專利名稱：一種溫敏性可降解接枝共聚物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于高分子材料和生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域，具體涉及一種溫敏性可降解接枝共聚物 的制備方法。
背景技術(shù)：
溫度敏感性聚合物是一類自身能夠?qū)ν饨绛h(huán)境溫度的細微變化做出相應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的 物理結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)的變化甚至突變的一類高分子，這種由溫度敏感性而引起高聚物產(chǎn)生 的智能型和記憶效應(yīng)成為國際上高分子領(lǐng)域一個新的研究熱點。聚N-異丙基丙烯酰胺 (PNIPAAm)，由于其大分子側(cè)鏈上同時具有親水性的酰胺基和疏水性的異丙基，使線型 的PNIPAAm水溶液及交聯(lián)后的PNIPAAm水凝膠呈現(xiàn)出溫度敏感特性。常溫下，線型 PNIPAAm溶解于水中形成均勻的溶液，當溫度升高至30-35"C之間的某一溫度時，溶液發(fā) 生相分離。而交聯(lián)的PNIPAAm水凝膠室溫下溶脹，在相變點附近，溫度變化不到rC就 可引發(fā)高達百倍的體積收縮變化。良好的溫敏性能使得PNIPAAm成為迄今為止研究最多 的熱響應(yīng)性聚合物。
到目前為止，除了制備水凝膠外，有關(guān)PNIPAAm與多種共聚單體共聚及其應(yīng)用研究已 有很多報道。通過PNIPAAm與疏水性單體(如己內(nèi)酯、丙交酯等)共聚制備兩親性共聚物后， 可以在選擇性溶劑中自組裝形成核-殼型納米膠束，用于包裹疏水性物質(zhì)。并且，利用 PNIPAAm獨特的溫度敏感性，可以將其應(yīng)用于控制釋放、循環(huán)吸收和免疫分析等領(lǐng)域。采 用生物相容性的可降解聚合物作為疏水性鏈段，可以改善這類共聚物藥物載體的毒副作 用，并且在藥物釋放完后能被機體降解吸收，減少外科手術(shù)給病人帶來的痛苦。
目前，有關(guān)PNIPAAm基溫敏性可降解共聚物的研究主要圍繞嵌段共聚物進行， 一般 由兩種合成方法制備。第一種方法是利用PNIPAAm大分子末端基團引發(fā)環(huán)酯類單體開環(huán) 聚合來制備。Kohori (Kohori F.; Sakai K.; Aoyagi T.; Yokoyama M.; Sakurai Y.; Okano T. Journal of Controlled Release, 1998, 55, 87.)和Liu(Liu S.Q.; Yang Y.Y.; Liu X.M.; Tong Y.W. Biomacromolecules, 2003, 4, 1784.)等采用NIPAAm自由基聚合過程中加入鏈轉(zhuǎn)移劑(如 2-巰基乙醇或(3-巰基乙胺)的方法，在PNIPAAm分子鏈末端引入羥基，然后利用其引發(fā) s-己內(nèi)酯(s-CL)或丙交酯(LA)開環(huán)聚合，制備了溫敏性可降解嵌段共聚物。Yang (Liu S.Q.; Tong Y.W.; Yang Y.Y. Biomaterials, 2005, 26, 5064.)等在NIPAAm的聚合過程中加入 N,N-二甲基丙烯酰胺(DMAAm)等親水性單體，同樣采用鏈轉(zhuǎn)移劑法合成了溫敏性可降 解嵌段共聚物，親水性單體的加入能夠有效調(diào)節(jié)或提高共聚物的LCST，使其更加匹配人
4體病灶部位的溫度，從而更加有效的控制藥物的定位釋放。第二種方法是利用可降解聚酯 大分子鏈上的活性基團引發(fā)NIPAAm單體的"活性"自由基聚合來制備。潘才元(You Y.Z.; Hong C.Y.; Wang W.P.; Lu W.Q.; Pan C.Y. Macromolecules, 2004， 37, 9761.)和卓仁喜 (Chang C.; Wei H.; Quan C.Y.; Li Y.Y.; Liu J.; Wang Z.C.; Cheng S.X.; Zhang X.Z.; Zhuo R.X. Journal of Polymer Science Part a-Polymer Chemistry, 2008， 46, 3048.)采用可逆加成-斷 裂鏈轉(zhuǎn)移(RAFT)聚合法先合成PNIPAAm分子鏈，然后利用鏈轉(zhuǎn)移劑上含有的官能團引 發(fā)s-己內(nèi)酯(e-CL)或丙交酯(LA)開環(huán)聚合，制備了 PNIPAAm與聚己內(nèi)酯或聚乳酸等 可降解聚合物的嵌段共聚物。Kang (Xu F丄；Li J.; Yuan S丄;Zhang Z.X.; Kang E.T.; Neoh K.G. Biomacromolecules, 2008， 9, 331.)先合成線性聚己內(nèi)酯，利用端基反應(yīng)使PCL分子鏈 末端帶上2-溴異丙?；?，然后采用原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)從PCL鏈末端生長出
PNIPAAm，制備了 ABA型三嵌段共聚物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種溫敏性可降解接枝共聚物的制備方法。 本發(fā)明的目的是將可生物降解的聚酯類鏈段引入到溫敏性聚合物中，使之同時具有可 降解聚合物的生物相容性和可吸收性質(zhì)，以及溫敏性聚合物的溫度響應(yīng)性。本發(fā)明采用了 與文獻中鏈轉(zhuǎn)移劑法不同的接枝開環(huán)法，用商品化的丙烯酰胺類和環(huán)酯類單體為原料，通 過簡單的自由基聚合和開環(huán)聚合反應(yīng)，制備一系列具有不同低臨界溶解溫度(LCST)的溫 敏性可生物降解接枝共聚物。
本發(fā)明提出的溫敏性可降解接枝共聚物的制備方法，具體步驟如下 在氬氣或氮氣保護下，按照摩爾比為10-1000: 0 1000: 1 200稱取單體N-異丙基丙 烯酰胺(NIPAAm)、親水性單體A和含羥基單體B，按照單體總摩爾量的0.01 5%稱取 引發(fā)劑C，然后在溶劑D中進行溶液聚合，聚合溫度為20 150°C，聚合時間為1~240小時， 將制得的聚合物沉淀、真空干燥后，得到含羥基的溫敏性聚合物；將環(huán)內(nèi)酯或交酯化合物 E與制得的含羥基溫敏性聚合物按照質(zhì)量比為0.1~50: 1稱取后加入反應(yīng)釜，按照單體總 摩爾量的0.01~1%加入催化劑F,在氬氣或氮氣保護下，進行本體聚合或溶液G中的溶液 聚合，聚合溫度為70~150°C，聚合時間為6~120小時，將制得的聚合物沉淀、真空干燥后， 得到溫敏性可降解接枝共聚物。
本發(fā)明中，所用的親水性單體A選自N,N-二甲基丙烯酰胺或N,N-二乙基丙烯酰胺中 的一種或兩種。
本發(fā)明中，所用的含羥基單體B選自N-羥甲基丙烯酰胺、N-羥乙基丙烯酰胺、N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺、N-(2-羥乙基)-2-甲基-2-丙烯酰胺、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥丙酯、丙烯酸羥丙酯或丙烯酸羥丁酯中的一種或幾種。
本發(fā)明中，所用的引發(fā)劑C選自偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈、過氧化苯甲酰、過氧 化二乙酰、過氧化二 (2,4-二氯苯甲酰)、過氧化二辛酰、過氧化二月桂酰、二異丙苯過氧 化物、二叔丁基過氧化物、過氧化苯甲酸叔丁酯、過氧化特戊酸叔丁酯、異丙苯過氧化氫、 叔丁基過氧化氫、過氧化二碳酸二異丁酯、過硫酸鹽(鉀、鈉或銨鹽)或過氧化氫中的一種。
本發(fā)明中，所用的溶劑D選自水、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜中的一種或幾種。
本發(fā)明中，所用的環(huán)內(nèi)酯或交酯化合物E選自L-丙交酯、D-丙交酯、D,L-丙交酯、乙 交酯、s-己內(nèi)酯、丁內(nèi)酯、S-戊內(nèi)酯、Y-戊內(nèi)酯、丙內(nèi)酯、對二氧(雜)環(huán)己酮、1,5-二氧 雜環(huán)戊酮或碳酸環(huán)丙酯中的一種或幾種。
本發(fā)明中，所用的催化劑F選自辛酸亞錫、異丙醇鋁、鈦酸四丁酯、或以錫、銻、鍺 或鋁元素為配位中心形成的螯合物等開環(huán)聚合反應(yīng)催化劑中的一種。
本發(fā)明中，所用的溶劑G選自甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜中的一種或幾種。
本發(fā)明的優(yōu)點在于原料來源廣泛，所用的親水性單體和環(huán)酯類單體均可工業(yè)化生產(chǎn)， 合成方法簡單易行。合成的接枝共聚物同時具備溫度敏感性、生物相容性、可降解和可吸 收性質(zhì)。共聚物的低臨界溶解溫度(LCST)可以通過加入親水性單體A或疏水性聚酯鏈 的比例來調(diào)節(jié)。本發(fā)明的溫敏性可降解接枝共聚物在控制釋放、循環(huán)吸收、免疫分析、記 憶元件開關(guān)、傳感器等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用。


圖1:實施例1制備的溫敏性可降解接枝共聚物的結(jié)構(gòu)示意圖。 圖2:實施例1制備的溫敏性可降解接枝共聚物的^-NMR圖譜。
圖3:實施例1制備的溫敏性可降解接枝共聚物膠束水溶液的透光率隨溫度的變化情況。
具體實施例方式
以下實施例是對本發(fā)明的進一步說明，而不是限制本發(fā)明的范圍。
該溫敏性可降解接枝共聚物的分子量用凝膠滲透色譜(GPC)測定，以四氫呋喃為淋 洗劑。共聚物的結(jié)構(gòu)用傅里葉變換紅外光譜儀(FTIR)和核磁共振分析儀(NMR)測定。 低臨界溶解溫度(LCST)用帶熱臺的紫外-可見分光光度計測定，LCST定義為透光率降至 初始值的50%時所對應(yīng)的溫度。
實施例1稱取N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)單體5.6g、 N,N-二甲基丙烯酰胺(DMAAm)單 體1.6g和N-羥甲基丙烯酰胺(HMAAm)單體0.8g，用四氫呋喃溶解后，先往溶液中鼓氮 氣30分鐘以除去氧氣，再加入引發(fā)劑過氧化苯甲酰(BPO) 32.1mg，氮氣保護下于70°C 水浴中聚合反應(yīng)20小時。產(chǎn)物用乙醚沉淀，真空干燥，得白色粉末狀溫敏性聚合物。稱 取己合成的溫敏性聚合物2g和L-丙交酯2g，溶解在干燥的甲苯中，冷凍下抽真空、充氮 氣，反復(fù)操作三次，注入催化劑辛酸亞錫13.,mo1，在氮氣保護下于120'C油浴中開環(huán)聚 合24小時。產(chǎn)物用乙醚沉淀，真空干燥，得白色粉末狀溫敏性可降解接枝共聚物，產(chǎn)物 分子量為11,400。
溫敏性可降解接枝共聚物的代表性結(jié)構(gòu)式如附圖1所示，其分子量為2,000-100,000， 低臨界溶解溫度為(K10(TC。
圖2是實施例1制備的溫敏性可降解接枝共聚物的！H-NMR圖譜。峰a為N-異丙基酰 胺(-CO-NH-CH(CH3)2)次甲基上質(zhì)子的特征峰，峰b是該結(jié)構(gòu)單元(-NH-CH(CH3)2)上 甲基質(zhì)子的特征峰；峰c為N,N-二甲基酰胺(-CO-N(CH3)2)上甲基質(zhì)子的特征峰；峰d 為結(jié)構(gòu)單元(-C0-NH-CH2-0-)亞甲基上質(zhì)子的特征峰；峰e為結(jié)構(gòu)單元(-CO-CH(CH3)-0-) 上與酯鍵相連的次甲基質(zhì)子的特征峰，峰f為該結(jié)構(gòu)單元中甲基質(zhì)子的特征峰。從圖2中 的^-NMR圖譜可以證明共聚物的結(jié)構(gòu)。圖3是實施例1制備的溫敏性可降解接枝共聚物 膠束水溶液的透光率隨溫度的變化情況，可以計算出該共聚物的低臨界溶解溫度(LCST) 為48.1。C。
實施例2
稱取N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)單體11.2g、 N,N-二甲基丙烯酰胺(DMAAm) 單體3.2g和N-羥甲基丙烯酰胺(HMAAm)單體1.6g，用N，N-二甲基甲酰胺溶解后，先 往溶液中鼓氮氣30分鐘以除去氧氣，再加入引發(fā)劑偶氮二異丁腈(AIBN) 43.4mg，氮氣 保護下于65'C水浴中聚合反應(yīng)19小時。產(chǎn)物用乙醚沉淀，真空干燥，得白色粉末狀溫敏 性聚合物。稱取已合成的溫敏性聚合物6g和s-己內(nèi)酯5.5g，溶解在干燥的二甲苯中，冷 凍下抽真空、充氮氣，反復(fù)操作三次，注入催化劑辛酸亞錫50.5pmo1，在氮氣保護下于130 'C油浴中開環(huán)聚合22小時。產(chǎn)物用乙醚沉淀，真空干燥，得白色粉末狀溫敏性可降解接 枝共聚物，產(chǎn)物分子量為12,000，低臨界溶解溫度為47.5。C。
實施例3
稱取N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)單體4.2g和甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)單體 1.0g，用四氫呋喃溶解后，先往溶液中鼓氮氣30分鐘以除去氧氣，再加入引發(fā)劑過氧化苯 甲酰(BPO) 18.8mg，氮氣保護下于6(TC水浴中聚合反應(yīng)15小時。產(chǎn)物用乙醚沉淀，真空干燥，得白色粉末狀溫敏性聚合物。稱取已合成的溫敏性聚合物2.5g和L-丙交酯3.0g， 溶解在干燥的甲苯中，冷凍下抽真空、充氮氣，反復(fù)操作三次，注入催化劑辛酸亞錫 23.1pmo1，在氮氣保護下于15(TC油浴中開環(huán)聚合18小時。產(chǎn)物用乙醚沉淀，真空干燥， 得白色粉末狀溫敏性可降解接枝共聚物，產(chǎn)物分子量為12,400，低臨界溶解溫度為31.2°C。 實施例4
稱取N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)單體7.0g、 N,N-二甲基丙烯酰胺(DMAAm)單 體0.8g和N-羥甲基丙烯酰胺(HMAAm)單體0.75g，用N,N-二甲基甲酰胺溶解后，先往 溶液中鼓氮氣30分鐘以除去氧氣，再加入引發(fā)劑偶氮二異丁腈(AIBN) 19.3mg，氮氣保 護下于58"C水浴中聚合反應(yīng)30小時。產(chǎn)物用乙醚沉淀，真空干燥，得白色粉末狀溫敏性 聚合物。稱取已合成的溫敏性聚合物3.5g和s-己內(nèi)酯2.9g，溶解在干燥的二甲苯中，冷凍 下抽真空、充氮氣，反復(fù)操作三次，注入催化劑辛酸亞錫25.2pmo1，在氮氣保護下于135 。C油浴中開環(huán)聚合30小時。產(chǎn)物用乙醚沉淀，真空干燥，得白色粉木狀溫敏性可降解接 枝共聚物，產(chǎn)物分子量為12,500，低臨界溶解溫度為41.9'C。
實施例5
稱取N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)單體6.1g、 N,N-二甲基丙烯酰胺(DMAAm)單 體0.8g和甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)單體1.0g，用四氫呋喃溶解后，先往溶液中鼓氮氣 30分鐘以除去氧氣，再加入引發(fā)劑過氧化苯甲酰(BPO) 28.6mg，氮氣保護下于7(TC水浴 中聚合反應(yīng)28小時。產(chǎn)物用乙醚沉淀，真空干燥，得白色粉末狀溫敏性聚合物。稱取已 合成的溫敏性聚合物4.5g和L-丙交酯6.7g，溶解在干燥的甲苯中，冷凍下抽真空、充氮氣， 反復(fù)操作三次，注入催化劑辛酸亞錫46.0pmo1，在氮氣保護下于145。C油浴中開環(huán)聚合35 小時。產(chǎn)物用乙醚沉淀，真空干燥，得白色粉末狀溫敏性可降解接枝共聚物，產(chǎn)物分子量 為14,800，低臨界溶解溫度為40.2"。
實施例6
稱取N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)單體9.6g、 N,N-二甲基丙烯酰胺(DMAAm)單 體2.9g和甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)單體1.8g，用N,N-二甲基甲酰胺溶解后，先往溶液 中鼓氮氣30分鐘以除去氧氣，再加入引發(fā)劑偶氮二異丁腈(AIBN) 21.7mg，氮氣保護下 于95。C水浴中聚合反應(yīng)15小時。產(chǎn)物用乙醚沉淀，真空干燥，得白色粉末狀溫敏性聚合 物。稱取己合成的溫敏性聚合物8.5g和D,L-丙交酯8.5g，溶解在干燥的甲苯中，冷凍下抽 真空、充氮氣，反復(fù)操作三次，注入催化劑辛酸亞錫58.9pmo1，在氮氣保護下于IO(TC油 浴中開環(huán)聚合60小時。產(chǎn)物用乙醚沉淀，真空干燥，得白色粉末狀溫敏性可降解接枝共 聚物，產(chǎn)物分子量為11,800，低臨界溶解溫度為47.9°C。
權(quán)利要求
1. 一種溫敏性可降解接枝共聚物的制備方法，其特征是具體步驟如下在氬氣或氮氣保護下，按照摩爾比為10～1000∶0～1000∶1～200稱取單體N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)、親水性單體A和含羥基單體B，按照單體總摩爾量的0.01～5％稱取引發(fā)劑C，然后在溶劑D中進行溶液聚合，聚合溫度為20～150℃，聚合時間為1～240小時，將制得的聚合物沉淀、真空干燥后，得到含羥基的溫敏性聚合物；將環(huán)內(nèi)酯或交酯化合物E與制得的含羥基溫敏性聚合物按照質(zhì)量比為0.1～50∶1稱取后加入反應(yīng)釜，按照單體總摩爾量的0.01～1％加入催化劑F，在氬氣或氮氣保護下，進行本體聚合或溶液G中的溶液聚合，聚合溫度為70～150℃，聚合時間為6～120小時，將制得的聚合物沉淀、真空干燥后，得到溫敏性可降解接枝共聚物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種溫敏性可降解接枝共聚物的制備方法，其特征是親水性 單體A為N,N-二甲基丙烯酰胺或N,N-二乙基丙烯酰胺中的一種或兩種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種溫敏性可降解接枝共聚物的制備方法，其特征是含羥基 單體B為N-羥甲基丙烯酰胺、N-羥乙基丙烯酰胺、N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺、N-(2-羥乙 基)-2-甲基-2-丙烯酰胺、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥丙酯、丙烯酸 羥丙酯或丙烯酸羥丁酯中的一種或幾種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種溫敏性可降解接枝共聚物的制備方法，其特征是引發(fā)劑 C為偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈、過氧化苯甲酰、過氧化二乙酰、過氧化二 (2，4-二氯 苯甲酰)、過氧化二辛酰、過氧化二月桂酰、二異丙苯過氧化物、二叔丁基過氧化物、過 氧化苯甲酸叔丁酯、過氧化特戊酸叔丁酯、異丙苯過氧化氫、叔丁基過氧化氫、過氧化二 碳酸二異丁酯、過硫酸鹽或過氧化氫中的一種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種溫敏性可降解接枝共聚物的制備方法，其特征是溶劑D 為水、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺 或二甲基亞砜中的一種或幾種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種溫敏性可降解接枝共聚物的制備方法，其特征是環(huán)內(nèi)酯 或交酯化合物E為L-丙交酯、D-丙交酯、D,L-丙交酯、乙交酯、e-己內(nèi)酯、丁內(nèi)酯、S-戊 內(nèi)酯、Y-戊內(nèi)酯、丙內(nèi)酯、對二氧(雜)環(huán)己酮、1,5-二氧雜環(huán)戊酮或碳酸環(huán)丙酯中的一種 或幾種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種溫敏性可降解接枝共聚物的制備方法，其特征是催化劑 F為辛酸亞錫、異丙醇鋁、鈦酸四丁酯、或以錫、銻、鍺或鋁元素為配位中心形成的螯合 物等開環(huán)聚合反應(yīng)催化劑中的一種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種溫敏性可降解接枝共聚物的制備方法，其特征是溶劑G 為甲苯、 一甲苯、 一氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺 或二甲基亞砜中的一種或幾種。
9. 一種如權(quán)利要求l一8所述制備方法得到的溫敏性可降解接枝共聚物，其特征是該 溫敏性可降解接枝共聚物的分子量為2,000 100,000，低臨界溶解溫度為0 10(TC。
全文摘要
本發(fā)明屬于高分子材料和生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域，具體涉及一種溫敏性可降解接枝共聚物的制備方法。具體步驟是以N-異丙基丙烯酰胺與其它親水性單體的共聚物為親水性主鏈，以可降解聚酯為疏水性支鏈。制備方法是在氮氣或氬氣保護下，將N-異丙基丙烯酰胺、親水性烯類單體以及含羥基的烯類單體聚合形成溫敏性聚合物，然后利用溫敏性聚合物鏈上某些結(jié)構(gòu)單元中的羥基引發(fā)環(huán)酯類的開環(huán)聚合，得到溫敏性可降解接枝共聚物。本發(fā)明的溫敏性可降解接枝共聚物，同時具有可降解聚合物的生物相容性、可吸收性質(zhì)和溫敏性聚合物的溫度響應(yīng)性，在控制釋放、免疫分析、記憶元件開關(guān)、傳感器等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用。本發(fā)明所述合成方法簡單易行，原料均可工業(yè)化生產(chǎn)，具有很好的推廣應(yīng)用價值。
文檔編號C08F220/54GK101481439SQ200910045398
公開日2009年7月15日 申請日期2009年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月15日
發(fā)明者杰 任, 陽 曹, 李建波 申請人:同濟大學(xué)