專利名稱：可溶脹顆粒的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可溶脹顆粒。
背景技術：
經常需要提供可溶脹的顆粒。有時候需要這些可溶脹顆粒是較大的，有時需要以包含較少“(fine)微?！?即相對于該顆粒群的平均粒度，具有較小直徑的顆粒)的顆粒群 (collection)形式提供這些可溶脹顆粒。這種可溶脹顆粒的一項應用是用來制備聚合物顆粒，這樣制備的聚合物顆?？捎糜谝环N或多種的各類用途。一些這樣的聚合物顆?？杀贿x擇或設計用于例如一種或多種以下的用途光散射和/或光漫射材料、表面涂料、表面消光劑、表面光澤消減劑、表面結構改性劑、塑料添加劑、液晶顯示器隔片、標準樣品、微量過濾器、受控的脫模劑、用來制備色譜固相的中間體、吸附劑、固相合成樹脂、催化酶載體、研磨介質、分散介質、酶固定材料、用于親合性色譜的樹脂、或離子交換材料。Frazza等人在美國專利第5147937號中描述了一種制備顆粒的方法，該方法揭示了在分散穩(wěn)定劑和油溶性引發(fā)劑的存在下，將單體混合物與乳液聚合的聚合物顆粒的水分散體逐漸混合；根據Frazza等人描述，制得的顆粒是聚合物顆粒。需要提供一種制備可溶脹顆粒的方法。還需要提供顆粒群形式的可溶脹顆粒，所述顆粒群具有較大的平均粒徑，包含較少的微粒。另外，還需要由所述可溶脹顆粒制備聚合物樹脂顆粒，使得聚合物樹脂顆粒的顆粒群具有較大的平均粒徑和/或較少量的微粒。另外，需要使用耗時較短的方法制備所述聚合物樹脂顆粒的顆粒群。另外，還需要在無須使用非常規(guī)設備的條件下制備所述聚合物樹脂顆粒的顆粒群。在一些情況下，所述聚合物樹脂顆粒被官能化。在這些情況下，有時需要官能化的聚合物樹脂顆粒具有較高的蛋白質分子容量。另外，有時候需要所述官能化的聚合物樹脂顆?？捎糜陔暮?或寡核苷酸的固相合成。

發(fā)明內容
在本發(fā)明第一方面，提供了一種用來制備可溶脹顆粒的方法，所述方法包括在一定條件下將初級顆粒、至少一種單體、至少一種引發(fā)劑和至少一種鏈轉移劑混合起來，該混合條件使得所述單體能夠形成低聚物或聚合物或它們的混合物。在本發(fā)明第二方面，提供了由包括以下步驟的方法制備的可溶脹顆粒在一定條件下將初級顆粒、至少一種單體、至少一種引發(fā)劑和至少一種鏈轉移劑混合起來，該混合條件使得所述單體能夠形成低聚物或聚合物或它們的混合物。在本發(fā)明第三方面，提供了由包括以下步驟的方法制備的聚合物樹脂顆粒將至少一種后續(xù)單體(subsequent monomer)與本發(fā)明第二方面制得的可溶脹顆粒相混合，并使所述后續(xù)單體聚合。在本發(fā)明第四方面，提供了由包括以下步驟的方法制備的官能化的聚合物樹脂顆粒使本發(fā)明第三方面制備的聚合物樹脂顆粒與至少一種試劑反應，在所述聚合物樹脂顆粒上化學結合一種或多種官能團，或將所述聚合物樹脂顆粒上的化學基團轉化為官能團， 或者這兩種情況的組合。在本發(fā)明第五方面，提供了一種制備可溶脹顆粒的方法，所述方法包括在一定條件下將初級顆粒、至少一種單體、至少一種油溶性引發(fā)劑和至少一種鏈轉移劑混合起來，該混合條件使得所述單體能夠形成低聚物或聚合物或它們的混合物。在本發(fā)明第六方面，提供了一種制備二級可溶脹顆粒的方法，該方法包括在一定的條件下混合以下(a)、(b)、(c)和(d)(a)可溶脹的初級顆粒，(b)至少一種單體，(c)至少一種油溶性引發(fā)劑，(d)至少一種鏈轉移劑，所述混合條件使得所述單體(b)能夠形成低聚物或聚合物或它們的混合物，所述可溶脹的初級顆粒是通過包括以下步驟的方法制備的在一定條件下混合以下(d)、(e)、(f)和(g)(d)初級顆粒(e)至少一種單體，其中任意或全部的所述單體(e)可以與所述單體(b)相同或不同，或者與所述單體(b)相同的單體和/或與所述單體(b)不同的單體的混合物，(f)至少一種引發(fā)劑，其中任意或全部的所述引發(fā)劑(f)可以與所述引發(fā)劑(C)相同或不同，或者與所述引發(fā)劑(c)相同的引發(fā)劑和/或與引發(fā)劑(c)不同的引發(fā)劑的混合物，(g)至少一種鏈轉移劑，其中任意或所有的所述鏈轉移劑(g)可以與所述鏈轉移劑(d)相同或不同的，或者與所述鏈轉移劑(d)相同的鏈轉移劑和/或與鏈轉移劑(d)不同的鏈轉移劑的混合物，所述混合條件使得所述單體(e)能夠形成低聚物或聚合物或它們的混合物。
具體實施例方式在本文中，“聚合物”的含義如FW Billmeyer, JR.在聚合物科學教程(Textbook of Polymer Science)，第二版，1971年中所定義的，是由較小的化學重復單元的反應產物構成的較大的分子。聚合物可具有直鏈結構、支鏈結構、星形結構、環(huán)形結構、高度支鏈化結構、 交聯結構或其組合結構；聚合物可包含單獨種類的重復單元(“均聚物”)或者可包含一種以上的重復單元(“共聚物”)。共聚物中的各種重復單元可以無規(guī)排列、順次排列、嵌段排列、以其他結構排列、或以其任意混合或組合的形式排列。在本文中，“聚合”表示使單體反應生成低聚物或共聚物或它們的混合物。聚合物分子量可通過尺寸排阻色譜法或特性粘度之類的標準方法測量。聚合物的數均分子量(Mn)通常等于或大于1000。聚合物可具有極大的Mn ；—些聚合物的Mn大于 1000000 ；通常聚合物的Mn等于或小于1000000。在本文中，“低分子量聚合物”表示Mn小于10000的聚合物；“高分子量聚合物”表示Mn等于或大于10000的聚合物。一些聚合物是交聯的，認為交聯聚合物具有無窮大的分子量。在本文中，“低聚物”是與聚合物類似的結構，只是低聚物具有較少的重復單元和較低的分子量。通常低聚物具有兩個或兩個以上的重復單元。通常低聚物的Mn大于或等于400，且小于2000。在本文中，能夠互相反應生成低聚物或聚合物的重復單元的分子被稱為“單體”。 通常單體的分子量小于400?？捎糜诒景l(fā)明的單體包括例如包含至少一個碳-碳雙鍵的分子。這些單體包括例如乙烯基單體，這種單體是包含至少一個乙烯基(即CH2 = CR-，式中 R是氫、鹵素、烷基、取代烷基或另一個取代的或未取代的有機基團)的分子。一些合適的乙烯基單體包括例如苯乙烯、取代苯乙烯、二烯、乙烯、乙烯衍生物及其混合物。乙烯衍生物包括例如以下物質的未取代或取代的形式乙酸乙烯酯、丙烯腈、(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺、氯乙烯、鹵代烯烴及其混合物。在本文中，“(甲基)丙烯酸的” 表示丙烯酸的或甲基丙烯酸的；“(甲基)丙烯酸酯”表示丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯；“(甲基)丙烯酰胺”表示丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺。在一些實施方式中，“取代的”單體包括例如具有一個以上碳-碳雙鍵的單體，具有羥基的單體，具有其他官能團的單體，以及具有官能團的組合的單體。在一些實施方式中，所用的單體不包括氯乙烯。在一些實施方式中，所用的單體均為在1大氣壓下的沸點等于或高于10°c的化合物。在本文中，以某種物質的重量為基準計，如果該物質中所能溶解的聚合物的量等于或小于1重量％，則將該物質稱為“聚合物的不良溶劑”。如果對象聚合物是交聯的，則可以制備一種測試聚合物，這種聚合物與對象聚合物類似，其不同之處在于，所述測試聚合物缺少產生交聯的官能團；如果某種物質是測試聚合物的不良溶劑，則該物質也被看做對象聚合物的不良溶劑。在一些情況下，使用作為某種聚合物的不良溶劑的物質，以該物質的重量為基準計，該聚合物能夠溶于所述物質中的量等于或小于0. 2重量％ ；或等于或小于 0. 05重量％。當設想將顆粒用于本發(fā)明的實施方式中時，有時表征顆粒的尺寸是很有用的。當顆粒為球形或接近球形的時候，可通過表征顆粒的直徑來有效地表征其尺寸。在表征了顆粒群的直徑之后，經常會很清楚地發(fā)現該顆粒群具有直徑分布。這種分布的一種特征是平均粒徑。這種分布的另一種特征是粒徑的均勻度。設想根據待測顆粒的種類和形式選擇合適的技術，來表征對象顆粒的直徑。例如， 如果對象顆粒分散在透明介質中，可以使用光散射來表征直徑，或者(如果顆粒足夠大的話)，可使用光學顯微鏡。再例如，如果顆粒是干燥的，可通過使其通過一系列具有各種尺寸的篩網對其進行表征，或者通過電子顯微鏡或光學顯微鏡對它們進行檢測。還設想可通過以下方法來表征分散的對象顆粒對這種顆粒的樣品進行干燥，然后使用適于干燥顆粒的技術表征該干燥后的樣品。下面描述了一種比較兩種顆粒分布(“第一”分布和“第二”分布)中的微粒含量的方法。制備了為第一顆粒分布的液體中的分散體。使該分散體靜置，或置于離心機中，通過選擇條件和持續(xù)時間，使得在容器底部以團塊形式收集到一部分但非全部的顆粒，這些收集到的物質在本文中稱為“堵塞物”。將該堵塞物移出、干燥并稱重。分散體中剩余的顆粒是最小的顆粒，被稱為“微粒”?！岸氯铮ァ笔嵌氯锏母芍卣汲跏挤稚Ⅲw中所有顆?？偢芍氐陌俜謹?。“微粒％”等于100減“堵塞物％”。然后可通過同樣的方法評估第二顆粒分布的分散體。如果第二分布的“微粒％”小于第一分布，則第二分布的微粒含量小于第一分布。該方法通常在25°C進行。當顆粒分散在液體中時，所述液體可以是水性液體或非水性液體。用來將顆粒分散在其中的液體被稱為“分散介質”。在本文中，水性液體定義為包含50-100重量％ (以液體的重量為基準計)的水的液體。以液體的重量為基準計，一些水性液體中的水含量為 75-100重量％，或90-100重量％。非水性液體為不是水性液體的液體。當顆粒分散在液體中時，分散體(即分散的顆粒和在其中分散顆粒的液體的組合)可以是例如懸浮體、乳液、 微粒乳狀液、微乳液、膠乳或其組合。在本文中，分散在水性液體中的顆粒的分散體被稱為 “水分散體”。在本文中，“微米”是一米的百萬分之一。在現有技術中，有時將前綴“微”簡寫為希臘字母“μ ”，微米(micrometer)有時稱為“微米(micron)”。在本文中，如果能夠發(fā)現一種很容易被顆粒吸收的化合物，使得顆粒在吸收該化合物之后變大，則該顆粒是“可溶脹的”。如果測試顆粒的可溶脹性，設想溶脹顆粒的尺寸可以通過任何適用于該種溶脹顆粒的粒度測試進行測量。本發(fā)明包括一種制備可溶脹顆粒的方法，該方法包括將顆粒(在本文中稱為“初級顆粒”)與至少一種單體、至少一種引發(fā)劑和至少一種鏈轉移劑相混合。在這里，初級顆粒、至少一種單體、至少一種引發(fā)劑和至少一種鏈轉移劑的混合物被稱為“可溶脹顆粒形成混合物(“SPFM”)。在一些實施方式中，所述可溶脹顆粒形成混合物還任選地包含除了初級顆粒、至少一種單體、至少一種引發(fā)劑和至少一種鏈轉移劑以外的組分。初級顆?？梢允侨魏瘟Ｗ有问降牟牧?。在一些實施方式中，初級顆粒分散在液體中。在一些實施方式中，初級顆粒分散在水性液體中。初級顆粒可具有任何組成，在一些實施方式中，初級顆粒是有機化合物。在一些實施方式中，初級顆粒包含聚合物，該聚合物可通過任何方法制成，這些方法包括例如本體聚合、溶液聚合、乳液聚合、分散聚合或懸浮聚合，或者通過這些方法的變化形式或其組合制成。在一些實施方式中，初級顆粒通過能夠制得包含聚合物的顆粒的聚合法(例如懸浮聚合或乳液聚合或其變化形式或組合)制成；在一些情況下，這些顆粒適合用作本發(fā)明的初級顆粒。在那些其中的初級顆粒為水分散體形式的實施方式中，所述分散體可為例如懸浮體、乳液、微粒乳狀液、微乳液、膠乳或其組合。所述初級顆?？赏ㄟ^任意的各種方法制得。如果制備初級顆粒的方法包括聚合反應，則該聚合反應可以是相對簡單的一步操作，或者可以較為復雜，可能包括多次聚合反應。如果使用多次聚合反應，則各次聚合反應使用與其他聚合反應相同的一種或多種單體； 或者可使用不同于任意的其他聚合反應的一種或多種單體；或者可使用與任意其它聚合反應相同和不同的一種或多種單體的組合。如果使用多次聚合反應，則這些聚合反應可以是相同的種類(例如乳液聚合或懸浮聚合或分散聚合)；它們可為不同種類(例如進行一種或多種乳液聚合，在此之前和/或隨后進行一種或多種懸浮聚合)；或者可采用相同種類和不同種類的聚合反應的組合。
在一些實施方式中，部分或全部的初級顆粒包含通過懸浮聚合制備的聚合物。獨立地，在一些實施方式中，部分或全部的初級顆粒包含通過分散聚合制備的聚合物。獨立地，在一些實施方式中，部分或全部的初級顆粒包含高分子量聚合物。獨立地，在一些實施方式中，部分或全部的初級顆粒包含通過包括乳液聚合的方法制備的聚合物或低聚物或它們的混合物。在一些這樣的實施方式中，初級顆粒中部分或全部的聚合物是低分子量聚合物。獨立地，在一些這樣的實施方式中，乳液聚合包括使用一種或多種鏈轉移劑。獨立地，在一些實施方式中，部分或全部的初級顆粒是通過本發(fā)明方法制備的可溶脹顆粒。也即是說，設想在一些實施方式中，將本發(fā)明的方法用于第一組初級顆粒以制得本發(fā)明的可溶脹顆粒(本文中稱為“可溶脹初級顆?！?，然后在隨后進行本發(fā)明方法的過程中將該可溶脹初級顆粒用作初級顆粒，以制備可溶脹顆粒(本文中稱為“二級可溶脹顆?！?。在這些實施方式中，設想用來制備所述二級可溶脹顆粒的至少一種單體、至少一種鏈轉移劑和至少一種引發(fā)劑中的任一物質或所有物質可與用來制備所述可溶脹初級顆粒的至少一種單體、至少一種鏈轉移劑和至少一種引發(fā)劑中的任一物質或所有物質相同、不同、 或者這兩種情況的混合。還設想在一些實施方式中，該過程(即在實施本發(fā)明方法的時候使用可溶脹顆粒作為初級顆粒來制備可溶脹顆粒)可根據需要重復任意多次。在本發(fā)明一些實施方式中，所用的初級顆粒的平均粒徑等于或大于0. 1微米；或者等于或大于0. 2微米；或者等于或大于0. 5微米。獨立地，在本發(fā)明一些實施方式中，所用初級顆粒的平均粒徑等于或小于50微米；或者等于或小于25微米；或者等于或小于12 微米。在本發(fā)明的實施方式中，所述制備可溶脹顆粒的方法包括將初級顆粒與包含至少一種單體的組分相混合。在一些實施方式中，至少一種所用的單體是能夠發(fā)生自由基聚合的。在一些實施方式中，使用至少一種乙烯基單體。獨立地，在一些實施方式中，使用至少一種具有低水溶性的單體。在一些實施方式中，至少一種使用的單體在25°C的水中的溶解度(以水的重量為基準計)等于或小于1重量或者等于或小于0. 5重量或者等于或小于0. 2重量％ ；或者等于或小于0. 1重量％。在一些實施方式中，所有用來制備可溶脹顆粒的單體都具有低水溶性。一些可用來制備可溶脹顆粒的單體為例如乙烯基芳族單體(包括例如苯乙烯和取代的苯乙烯)、(甲基)丙烯酸烷基酯、取代的(甲基)丙烯酸烷基酯、及其混合物。一些合適的單體是其中烷基包含2個或更多、或者3個或更多、或者4個或更多個碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯。獨立地，一些合適的單體是其中烷基包含等于或小于25個碳原子、或者等于或小于12個碳原子、或者等于或小于8個碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯。在一些實施方式中，所用的單體包括乙烯基芳族單體、丙烯酸烷基酯及其混合物。在一些實施方式中，所用的單體包括至少一種丙烯酸烷基酯，其烷基包含4-8個碳原子。在一些實施方式中，所用的單體包括丙烯酸丁酯。獨立地，在一些實施方式中，所用的單體包括苯乙烯、至少一種取代的苯乙烯，或其混合物。在一些實施方式中，所用的單體包括苯乙烯。在一些實施方式中，所用的單體包括苯乙烯和丙烯酸丁酯。在本發(fā)明實施方式中，制備可溶脹顆粒的方法包括使用至少一種鏈轉移劑。鏈轉移劑是能夠在單體的自由基聚合過程中參與鏈轉移反應的化合物。一些合適的鏈轉移劑為例如鹵代甲烷、二硫化物、硫醇(thiol)(也稱為硫醇(mercaptan))和金屬配合物。其他適用于鏈轉移劑的是具有至少一個容易被轉移的氫原子的各種其他化合物。合適的鏈轉移劑的混合物也同樣適用。合適的硫醇包括例如芳基硫醇、烷基硫醇、烷基二硫醇、巰基鏈烷醇和硫代烷基羧酸的烷基酯。一些合適的硫醇為例如苯硫醇、十二烷基硫醇、己硫醇、丁硫醇、 3-巰基丙酸丁酯、3-巰基丙酸乙酯、巰基乙酸丁酯、1，6-己二硫醇、4-巰基-2- 丁醇、4-巰基-1-丁醇和2-巰基-乙醇。合適的鹵代甲烷包括例如氯仿、四溴化碳、四氯化碳和溴三氯甲烷。一些合適的二硫化物包括例如二烷基二硫(例如二乙基二硫)、二烷芳基二硫(例如二芐基二硫)和二芳基二硫(例如二苯基二硫)。合適的鏈轉移劑的混合物也同樣適用。當實施本發(fā)明的方法來制備可溶脹顆粒時，在一些實施方式中，以本發(fā)明制備可溶脹顆粒的方法中所用單體的總重量為基準計，鏈轉移劑的用量可等于或大于2重量％ ；或者等于或大于5重量％ ；或者等于或大于10重量％。在一些實施方式中，以單體的重量為基準計，鏈轉移劑的量等于或小于30重量％ ；或者等于或小于25重量％。在本發(fā)明的實施方式中，制備可溶脹顆粒的方法包括使用至少一種引發(fā)劑。引發(fā)劑是能夠在一定條件下生成至少一種自由基的化合物，在所述條件下，自由基能夠與單體發(fā)生相互作用。能夠使引發(fā)劑產生至少一種自由基的條件包括例如升溫、暴露于光子、暴露于電離輻射、某些化合物(例如化合物的氧化還原對)的反應及其組合。一些適用于本發(fā)明制備可溶脹顆粒的方法的引發(fā)劑是水溶性的。在本文中，以水的重量為基準計，如果引發(fā)劑在水中的溶解度大于1重量％，則該引發(fā)劑是“水溶性的”。一些合適的水溶性引發(fā)劑為例如過硫酸鹽，其包括例如過硫酸鈉和過硫酸銨。一些過硫酸鹽引發(fā)劑通過加熱或與還原劑反應而產生自由基，所述還原劑是例如異抗壞血酸、甲醛次硫酸鈉或亞硫酸氫鈉。其他適用于本發(fā)明的制備可溶脹顆粒的方法的引發(fā)劑是油溶性的。在本文中，如果引發(fā)劑在水中具有低溶解度，則其為“油溶性的”。以水的重量為基準計，例如一些合適的油溶性引發(fā)劑在水中的溶解度等于或小于1重量或者等于或小于0. 1重量或者等于或小于0.01重量％。一些適用于本發(fā)明的制備可溶脹顆粒的方法的引發(fā)劑是例如油溶性過氧化物和油溶性偶氮化合物。合適的油溶性過氧化物包括例如油溶性過氧化酯(有時也稱為過羧酸酉旨(percarboxylic ester)或過氧羧酸酉旨(peroxycarboxylic ester)),油溶性過氧化二碳酸酯，油溶性過氧化物(例如油溶性二烷基過氧化物、油溶性二?；^氧化物和油溶性氫過氧化物)，油溶性過氧縮酮和油溶性酮過氧化物。過氧化酯的化學結構如下
權利要求
1.一種蛋白質親合樹脂顆粒，通過包括使得聚合物樹脂顆粒與蛋白質A反應的方法制備，所述聚合物樹脂顆粒通過包括以下步驟的方法制備將至少一種后續(xù)單體與可溶脹顆粒混合，然后使得所述后續(xù)單體聚合，所述可溶脹顆粒通過包括將以下組分(a)、(b)、(c) 和(d)混合的方法制備(a)初級顆粒，該初級顆粒是聚合物顆粒，(b)至少一種單體，(c)至少一種油溶性引發(fā)劑，(d)至少一種鏈轉移劑，所述(a)、(b)、(c)和(d)的混合在這樣的條件下進行在此條件下，所述單體(b)能夠形成低聚物或聚合物或它們的混合物。
2.一種疏水性相互作用樹脂顆粒，通過包括以下步驟的方法制備使權利要求1所述的聚合物樹脂顆粒與包含4個或更多個碳的烷基醇反應。
3.如權利要求2所述的疏水性相互作用樹脂顆粒，其特征在于，所述烷基醇是正丁-1-醇。
4.如權利要求1所述的聚合物樹脂顆粒，其特征在于，以所述單體(b)的重量計，所述鏈轉移劑(d)的量為2-30重量％。
5.如權利要求1所述的聚合物樹脂顆粒，其特征在于，在能夠使得所述單體(b)形成低聚物或聚合物或其混合物的條件建立之前，不將所述單體(b)與所述初級顆粒(a)混合。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用來制備可溶脹顆粒的方法，該方法包括在一定條件下將初級顆粒、至少一種單體、至少一種引發(fā)劑和至少一種鏈轉移劑相混合，所述混合條件使得所述單體能夠形成低聚物或聚合物或它們的混合物。本發(fā)明還提供了通過該方法制備的可溶脹顆粒。本發(fā)明還提供了制備聚合物樹脂顆粒的方法，該方法包括將至少一種后續(xù)單體與這些可溶脹顆粒相混合，并使所述后續(xù)單體聚合。
文檔編號C08F2/38GK102286154SQ20111009370
公開日2011年12月21日 申請日期2006年9月15日 優(yōu)先權日2005年9月16日
發(fā)明者M·J·迪茲, 吳俊成, 江必旺 申請人:羅門哈斯公司