專利名稱：：一種超分子聚合物膠束及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種超分子聚合物膠束及其制備方法，屬于高分子化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：聚合物膠束在生物醫(yī)用方面有著重要的應(yīng)用價(jià)值，主要體現(xiàn)在藥物控制釋放，診斷劑，基因轉(zhuǎn)染等方面。過(guò)去的幾十年里，膠束主要由兩親性嵌段共聚物自組裝形成。由于在設(shè)計(jì)合成具有一定應(yīng)用價(jià)值的兩親性聚合物中存在著較大的挑戰(zhàn)性，主要體現(xiàn)在有些原料不具有綠色化，且合成步驟費(fèi)時(shí)費(fèi)力。最近發(fā)展了一種通過(guò)親水性的主體分子和疏水性的客體間通過(guò)非共價(jià)鍵相互作用形成膠束。如現(xiàn)有文獻(xiàn)J.Wang,M,Jiang,J.爿肌C%ew.2006，3703所記載的。但采用這種方法時(shí)在設(shè)計(jì)合成目標(biāo)主體分子和客體分子方面也存在著較大的挑戰(zhàn)性，同樣需要多歩來(lái)完成，因此較費(fèi)時(shí)費(fèi)力。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種非常便捷快速的超分子膠束及其制備方法，通過(guò)將環(huán)糊精與聚己內(nèi)酯或聚乳酸，或者將環(huán)糊精與聚己內(nèi)酯和聚乳酸混合物，或者將環(huán)糊精與聚-L-乳酸和聚-D-乳酸的混合物在一定條件下混合使其相互作用形成主客包結(jié)物，經(jīng)透析得到超分子膠束，該方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有原料綠色化商品化，反應(yīng)條件溫和，步驟簡(jiǎn)便，省事省力。本發(fā)明提供的超分子聚合物膠束，以環(huán)糊精與聚己內(nèi)酯和/或聚乳酸為原料，將各原料混合后相互作用形成主客包結(jié)物，經(jīng)透析得到超分子聚合物膠束，制備時(shí)環(huán)糊精的質(zhì)量相對(duì)于聚合物聚己內(nèi)酯和/或聚乳酸過(guò)量。所用的原料環(huán)糊精為a-,(3-或y-環(huán)糊精；聚己內(nèi)酯的分子量為300050000;聚乳酸為聚-L-乳酸或聚-D-乳酸，其分子量為300050000。上述所用原料環(huán)糊精與聚己內(nèi)酯或聚乳酸的質(zhì)量比為4:1。上述超分子聚合物膠束以環(huán)糊精與聚己內(nèi)酯和/或聚乳酸為原料，將各原料混合后相互作用形成主客包結(jié)物，經(jīng)透析得到超分子聚合物膠束，制備時(shí)環(huán)糊精的質(zhì)量相對(duì)于聚合物聚己內(nèi)酯和/或聚乳酸過(guò)量。通過(guò)以下具體步驟制備而成將聚己內(nèi)酯和/或聚乳酸用有機(jī)溶劑溶解，在60°C70°C之間的某一恒定溫度下以恒定速率攪拌并將質(zhì)量相對(duì)于聚己內(nèi)酯和/或聚乳酸過(guò)量的環(huán)糊精水溶液逐滴滴入用有機(jī)溶劑溶解的聚己內(nèi)酯和/或聚乳酸溶液中，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾除去沉淀物，將濾液置于蒸餾水中透析并間隔一段時(shí)間換水直至有機(jī)溶劑完全移除和過(guò)量的環(huán)糊精移除，從而得到環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯和/或聚乳酸超分子聚合物膠束，上述所用有機(jī)溶劑為能與水互溶且能溶解聚酯的有機(jī)溶劑。以環(huán)糊精、聚-L-乳酸和聚-D-乳酸為原料時(shí)，將聚-L-乳酸或聚-D-乳酸用有機(jī)溶劑溶解，在60°C70°C之間的某一恒定溫度下以恒定速率攪拌并將環(huán)糊精的水溶液逐滴滴入用有機(jī)溶劑溶解的聚-L-乳酸溶液或聚-D-乳酸中，充分反應(yīng)后加入聚-D-乳酸或/聚-L-乳酸，直至反應(yīng)充分后過(guò)濾除去沉淀物，將濾液置于蒸餾水中透析并間隔一段時(shí)間換水直至有機(jī)溶劑和過(guò)量的環(huán)糊精完全移除，從而得到環(huán)糊精/聚-L-乳酸/聚-D-乳酸超分子膠束，上述所用有機(jī)溶劑為能與水互溶且能溶解聚酯的有機(jī)溶劑。所用有機(jī)溶劑為能與水互溶且對(duì)聚酯有一定溶解性的有機(jī)溶劑如四氫呋喃、無(wú)水乙醇等。所用環(huán)糊精的水溶液中加入尿素，然后滴入用有機(jī)溶劑溶解的聚己內(nèi)酯和/或聚乳酸溶液中，可以減弱包結(jié)聚合物的環(huán)糊精之間的氫鍵而導(dǎo)致較多沉淀出現(xiàn)，從而提高制得的超分子聚合物膠束產(chǎn)率。或者用化學(xué)修飾后的環(huán)糊精如甲基化修飾環(huán)糊精，馬來(lái)酸酐修飾環(huán)糊精，丙烯酰氯修飾環(huán)糊精的水溶液，將化學(xué)修飾后的環(huán)糊精水溶液滴入用有機(jī)溶劑溶解的聚己內(nèi)酯和/或聚乳酸溶液中也可以減弱環(huán)糊精之間氫鍵作用，提高膠束產(chǎn)率。在本發(fā)明提供的方法中，可以制得以下三類超分子聚合物膠束一是在恒定溫度下以恒定速率攪拌并將環(huán)糊精的水溶液逐滴滴入用有機(jī)溶劑溶解的聚己內(nèi)酯或聚乳酸溶液中，透析后形成環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯或環(huán)糊精/聚乳酸超分子膠束。二是在恒定溫度下以恒定速率攪拌并將環(huán)糊精的水溶液逐滴滴入用有機(jī)溶劑溶解的聚己內(nèi)酯和聚乳酸溶液中，透析后形成環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯/聚乳酸超分子膠束。三是在恒定溫度下將環(huán)糊精的水溶液逐滴滴入以恒定速率攪拌的聚-L-乳酸或聚-D-乳酸有機(jī)溶劑溶液中，反應(yīng)充分后逐滴加入聚-D-乳酸或聚-L-乳酸的有機(jī)溶劑溶液繼續(xù)在相同的條件下混合充分，透析后形成環(huán)糊精/聚-L-乳酸/聚-D-乳酸超分子膠束。由上述方案可知，本發(fā)明的一個(gè)顯著特點(diǎn)就是所用原料綠色化，商品化，反應(yīng)條件溫和，且操作簡(jiǎn)單。本發(fā)明提供的方法避免了常規(guī)制備膠束時(shí)所要經(jīng)歷的設(shè)計(jì)合成兩親性嵌段共聚物或親水性主體分子和疏水性客體分子所需多歩反應(yīng)的巨大挑戰(zhàn)，整個(gè)過(guò)程圍繞兩個(gè)組裝來(lái)完成，其一是親水的環(huán)糊精主體與疏水的聚合物客體之間的超分子自組裝成兩親性包結(jié)物，其二是所得的兩親性包結(jié)物在水相中又自組裝成膠束。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明采用本發(fā)明提供的方法可便捷地得到超分子膠束(SMPMs)，且此膠束具有較好的穩(wěn)定性和藥物控制釋放性，與常規(guī)的膠束相比具有較高的包藥率和更持久的釋藥性。圖1為a-環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯超分子膠束的透射電鏡圖片。圖2為a-環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯/聚乳酸膠束的透射電鏡圖片。圖3為a-環(huán)糊精/聚-L-乳酸/聚-D-乳酸超分子膠束的透射電鏡圖片。圖4為馬來(lái)酸酐修飾a-環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯超分子膠束的透射電鏡圖片。圖5為a-環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯膠束凍干樣的二維核磁圖譜。圖6為不同濃度的a-環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯膠束凍干樣水溶液加有等量的吡的熒光發(fā)射光譜圖。圖7為a-環(huán)糊精，a-環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯膠束凍干樣，oc-環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯混合物，聚己內(nèi)酯的紅外光譜圖。圖8為a-環(huán)糊精，a-環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯膠束凍千樣，oc-環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯聚輪垸沉淀樣，聚己內(nèi)酯的廣角x-射線衍射圖譜。圖9為a-環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯膠束的釋藥一時(shí)間圖。具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一歩說(shuō)明。實(shí)施例一在裝有冷凝管的兩頸圓底燒瓶中裝100mg聚己內(nèi)酯，用10mL四氫呋喃在60°C下攪拌溶解，400mga-環(huán)糊精用10mL蒸餾水溶解后置于恒壓滴液漏斗中逐滴滴入上述聚己內(nèi)酯的溶液中，l小時(shí)滴加完畢后，繼續(xù)以700rmp轉(zhuǎn)速在60。C下混合反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將混合液中少許沉淀物濾去，濾液裝入MWCO8000-10000的透析袋里置于裝有400mL蒸餾水的燒杯里。間隔12小時(shí)換一次水直至將有機(jī)溶劑四氫呋喃移除，同時(shí)過(guò)量的環(huán)糊精也會(huì)隨之移除體系。將透析后的膠束液體凍干后稱重計(jì)算產(chǎn)率見下表。所得a-環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯超分子膠束的透射電鏡圖片如圖1所示。實(shí)施例二將400mg尿素與400mga--環(huán)糊精用10mL蒸餾水溶解其余條件歩驟同上述例一。將透析后的膠束液體凍千后稱重計(jì)算產(chǎn)率見下表。實(shí)施例三將不同取代度的馬來(lái)酸酐修飾a-環(huán)糊精代替例一中的環(huán)糊精，其余條件步驟同上述例一。所得馬來(lái)酸酐修飾a-環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯超分子膠束的透射電鏡圖片如圖4所示。將透析后的膠束液體凍千后稱重計(jì)算產(chǎn)率見下表。上述馬來(lái)酸酐修飾環(huán)糊精可用甲基化修飾環(huán)糊精或丙烯酰氯修飾環(huán)糊精替換。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>上表中PCL/a-CDa為實(shí)施例1制得的a-環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯膠束，PCL/(a-CD+urea)b為實(shí)施例2制得的a-環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯膠束，PCL/MAh-oc-CDe(DSe=l，5,6)為實(shí)施例3中用取代度分別為1，5，6的馬來(lái)酸酐修飾環(huán)糊精制得的膠束。產(chǎn)率=(膠束凍干樣重量/聚己內(nèi)酯投料量)X100%。實(shí)施例四將100mg聚-L-乳酸代替實(shí)施例一中的聚己內(nèi)酯，其余條件步驟同上述例一。凍干后稱重計(jì)算產(chǎn)率為7.3%。實(shí)施例五將50mg聚己內(nèi)酯和50mg聚-L-乳酸替代實(shí)施例一中的100mg聚己內(nèi)酯，其余條件步驟同上述例一。凍干后稱重計(jì)算產(chǎn)率為8.2%。所得為a-環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯/聚乳酸膠束的透射電鏡圖片如圖2所示。oc-環(huán)糊精可用(3-環(huán)糊精或Y-環(huán)糊精替換；所用聚己內(nèi)酯的分子量為300050000;聚-L-乳酸可用聚-D-乳酸替換，聚-L-乳酸或聚-D-乳酸分子量為300050000。實(shí)施例六將50mg聚-L-乳酸和50mg聚-D-乳酸混合溶于10mL四氫呋喃代替例一中的100mg聚己內(nèi)酯，其余條件步驟同上述例一。凍干后稱重計(jì)算產(chǎn)率為4.9%。實(shí)施例七在裝有冷凝管的兩頸圓底燒瓶中裝lOOmg聚-L-乳酸，用10mL四氫呋喃在60°C下攪拌溶解，400mgoc-環(huán)糊精用10mL蒸餾水溶解后置于恒壓滴液漏斗中逐滴滴入上述聚-L-乳酸的溶液中，1小時(shí)滴加完畢并繼續(xù)以700rmp轉(zhuǎn)速在60°C下混合反應(yīng)12小時(shí)，然后將50mg聚-D-乳酸溶于5mL有機(jī)溶劑并逐滴滴入上述混合溶液中繼續(xù)攪拌混合12小時(shí)。結(jié)束后將混合液中少許沉淀物濾去，濾液裝入MWCO8000-10000的透析袋里置于裝有400mL蒸餾水的燒杯里。間隔12小時(shí)換一次水直至將有機(jī)溶劑移除，同時(shí)過(guò)量的環(huán)糊精也會(huì)隨之移除體系。將透析后的膠束液體凍干后稱重計(jì)算產(chǎn)率為9.5%。所得00-環(huán)糊精/聚丄-乳酸/聚-D-乳酸超分子膠束的透射電鏡圖片如圖3所示。通過(guò)上述實(shí)施例可知，本發(fā)明在溫和的條件下不需要很復(fù)雜的多歩化學(xué)反應(yīng)就可以制得較好包藥率的超分子膠束，載藥的oc-環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯膠束的釋藥一時(shí)間圖如圖9所示，此載藥的膠束可緩慢釋藥持續(xù)時(shí)間可達(dá)700h，加之較小的粒徑(30士5rim)有望作為體內(nèi)的藥物緩釋材料。同時(shí)通過(guò)二維核磁圖5證實(shí)環(huán)糊精上的3位氫與聚己內(nèi)酯鏈單元一COCH2CH2C^2CH2CH20—上的用黑斜體標(biāo)出的氫有相關(guān)性。從a-環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯膠束的熒光譜圖6中看出隨著膠束濃度的增大，吡的熒光強(qiáng)度增強(qiáng)，說(shuō)明此膠束是以疏水的聚己內(nèi)酯鏈作為核，親水的內(nèi)包結(jié)有聚己內(nèi)酯的環(huán)糊精作為殼的核殼結(jié)構(gòu)。另外，由紅外譜圖7也可以看出包結(jié)了聚己內(nèi)酯的環(huán)糊精的紅外譜圖與純環(huán)糊精的有明顯的不同，并且位于1726cm—1處的聚己內(nèi)酯的羰基特征峰在a-環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯中藍(lán)移到1735cm"。圖8中a-環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯膠束凍干樣的x-射線衍射峰與聚己內(nèi)酯的及cx-環(huán)糊精的都有明顯的不同，位于29=19.8"的特征峰說(shuō)明包結(jié)了己內(nèi)酯的環(huán)糊精呈管道狀排列。而且在oc-環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯膠束凍干樣的衍射峰里聚己內(nèi)酯的特征衍射峰21.3。，23.6。也可以檢測(cè)到，說(shuō)明有一部分聚己內(nèi)酯裸露在環(huán)糊精空腔外面，這也是一明顯區(qū)別于oc-環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯聚輪烷的特征表現(xiàn)。當(dāng)不加尿素或不用修飾的環(huán)糊精時(shí)所得膠束的產(chǎn)率較低，當(dāng)加尿素后膠束的產(chǎn)率提高原來(lái)的IO倍左右，當(dāng)用修飾的環(huán)糊精時(shí)產(chǎn)率也大大提高且隨著取代度的增加而增加。說(shuō)明加入尿素或選擇修飾的環(huán)糊精可達(dá)到削弱環(huán)糊精間的氫鍵作用從而提高了膠束的產(chǎn)率。聚己內(nèi)酯中混入聚乳酸比單純使用聚己內(nèi)酯的產(chǎn)率高，反之，聚乳酸中混入聚己內(nèi)酯也比單獨(dú)使用聚乳酸的產(chǎn)率高。說(shuō)明不同聚合物之間的非共價(jià)鍵相互作用在削弱環(huán)糊精間的氫鍵作用程度時(shí)比單一的聚合物間相互作用的大。立體復(fù)合物的形成對(duì)于環(huán)糊精/聚乳酸超分子膠束的產(chǎn)率也有很大的影響，當(dāng)聚-L-乳酸和聚-D-乳酸首先形成立體復(fù)合物后再與環(huán)糊精作用，則生成的膠束量較單一使用聚-L-乳酸還少，這與a-環(huán)糊精因空腔尺寸小不適合因立體復(fù)合而形成的兩條聚乳酸鏈的同時(shí)包結(jié)；然而，通過(guò)分批加料的方式使聚-L-乳酸與環(huán)糊精先相互作用一段時(shí)間后再加聚-D-乳酸，則生成膠束的產(chǎn)率又比單一的聚乳酸的高。說(shuō)明裸露在環(huán)糊精空腔外面的作為疏水段的聚-L-乳酸與聚-D-乳酸通過(guò)立體復(fù)合增大了削弱環(huán)糊精間氫鍵作用的能力。權(quán)利要求1.一種超分子聚合物膠束，其特征在于以環(huán)糊精與聚己內(nèi)酯和/或聚乳酸為原料，將各原料混合后相互作用形成主客包結(jié)物，經(jīng)透析得到超分子聚合物膠束，制備時(shí)環(huán)糊精的質(zhì)量相對(duì)于聚合物聚己內(nèi)酯和/或聚乳酸過(guò)量。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超分子聚合物膠束，其特征在于所用原料環(huán)糊精為oc-環(huán)糊精，p-環(huán)糊精或Y-環(huán)糊精；聚己內(nèi)酯的分子量為300050000;聚乳酸為聚-L-乳酸和/或聚-D-乳酸，其分子量為300050000。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超分子聚合物膠束，其特征在于所用原料環(huán)糊精與聚己內(nèi)酯或聚乳酸的質(zhì)量比為4:1。4.一種權(quán)利要求1所述超分子聚合物膠束的制備方法，其特征在于以環(huán)糊精與聚己內(nèi)酯和/或聚乳酸為原料，將各原料混合后相互作用形成主客包結(jié)物，經(jīng)透析得到超分子聚合物膠束，制備時(shí)環(huán)糊精的質(zhì)量相對(duì)于聚合物聚己內(nèi)酯和/或聚乳酸過(guò)量。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述超分子聚合物膠束的制備方法，其特征在于包括以下歩驟將聚己內(nèi)酯和/或聚乳酸用有機(jī)溶劑溶解，在6(fC70°C之間的某一恒定溫度下以恒定速率攪拌并將質(zhì)量相對(duì)于聚己內(nèi)酯和/或聚乳酸過(guò)量的環(huán)糊精水溶液逐滴滴入用有機(jī)溶劑溶解的聚己內(nèi)酯和/或聚乳酸溶液中，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾除去沉淀物，將濾液置于蒸餾水中透析并間隔一段時(shí)間換水直至有機(jī)溶劑完全移除和過(guò)量的環(huán)糊精移除，從而得到環(huán)糊精/聚己內(nèi)酯和/或聚乳酸超分子聚合物膠束，上述所用有機(jī)溶劑為能與水互溶且能溶解聚酯的有機(jī)溶劑。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述超分子聚合物膠束的制備方法，其特征在于包括以下歩驟將聚-L-乳酸或聚-D-乳酸用有機(jī)溶劑溶解，在6(fC7(TC之間的某一恒定溫度下以恒定速率攪拌并將環(huán)糊精的水溶液逐滴滴入用有機(jī)溶劑溶解的聚-L-乳酸溶液或聚-D-乳酸中，充分反應(yīng)后加入聚-D-乳酸或聚-L-乳酸，直至反應(yīng)充分后過(guò)濾除去沉淀物，將濾液置于蒸餾水中透析并間隔一段時(shí)間換水直至有機(jī)溶劑和過(guò)量的環(huán)糊精完全移除，從而得到環(huán)糊精/聚-L-乳酸/聚-D-乳酸超分子膠束，上述所用有機(jī)溶劑為能與水互溶且能溶解聚酯的有機(jī)溶劑。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述超分子聚合物膠束的制備方法，其特征在于所用原料環(huán)糊精為a-環(huán)糊精，(3-環(huán)糊精或？環(huán)糊精；聚己內(nèi)酯的分子量為300050000;聚乳酸為聚-L-乳酸和/或聚-D-乳酸，其分子量為300050000。8.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述超分子聚合物膠束的制備方法，其特征在于所用有機(jī)溶劑為四氫呋喃或無(wú)水乙醇。9.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述超分子聚合物膠束的制備方法，其特征在于所用原料環(huán)糊精為甲基化修飾環(huán)糊精、馬來(lái)酸酐修飾環(huán)糊精或丙烯酰氯修飾環(huán)糊精。10.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述超分子聚合物膠束的制備方法，其特征在于環(huán)糊精的水溶液中加有尿素。全文摘要本發(fā)明公開了一種超分子聚合物膠束及其制備方法，該超分子聚合物膠束通過(guò)以下方法制得以環(huán)糊精與聚己內(nèi)酯和/或聚乳酸為原料，將各原料混合后相互作用形成主客包結(jié)物，經(jīng)透析得到超分子聚合物膠束，制備時(shí)壞糊精的質(zhì)量相對(duì)于聚合物聚己內(nèi)酯和/或聚乳酸過(guò)量。該方法所用原料綠色化商品化，所需反應(yīng)條件溫和，步驟簡(jiǎn)便，省事省力，制得的膠束具有較好的穩(wěn)定性和藥物控制釋放性，與常規(guī)的膠束相比具有較高的包藥率和更持久的釋藥性。文檔編號(hào)C08L5/00GK101298504SQ200810048268公開日2008年11月5日申請(qǐng)日期2008年7月2日優(yōu)先權(quán)日2008年7月2日發(fā)明者劉立建,董海青申請(qǐng)人:武漢大學(xué)