：本發(fā)明涉及一種高選擇性氧化二羥甲基吡啶中一個羥甲基的方法，將多個羥甲基取代的吡啶環(huán)選擇性氧化一個羥甲基為甲醛基。

背景技術(shù)：
：在制備一種用于治療支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫的藥物過程中，需要將式II化合物氧化為式I化合物（式中R為羥基保護基團）：US3700681（實施例1B）記載了一種將式II氧化為式I的方法，用二氧化錳為氧化劑，反應完成后，經(jīng)過濃縮、硅膠柱層析、重結(jié)晶得到收率約20%的目標化合物式I。然而，該方法有諸多缺陷，不適合工業(yè)生產(chǎn)：1.選擇性不強，吡啶環(huán)上的兩個羥甲基均被氧化，導致副產(chǎn)物過多；2.收率很低，只有20%；3.后處理麻煩，因為副產(chǎn)物多，需要用硅膠柱層析、重結(jié)晶分離產(chǎn)物，成本高，操作不便；4.另外，反應后產(chǎn)生的大量錳鹽污染環(huán)境。因此，有必要提供一種高選擇性氧化羥甲基吡啶為甲醛基吡啶的方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
：本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種適于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)式I化合物的方法，即找到將式II化合物中6位羥甲基氧化為甲醛基選擇性更強、效率更高的方法。本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種將式II化合物氧化為式I化合物的方法，其特征是：采用DMP或IBX為氧化劑，原料式II化合物與所述氧化劑的摩爾比為1:1~10，式中R為羥基保護基團。本發(fā)明方法的研究過程如下：1、選擇氧化劑及其用量是影響氧化反應選擇性的核心因素在將羥甲基化合物轉(zhuǎn)變?yōu)轸驶衔锏难趸磻?，選擇性至關(guān)重要。而氧化劑及其用量成為影響反應選擇性的核心因素。本發(fā)明的方法中，所制備的產(chǎn)物式I化合物的R為羥基保護基團，如硅烷基、環(huán)烷基或芳香基等。式I和式II中，吡啶環(huán)上存在兩個羥甲基，對于這種結(jié)構(gòu)，兩個羥甲基均可能被氧化，這時就需要特別考慮氧化反應選擇性的問題：如何只使右側(cè)的羥甲基被氧化而左側(cè)羥甲基不產(chǎn)生影響。1）對現(xiàn)有技術(shù)中的氧化劑進行了改變本發(fā)明選擇了DMP（1,1,1-三乙氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘酰-3-酮）或IBX（鄰-碘?；郊姿幔?，屬于高碘試劑，區(qū)別于氧氣、異丙醇鋁、高錳酸鉀、二氧化錳、過氧化氫、重鉻酸鉀、硝酸、次氯酸鈉、單質(zhì)溴、單質(zhì)碘等氧化劑。其本身性質(zhì)溫和，且不污染環(huán)境，可以適用于工業(yè)生產(chǎn)。2）對本方法的氧化劑用量進行了探索研究而通過實驗探索后表明，在原料式II與氧化劑DMP或IBX的摩爾比為1：1~10范圍內(nèi)，能夠確保這種選擇性。實驗證明：當式II與與所述氧化劑的摩爾比為1：1~7時，能產(chǎn)生更好的效果。采用1~10倍的DMP或IBX，提高了反應的選擇性，表現(xiàn)在更高的收率和更簡便的后處理步驟。2、其它反應條件的研究1）反應時間研究表明，本發(fā)明的方法中，反應時間可以不特別限定，氧化反應一般進行的較快，并可通過TLC檢測到原料不存在后即停止反應，延長反應時間不會對反應產(chǎn)生較大影響。2）反應溫度反應溫度也不需要特別限定。在10℃～150℃下進行可以使反應更好的進行，適當提高反應溫度有助于提高反應速度但并不會使副反應明顯增加。3）反應溶劑本發(fā)明的方法中，可以選擇常用的有機溶劑作為反應溶劑。如使用苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷或DMSO等溶劑，則可以使氧化劑的選擇性得到更好的發(fā)揮。3、后處理方式操作簡便，成本低，特別適于工業(yè)化批量生產(chǎn)氧化反應完畢后，產(chǎn)物的分離、后處理采用結(jié)晶方式，非常方便，只需要加入疏水溶劑（如乙醚），便可使所需產(chǎn)物結(jié)晶，得以分離。而現(xiàn)有技術(shù)中需要進行柱層析才能使產(chǎn)物分離，本方法因為選擇性好，副產(chǎn)物少，后處理不需要經(jīng)過柱層析這樣費時又高成本的分離方式。本發(fā)明的技術(shù)效果是：1、反應的選擇性高。如對于式II具有兩個羥甲基的化合物，可以特定地對其右側(cè)的羥甲基進行氧化，而不影響其他的羥甲基。2、提高了產(chǎn)物收率。本發(fā)明的產(chǎn)物收率可以達到50%以上，遠高于現(xiàn)有技術(shù)中的20%。3、后處理方便?，F(xiàn)有技術(shù)中需要進行柱層析才能使產(chǎn)物分離，本發(fā)明的后處理不需要經(jīng)過柱層析，只需要用疏水溶劑（如乙醚）進行結(jié)晶即可使產(chǎn)物得以分離。4、環(huán)境友好。以DMP或IBX替代傳統(tǒng)的二氧化錳等含金屬的氧化劑，可以減少對環(huán)境的污染。具體實施方式:下面用實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案進行進一步說明，但不以任何方式限制本發(fā)明。以下各實施例中：1.產(chǎn)物的含量采用HPLC方法檢測，檢測儀器與條件如下：檢測儀器：LC-10ATVP檢測條件：色譜柱：LichrospherSi4.6*250mm5um檢測波長：254nm流動相：乙腈:水（80:20）流速：2.0ml/min進樣量：20μl溫度：25℃2、用于檢測原料式II是否反應完全的TCL方法中，展開劑為正己烷/乙酸乙酯=3/1。3.原料式II的制備方法為：實施例12-羥甲基-3-芐氧基-6-吡啶甲醛（R為芐基）的制備在反應器中，加入2.6–二羥甲基-3-芐氧基吡啶24.5g（0.1mol）、DMSO425ml，攪拌使原料溶解完全后，分批加入IBX56g（0.2mol），加畢在10～16℃下進行反應，TLC檢測到原料消失后，加甲醇使反應淬滅，過濾，濾液濃縮，加入乙醚結(jié)晶，得到目標化合物14.1g。摩爾收率57.9%，含量97.2%。實施例22-羥甲基-3-三甲硅氧基-6-吡啶甲醛（R為三甲基硅基）的制備在反應器中，加入2.6–二羥甲基-3-三甲硅氧基吡啶22.7g（0.1mol）、苯800ml，常溫下攪拌使原料溶解完全，分批加入IBX196g（0.7mol），攪拌反應，至TLC檢測到原料消失后，加甲醇使反應淬滅，過濾，濾液濃縮，加入乙醚結(jié)晶，得到目標化合物11.8g。摩爾收率52.3%，含量96.8%。實施例32-羥甲基-3-芐氧基-6-吡啶甲醛（R為芐基）的制備在反應器中，加入2.6-二羥甲基-3-芐氧基吡啶24.5g（0.1mol）、甲苯280ml，攪拌使原料溶解完全，分批加入DMP127g（0.3mol），加畢在40～45℃下進行反應，TLC檢測到原料消失后，加甲醇使反應淬滅，過濾，濾液濃縮，加入乙醚結(jié)晶，得到目標化合物13.4g。摩爾收率54.6%，含量98.3%。實施例42-羥甲基-3-環(huán)戊氧基-6-吡啶甲醛（R為環(huán)戊基）的制備在反應器中，加入2.6-二羥甲基-3-環(huán)戊氧基吡啶22.3g（0.1mol）、氯仿516ml，攪拌并升溫使原料溶解完全，分批加入DMP42.4g（0.1mol），加畢在140～150℃下進行反應，TLC檢測到原料消失后，加甲醇使反應淬滅，過濾，濾液濃縮，加入乙醚結(jié)晶，得到目標化合物11.4g。摩爾收率51.7%，含量95.6%。實施例52-羥甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基-6-吡啶甲醛（R為叔丁基二甲基硅基）的制備在反應器中，加入2.6–二羥甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基-吡啶26.9g（0.1mol）、二氯乙烷623ml，攪拌并升溫使原料溶解完全，分批加入IBX280g（1mol），加畢在75～80℃下進行反應，TLC檢測到原料消失后，加甲醇使反應淬滅，過濾，濾液濃縮，加入乙醚結(jié)晶，得到目標化合物13.5g。摩爾收率50.6%，含量97.7%。表1各實施例反應材料和產(chǎn)物一覽