細(xì)纖維膜材 料，或可生物降解及吸收的生物高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜材料置于乙醇或丙酮/ 水的混合溶液中，加入計(jì)量的交聯(lián)劑，于0 40°C交聯(lián)，然后用去離子水洗 滌直至殘余的交聯(lián)劑完全洗漆掉，然后于真空干燥箱中真空干燥；(e) 將步驟(c)或步驟(d)得到的可生物降解及吸收的生物高分子超 細(xì)纖維膜材料，或可生物降解及吸收的生物高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜材料用光 接枝聚合法進(jìn)行纖維膜材料的表面改性，紫外光引發(fā)含有自由基引發(fā)劑的單 體進(jìn)行纖維膜材料表面接枝聚合；接枝反應(yīng)時(shí)間為5 30分鐘；(f) 將步驟(d)或步驟(e)得到的可生物降解及可生物吸收的，含有 效官能團(tuán)的高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜材料或高分子超細(xì)纖維膜材料，浸入含雙 功能團(tuán)連接劑的溶液中反應(yīng)，反應(yīng)完成后用去離子水洗滌直至殘余的雙功能 團(tuán)連接劑完全洗滌掉，于真空干燥箱中真空干燥；(g) 將步驟(f)得到的含雙功能團(tuán)連接劑的高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜材 料或高分子超細(xì)纖維膜材料，浸入放射性核素化合物的水溶液中進(jìn)行鰲合， 所述放射性核素化合物水溶液濃度為0. 01wt% 0. lwt%，反應(yīng)溫度為0 25°C ， 反應(yīng)時(shí)間為10 60分鐘；得到放射性核素標(biāo)記的可生物降解及可生物吸收的高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜材料，或放射性核素標(biāo)記的可生物降解及可生物吸收 的高分子超細(xì)纖維膜材料。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征是步驟(1)所述的放射性核素 化合物水溶液的濃度為lwt% 10wt%。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征是所述的供料速率為10 150 ul/min。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征是所述的給料裝置的噴絲頭與接地的收集器之間的距離為7 20 cm。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征是所述的環(huán)境溫度為40 60 °C。
10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征是所述的環(huán)境的空氣流速為 0. 5 5 m3/hr。
11. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征是所述的高壓電源的靜電壓為 1 60kV。
12. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征是步驟(d)所述的可生物降解及可生物吸收高分子復(fù)合纖維膜材料與乙醇或丙酮/水的混合溶液的重量 與體積比為l: 20 2000 g/ml，乙醇或丙酮與水的體積比為80 100: 0 20， 交聯(lián)劑在混合溶液中濃度為1 200mmol/L。
13. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征是步驟(e)所述的紫外光引發(fā)含有自由基引發(fā)劑的單體進(jìn)行纖維膜材料表面接枝聚合是(r)將步驟(c)或步驟(d)得到的可生物降解及吸收的生物高分子超 細(xì)纖維膜材料，或可生物降解及吸收的生物高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜材料水平 放入一連通雙體反應(yīng)連通器的其中一帶孔洞的特氟隆盤的容器中，且是放在 特氟隆盤中間的孔洞位置處，然后用可以透過紫外線的石英蓋蓋上此敞口容 器；(2，).將反應(yīng)所用液態(tài)的接枝功能單體和光引發(fā)劑混合物轉(zhuǎn)移至步驟 (r)的連通雙體反應(yīng)連通器中的另一容器中，其中，所述的自由基引發(fā)劑濃 度為單體濃度的lwty。 20wty。；然后將連通雙體反應(yīng)連通器內(nèi)部抽真空并充滿 惰性氣體，封閉反應(yīng)連通器的進(jìn)、出氣口；(3').將步驟(2')的連通雙體反應(yīng)連通器浸入溫度為l(TC 9(rC的水 浴中，恒溫水浴槽控溫精度為土0.5。C，當(dāng)體系溫度恒定之后，用紫外燈照射 連通雙體反應(yīng)連通器中裝有可生物降解及吸收的生物高分子超細(xì)纖維膜材 料，或可生物降解及吸收的生物高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜材料的容器，使紫外 光通過石英蓋照射可生物降解及吸收的生物高分子超細(xì)纖維膜材料，或可生 物降解及吸收的生物高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜材料；紫外燈與石英蓋的垂直距離為lcm 謂cm;(4，).將步驟(3')所得到的可生物降解及吸收的生物高分子超細(xì)纖維 膜材料，或可生物降解及吸收的生物高分子復(fù)合超細(xì)纖維膜材料反復(fù)用去離 子水及所選的可以溶解接枝功能單體的有機(jī)溶劑沖洗可生物降解及吸收的生 物高分子超細(xì)纖維膜材料，或可生物降解及吸收的生物高分子復(fù)合超細(xì)纖維 膜材料；將所得到的膜在真空干燥箱中干燥。
14. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征是步驟(f)所述的溶液中的 雙功能團(tuán)連接劑濃度為0.01wt% 10wt%，反應(yīng)時(shí)間為1 60分鐘，反應(yīng)溫度 0 50度。
15. 根據(jù)權(quán)利要求5或13所述的方法，其特征是所述的有機(jī)溶劑為甲 酸、乙酸、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二甲基 亞砜或它們的任意混合物。
16. 根據(jù)權(quán)利要求5或12所述的方法，其特征是所述的交聯(lián)劑選自碳二 亞胺，戊二醛，蟻醛，雙環(huán)氧化合物或二乙烯基砜中的一種。
17. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征是所述的放射性核素化合物選 自川In、 64Cu、 67Cu、 90Y、 131I、 188Re、 153Sm、 161Tb、 177Lu、 '53Sm、 165Dy、 123I、 "Tc、 ^Ga化合物中的一種或一種以上。
18. 根據(jù)權(quán)利要求5或13所述的方法，其特征是所述的單體選自N-乙 烯基吡咯烷酮、丙烯酰胺、N-異丙基丙烯酰胺、馬來酸酐、甲基丙烯酸酯類 化合物、多異氰酸酯類化合物中的一種或一種以上。
19. 一種根據(jù)權(quán)利要求1 4任一項(xiàng)所述的膜材料的用途，其特征是，該 材料可用于腫瘤及手術(shù)部位的可生物降解及可生物吸收的生物高分子聚合物 超細(xì)纖維膜材料。
20. —種根據(jù)權(quán)利要求1 4任一項(xiàng)所述的膜材料的用途，其特征是所 述的膜材料可用于腫瘤術(shù)后的防粘連、皮膚腫瘤的植入、體內(nèi)直接植入，用 于腫瘤治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及放射性核素標(biāo)記的可生物降解及可生物吸收的高分子超細(xì)纖維膜及其制備方法和醫(yī)用用途。本發(fā)明包括物理包埋放射性核素標(biāo)記的可生物降解及可生物吸收的生物高分子超細(xì)纖維膜材料或復(fù)合超細(xì)纖維膜材料，或表面化學(xué)修飾雙功能團(tuán)連接劑并鰲合放射性核素標(biāo)記的可生物降解及可生物吸收的超細(xì)纖維膜材料或復(fù)合超細(xì)纖維膜材料。本發(fā)明的膜材料是通過靜電紡絲工藝制備出的由直徑為幾十納米至幾千納米的纖維組成的無紡布材料，放射性核素通過物理及化學(xué)的方法復(fù)合到纖維里或纖維表面。將上述放射性核素標(biāo)記的纖維膜材料包裹在腫瘤或手術(shù)切除后的病變組織部位，對殘余的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有效滅殺，可以發(fā)揮纖維膜的止血、促進(jìn)傷口愈合以及防粘連等功能。
文檔編號C08L5/00GK101301496SQ20071009900
公開日2008年11月12日 申請日期2007年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月8日
發(fā)明者李軍星, 聶華容, 許杉杉, 賀愛華, 韓志超 申請人:中國科學(xué)院化學(xué)研究所