專利名稱：一種可降解吸收的水溶性止血材料及其制備方法
一種可降解吸收的水溶性止血材料及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及止血材料技術領域，具體涉及一種可降解吸收的水溶性止血材料及其 制備方法。
背景技術：
急性出血是外傷后早期致死的主要原因，因此止血是維持生命的重要保證。成人 的血液約占體重的8 %，血液約有4000ml。外傷出血時，當失血量達到總血量的20 %以上 時，出現(xiàn)明顯的休克癥狀。當失血量達到總血量的40%時，就有生命危險。失血是組織損傷 和外科等一系列手術中產(chǎn)生的常見問題，所以有效而快速的止血是手術成功的關鍵。出血 給病人的生理與心理帶來極大的痛苦，大量失血的同時需要輸血，使病人感染某些疾病的 幾率得到提升。目前，醫(yī)學臨床中已經(jīng)開發(fā)出許多種類的止血材料，主要有羧甲基纖維素、氧化再 生纖維素、纖維蛋白膠、膠原蛋白、殼聚糖等。目前應用最為廣泛的是羧甲基纖維素類止血 材料。羧甲基纖維素類止血材料是一種多羥基及羧基的多糖，具有強吸水性。它能夠迅速、 大量地吸收滲出血液中的水份，使血液的粘度和濃度增大，導致創(chuàng)面部位血液流速減慢。止 血材料吸收血液后形成粘性凝膠，起到填補創(chuàng)面空隙，封閉毛細血管末端的作用，從而達到 物理止血目的。止血材料形成的凝膠對血小板和血紅蛋白血有很好地黏附作用，進而形成 局部血栓，使創(chuàng)面止血。另外，溶解后的止血材料釋放出的負離子還可激活凝血因子，促進 凝血酶的生成。在凝血酶的催化下，血漿纖維蛋白原迅速轉變?yōu)槔w維蛋白，進而達到生理止 血目的。但是，由于羧甲基纖維素類止血材料屬于纖維素類物質，而人體內并無分解纖維素 的酶類，因此其無法降解成二氧化碳和水，最終只能轉化為小分子被人體吸收并排出體外， 存在吸收及排出緩慢的技術問題。

發(fā)明內容為克服以上止血材料存在的一個或多個技術問題，本發(fā)明提供了一種可降解吸收 的水溶性止血材料，該止血材料包括羧酸氧化度不小于5%、醚化度為0. 2-1. 2且數(shù)均分子 量為5-20萬的氧化再生纖維素鹽。根據(jù)本發(fā)明一優(yōu)選實施例，該止血材料由聚合度為100-1000的粘膠纖維經(jīng)氧化 及醚化處理制得。根據(jù)本發(fā)明一優(yōu)選實施例，該止血材料的羧酸氧化度為18% -24%。根據(jù)本發(fā)明一優(yōu)選實施例，該止血材料的醚化度為0. 5-0. 9。根據(jù)本發(fā)明一優(yōu)選實施例，該止血材料的數(shù)均分子量為5-8萬。根據(jù)本發(fā)明一優(yōu)選實施例，氧化再生纖維素鹽為鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽或鋁鹽。根據(jù)本發(fā)明一優(yōu)選實施例，該止血材料在吸收水份后以凝膠形式存在。根據(jù)本發(fā)明一優(yōu)選實施例，該止血材料以粉末、纖維、織物、無紡布、海綿、膜、水膠 體或泡沫形式存在。
為克服以上止血材料存在的一個或多個技術問題，本發(fā)明提供了一種可降解吸收 的水溶性止血材料的制備方法，該制備方法包括a.利用氧化體系對再生纖維素進行氧化 處理，以獲得羧酸氧化度不小于5%的氧化再生纖維素；b.對氧化再生纖維素進行醚化處 理，以獲得醚化度為0. 2-1. 2且數(shù)均分子量為5-20萬的具溶解性的氧化再生纖維素鹽。根據(jù)本發(fā)明一優(yōu)選實施例，氧化體系是選自由基于NO2或N2O4的氧化氮類氧化體 系、基于TEMPO的氮氧基類氧化體系以及亞硝酸鈉或硝酸鈉的磷酸溶液所組成的群組。根據(jù)本發(fā)明一優(yōu)選實施例，步驟a包括al.將再生纖維素置于TEMPO及溴化鈉 的水溶液中；a2.將次氯酸鈉溶液加入TEMPO及溴化鈉的水溶液中；a3.將鹽酸溶液加入 TEMPO及溴化鈉的水溶液中，使TEMPO及溴化鈉的水溶液的pH值達到10 ；以及a4.將氫氧化 鈉溶液加入TEMPO及溴化鈉的水溶液中，使TEMPO及溴化鈉的水溶液的pH值保持在10. 8， 以獲得氧化再生纖維素。根據(jù)本發(fā)明一優(yōu)選實施例，步驟a進一步包括a5.將氧化再生纖維素從TEMPO及 溴化鈉的水溶液中取出，并用濃度為80%-95%的乙醇清洗；a6.將清洗后的氧化再生纖維 素進行干燥。根據(jù)本發(fā)明一優(yōu)選實施例，步驟b包括bl.將氧化再生纖維素置于堿液中進行 老化；b2.將醚化劑加入堿液中，以產(chǎn)生氧化再生纖維素鹽；b3.將氧化再生纖維素鹽取出， 并投入醋酸溶液中進行中和；b4.將中和后的氧化再生纖維素鹽取出，并進行清洗及干燥； b5.將干燥后的氧化再生纖維素鹽包裝，并進行電子輻射滅菌。根據(jù)本發(fā)明一優(yōu)選實施例，醚化劑為鹵代酸溶液或鹵代鹽溶液。根據(jù)本發(fā)明一優(yōu)選實施例，醋酸溶液濃度為0. 01mol/L-0. lmol/L。在本發(fā)明中，依靠選擇性氧化降低止血材料的分子量，使得分子量控制在5-20 萬，減少了止血過程中因形成大分子而滯留體內所導致的慢性毒性產(chǎn)生的可能，更利于人 體吸收并排出。此外，經(jīng)醚化處理將止血材料的醚化度控制在0. 2-1. 2，因此具備良好的水 溶性，在遇體液后短時間內溶解成片狀小分子物質，更利于人體吸收并最終排出體外。
具體實施方式
本發(fā)明提供了一種可降解吸收的水溶性止血材料，其在吸收性、止血穩(wěn)定性、使用 便捷性、可操作性方面超越了以往產(chǎn)品的性能。在本發(fā)明中，該止血材料是以再生纖維素為 原料，優(yōu)選以聚合度為100-1000，更優(yōu)選為100-400的粘膠纖維為原料，經(jīng)選擇性氧化處理 后制得羧酸氧化度不小于5%的氧化再生纖維素。再將所制得的氧化再生纖維素經(jīng)醚化處 理后得到醚化度為0. 2-1. 2且數(shù)均分子量為5-20萬的具溶解性的氧化再生纖維素鹽。
在本發(fā)明中，通過將氧化再生纖維素鹽的數(shù)均分子量控制在5-20萬范圍內，優(yōu)選 為5-8萬，使人體在1-2周內完全吸收并排出體外。通過控制氧化再生纖維素鹽的羧酸氧 化度不小于5%，優(yōu)選為5% -30%，更優(yōu)選為10% -30%，最優(yōu)選為18-24%，使止血時間控 制在2分鐘以內。此外，本發(fā)明進一步控制氧化再生纖維素鹽的醚化度在0. 2-1. 2，優(yōu)選為 0. 5-0. 9，可使得止血材料接觸體液后1分鐘內形成透明狀凝膠，并在一周內完全溶解成小 分子物質被人體吸收。 本發(fā)明進一步提供了一種可降解吸收的水溶性止血材料的制備方法，主要包括以 下步驟
首先，利用氧化體系對再生纖維素進行氧化處理，以獲得羧酸氧化度不小于5%的 氧化再生纖維素。在此步驟中，將聚合度為100-400的粘膠長絲紗布或粘膠短纖紗布放入 基于NO2或N2O4的氧化氮類氧化體系、基于TEMPO的氮氧基類氧化體系或亞硝酸鈉或硝酸 鈉的磷酸溶液的均相氧化體系中進行氧化。上述氧化體系優(yōu)選采用基于TEMPO的氮氧基類 氧化體系，即取適量的TEMPO和溴化鈉溶解于水中，并將再生纖維素纖維原料緩慢加入上 述水溶液中。加入次氯酸鈉溶液進行反應。隨后，加入適量鹽酸溶液使上述水溶液的PH值 達到10左右，最后用適當濃度的氫氧化鈉溶液保持上述水溶液的pH值為10.8。在氧化反 應預定時間后，例如反應80-240min后，將生成的氧化再生纖維素從上述水溶液中取出，并 用乙醇清洗，乙醇的濃度優(yōu)選為80% -95%。隨后，將清洗的氧化再生纖維素進行干燥。接下來，對經(jīng)上述工藝制備的氧化再生纖維素進行醚化處理，以獲得醚化度為 0. 2-1. 2且數(shù)均分子量為5-20萬的具溶解性的氧化再生纖維素鹽。在本實施例中，氧化再 生纖維素鹽可以是鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽或鋁鹽。具體醚化步驟如下，將氧化再生纖維素放 入堿液中進行老化，堿液優(yōu)選為氫氧化鈉或氫氧化鈣溶液，其優(yōu)選濃度為17% -45%。隨 后，將醚化劑加入堿液中，以產(chǎn)生氧化再生纖維素鹽，醚化劑優(yōu)選為商代酸溶液或商代鹽溶 液。在反應一定時間后，將氧化再生纖維素鹽取出，并投入醋酸(HAC)溶液中進行中和，醋 酸溶液濃度為0. 01mol/L-0. lmol/L。接著，取出中和后的氧化再生纖維素鹽，并進行清洗及 干燥。最后，包裝干燥后的氧化再生纖維素鹽，并進行電子輻射滅菌。通過上述方法制得的可降解吸收止血材料在吸收體液后形成無色透明凝膠，對創(chuàng) 面的刺激小且便于觀察，由此起到了保護創(chuàng)面的功能。該止血材料具有0. 2-1. 2的醚化度， 且數(shù)均分子量控制在5-20萬范圍內，因此具備良好的水溶性，遇體液短時間內溶解成片狀 小分子物質，更利于人體吸收并最終排出體外。本發(fā)明的可降解吸收止血材料可用于止血，也可用于防止傷口粘連或者用作傷口 敷料，在臨床上有廣泛的應用價值。本發(fā)明產(chǎn)品可用于體內或體外局部止血，可用于神經(jīng) 外科、口腔科、鼻科、腹外科、胸外科、消化道、骨科、婦科、痣瘺科等手術止血，并可為人體吸 收，可制成粉末、纖維、織物、無紡布、海綿、膜、水膠體或泡沫形式。具體形狀可以是球狀、柱 狀、栓狀，或者與其它手術器械組合成打洞手術的止血塞，對凝血障礙患者有顯著效果。此外，還可以將上述止血材料制備成氣溶膠。首先，是把上述止血材料通過噴霧干 燥，冷凍干燥，氣流破碎或直接破碎將其磨成粒徑小于300目的粉末。然后，將生成的粉末 與諸如加壓氮氣、二氧化碳氣體、氟利昂、LPG或二甲醚類的推進物或者表面活性劑、藥物一 起制成氣溶膠。選擇性地，通過電力或手動氣泵將制備的粉末噴到創(chuàng)傷表面，以進行止血、 吸附分泌液、消炎或保護創(chuàng)傷面以及防止粘連等作用。本發(fā)明止血材料也可以與一些生物制品、藥品和試劑聯(lián)合使用，以及用于制備其 他醫(yī)療材料或可吸收藥物載體，這些產(chǎn)品也可并入到本發(fā)明止血材料之中。優(yōu)選的生物制 品、藥品和試劑包括鎮(zhèn)痛藥、抗感染藥、抗生素、防粘劑、促凝血劑和傷口愈合生長因子等。實施例1取聚合度100-400的粘膠纖維紗布10g，將粘膠纖維紗布以基于TEMPO的氮氧基 類氧化體系進行氧化，即取IOOOmg TEMPO和2. 4g溴化鈉溶解于1500ml水中，并緩慢加紗 布。隨后，加入100ml次氯酸鈉溶液進行反應，再加入適量鹽酸(HCL)使體系pH值達到10 左右。最后用0. 4mol/L的氫氧化鈉溶液保持反應液的pH值為10. 8。在反應SOmin后，將氧化后的紗布取出，用85%乙醇清洗，并將清洗后紗布進行干燥。將干燥后的紗布投入20%氫氧化鈉液中進行老化，將鹵代酸醚化劑投入堿液中進 行醚化反應，時間為lh。隨后，將醚化后的紗布取出，投入0.05%醋酸溶液中進行中和。將 中和后的紗布取出清洗、干燥、包裝，并進行電子輻射滅菌。制成的可吸收止血紗布的羧酸 氧化度為8% -18%，醚化度為0. 5-0. 7，數(shù)均分子量為7-8萬。該可吸收止血紗布具有良好 的水溶性及合適的羧酸含量，能在2min內完成止血，1-2周內被人體吸收排出體外。實施例2取聚合度100-400的粘膠纖維紗布10g，將粘膠纖維紗布以基于TEMPO的氮氧基 類氧化體系進行氧化，即取2000mg TEMPO和4. 8g溴化鈉溶解于1500ml水中，緩慢加紗布。 然后，加入200ml次氯酸鈉溶液進行反應，并加入適量鹽酸使體系pH值達到10左右。最后 用0. 4mol/L的氫氧化鈉溶液保持反應液值為10. 8。在反應120min后，將氧化后的紗布取 出，用85%乙醇清洗，將清洗后紗布進行干燥。將干燥的紗布投入30%氫氧化鈉液中進行老化，將鹵代酸醚化劑投入堿液中進行 醚化反應，時間為lh。隨后，將醚化后的紗布取出，投入0.05%醋酸溶液中進行中和，將中 和后的紗布取出清洗、干燥、包裝，并進行電子輻射滅菌。制成的可吸收止血紗布的羧酸氧 化度為18% -24%，醚化度為0. 7-0. 9、數(shù)均分子量量為5-7萬。該可吸收止血紗布具有良 好的水溶性及合適的羧酸含量，能在2min內完成止血，1-2周內被人體吸收排出體外。實施例3將實施例1制成的產(chǎn)品，以0. 5%的比例制成水溶液，經(jīng)低溫冷凍形成固體。再 將其投入冷凍干燥器進行真空冷凍干燥，時間為24小時，取出，包裝，輻射滅菌。即制成可 吸收止血海綿，該海綿具有很高柔韌性，可用于各種創(chuàng)面及創(chuàng)口的止血，具有更快的止血效 果，更便于操作使用。實施例4將實施例1制成的產(chǎn)品，以60%的比例制成凝膠，將凝膠進行真空干燥，干燥時間 為8h，取出后將其進行粉碎，制成40目的顆粒狀固體，包裝，輻射滅菌。即制成可吸收止血 粉，該材料可用于各種急慢性出血的止血，止血迅速，便于攜帶。在上述實施例中，僅對本發(fā)明進行了示范性描述，但是本領域技術人員在閱讀本 專利申請后可以在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下對本發(fā)明進行各種修改。
權利要求
一種可降解吸收的水溶性止血材料，其特征在于所述止血材料包括羧酸氧化度不小于5％、醚化度為0.2 1.2且數(shù)均分子量為5 20萬的氧化再生纖維素鹽。
2 .根據(jù)權利要求1所述的止血材料，其特征在于所述止血材料由聚合度為100-1000 的粘膠纖維經(jīng)氧化及醚化處理制得。
3.根據(jù)權利要求1所述的止血材料，其特征在于所述羧酸氧化度為18%-24%。
4.根據(jù)權利要求1所述的止血材料，其特征在于所述醚化度為0.5-0. 9。
5.根據(jù)權利要求1所述的止血材料，其特征在于所述數(shù)均分子量為5-8萬。
6.根據(jù)權利要求1所述的止血材料，其特征在于所述氧化再生纖維素鹽為鈉鹽、鈣 鹽、鉀鹽、鎂鹽或鋁鹽。
7.根據(jù)權利要求1所述的止血材料，其特征在于所述止血材料在吸收水份后以凝膠 形式存在。
8.根據(jù)權利要求1所述的止血材料，其特征在于所述止血材料以粉末、纖維、織物、無 紡布、海綿、膜、水膠體或泡沫形式存在。
9.一種可降解吸收的水溶性止血材料的制備方法，其特征在于所述制備方法包括a.利用氧化體系對再生纖維素進行氧化處理，以獲得羧酸氧化度不小于5%的氧化再 生纖維素；b.對所述氧化再生纖維素進行醚化處理，以獲得醚化度為0.2-1. 2且數(shù)均分子量為 5-20萬的具溶解性的氧化再生纖維素鹽。
10.根據(jù)權利要求9所述的止血材料的制備方法，其特征在于所述氧化體系是選自由 基于NO2或N2O4的氧化氮類氧化體系、基于TEMPO的氮氧基類氧化體系以及亞硝酸鈉或硝 酸鈉的磷酸溶液所組成的群組。
11.根據(jù)權利要求9所述的止血材料的制備方法，其特征在于所述步驟a包括 al.將所述再生纖維素置于TEMPO及溴化鈉的水溶液中；a2.將次氯酸鈉溶液加入所述TEMPO及溴化鈉的水溶液中；a3.將鹽酸溶液加入所述TEMPO及溴化鈉的水溶液中，使所述TEMPO及溴化鈉的水溶液 的PH值達到10 ；以及a4.將氫氧化鈉溶液加入所述TEMPO及溴化鈉的水溶液中，使所述TEMPO及溴化鈉的水 溶液的PH值保持在10. 8，以獲得所述氧化再生纖維素。
12.根據(jù)權利要求11所述的止血材料的制備方法，其特征在于所述步驟a進一步包括a5.將所述氧化再生纖維素從所述TEMPO及溴化鈉的水溶液中取出，并用濃度為 80% -95%的乙醇清洗；a6.將清洗后的所述氧化再生纖維素進行干燥。
13.根據(jù)權利要求9所述的止血材料的制備方法，其特征在于所述步驟b包括 bl.將所述氧化再生纖維素置于堿液中進行老化；b2.將醚化劑加入所述堿液中，以產(chǎn)生所述氧化再生纖維素鹽； b3.將所述氧化再生纖維素鹽取出，并投入醋酸溶液中進行中和； b4.將中和后的所述氧化再生纖維素鹽取出，并進行清洗及干燥； b5.將干燥后的所述氧化再生纖維素鹽包裝，并進行電子輻射滅菌。
14.根據(jù)權利要求13所述的止血材料的制備方法，其特征在于所述醚化劑為鹵代酸 溶液或商代鹽溶液。
15.根據(jù)權利要求13所述的止血材料的制備方法，其特征在于所述醋酸溶液濃度為 0. 01mol/L-0. lmol/Lo
全文摘要
本發(fā)明提供了一種可降解吸收的水溶性止血材料，該止血材料包括羧酸氧化度不小于5％、醚化度為0.2-1.2且數(shù)均分子量為5-20萬的氧化再生纖維素鹽。本發(fā)明的止血材料可用于止血，也可用于防止傷口粘連或者用作傷口敷料，具有止血效果好、利于人體吸收并最終排出體外等優(yōu)點，在臨床上有廣泛的應用價值。本發(fā)明還提供了該止血材料的制備方法。
文檔編號C08B15/04GK101890179SQ20091010741
公開日2010年11月24日 申請日期2009年5月18日 優(yōu)先權日2009年5月18日
發(fā)明者周曉成, 黃興華 申請人:惠州華陽醫(yī)療器械有限公司