專利名稱:通過三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種高純度聚山梨酯80的制備新方法,采用優(yōu)化的工藝條件,分別合成了山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯、1,4失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯、異山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯,將三者按一定比例混合后經(jīng)后處理制得高純度聚山梨酯80。本方法可以更好地控制聚山梨酯80中每個組分的質(zhì)量,從而制備出品質(zhì)更好的、能滿足藥學用途特別是注射制劑使用的高純度聚山梨酯80。
背景技術(shù):
聚山梨酯80為山梨醇及其失水物,與大約20摩爾環(huán)氧乙烷聚合,所得失水山梨醇聚氧乙烯醚與油酸酯化所得到的化合物,是一種0/W型乳化劑,廣泛用于紡織、食品等工業(yè),在醫(yī)藥工業(yè),聚山梨酯80用作難溶性藥物的乳化劑和增溶劑,高純度的聚山梨酯80可用作注射制劑的增溶劑,是一種重要的藥用輔料。聚山梨酯80的合成路線主要有兩條,均以山梨醇為起始原料。一條路線是山梨醇及其失水物先與油酸酯化,生成油酸山梨坦,再與環(huán)氧乙烷聚合,得到聚山梨酯80。由于山梨醇油酸酯脫水產(chǎn)物成分非常復雜,難以精制,所以,用這種工藝制得的聚山梨酯80品質(zhì)不高,能滿足一般的工業(yè)應用,在藥學應用上存在局限性,尤其應用于注射制劑時存在極大安全隱患。第二條路線是山梨醇先脫水,得到山梨醇及其失水物,接著與環(huán)氧乙烷聚合,生成失水山梨醇聚氧乙烯醚,最后與油酸酯化,得到聚山梨酯80。該路線常規(guī)工藝依然存在山梨醇失水產(chǎn)物中由于山梨醇分子內(nèi)過度失水及分子間失水形成的雜質(zhì),且難以精制,從而導致聚山梨酯80色澤深、純度不高的問題,影響在藥學注射領(lǐng)域的應用。聚山梨酯80在藥學中的應用須以滿足功能性和安全性為前提,即對難溶性藥物具有良好的乳化、增溶效果且不產(chǎn)生安全隱患。功能性的好壞取決于聚山梨酯80中各有效組分的功能、相對含量及其組合協(xié)同作用,而安全性的高低取決于聚山梨酯80中雜質(zhì)的多少。為解決安全性問題,本發(fā)明人先后申請了多項發(fā)明專利,旨在從源頭開始控制合成高純度聚山梨酯80,通過制備高純度一失水山梨醇、異山梨醇按照一定比例混合后與環(huán)氧乙烷聚合生產(chǎn)失水山梨醇聚氧乙烯醚,最后與高純度油酸酯化,得到高純度聚山梨酯80, 有效解決了在注射制劑應用領(lǐng)域使用安全性問題。專利申請?zhí)枮?200910035922. 5(高純度聚山梨酯-80的合成方法)、201010246175. 2 (注射用聚山梨酯80的合成方法)、 201010591121. X(供注射用聚山梨酯80的合成方法)。本發(fā)明人前期申請的專利201010591121. X(供注射用聚山梨酯80的合成方法) 工藝過程為把山梨醇、失水山梨醇和異山梨醇按一定的比例組合起來,然后與環(huán)氧乙烷聚合,制成山梨醇、失水山梨醇和異山梨醇的聚氧乙烯醚(混合醚),再與油酸酯化,經(jīng)后處理后得到聚山梨酯80。由于山梨醇分子有六個羥基,1,4-失水山梨醇分子有四個羥基,異山梨醇分子只有兩個羥基,每個原料中的羥基活性存在一定差異,三者或其中的兩者混合后與環(huán)氧乙烷聚合,每個原料中羥基加成的環(huán)氧乙烷摩爾數(shù)不能得到控制,環(huán)氧乙烷分子加成分布不均勻,產(chǎn)物中存在少量未醚化游離醇;在醚化物進一步與油酸進行酯化時,酯化能力隨著醚化物中羥基摩爾數(shù)及環(huán)氧乙烷加成數(shù)的多少發(fā)生變化,導致終產(chǎn)品中出現(xiàn)一定量的多酯產(chǎn)物和未酯化醚類物質(zhì)及少量多元醇酯類物質(zhì),且產(chǎn)物中有效組分酯化程度不均一。由于醚類物質(zhì)和多元醇酯類物質(zhì)等不具備表面活性作用的非活性成分的存在,及有效組分酯化程度的不均一性最終影響了產(chǎn)品功能性的充分發(fā)揮。這些問題也是傳統(tǒng)工藝和本發(fā)明人前期申請的專利共同存在的問題。更大的問題是,現(xiàn)有技術(shù)中減少非活性成分和雜質(zhì)含量的理論途徑很多,大多數(shù)理論途徑經(jīng)實際操作沒有得到理想效果。因為實驗工作量巨大,無法確定哪種途徑能夠?qū)嶋H解決本問題。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種有效組分含量更高、非活性成分和雜質(zhì)含量更低的高純度聚山梨酯80的制備方法,本發(fā)明制備的聚山梨酯80可以在保證注射用安全性前提下,提高聚山梨酯80的功能性,滿足油溶性物質(zhì)的增溶要求。以高純度的山梨醇、1,4失水山梨醇、異山梨醇和油酸為原料,分別制備山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯、1,4失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯和異山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯,將三者按一定比例混合后經(jīng)后處理后得到聚山梨酯80。該工藝制備的聚山梨酯80有效組分含量高,非活性成分及雜質(zhì)含量更低,應用性能提高,可供注射制劑使用。本發(fā)明內(nèi)容如下
一種通過三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法,其特征在于,步驟如下
(1).以高純度山梨醇為原料,與環(huán)氧乙烷進行醚化反應,制備具有一定羥值的山梨醇聚氧乙烯醚(II)
其中,山梨醇聚氧乙烯醚(II),環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)為18 60,羥值為120 350mgK0H/g ;環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)最好為30 42,羥值為160 230mgK0H/g ;
所述的“高純度”是指山梨醇含量> 98%,還原糖含量< 0. 15%。所述的“一定羥值”是指羥值范圍為120 350mgK0H/g。(2).將步驟⑴制得的山梨醇聚氧乙烯醚(II)與高純度油酸按摩爾比為1:1.0 2. 0的比例,在氏 03或NaH2PO3等催化劑作用下進行酯化反應,得到山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(V)。其中高純度油酸的純度為不低于90%。(3).以高純度一失水山梨醇為原料,與環(huán)氧乙烷進行醚化反應,制備具有一定羥值的一失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)
一失水山梨醇聚氧乙烯醚(III),環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)為12 36,羥值為125 330mgK0H/g ;環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)最好為20 28,羥值為155 220mgK0H/g
所述的“高純度”是指一失水山梨醇含量>98%。所述的“一定羥值”是指羥值范圍為 125 330mgK0H/g ;
(4).將步驟⑶制得的一失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)與高純度油酸按摩爾比為1:1. 0 2. 0的比例,在駛03或NaH2PO3等催化劑作用下進行酯化反應,得到一失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(VI)、異山梨醇聚氧乙烯醚(通)。其中高純度油酸的純度為不低于90%。(5).以高純度異山梨醇為原料,與環(huán)氧乙烷進行醚化反應,制備具有一定羥值的異山梨醇聚氧乙烯醚(IV)
異山梨醇聚氧乙烯醚(IV),環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)為6 18,羥值為115 280mgK0H/g ; 環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)最好為10 14,羥值為145 200mgK0H/g
所述的“高純度”是指異山梨醇含量>98%。所述的“一定羥值”是指羥值范圍為 115 280mgK0H/g;
(6).將步驟(5)制得的異山梨醇聚氧乙烯醚(IV)與高純度油酸按摩爾比為1:1. 0 2. 0 的比例,在在H3PO3或NaH2PO3等催化劑作用下進行酯化反應,得到一失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(VI)、異山梨醇聚氧乙烯醚(通)。其中高純度油酸的純度為不低于90%。(7).將步驟⑵、(4)、(6)分別制得的山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(V)、一失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(VI)與異山梨醇聚氧乙烯醚(ΥΠ)按0 20:20 80:20 80 (質(zhì)量比), 最好為0 10: 40 70 30 60 (質(zhì)量比)進行混合,
(8).將步驟(7)得到的混合物用脫色土和硅藻土處理,過濾,再經(jīng)0.22 μ濾芯過濾除菌除熱原精制處理,得到高純度聚山梨酯80 (I)0以上方案中,高純度山梨醇為商品固體山梨醇或山梨醇水溶液(其烘干固形物中山梨醇含量不小于98%,還原糖含量不高于0. 15%),一失水山梨醇和異山梨醇純度均不小于 98%。其中步驟⑴所述的山梨醇聚氧乙烯醚(II)由山梨醇和環(huán)氧乙烷在強堿性催化劑如NaOH作用下加成聚合得到。山梨醇與環(huán)氧乙烷的摩爾比為18 60,II的羥值為120
350mgK0H/g ;山梨醇與環(huán)氧乙烷的摩爾比最好為為30 42,II的羥值為160 230mgK0H/
g°其中步驟⑶所述的一失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)由一失水山梨醇和環(huán)氧乙烷在強堿性催化劑如NaOH作用下加成聚合得到,一失水山梨醇與環(huán)氧乙烷的摩爾比為12 36, III的羥值為125 330mgK0H/g ;—失水山梨醇與環(huán)氧乙烷的摩爾比最好為20 28,III的羥值為 155 220mgK0H/g。其中步驟(5)所述的異山梨醇聚氧乙烯醚(IV)由異山梨醇和環(huán)氧乙烷加成在強堿性催化劑如NaOH作用下加成聚合得到,異山梨醇與環(huán)氧乙烷的摩爾比為6 18,IV的羥值為115 280mgK0H/g ;異山梨醇與環(huán)氧乙烷的摩爾比最好為10 14,IV的羥值為145 200mgK0H/g。本發(fā)明中涉及的醚化反應、酯化反應中其反應溫度、壓力、催化劑以及混合物的精制處理方法等按CN101983977A所述條件進行。本發(fā)明經(jīng)過大量實驗與優(yōu)選,根據(jù)聚山梨酯80結(jié)構(gòu)和組成的分析確證,聚山梨酯 80中主要活性組成為1,4失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯、異山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯和山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯,還含有少量聚乙二醇、多元醇聚氧乙烯醚、多元醇油酸酯以及由于工藝過程中產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)等。通過主要活性組分的合成再按一定比例進行混合是提高聚山梨酯80純度,減少非活性成分和雜質(zhì)含量的最有效途徑。本發(fā)明制備的聚山梨酯80可以在保證注射用安全性前提下,提高聚山梨酯80的功能性,滿足油溶性物質(zhì)的增溶要求。該工藝制備的聚山梨酯80有效組分含量高,非活性成分及雜質(zhì)含量更低,應用性能提高,可供注射制劑使用。冷藏后不會出現(xiàn)渾濁和底部沉淀等問題。本發(fā)明制備的聚山梨酯-80 ( I )與現(xiàn)有技術(shù)制備的高純度和供注射用聚山梨酯 80相比,還具有以下特征
(1)多元醇聚醚含量< 0. 01% ; ⑵多元醇酯含量< 0. 1% ;
(3)對丁香羅勒油、薄荷腦和冰片的乙醇溶液的増溶實驗表明,增溶效果明顯改善。
具體實施例方式實施例1
在3L不銹鋼高壓釜中加入表1所示量的山梨醇,0. 2g氫氧化鈉,用氮氣置換后,升溫減壓脫水,然后用氮氣將表1所示量的環(huán)氧乙烷緩慢壓入高壓釜進行加成聚合反應,控制環(huán)氧乙烷加入速度,維持釜溫140°C 150°C,壓力0. 4Kg/m2,環(huán)氧乙烷加完后,老化2小時,釜內(nèi)壓力降至常壓,出料計量,取樣分析羥值,制得山梨醇聚氧乙烯醚單體。按同樣的方法,將1,4-失水山梨醇和異山梨醇分別與環(huán)氧乙烷進行加成聚合反應,制得1,4失水山梨醇聚氧乙烯醚和異山梨醇聚氧乙烯醚單體。實驗投料比即實驗結(jié)果列于表1。表1山梨醇及失水山梨醇與環(huán)氧乙烷加成聚合的實驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種通過三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法,其特征在于,步驟如下(1).以高純度山梨醇為原料,與環(huán)氧乙烷進行醚化反應,制備具有一定羥值的山梨醇聚氧乙烯醚(II);(2).將步驟⑴制得的山梨醇聚氧乙烯醚(II)與高純度油酸按摩爾比為1:1.0 2. 0的比例,在催化劑作用下進行酯化反應,得到山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(V);(3).以高純度一失水山梨醇為原料,與環(huán)氧乙烷進行醚化反應,制備具有一定羥值的一失水山梨醇聚氧乙烯醚(III);(4).將步驟⑵制得的一失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)與高純度油酸按摩爾比為1:1.0 2. 0的比例,在催化劑作用下進行酯化反應,得到一失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(VI);(5).以高純度異山梨醇為原料,與環(huán)氧乙烷進行醚化反應,制備具有一定羥值的異山梨醇聚氧乙烯醚(IV);(6).將步驟(5)制得的異山梨醇聚氧乙烯醚(IV)與高純度油酸按摩爾比為1:1.0 2. 0 的比例,在催化劑作用下進行酯化反應,得到異山梨醇聚氧乙烯醚(νπ);(7).將步驟⑵、⑷、(6)分別制得的山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(V)、一失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(VI)與異山梨醇聚氧乙烯醚(νπ)按質(zhì)量比0 20:20 80:20 80,進行混合;(8).將步驟(7)得到的混合物經(jīng)過精制處理,得到高純度聚山梨酯80(I);其中,所述高純度山梨醇為固體山梨醇或山梨醇水溶液,其烘干固形物中山梨醇含量不小于98%,還原糖含量不高于0. 15% ;一失水山梨醇和異山梨醇純度均不小于98%。
2.按照權(quán)利要求1所述的通過三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法,其特征在于,步驟⑴所述的山梨醇聚氧乙烯醚(II),其環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)為18 60, 所述的“一定羥值”范圍為120 350mgK0H/g。
3.按照權(quán)利要求1所述的通過三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法,其特征在于,步驟⑶所述的一失水山梨醇聚氧乙烯醚(III),其環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)為 12 36,所述的羥值范圍為125 330mgK0H/g。
4.按照權(quán)利要求1所述的通過三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法,其特征在于,步驟(5)所述的高純度異山梨醇與環(huán)氧乙烷的加成摩爾數(shù)為6 18,羥值為 115 280mgK0H/g ;環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)最好為10 14,羥值為145 200mgK0H/g。
5.按照權(quán)利要求2所述的通過三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法,其特征在于,步驟⑴所述的山梨醇聚氧乙烯醚(II),其環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)為30 42, 羥值為 160 230mgK0H/g。
6.按照權(quán)利要求3所述的通過三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法,其特征在于,步驟⑶所述的一失水山梨醇聚氧乙烯醚(III),其環(huán)氧乙烷加成摩爾數(shù)為為 20 28,羥值為 155 220mgK0H/g。
7.按照權(quán)利要求5所述的通過三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法,其特征在于,步驟(5)所述的高純度異山梨醇與環(huán)氧乙烷的加成摩爾數(shù)為10 14,羥值為 145 200mgK0H/g。
8.按照權(quán)利要求1所述的通過三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法,其特征在于,步驟⑵、步驟⑷與步驟(6)中所述的高純度油酸的純度不低于90%。
9.按照權(quán)利要求1所述的通過三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法,其特征在于,步驟(7)所述的山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(V)、一失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(VI)與異山梨醇聚氧乙烯醚α/Π)是按質(zhì)量比0 10: 40 70 30 60進行混合。
10.按照權(quán)利要求廣9之一所述的通過三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯 80的方法,其特征在于,所述高純度山梨醇為商品固體山梨醇或山梨醇水溶液,其烘干固形物中山梨醇含量大于98%、還原糖含量不高于0. 15%,一失水山梨醇和異山梨醇純度均大于 98%。
全文摘要
通過三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法高純度山梨醇與環(huán)氧乙烷醚化制備山梨醇聚氧乙烯醚(Ⅱ),再與高純度油酸酯化得山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(Ⅴ)。高純度一失水山梨醇與環(huán)氧乙烷醚化制備一失水山梨醇聚氧乙烯醚(Ⅲ),再與高純度油酸酯化得到一失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(Ⅵ);高純度異山梨醇與環(huán)氧乙烷醚化制備異山梨醇聚氧乙烯醚(Ⅳ),將異山梨醇聚氧乙烯醚(Ⅳ)與高純度油酸酯化得到異山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯(Ⅶ)。將Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ混合并進行精制,得到高純度聚山梨酯80(Ⅰ)。本發(fā)明制備的聚山梨酯80有效組分含量高,非活性成分及雜質(zhì)含量更低,應用性能提高,可供注射制劑使用。
文檔編號C08G65/28GK102352031SQ20111020483
公開日2012年2月15日 申請日期2011年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月21日
發(fā)明者吳仁榮, 吳仰波, 彭文勇, 沈九四, 賈建國, 陳新國, 高正松 申請人:南京威爾化工有限公司