2-氨基-4-(吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-1，3-*嗪衍生物及其作為BACE-1和/或BACE-2抑制劑的用途發(fā)明領域本發(fā)明涉及新的嗪衍生物及其可藥用的鹽、其藥物組合物、其藥物組合產品及其作為藥物的用途，特別是用于通過抑制BACE-1治療神經變性疾病或通過抑制BACE-2治療糖尿病。發(fā)明背景阿爾茨海默病是一種破壞性神經變性障礙。其散在發(fā)生的形式影響老年人群(＞75歲的發(fā)病率急劇增加)，此外，還有許多家族性形式，疾病發(fā)作在生命的第四個或第五個十年中。從病理學上來說，其特征在于：在患者腦中存在細胞外衰老斑和細胞內神經原纖維纏結。衰老斑的核組成是小的4kDa淀粉樣蛋白肽。它們通過蛋白水解加工大的跨膜蛋白質-淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)而產生。β-分泌酶(BACE-1)對APP的裂解能夠釋放可溶性APP-β片段，而99個氨基酸長的C-末端保持束縛至膜上。該C-末端片段隨后被γ-分泌酶(膜多酶復合物)蛋白水解加工以產生多種長度(主要是40至42個)的氨基酸長的淀粉樣蛋白肽(HardyJ，SelkoeDJ(2002)Science；297(5580)：353-356)。在病理學狀態(tài)下，如果這些肽的產生速率提高，或如果它們從腦中的去除被干擾，那么腦淀粉樣蛋白肽濃度的增加會導致寡聚物、原纖維以及最終斑塊的形成(FarrisW等人(2007)Am.J.Pathol.；171(1)：241-251)。已經顯示，腦中淀粉樣蛋白肽和斑塊的沉積是阿爾茨海默病發(fā)病機制中第一可測量的事件，并且它是突觸、突觸性接觸和神經元喪失的觸發(fā)器(GrimmerT等人(2009)NeurobiologyofAging；30(12)：1902-1909)。由大量神經元喪失引起的腦萎縮之后是認知、記憶、定位以及進行日常生活能力的損傷，即臨床上表現(xiàn)為癡呆(OkelloA等人(2009)Neurology；73(10)：754-760)。BACE-1也稱為Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2，是在神經元中高度表達的跨膜天冬氨酸蛋白酶。其與其底物APP共定位于Golgi和內吞隔室中(WillemM，LammichS，HaassC(2009)Semin.CellDev.Biol；20(2)：175-182)。在小鼠中進行的敲除研究已證明存在淀粉樣蛋白肽形成的缺失，然而動物是健康且是具備生殖能力的(OhnoM等人(2007)Neurobiol.Dis.；26(1)：134-145)。APP-過表達小鼠中BACE-1的基因切除已證明無斑塊形成以及認知缺陷的逆轉(OhnoM等人(2004)Neuron；41(1)：27-33)。BACE-1水平在散發(fā)型阿爾茨海默病患者的腦中有所升高(Hampelh，ShenY(2009)Scand.J.Clin.Lab.Invest.；69(1)：8-12)?？傮w看來，這些發(fā)現(xiàn)表明BACE-1的抑制可以是阿爾茨海默病的有利的治療策略。β-位淀粉樣前體蛋白裂解酶2(BACE-2)是跨膜天冬氨酸蛋白酶，在胰腺β細胞和其它外周組織中高度表達(BrianD.Bennett，SafuraBabu-Khan，RichardLoeloff，Jean-ClaudeLouis，EileenCurran；MartinCitron，和RobertVassar(2000)JJ.Biol.Chem.275(27)20647-20651)。BACE-2與BACE-1或β分泌酶密切相關。然而，盡管結構和序列具有相似性，但是BACE-1和BACE-2的底物特異性似乎不同。盡管Aβ或β-淀粉樣蛋白肽是BACE-1的主要底物，但是BACE-2卻不會產生任何形式的Aβ(Vassar，R.，Bennett，B.D.，Babu-Khan，S.，Kahn，S.，Mendiaz，E.A.，Denis，P.，Teplow，D.B.，Ross，S.，Amarante，P.，Loeloff，R.，Luo，Y.，F(xiàn)isher，S.，F(xiàn)uller，J.，Edenson，S.，Lile，J.，Jarosinski，M.A.，Biere，A.L.，Curran，E.，Burgess，T.，Louis，J.-C.，Collins，F(xiàn).，Treanor，J.，Rogers，G.，和Citron，M.(1999)Science286，735-741)?？缒さ鞍?7(TMEM27或collectrin)在β-細胞增殖和胰島素分泌中起到重要的作用(PinarAkpinar，SatoruKuwajima，JanKrützfeldt，和MarkusStoffel(2005)Tmem27：CellMetabolism.2(6)385-397)，并且已經被鑒定為BACE-2的底物(WO2010/063718)。Tmem27以二聚體的形式存在，并且胞外域以β細胞特異方式被裂解并且自血漿中流出。全長Tmem27(并非切去末端的或可溶性的蛋白質)的過度表達增加了β細胞的增殖，這表明全長蛋白質是該生物學功能所需要的。Tcf1(肝細胞核因子-1α，HNF-1α)控制著TMEM27的轉錄。Tcf1定向缺失的小鼠能夠減少β細胞量，并且采用RNAi敲除Tmem27導致細胞增殖的減少。與其野生型同窩幼崽相比，在胰腺β細胞中提高Tmem27表達的轉基因小鼠顯示β細胞量增加。該數(shù)據(jù)表明，TMEM27在β細胞量的控制方面起到了作用，并且抑制能夠裂解TMEM27的BACE-2可以用于治療β細胞量和功能的損失，它們是導致糖尿病的根本原因?？傮w看來，這些發(fā)現(xiàn)表明BACE-2的抑制可以是治療和預防與β細胞量減少和/或功能下降有關的代謝障礙、例如2型糖尿病的有利治療策略。具有BACE-1和/或BACE-2活性的嗪衍生物在文獻例如WO2011/069934A1中已有描述。但是，對能改善其抑制活性、選擇性、溶解性、代謝、藥代動力學和/或安全性的其它結構不同的BACE抑制劑仍有需求。鑒別表現(xiàn)為對BACE-1的選擇性抑制活性(相對于BACE-2)，或者對BACE-2的選擇性抑制活性(相對于BACE-1)的化合物也是有利的。發(fā)明概述因此，本發(fā)明涉及新的具有BACE抑制活性的嗪衍生物，其制備方法，其醫(yī)療用途以及包含它們的藥物。更特別地，本發(fā)明的第一方面涉及式(I)化合物或其可藥用鹽：其中R1和R2獨立地是氫或鹵素；R3和R4獨立地是氫或C1-3烷基；或者R3和R4一起是環(huán)丙基；或者R1和R4是氫，并且R2和R3一起是-CH2-O-CH2-；R5是C1-3烷基、鹵素-C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；并且R6是苯基或包含1、2、3或4個獨立地選自N，O和S的雜原子的5-或6-元單環(huán)雜芳基，并且其中所述的苯基或雜芳基任選被1、2、3或4個獨立地選自鹵素、氰基、氨基、羥基、C1-4烷基、鹵素-C1-4烷基、鹵素-C1-4烷硫基、鹵素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷硫基、C1-4烷氧基-C2-4鏈烯基、C1-4烷氧基-C2-4炔基、羥基-C1-4烷基、羥基-C2-4鏈烯基和羥基-C2-4炔基的取代基取代。更特別地，本發(fā)明的第二方面涉及式(I)化合物或其可藥用鹽：其中R1和R2獨立地是氫或鹵素；R3和R4獨立地是氫或C1-3烷基；或者R3和R4一起是環(huán)丙基；R5是C1-3烷基、鹵素-C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；并且R6是苯基或包含1、2、3或4個獨立地選自N，O和S的雜原子的5-或6-元單環(huán)雜芳基，并且其中所述的苯基或雜芳基任選被1、2、3或4個獨立地選自鹵素、氰基、氨基、羥基、C1-4烷基、鹵素-C1-4烷基、鹵素-C1-4烷硫基、鹵素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷硫基、C1-4烷氧基-C2-4鏈烯基、C1-4烷氧基-C2-4炔基、羥基-C1-4烷基、羥基-C2-4鏈烯基和羥基-C2-4炔基的取代基取代。更特別地，本發(fā)明的第三方面涉及式(I)化合物或其可藥用鹽：其中R1和R2獨立地是氫或鹵素；R3和R4獨立地是氫或C1-3烷基；或者R3和R4一起是環(huán)丙基；R5是C1-3烷基、鹵素-C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；并且R6是苯基或包含1、2、3或4個獨立地選自N，O和S的雜原子的5-或6-元單環(huán)雜芳基，并且其中所述的苯基或雜芳基任選被1、2、3或4個獨立地選自鹵素、氰基、氨基、羥基、C1-4烷基、鹵素-C1-4烷基、鹵素-C1-4烷硫基、鹵素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基和C1-4烷氧基-C1-4烷硫基的取代基取代。定義本文所用的術語“C1-4烷基”指僅由碳和氫原子組成的、不含有不飽和的具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈基團，并且其通過單鍵與分子的其余部分連接。C1-4烷基的實例包括甲基、(R)-甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。術語“C1-3烷基”是指如本文定義的具有1至3個碳原子的烷基。本文所用的術語“C2-4鏈烯基”是指僅由碳和氫原子組成的、含有至少一個雙鍵、具有2至4個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈基團，并且其通過單鍵與分子的其余部分連接。C2-6鏈烯基的實例包括乙烯基、丙-1-烯基和丁-1-烯基。本文所用的術語“C2-4炔基”是指僅由碳和氫原子組成的、含有至少一個三鍵、具有2至4個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈基團，并且其通過單鍵與分子的其余部分連接。C2-4炔基的實例包括乙炔基、丙-1-炔基和丁-1-炔基。本文所用的術語“C1-4烷氧基”是指具有式-O-Ra的基團，其中Ra是如上定義的C1-4烷基。C1-4烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和異丁氧基。術語“C1-3烷氧基”作相應理解。本文所用的術語“C1-4烷氧基-C1-4烷基”是指具有式-Ra-O-Ra的基團，其中每個Ra獨立地是如上定義的C1-4烷基。氧原子可以鍵合到任一烷基的任何碳原子上。C1-4烷氧基-C1-4烷基的實例包括甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、乙氧基-乙基、1-乙氧基-丙基和2-甲氧基-丁基。術語“C1-3烷氧基-C1-3烷基”作相應理解。本文所用的術語“C1-4烷氧基-C1-4烷氧基”是指具有式-O-Ra-O-Ra的基團，其中每個Ra獨立地為如上定義的C1-4烷基。氧原子可以鍵合到任何烷基碳原子上。C1-4烷氧基-C1-4烷氧基的實例包括甲氧基-甲氧基、甲氧基-乙氧基、乙氧基-乙氧基、1-乙氧基-丙氧基和2-甲氧基-丁氧基。本文所用的術語“C1-4烷氧基-C1-4烷硫基”是指具有式-S-Ra-O-Ra的基團，其中每個Ra獨立地是如上定義的C1-4烷基。氧和硫原子可以鍵合到任何烷基碳原子上。C1-4烷氧基-C1-4烷硫基的實例包括甲氧基-甲硫基、甲氧基-乙硫基、乙氧基-乙硫基、1-乙氧基-丙硫基和2-甲氧基-丁硫基。本文所用的術語“C1-4烷氧基-C2-4鏈烯基”是指具有式-Rb-O-Ra的基團，其中Ra是如上定義的C1-4烷基，并且Rb是如上定義的C2-4鏈烯基。氧原子可以鍵合到烷基的任何碳原子和鏈烯基的任何碳原子上。C1-4烷氧基-C2-4鏈烯基的實例包括甲氧基-乙烯基、乙氧基-乙烯基、3-甲氧基-丙烯基、1-乙氧基-丙烯基和2-甲氧基-丁烯基。本文所用的術語“C1-4烷氧基-C2-4炔基”是指具有式-Rb-O-Ra的基團，其中Ra是如上定義的C1-4烷基，并且Rb是如上定義的C2-4炔基。氧原子可以鍵合到烷基的任何碳原子和炔基的任何可用的碳原子上。C1-4烷氧基-C2-4炔基的實例包括甲氧基-乙炔基、乙氧基-乙炔基、3-甲氧基-丙炔基、1-乙氧基-丙炔基和2-甲氧基-丁炔基。術語“鹵素”是指溴、氯、氟或碘。本文所用的術語“鹵素-C1-4烷基”是指如上定義的C1-4烷基被一個或多個如上定義的鹵素基團取代。鹵素-C1-4烷基的實例包括三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1-溴甲基-2-溴乙基。術語“鹵素-C1-3烷基”作相應理解。本文所用的術語“鹵素-C1-4烷硫基”是指具有式-S-Ra的基團，其中Ra是如上定義的鹵素-C1-4烷基。鹵素-C1-4烷硫基的實例包括三氟甲硫基、二氟甲硫基、氟甲硫基、三氯甲硫基、2，2，2-三氟乙硫基、1-氟甲基-2-氟乙硫基、3-溴-2-氟丙硫基和1-溴甲基-2-溴乙硫基。本文所用的術語“鹵素-C1-4烷氧基”是指如上定義的C1-4烷氧基被一個或多個如上定義的鹵素基團取代。鹵素-C1-4烷氧基的實例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基和1-溴甲基-2-溴乙氧基。本文所用的術語“雜芳基”是指包含1、2、3或4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-元芳族單環(huán)基團。雜芳基可以通過碳原子或雜原子鍵合。雜芳基的實例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基和吡啶基。本文所用的術語“羥基C1-4烷基”是指如上定義的C1-4烷基，其中C1-4烷基的一個氫原子被OH代替。羥基C1-4烷基的實例包括羥基-甲基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、3-羥基-丙基和2-羥基-丁基。本文所用的術語“羥基C2-4鏈烯基”是指如上定義的C2-4鏈烯基，其中C2-4鏈烯基的一個氫原子被OH代替。羥基C1-4鏈烯基的實例包括2-羥基-乙烯基、2-羥基-丙烯基、3-羥基-丙烯基和2-羥基-丁烯基。本文所用的術語“羥基C2-4炔基”是指如上定義的C2-4炔基，其中C2-4炔基的一個氫原子被OH代替。羥基C1-4炔基的實例包括2-羥基-乙炔基、3-羥基-丙炔基和2-羥基-丁炔基。本文中，除非另外說明或與上下文明確矛盾，本發(fā)明上下文使用的術語“一個”、“一種”、“該”和類似的術語(特別是在權利要求中)應當解釋為包括單數(shù)和復數(shù)形式。應用本文提供的任何或所有實施例，或示范性的語句(例如“例如”)僅僅是為了更好的舉例說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明所要求保護的范圍。術語“本發(fā)明化合物”(除非另外特別說明)是指式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，實施例的化合物，這類化合物的可藥用鹽，和/或這類化合物的水合物或溶劑化物，以及所有的立體異構體(包括非對映異構體和對映異構體)，互變異構體和同位素標記的化合物(包括氘)。術語“本發(fā)明的活性劑”和“本發(fā)明化合物”具有相同的含義。本文所用的術語“抑制”表示減少或限制給定的病癥、癥狀或障礙或疾病，或生物活性或過程的基線活性的顯著下降。本文所用的術語“可藥用的載體”包括任何和所有的溶劑、分散劑介質、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩(wěn)定劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料等及其組合，其對于本領域技術人員來說是已知的(例如參見Remington’sPharmaceuticalSciences，第18版，MackPrintingCompany，1990，第1289-1329頁)。除了任何與活性成分不相容的常規(guī)載體，其在治療或藥物組合物中的用途被考慮。本文所用的術語“預防”任何特別的疾病或障礙表示在所述疾病或障礙的任何癥狀明顯之前給個體施用本發(fā)明化合物。本文所用的術語“個體”是指動物。通常動物是哺乳動物。個體也可以指例如靈長類(例如人，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，個體是靈長類。在其它實施方案中，個體是人。本文所用的若個體能在生物學、醫(yī)學或生活質量方面從此類治療獲益，則認為該個體“需要”所述治療。術語“治療有效量的”本發(fā)明化合物是指能使個體產生生物學或醫(yī)學響應的本發(fā)明化合物的量，例如酶或蛋白質活性的下降或抑制，或癥狀緩解、減輕病癥、減緩或延遲疾病進程，或預防疾病等。在一個非限制性的實施方案中，術語“治療有效量”是指本發(fā)明化合物的量，當其施用于個體時，能有效地(1)至少部分減輕、抑制、預防和/或緩解病癥或障礙或疾病，所述疾病(i)由BACE-1介導或(ii)與BACE-1活性相關或(iii)以BACE-1活性(正常或異常)為特征；或(2)減少或抑制BACE-1的活性。在另一個非限制性的實施方案中，術語“治療有效量”是指本發(fā)明化合物的量，當其施用于細胞、組織或非細胞生物材料或培養(yǎng)基時，能有效地至少部分的減少或抑制BACE-1的活性。術語“治療有效量”的含義在上述BACE-1實施方案中的說明同樣適用于其它相關蛋白質/肽/酶，例如BACE-2或組織蛋白酶D。本文所用的關于任何疾病或障礙的術語“治療”在一個實施方案中指改善疾病或障礙(例如減緩或阻止或減少疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一個實施方案中，在另一個實施方案中，“治療”是指在身體上(例如穩(wěn)定可辨別的癥狀)或在生理上(例如穩(wěn)定身體參數(shù))調節(jié)疾病或障礙，或二者皆有。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了可用于治療或預防通過BACE抑制調節(jié)的疾病、病癥和/或障礙的化合物及其藥物組合物。實施方案1：在如上本發(fā)明的第一方面定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。實施方案2：在如上本發(fā)明的第二方面定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。實施方案3：在如上本發(fā)明的第三方面定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。實施方案4：根據(jù)實施方案1至3的任意一個的化合物或其可藥用鹽，其中R1和R2獨立地是氫或氟。實施方案5：根據(jù)實施方案1至4的任意一個的化合物或其可藥用鹽，其中R1和R2均為氟。實施方案6：根據(jù)實施方案1至5的任意一個的化合物或其可藥用鹽，其中R3和R4獨立地是氫或甲基。實施方案7：根據(jù)實施方案1至6的任意一個的化合物或其可藥用鹽，其中R3和R4均為氫。實施方案8：根據(jù)實施方案1至7的任意一個的化合物或其可藥用鹽，其中R5是甲基、氟甲基、二氟甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基或乙氧基乙基。實施方案9：根據(jù)實施方案1至8的任意一個的化合物或其可藥用鹽，其中R5是甲基。實施方案10：根據(jù)實施方案1至9的任意一個的化合物或其可藥用鹽，其中R6是苯基或包含1、2、3或4個獨立地選自N，O和S的雜原子的5-或6-元單環(huán)雜芳基，并且其中所述的苯基或雜芳基任選被1、2、3或4個獨立地選自鹵素、氰基、氨基、羥基、C1-4烷基、鹵素-C1-4烷基、鹵素-C1-4烷硫基、鹵素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基和C1-4烷氧基-C1-4烷硫基的取代基取代。實施方案11：根據(jù)實施方案1至9的任意一個的化合物或其可藥用鹽，其中R6是包含1、2、3或4個獨立地選自N，O和S的雜原子的6-元單環(huán)雜芳基，并且其中所述的苯基或雜芳基任選被1、2、3或4個獨立地選自鹵素、氰基、氨基、羥基、C1-4烷基、鹵素-C1-4烷基、鹵素-C1-4烷硫基、鹵素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基和C1-4烷氧基-C1-4烷硫基的取代基取代。實施方案12：根據(jù)實施方案1至9的任意一個的化合物或其可藥用鹽，其中R6是吡啶基或吡嗪基，其任選被1，2或3個獨立地選自鹵素、氰基、氨基、羥基、C1-4烷基、鹵素-C1-4烷基、鹵素-C1-4烷硫基、鹵素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基和C1-4烷氧基-C1-4烷硫基的取代基取代。實施方案13：根據(jù)實施方案1至9的任意一個的化合物或其可藥用鹽，其中R6是吡啶基或吡嗪基，其任選被1，2或3個獨立地選自鹵素、氰基、氨基、羥基、C1-4烷基、鹵素-C1-4烷基、鹵素-C1-4烷硫基、鹵素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷硫基、C1-4烷氧基-C2-4鏈烯基、C1-4烷氧基-C2-4炔基、羥基-C1-4烷基、羥基-C2-4鏈烯基和羥基-C2-4炔基的取代基取代。實施方案14：根據(jù)實施方案1至9的任意一個的化合物或其可藥用鹽，其中R6是吡啶-2-基或吡嗪-2-基，其被兩個取代基取代，并且其中一個取代基相對于酰胺連接位于吡啶-2-基或吡嗪-2-基的對位，另一個取代基相對于酰胺連接位于吡啶-2-基或吡嗪-2-基的鄰位，并且其中取代基獨立地選自鹵素、氰基、氨基、羥基、C1-4烷基、鹵素-C1-4烷基、鹵素-C1-4烷硫基、鹵素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷硫基、C1-4烷氧基-C2-4鏈烯基、C1-4烷氧基-C2-4炔基、羥基-C1-4烷基、羥基-C2-4鏈烯基和羥基-C2-4炔基。實施方案15：根據(jù)實施方案1至9的任意一個的化合物或其可藥用鹽，其中R6是吡啶-2-基，其被兩個取代基取代，并且其中一個取代基相對于酰胺連接位于吡啶-2-基的對位，另一個取代基相對于酰胺連接位于吡啶-2-基的鄰位，并且其中取代基獨立地選自鹵素、氰基、氨基、羥基、C1-4烷基、鹵素-C1-4烷基、鹵素-C1-4烷硫基、鹵素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基和C1-4烷氧基-C1-4烷硫基。實施方案16：根據(jù)實施方案1至9的任意一個的化合物或其可藥用鹽，其中R6是吡啶-2-基，其被兩個取代基取代，并且其中一個取代基相對于酰胺連接位于吡啶-2-基的對位，另一個取代基相對于酰胺連接位于吡啶-2-基的鄰位，并且其中取代基獨立地選自鹵素、氰基、氨基、羥基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、3-氟-丙氧基、氟甲氧基、3-甲氧基-丙炔基、2-甲氧基-乙氧基和3-羥基-丙炔基。實施方案17：根據(jù)實施方案1至9的任意一個的化合物或其可藥用鹽，其中R6是吡啶-2-基，其被兩個取代基取代，并且其中一個取代基相對于酰胺連接位于吡啶-2-基的對位，另一個取代基相對于酰胺連接位于吡啶-2-基的鄰位，并且其中取代基獨立地選自鹵素、氰基、氨基、羥基、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。實施方案18：根據(jù)實施方案1至9的任意一個的化合物或其可藥用鹽，其中R6是吡嗪-2-基，其被兩個取代基取代，并且其中一個取代基相對于酰胺連接位于吡嗪-2-基的對位，另一個取代基相對于酰胺連接位于吡嗪-2-基的鄰位，并且其中取代基獨立地選自鹵素、氰基、氨基、羥基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、3-氟-丙氧基、氟甲氧基、3-甲氧基-丙炔基、2-甲氧基-乙氧基和3-羥基-丙炔基。實施方案19：根據(jù)實施方案1至9的任意一個的化合物或其可藥用鹽，其中R6是5-氰基-3-甲基-吡啶-2-基。實施方案20：根據(jù)實施方案1至9的任意一個的化合物或其可藥用鹽，其中R6是3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基。實施方案21：根據(jù)實施方案3的化合物，其是式(Ia)化合物或其可藥用鹽，其中R1和R2獨立地是氫或鹵素；R3和R4獨立地是氫或C1-3烷基；或R3和R4一起是環(huán)丙基；R5是C1-3烷基、鹵素-C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；并且R6是苯基或包含1、2、3或4個獨立地選自N，O和S的雜原子的5-或6-元單環(huán)雜芳基，并且其中所述的苯基或雜芳基任選被1、2、3或4個獨立地選自鹵素、氰基、氨基、羥基、C1-4烷基、鹵素-C1-4烷基、鹵素-C1-4烷硫基、鹵素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基和C1-4烷氧基-C1-4烷硫基的取代基取代。實施方案22：根據(jù)實施方案3的化合物，其是式(Ib)化合物或其可藥用鹽，其中R3和R4獨立地是氫或甲基；并且R6是包含1、2、3或4個獨立地選自N，O和S的雜原子的6-元單環(huán)雜芳基，并且其中所述的苯基或雜芳基任選被1、2、3或4個獨立地選自鹵素、氰基、氨基、羥基、C1-4烷基、鹵素-C1-4烷基、鹵素-C1-4烷硫基、鹵素-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基和C1-4烷氧基-C1-4烷硫基的取代基取代。實施方案23：根據(jù)實施方案3的化合物，其是式(Ic)化合物或其可藥用鹽，其中R6是吡啶-2-基，其被兩個取代基取代，并且其中一個取代基相對于酰胺連接位于吡啶-2-基的對位，另一個取代基相對于酰胺連接位于吡啶-2-基的鄰位，并且其中取代基獨立地選自鹵素、氰基、氨基、羥基、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。實施方案24：根據(jù)實施方案3的化合物，其是式(Ic)化合物或其可藥用鹽，其中R6是吡嗪-2-基，其被兩個取代基取代，并且其中一個取代基相對于酰胺連接位于吡嗪-2-基的對位，另一個取代基相對于酰胺連接位于吡嗪-2-基的鄰位，并且其中取代基獨立地選自鹵素、氰基、氨基、羥基、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。實施方案25：根據(jù)實施方案2的化合物，其選自：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸{6-[2-氨基-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基]-5-氟-吡啶-2-基}-酰胺；3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{6-[2-氨基-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基]-5-氟-吡啶-2-基}-酰胺；3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(3-氟-丙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-氟甲氧基-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(3-羥基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-氟-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氯-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(2-氯-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氯-5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氯-5-乙氧基-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(五氘乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(2-甲氧基-乙基)-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氯-5-(3-羥基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-6-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡啶-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；和3-氨基-5-(1，1-二氟-乙基)-吡嗪-2-甲酸[6-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；及其可藥用鹽。實施方案26：根據(jù)實施方案2的化合物，其選自：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸{6-[(R)-2-氨基-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基]-5-氟-吡啶-2-基}-酰胺；3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{6-[(R)-2-氨基-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基]-5-氟-吡啶-2-基}-酰胺；3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(3-氟-丙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-氟甲氧基-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(3-羥基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-氟-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氯-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(2-氯-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氯-5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氯-5-乙氧基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(五氘乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-(2-甲氧基-乙基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氯-5-(3-羥基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氨基-6-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；3-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；和3-氨基-5-(1，1-二氟-乙基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺；及其可藥用鹽?？紤]到式(I)化合物可能存在一個或多個不對稱的碳原子，相應的式(I)化合物可能以純的旋光活性形式或以旋光異構體混合物的形式存在，例如以外消旋混合物的形式存在。所有這種純的旋光異構體以及所有它們的混合物，包括外消旋混合物，都是本發(fā)明的部分，除非上下文另有說明(例如在本發(fā)明的一個實施方案中，明確指定了單一對映異構體)。本文所用的術語“異構體”是指不同化合物，它們具有相同分子式但是原子的排列和構型不同。本文所用的術語“旋光異構體”或“立體異構體”是指對于本發(fā)明給定化合物來說可以存在的任何多種立體異構體構型，并且包括幾何異構體。應當理解的是，取代基可以連接在碳原子的手性中心上。術語“手性”是指在其鏡像對具有不可重疊性質的分子，而術語“非手性”是指在其鏡像對重疊的分子。因此，除非上下文另有規(guī)定(例如在本發(fā)明的一個實施方案中，明確指定了單一對映異構體)，本發(fā)明包括化合物的對映異構體、非對映異構體或外消旋體。“對映異構體”是彼此互為非重疊鏡像的立體異構體對。一對對映異構體的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在適當?shù)那闆r下，該術語用于指外消旋混合物?！胺菍τ钞悩嬻w”是具有至少兩個不對稱原子、但彼此不互為鏡像的立體異構體。絕對立體化學是根據(jù)Cahn-Ingold-PrelogR-S系統(tǒng)指定的。當化合物是純對映異構體時，在每個手性碳上的立體化學可以被指定為R或S。絕對構型是未知的經拆分的化合物可以根據(jù)它們在鈉D線波長處旋轉平面偏振光的方向(右旋或左旋)指定為(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一個或多個不對稱中心或軸，并且因此可以產生對映異構體、非對映異構體和其它立體異構體形式，其可以根據(jù)絕對立體化學定義為(R)-或(S)-。取決于起始原料和過程的選擇，化合物可以以一種可能的異構體或作為其混合物的形式存在，例如作為純的旋光異構體，或者作為異構體混合物，例如外消旋體和非對映異構體混合物，這取決于不對稱碳原子的數(shù)量。本發(fā)明意欲包括所有這些可能的異構體，包括外消旋混合物、非對映異構體混合物和旋光純形式。可以應用手性合成子或手性試劑制備或者應用常規(guī)技術拆分旋光活性(R)-和(S)-異構體。如果化合物包含雙鍵，取代基可以是E或Z構型。如果化合物包含二取代的環(huán)烷基，則環(huán)烷基取代基可以具有順式-或反式-構型。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了具有一個手性中心、R構型分離立體異構體的實施例化合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了具有一個手性中心、S構型分離立體異構體的實施例化合物。在本發(fā)明的實施方案中，提供了具有一個手性中心、外消旋混合物的實施例化合物。還有可能的是，本發(fā)明的中間體和化合物可以以不同互變異構體的形式存在，并且所有這些形式都涵蓋在本發(fā)明的范圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指提供低能壘可相互轉化的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(又稱為質子轉移互變異構體)包括通過質子遷移的互變，例如酮-烯醇和亞胺-烯胺異構化。質子互變異構體的特別的實例是咪唑基團，其中質子可以在兩個環(huán)氮之間遷移?；蟽r互變異構體包括通過一些成鍵電子的重組相互轉換。任何所得的異構體混合物可以基于組分的物理化學差異來分離得到純的或基本上純的幾何或旋光異構體、非對映異構體，外消旋體，例如通過色譜法和/或分級結晶。任何所得的終產物或中間體的外消旋體可以通過已知的方法拆分成旋光對映體，例如，通過分離其非對映異構體鹽(用旋光活性的酸或堿得到)，并且釋放出旋光活性的酸性或堿性化合物。特別地，堿性部分可以因此用來將本發(fā)明化合物拆分成它們的旋光對映體，例如，通過與旋光活性的酸，例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸，二-O，O’-對甲苯甲?；剖帷⒈馓宜?、蘋果酸或樟腦-10-磺酸形成的鹽的分級結晶。外消旋產物也可以通過手性色譜法拆分，例如，使用手性吸附劑的高壓液相色譜(HPLC)。本文所用的術語“鹽”是指本發(fā)明化合物的酸加成鹽?！胞}”包括特別是“可藥用鹽”。術語“可藥用鹽”是指保留本發(fā)明化合物的生物有效性和性質的鹽，并且其通常不是生物學或其它方面不希望的。本發(fā)明化合物能夠借助氨基或其類似基團的存在形成酸鹽。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及游離形式的如本文定義的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及鹽形式的如本文定義的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及酸加成鹽形式的如本文定義的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物。在進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及可藥用鹽形式的如本文定義的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物。在進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及可藥用酸加成鹽形式的如本文定義的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物。在進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及鹽酸鹽形式的如本文定義的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物。在進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及游離形式的任何一個實施例化合物。在進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及鹽形式的任何一個實施例化合物。在進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及酸加成鹽形式的任何一個實施例化合物。在進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及可藥用鹽形式的任何一個實施例化合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及可藥用酸加成鹽形式的任何一個實施例化合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及鹽酸鹽形式的任何一個實施例化合物?？伤幱盟峒映甥}可以用無機酸和有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶堿鹽(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽(napsylate)、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽?？梢杂善溲苌玫禁}的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等?？梢杂善溲苌玫禁}的有機酸包括例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和磺基水楊酸等?？伤幱玫膲A加成鹽可以用無機堿和有機堿形成。本發(fā)明的可藥用鹽可以通過常規(guī)的化學方法由酸性基團合成。通常，這類鹽可以通過將這些化合物的游離堿形式與化學計量的適合的酸反應制備。這類反應通常在水中或在有機溶劑中，或者在兩者的混合物中進行。通常，在可行的情況下，使用非水性介質例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是適合的。其它適合的鹽的列表可以參見例如“Remington’sPharmaceuticalSciences”，第20版，MackPublishingCompany，Easton，Pa.，(1985)；和“HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties，Selection，andUse”，Stahl和Wermuth著(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。另外，本發(fā)明化合物(包括它們的鹽)也可以以其水合物的形式獲得，或含有其它用于其結晶的溶劑。本發(fā)明化合物可以固有地或通過設計與可藥用的溶劑(包括水)形成溶劑化物；因此，本發(fā)明應當涵蓋溶劑化形式和非溶劑化形式。術語“溶劑化物”是指本發(fā)明化合物(包括其可藥用鹽)與一個或多個溶劑分子的分子復合物。此類溶劑分子是常用于藥學領域的溶劑分子，其已知對受試者是無毒的，例如水、乙醇等。術語“水合物”是指其中溶劑分子是水的復合物。本發(fā)明化合物，即含有能用作氫鍵供體和/或受體的基團的式(I)化合物，能與適合的共晶形成物生成共晶。這些共晶可以通過已知的共晶形成方法由式(I)化合物制備。這類方法包括研磨、加熱、共升華、共熔融，或在結晶條件下在溶液中將式(I)化合物與共晶形成物接觸，然后分離所生成的共晶。適合的共晶形成物包括WO2004/078163中描述的那些。因此，本發(fā)明進一步提供了包含式(I)化合物的共晶。本發(fā)明化合物，包括其鹽、水合物和溶劑化物，可以固有地或通過設計形成多晶型物。本文給出的任何化學式還旨在表示化合物的未標記形式以及同位素標記形式。除一個或多個原子被具有選定原子質量或質量數(shù)的原子代替外，同位素標記的化合物具有本文給出的分子式描述的結構。可摻入本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31p、32p、35S、36Cl、125I。本發(fā)明包括多種同位素標記的如本文定義的化合物，例如引入放射性同位素的那些，例如3H和14C，或者引入非放射性同位素的那些，例如存在2H和13C。此類同位素標記的化合物可用于代謝研究(使用14C)、反應動力學研究(使用例如2H或3H)、檢測或成像技術，例如正電子發(fā)射斷層掃描(PET)或單光子發(fā)射計算機斷層顯像(SPECT)，包括藥物或底物組織分布測定，或者用于患者的放射治療。特別地，18F或標記的化合物對于PEG或SPECT研究是特別需要的。同位素標記的式(I)化合物通常可以通過本領域技術人員已知的常規(guī)技術，或通過與所附實施例和制備例中描述的那些相似的方法，用適合的同位素標記試劑代替先前使用的非標記試劑的方法來制備。此外，用較重的同位素、特別是氘(即2H或D)取代可以提供由更好的代謝穩(wěn)定性產生的某些治療優(yōu)勢，例如增加的體內半衰期或降低的劑量需求或在治療指數(shù)中有改善。應當理解的是，上下文中的氘被視為式(I)化合物的取代基。該較重同位素、特別是氘的濃度可以通過同位素富集因子來定義。本文所用的術語“同位素富集因子”表示同位素豐度和特別的同位素的天然豐度之間的比例。如果本發(fā)明化合物中的取代基被指定為氘，對于每個指定的氘原子，該化合物的同位素富集因子為至少3500(在每個指定的氘原子，52.5％的氘摻入)、至少4000(60％的氘摻入)、至少4500(67.5％的氘摻入)、至少5000(75％的氘摻入)、至少5500(82.5％的氘摻入)、至少6000(90％的氘摻入)、至少6333.3(95％的氘摻入)、至少6466.7(97％的氘摻入)、至少6600(99％的氘摻入)或至少6633.3(99.5％的氘摻入)。本發(fā)明的可藥用溶劑化物包括其中結晶溶劑可以是同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。本發(fā)明化合物可以通過包括類似于化學領域那些熟知方法的合成路線來合成，特別是根據(jù)本文包含的描述。原料通?？捎缮虡I(yè)來源獲得，例如Sigma-Aldrich，或者容易使用所屬領域技術人員熟知的方法制備(例如，通過LouisF.Fieser和MaryFieser，ReagentsforOrganicSynthesis，v.1-19，Wiley，NewYork(1967-1999版)或BeilsteinsHandbuchderorganischenChemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增補(也通過Beilstein在線數(shù)據(jù)庫獲得)中通常描述的方法制備)。為了舉例說明的目的，下述的反應流程1和2提供了合成本發(fā)明化合物以及關鍵中間體的可能路線。對于單個反應步驟更詳細的描述，參見下面的實施例部分。本領域技術人員應理解的是，其它的合成路線可以用于合成本發(fā)明化合物。盡管下面的流程和討論中描述了特別的原料和試劑，但是其它的原料和試劑可以容易地被代替以提供多種衍生物和/或反應條件。此外，許多通過下述方法制備的化合物可以根據(jù)本公開內容使用本領域技術人員熟知的常規(guī)化學進一步修飾。流程1流程2在進一步的方面，本發(fā)明涉及用于制備游離形式或可藥用鹽形式的式(I)化合物的方法，該方法包括a)將游離形式或鹽形式的式(II)化合物與游離形式或鹽形式的式(III)化合物反應其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定義的，并且PG是保護基，例如N-叔丁氧基羰基，其中R6如式I所定義的，并且L是離去基團，例如羥基，b)將游離形式或鹽形式的式(IIa)化合物與游離形式或鹽形式的式(IIIa)化合物反應的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定義的，Hal是鹵素，例如溴，并且PG是保護基，例如N-叔丁氧基羰基，其中R6如式I所定義的，c)任選將產生的化合物還原、氧化或其它官能化，d)任選將存在的任何保護基裂解，和e)回收如此獲得的游離形式或鹽形式的式I化合物。上述反應可以按照常規(guī)方法進行。例如，步驟(a)中描述的反應可以在存在適合的偶聯(lián)劑例如1-羥基-7-氮雜苯并三唑、適合的活化劑例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和任選適合的堿例如二異丙基乙基胺、適合的溶劑例如二甲基甲酰胺，以及在適合的溫度例如0至50℃，更適合地為0至25℃進行。步驟(b)中描述的反應可以如下進行：(i)存在適合的催化劑例如三(二亞芐基-丙酮)二鈀，適合的配體例如Xantphos，適合的堿例如碳酸銫，適合的溶劑例如二烷時，并且在適合的溫度，例如10℃至100℃，更適合地為30至85℃；或(ii)存在適合的催化劑例如碘化銅，適合的配體例如外消旋-反式-N，N’-二甲基環(huán)己-1，2-二胺，適合的堿例如碳酸鉀，適合的溶劑例如二烷時，并且在適合的溫度例如回流溫度。式II、IIa、III和IIIa的原料是已知的，或者可以按照從已知化合物開始的常規(guī)步驟制備，可以用實施例中描述的已知化合物制備，或者可以使用與實施例中描述的類似方法制備。進一步任選的式(I)化合物的還原、氧化或其它官能化可以根據(jù)本領域技術人員熟知的方法進行。在本文的范圍內，除非上下文另有說明，只有非本發(fā)明化合物特別的所需終產物組分的易除去的基團被指定為“保護基”。通過這類保護基對官能團的保護，保護基自身，以及它們的裂解反應在例如標準參考著作中有描述，例如J.F.W.McOmie，“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”，Plenum出版社，倫敦和紐約1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，第三版，Wiley，紐約，1999；“ThePeptides”；第3卷(編輯：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic出版社，倫敦和紐約1981；“MethodenderorganischenChemie”(有機化學的方法)，HoubenWeyl，第四版，15/I卷，GeorgThiemeVerlag，斯圖加特1974；以及H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“Peptide，Proteine”(氨基酸、肽、蛋白質)，VerlagChemie，Weinheim，DeerfieldBeach，andBasel1982。保護基的特點是它們可以通過例如溶劑解、還原、光解或在生理條件下(例如通過酶解)被容易地除去(即不會出現(xiàn)不需要的二次反應)。具有至少一個成鹽基團的本發(fā)明化合物的鹽可以以本領域技術人員已知的方式制備。例如，本發(fā)明化合物的酸加成鹽以常規(guī)方式獲得，例如通過用酸或適合的陰離子交換試劑處理化合物。鹽可以按照本領域技術人員已知的方法轉化成游離化合物。例如，酸加成鹽可以通過用適合的堿試劑處理被轉化。對于那些含有不對稱碳原子的化合物，化合物以單獨的旋光活性異構體形式或其混合物存在，例如作為外消旋體或非對映異構體混合物。非對映異構體混合物可以基于其物理化學差異通過本領域技術人員已知的方法，例如通過色譜法和/或分級結晶分離成它們的單獨的非對映異構體。對映異構體可以通過將對映異構體混合物與適合的旋光活性化合物(例如手性助劑，如手性醇或Mosher酰氯)反應轉化成非對映異構體混合物，分離非對映異構體以及將單獨的非對映異構體轉化(例如水解)為相應的純對映異構體來分離。對映異構體也可以通過使用商購可獲得的手性HPLC柱來分離。本發(fā)明進一步包括本發(fā)明方法的任何變通，其中反應組分以它們的鹽或旋光純物質的形式使用。本發(fā)明化合物和中間體還可以根據(jù)本領域技術人員公知的方法相互轉化。游離形式或可藥用鹽形式的式(I)化合物，此后常被稱為“本發(fā)明的活性劑”，當在體外試驗時顯示出有價值的藥理學性質，并且因此可以用于藥物，用于治療或用作研究的化學品，例如作為工具化合物。例如，本發(fā)明的活性劑是BACE-1和BACE-2抑制劑，并且可以用于治療或預防涉及被此類酶加工的，特別是生成β-淀粉樣蛋白和隨后聚集成寡聚體和原纖維，以及β細胞量和/或功能損失的病癥、疾病或障礙。本發(fā)明的活性劑對蛋白酶的抑制性質可以用下述的試驗進行評價。試驗1：人BACE-1的抑制將濃度為0.1至1nM的重組BACE-1(細胞外結構域，在桿狀病毒中表達并且用標準的方法純化)在室溫用多種濃度的試驗化合物在pH4.5、包含0.1％CHAPS的100mM乙酸鹽緩沖液中溫育1小時。使用終濃度為3μM的熒光-猝滅的底物Q-C(HSO3)-Ile-Asp-Leu-Ala-Val-Leu-Asp-HN-CH2-CH2-Mca測定活性，其中Q＝2-硝基-5-氨基苯甲酸并且Mca＝7-甲氧基-4-香豆基乙酸。分別使用325nm和400nm的激發(fā)/發(fā)射波長監(jiān)測SpectramaxGemini熒光讀板儀(MolecularDevices)黑色96孔微板中的催化周期。隨后的15分鐘熒光增加，間隔為1分鐘。由一式兩份的孔和無抑制劑的孔計算熒光/時間斜率，并且使用邏輯四參數(shù)模型計算IC50值。試驗2：人BACE-2的抑制將濃度為0.1至1nM的重組BACE-2(細胞外結構域，在桿狀病毒中表達并且用標準的方法純化)在室溫用多種濃度的試驗化合物在pH4.5、包含0.1％CHAPS的100mM乙酸鹽緩沖液中溫育1小時。使用終濃度為3μM的熒光-猝滅底物Q-C(HSO3)-Ile-Asp-Leu-Ala-Val-Leu-Asp-HN-CH2-CH2-Mca測定活性，其中Q＝2-硝基-5-氨基苯甲酸并且Mca＝7-甲氧基-4-香豆基乙酸。分別使用325nm和400nm的激發(fā)/發(fā)射波長監(jiān)測SpectramaxGemini熒光讀板儀(MolecularDevices)黑色96孔微板中的催化周期。隨后的15分鐘熒光增加，間隔為1分鐘。由一式兩份的孔和無抑制劑的孔計算熒光/時間斜率，并且使用邏輯四參數(shù)模型計算IC50值。試驗3：人組織蛋白酶D的抑制重組組織蛋白酶D(在桿狀病毒中以組織蛋白酶D原(procathepsinD)的形式表達，用標準方法純化并且通過在甲酸鈉緩沖液(pH3.7)中溫育而活化)與多種濃度的試驗化合物一起在室溫在甲酸鈉或乙酸鈉緩沖液(在pH3.0至5.0范圍內的適當pH下)中溫育1小時。向其中加入合成肽底物Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2至1至5μM的終濃度，并且以1分鐘的時間間隔在325nm的激發(fā)波長和400nm的發(fā)射波長下、在微量板熒光分光光度計中記錄熒光的增加，持續(xù)5至30分鐘。根據(jù)隨試驗化合物濃度變化的組織蛋白酶D-活性抑制百分數(shù)計算IC50值。試驗4：淀粉樣蛋白肽1-40的細胞釋放的抑制將中國倉鼠卵巢細胞用淀粉樣蛋白前體蛋白的人基因轉染。在96-孔微量板中將這些細胞以8000個細胞/孔的密度鋪板，并且將其在含有10％FCS的DMEM細胞培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時。向該細胞中加入多種濃度的試驗化合物，并且將細胞在試驗化合物的存在下培養(yǎng)24小時。收集上清液，并且用現(xiàn)有技術發(fā)展水平的免疫測定技術例如夾心酶聯(lián)免疫分析(sandwichELISA)、均相時間分辨熒光(HTRF)免疫測定法或電-化學發(fā)光免疫測定法測定淀粉樣蛋白肽1-40的濃度。根據(jù)隨試驗化合物濃度變化的淀粉樣蛋白肽釋放抑制百分比計算化合物的功效。當在試驗1、2和4中試驗時，實施例化合物所顯示的IC50值見下表1。NT＝未試驗表1試驗5：實施例化合物的體內抑制活性將雄性Sprague-Dawley大鼠，220-280g重(查理士河，法國)在處死前4小時通過口服管飼給予單獨的載體(在水中的0.1％吐溫80，0.5％甲基纖維素)或懸浮于載體中的化合物，劑量為10微摩爾化合物/千克體重。選擇4小時的時間點是為了比較具有足夠藥代動力學和生物分布性質的化合物在大鼠腦Aβ40肽的約3個半衰期內減少總的Aβ的活性。在處死前，將麻醉的大鼠(自然吸入，2-5％異氟烷和空氣)立即固定到升高的平臺上的立體定位裝置內，通過鼻錐體維持麻醉。頭的角度垂直于身體向下傾斜，并且將皮下注射針向下通過后頭脊后皮膚，進入小腦延髓池。抽取(～50-100μL)腦脊液(CSF)，分裝到試管(用于Aβ40分析的蛋白質Lo-結合的Eppendorf管，用于化合物分析的正常Eppendorph管)中，在干冰上冷凍并且在-80℃儲存直至分析。然后，將大鼠在麻醉下立即斷頭，收集軀干血用于分析化合物水平，并且回收大腦。通過去除小腦和嗅球將一半前腦解剖，分三份在用在冷凍CO2上預冷卻的金屬板上冷凍，并且在-80℃貯存于試管中，直到用于分析Aβ40。對于另一半腦，將嗅球棄去，并且從內側面取矢狀切片，稱重～200-400mg，置于玻璃HPLC管中并且在干冰上冷凍直到分析化合物水平。使用MesoScaleDiscovery(MSD)96-孔多陣列人/嚙齒動物(4G8)Aβ40超靈敏檢測儀(#K110FTE-3，MesoScaleDiscovery，Gaithersburg，USA)，對大鼠腦中可溶性Aβ40的水平進行定量。通過超聲在9倍體積(w/v)的冰冷TBA中制備前腦樣品勻漿。將50μL在完整TBS中的2％TX-100添加到50μL等份的勻漿中，以1∶20的稀釋達到1％TX-100的終濃度。將樣品在冰上溫育15分鐘，穿插三次短的渦旋步驟，然后離心(100000×g，4℃，15分鐘)，并且收集50μL上清液。將上清液進一步用MSD試劑盒中3％的阻斷劑A溶液以1∶5稀釋至1∶100的最終稀釋度，并且應用于MSD板。排除含有血液的CSF樣品。所有其它的CSF樣品用1％阻斷劑A溶液(來自制造商的試劑盒)稀釋達到1∶20的CSF稀釋度。用摻入了合成Aβ1-40肽的1％阻斷劑A溶液制備校準曲線。將樣品和校準標準品以25μL/孔的體積一式兩份應用。使用SOFTmaxPRO4.0由標準曲線估計樣品中Aβ40的濃度。當在試驗5中試驗時，本發(fā)明實施例2、3、7和30的化合物以及WO2011/069934A1的實施例22、39和71中的化合物顯示出下表2呈現(xiàn)的降低大鼠腦和CSF中Aβ的效果(n.s.＝不具有統(tǒng)計學顯著性(Student’st-檢驗))。表2還使用液相色譜/串聯(lián)質譜法(LC/MS/MS)分析了血、CSF和腦樣品中化合物的水平。將腦樣品與2倍體積的KH2PO4緩沖液混合，并且用裝置勻化。向30或50μL血、CSF或組織勻漿中摻入結構相關的內標，隨后與至少4倍過量體積的乙腈(蛋白質沉淀)混合。將上清液直接或用水稀釋后注入LC/MS/MS系統(tǒng)進行分析。由于其對蛋白酶(特別是BACE-1)具有抑制特性，所以本發(fā)明的活性劑可用于例如治療或預防其中β-淀粉樣蛋白產生或聚集起作用的多種導致身體虛弱的精神病學(disabilitatingpsychiatric)、精神病、神經病或血管狀態(tài)，例如血管系統(tǒng)或神經系統(tǒng)的病癥、疾病或障礙。由于其對BACE-2(β-位APP-裂解酶2)或組織蛋白酶D(其是胃蛋白酶型天冬氨酰蛋白酶和β-分泌酶的接近的同系物)的抑制，以及BACE-2或組織蛋白酶D表達與腫瘤細胞的更嚴重的致瘤或轉移的可能性之間的相關性，本發(fā)明的活性劑也可以用作抗癌藥物，例如抑制與腫瘤細胞相關的轉移過程。另外，由于對BACE-2的抑制以及BACE-2活性與TME27裂解和β細胞量之間的相關性，本發(fā)明的活性劑也可以用于治療或預防β細胞量和/或功能的損失，例如用于治療糖尿病。所述血管系統(tǒng)或神經系統(tǒng)的病癥、疾病或障礙例如且包括但不限于以下：焦慮癥，例如患有或不患有廣場恐怖癥的驚慌性障礙、無驚慌張障礙歷史的廣場恐怖癥、動物或其它特定的恐慌癥，包括社交恐懼癥、社交焦慮癥、焦慮癥、強迫癥、應激障礙，包括創(chuàng)傷后或急性應激障礙，或廣泛性或藥物誘發(fā)性焦慮癥；神經癥；突然發(fā)作(seizure)；癲癇，特別是部分性發(fā)作，簡單、復雜或部分性發(fā)作發(fā)展為二級廣泛性發(fā)作或廣泛性發(fā)作[失神性(absence)(典型或不典型)、肌陣攣性、陣攣性、強直性、強直-陣攣性或無張力性發(fā)作]；驚厥；偏頭痛；情感障礙，包括抑郁或雙相障礙，例如單次發(fā)作或重復發(fā)作的重度抑郁癥、重度抑郁癥、情緒不良障礙、情緒不良、NOS抑郁癥、I型或II型雙相躁狂癥或循環(huán)性心境障礙；精神性障礙，包括精神分裂癥或抑郁癥；神經變性，例如腦局部缺血引起的神經變性；急性、創(chuàng)傷或慢性的神經系統(tǒng)變性過程，例如帕金森氏病、唐氏綜合征、癡呆癥如老年癡呆癥、路易體癡呆癥或額顳葉癡呆癥(fronto-temporaldementia)、認知障礙、認知損傷如輕度認知損傷、記憶損傷、淀粉樣神經病變、周圍神經病變、阿爾茨海默病、Gerstmann-Straeussler-Scheinker綜合征、Niemann-Pick病如C型Niemann-Pick病、腦炎癥、腦部、脊髓或神經損傷如創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、神經創(chuàng)傷或腦創(chuàng)傷、血管淀粉樣變性、伴淀粉樣變性的腦出血、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮側索硬化癥、多發(fā)性硬化癥或脆性X綜合征(fragileXsyndrome)；癢病(scrapie)；腦淀粉樣血管病；腦病(encephalopathy)，如傳染性海綿樣腦病；中風；注意力障礙，如注意力缺陷多動癥；Tourette綜合征；語言障礙，包括口吃；晝夜節(jié)律紊亂，如受到時差或換班影響的患者；疼痛；傷害感受；瘙癢；嘔吐，包括急性、延遲或預期性嘔吐，如化療或放射引起的嘔吐、暈動病或術后惡心或嘔吐；飲食障礙，包括神經性厭食癥或神經性貪食癥；經前綜合征；肌肉抽搐或痙攣狀態(tài)，如在截癱患者中；聽力障礙，如耳鳴或年齡相關性聽力損傷；尿失禁；青光眼；包涵體肌炎(inclusionbodymyositis)；或物質相關的障礙，包括物質濫用或依賴，包括物質如酒精戒斷障礙。本發(fā)明的活性劑還可用于加強認知，如在受癡呆病癥如阿爾茨海默病折磨的個體中；用作麻醉前或小的醫(yī)療介入前的預先用藥，例如內窺鏡，包括胃鏡；或作為配體，如放射性配體或正電子發(fā)射斷層掃描(PET)配體。由于其對BACE-2的抑制特性，本發(fā)明化合物可以用于治療或預防由BACE-2介導的疾病或障礙。與BACE-2相關的疾病和障礙包括：代謝綜合征(例如血脂異常、肥胖、胰島素抗性、高血壓、微量白蛋白尿(microalbuminemia)、高尿酸血癥和高凝狀態(tài))、胰島素抗性、葡萄糖不耐受(也稱為葡萄糖耐受性受損或葡萄糖耐量受損，IGT)、肥胖、高血壓或糖尿病并發(fā)癥(例如視網膜病變、腎病、糖尿病足、潰瘍、大血管病變、代謝性酸中毒或酮病、反應性低血糖、高胰島素血癥)、葡萄糖代謝障礙、不同原因的血脂代謝異常、動脈粥樣硬化癥及相關疾病、高血壓、慢性心力衰竭、X綜合征、糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、2型糖尿病、1型糖尿病、體重障礙、體重損失、身體質量指數(shù)和瘦素相關疾病。本發(fā)明化合物可以適用于預防β-細胞變性(例如胰β細胞的凋亡或壞死），用于改善或恢復胰細胞的功能和/或增加胰腺β細胞數(shù)量和/或大小。如果所述患者顯示出至少下列一種情況，則本文中所述患者患有“肥胖癥”：·身體質量指數(shù)(BMI)，即患者的質量(以kg表示)除以患者身高(以m表示)的平方，為30或以上；·男性的絕對腰圍＞102cm，或女性的絕對腰圍＞88cm；·男性腰臀比例＞0.9，或女性＞0.85；或·男性機體脂肪百分數(shù)＞25％，或女性＞30％。如果患者符合世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標準(糖尿病和中度高血糖癥的定義和診斷(Definitionanddiagnosisofdiabetesmellitursandintermediatehyperglycaemia)，WHO，2006)，即患者具有至少下列一種表現(xiàn)，則本文中所述患者患有“2型糖尿病”：·空腹血漿葡萄糖≥7.0mmol/l(126mg/dl)；或者·口服攝入75g葡萄糖載量后2小時靜脈血漿葡萄糖≥11.1mmol/l(200mg/dl)。如果患者符合世界衛(wèi)生組織IGT診斷標準(糖尿病和中度高血糖癥的定義和診斷，WHO，2006)，即患者表現(xiàn)出下列兩種情況，則本文中所述患者患有“IGT”：·空腹血漿葡萄糖＜7.0mmol/l(126mg/dl)；并且·口服攝入75g葡萄糖載量后2小時靜脈血漿葡萄糖≥7.8并且＜11.1mmol/l(200mg/dl)。本文所用的術語“代謝綜合征”是指用于描述包括下列疾病組合的公認的臨床術語：II型糖尿病、葡萄糖耐量受損、胰島素抗性、高血壓、肥胖、腹圍增加、高甘油三酯血癥、低HDL、高尿酸血癥、高凝狀態(tài)和/或微白蛋白血癥(microalbuminemia)。美國心臟病協(xié)會(TheAmericanHeartAssociation)公布了代謝綜合征的診斷指南：Grundy，S.等人，(2006)Cardiol.Rev.第13卷，第6期，第322-327頁。對于上述適應證而言，適合的劑量取決于例如作為活性藥物成分使用的化合物、宿主、施用方式，病癥、疾病或障礙的性質和嚴重程度或者所期望的效果。但是，通常，在約0.1至約100(優(yōu)選約1至約50)mg/kg動物體重的日劑量下可在動物中獲得令人滿意的結果。在較大的哺乳動物例如人中，推薦的日劑量范圍為約0.5至約2000(優(yōu)選約2至約200)mg的本發(fā)明的活性劑，其可以方便地例如以每天最多四次的分劑量或以緩釋形式被施用。本發(fā)明的活性劑可以通過任何常規(guī)途徑施用，特別是經腸施用，優(yōu)選口服施用，例如以片劑或膠囊劑的形式施用，或者經非腸道施用，例如以注射用溶液或混懸液形式施用。在另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含作為活性藥物成分的本發(fā)明的活性劑和至少一種可藥用載體或稀釋劑，以及任選的其它輔助物質，如細胞色素P450酶抑制劑、防止活性藥物成分被細胞色素P450降解的物質、改善或加強活性藥物成分的藥動學性質的物質、提高或加強活性藥物成分的生物利用度的物質等，例如葡萄柚汁(grapefruitjuice)、酮康唑，或優(yōu)選利托那韋。該組合物可以通過常規(guī)方式生產，例如混合其各組分。單位劑量形式含有如約0.1至約1000(優(yōu)選約1至約500)mg的本發(fā)明的活性劑。此外，本發(fā)明的藥物組合物可以制成固體形式(包括但不限于膠囊劑、片劑、丸劑、顆粒劑、散劑或栓劑)或液體形式(包括但不限于溶液劑、混懸劑或乳劑)。藥物組合物可以進行常規(guī)藥學處理，例如滅菌，和/或可以含有常規(guī)惰性稀釋劑、潤滑劑或緩沖劑以及輔助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定性、潤濕劑、乳化劑和緩沖劑等。通常，藥物組合物是片劑或明膠膠囊劑，其包含活性成分，以及a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；對于片劑還可以包含c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要還可以包含d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽，或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。片劑可以根據(jù)本領域已知的方法進行薄膜包衣或腸包衣。適用于口服施用的組合物包含有效量的本發(fā)明化合物，它可以是片劑、錠劑、水性或油性混懸劑、可分散粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊劑或糖漿劑或酏劑形式。預期用于口服使用的組合物可以根據(jù)本領域采用的制備藥物組合物的已知的任何方法制備，并且此類組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的成分以提供藥學上精致且適口的制劑。片劑可以含有活性成分以及與之混合的適用于制備片劑的無毒可藥用的賦形劑。這些賦形劑包括：例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑是未包衣的，或通過已知技術包衣以延緩其在胃腸道中的崩解和吸收從而在較長時間內提供持續(xù)作用。例如，可以采用時間延遲材料例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制劑可以為硬明膠膠囊劑，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或為軟明膠膠囊劑，其中活性成分與水或油性介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。某些可注射組合物是等張水溶液或混懸液，并且栓劑有利地自脂肪乳或混懸液制備。所述組合物可以是無菌的和/或含有輔助劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、調節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，它們也可以含有其它治療上有價值的物質。所述組合物可以分別根據(jù)常規(guī)的混合、制粒或包衣方法制備，并且含有約0.1-75％或含有約1-50％的活性成分。適用于經皮應用的組合物包含有效量的本發(fā)明化合物以及適合的載體。適用于經皮遞送的載體包括有助于透過宿主皮膚的可吸收的藥理學上可接受的溶劑。例如，透皮裝置為繃帶的形式，其包含背襯部分、含有所述化合物和任選載體的貯庫、任選的控速屏障以在延長的一段時間內以受控和預定的速度將化合物傳遞至宿主皮膚以及將裝置固定于皮膚上的工具。適用于局部應用(例如應用于皮膚和眼睛)的組合物包括水溶液劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑或噴霧制劑，例如用于經氣溶膠等遞送。這種局部遞送系統(tǒng)特別適合于皮膚應用，例如用于治療皮膚癌，例如在防曬霜、洗液、噴劑等中用于預防用途。因此它們特別適合于局部使用，包括本領域熟知的化妝品制劑。此類制劑可含有增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強劑、緩沖劑和防腐劑。本文中所用的局部應用還可以涉及吸入或鼻內應用。它們可以方便地以干燥粉末形式(單獨的形式，混合物形式，例如與乳糖的干燥混合物，或混合型組分顆粒，例如與磷脂的混合型組分顆粒)通過干燥粉末吸入器遞送，或者以氣溶膠噴霧形式在使用或未使用適合的推進劑下由加壓容器、泵、噴霧、噴霧器或霧化器遞送。本發(fā)明進一步提供了包含作為活性成分的本發(fā)明化合物的無水藥物組合物和劑型，因為水可能會促進某些化合物的降解。本發(fā)明的無水藥物組合物和劑型可以使用無水或低含水量的成分并且在低水分或低濕度條件下制備。無水藥物組合物可以被制備并且儲存以使保持其無水性質。因此，采用已知的防止暴露于水的材料對無水組合物進行包裝從而使它們可以被包裝在適合的規(guī)定藥盒中。適合的包裝的實例包括但不限于密封箔、塑料、單位劑量容器(例如小瓶)、泡罩包裝和條帶包裝。本發(fā)明進一步提供了包含一種或多種降低作為活性成分的本發(fā)明化合物的分解速率的成分的藥物組合物和劑型。本文被稱為“穩(wěn)定劑”的此類成分包括但不限于抗氧化劑，例如抗壞血酸、pH緩沖劑或鹽緩沖劑等。根據(jù)前述，在另一方面，本發(fā)明涉及用作藥物的本發(fā)明的活性劑，例如用于治療或預防其中β-淀粉樣蛋白產生或聚集起作用的神經學或血管病癥、疾病或障礙，或用于抑制與腫瘤細胞相關的轉移過程，或用于治療或預防β細胞量和/或功能的損失。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的活性劑，其用于治療由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導的疾病或障礙。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的活性劑，其用于治療或預防阿爾茨海默病或輕度認知損傷。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的活性劑，其用于治療或預防胰島素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、肥胖、高血壓或糖尿病并發(fā)癥。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物，其用于治療葡萄糖耐量受損或2型糖尿病。另一方面，本發(fā)明涉及用作活性藥物成分的本發(fā)明的活性劑在藥物中的用途，例如用于治療或預防其中β-淀粉樣蛋白產生或聚集起作用的神經學或血管病癥、疾病或障礙，或用于抑制與腫瘤細胞相關的轉移過程，或用于治療或預防β細胞量和/或功能的損失。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及作為活性藥物成分的本發(fā)明的活性劑在藥物中的用途，其用于治療或預防由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導的疾病或障礙。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及作為活性藥物成分的本發(fā)明的活性劑在藥物中的用途，其用于治療或預防阿爾茨海默病或輕度認知損傷。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及作為活性藥物成分的本發(fā)明化合物在藥物中的用途，其用于治療或預防胰島素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、肥胖、高血壓或糖尿病并發(fā)癥。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及作為活性藥物成分的本發(fā)明化合物在藥物中的用途，用于治療葡萄糖耐量受損或2型糖尿病。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的活性劑在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預防其中β-淀粉樣蛋白產生或聚集起作用的神經學或血管病癥、疾病或障礙，或用于抑制與腫瘤細胞相關的轉移過程，或用于治療或預防β細胞量和/或功能的損失。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的活性劑在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預防由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導的疾病或障礙。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的活性劑在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預防阿爾茨海默病或輕度認知損傷。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及作為活性藥物成分的本發(fā)明化合物在藥物中的用途，所述藥物用于治療或預防胰島素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、肥胖、高血壓或糖尿病并發(fā)癥。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及作為活性藥物成分的本發(fā)明化合物在藥物中的用途，所述藥物用于治療葡萄糖耐量受損或2型糖尿病。另一方面，本發(fā)明涉及在需要此類治療、預防或抑制的個體中治療或預防其中β-淀粉樣蛋白產生或聚集起作用的神經學或血管病癥、疾病或障礙的方法，或抑制與腫瘤細胞相關的轉移過程的方法，或治療或預防β細胞量和/或功能的損失的方法，該方法包括給此類個體施用有效量的本發(fā)明的活性劑。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及在個體中調節(jié)BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性的方法，其中該方法包括給個體施用治療有效量的本發(fā)明的活性劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及在需要此類治療或預防的個體中治療或預防由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導的疾病的方法，所述方法包括給此類個體施用有效量的本發(fā)明的活性劑。在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及在需要此類治療或預防的個體中治療或預防阿爾茨海默病或輕度認知損傷的方法，所述方法包括給該個體施用有效量的本發(fā)明的活性劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及在需要此類治療或預防的個體中治療或預防胰島素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、肥胖、高血壓或糖尿病并發(fā)癥的方法，所述方法包括給該個體施用治療有效量的本發(fā)明化合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及在需要此類治療或預防的個體中治療或預防葡萄糖耐量受損或2型糖尿病的方法，所述方法包括給該個體施用治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的活性劑可以作為單獨的活性藥物成分施用，或與至少一種其它活性藥物成分組合施用，所述至少一種其它活性藥物成分可以例如：有效地治療或預防其中β-淀粉樣蛋白產生或聚集起作用的神經學或者血管病癥、疾病或障礙，或者有效地抑制與腫瘤細胞相關的轉移過程，或者有效地治療或預防β細胞量和/或功能的損失。此類藥物組合產品可以是單位劑量形式，該單位劑量形式包含預定量的至少兩種活性組分中的一種以及至少一種可藥用的載體或稀釋劑。或者，該藥物組合產品可以是含有至少兩種獨立的活性組分的包裝形式，例如用于同時或分別施用至少兩種活性組分的包裝形式或分配裝置，其中這些活性組分分別放置。另一方面，本發(fā)明涉及此類藥物組合產品。在另一方面，本發(fā)明因此涉及組合產品，其包含治療有效量的本發(fā)明的活性劑和第二藥物，用于同時或依次施用。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了產品，其包含本發(fā)明的活性劑和至少一種其它治療劑，作為組合制劑用于在治療中同時、單獨或依次使用。在一個實施方案中，所述治療是對由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導的疾病或病癥的治療，例如阿爾茨海默病、輕度認知障礙、葡萄糖耐量受損或2型糖尿病。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含本發(fā)明的活性劑和另外一種或多種治療劑。任選地，藥物組合物可以包含如上所述的可藥用載體。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了藥盒，其包含兩種或更多種單獨的藥物組合物，其中至少一種包含本發(fā)明的活性劑。在一個實施方案中，該藥盒包含用于單獨地保存所述組合物的裝置，例如容器、分開的瓶或分開的箔包裝。此類藥盒的實例是泡罩包裝，如常用于片劑、膠囊劑等的泡罩包裝。本發(fā)明的藥盒可用于施用不同的劑型，例如口服和非腸道劑型，用于在不同的劑量間隔施用單獨的組合物，或用于彼此滴定(titrating)單獨的組合物。為了協(xié)助順應性，本發(fā)明的藥盒通常包括施用說明。在本發(fā)明的組合療法中，本發(fā)明的活性劑和其它治療劑可以由相同或不同的生產廠家制備和/或配制。而且，本發(fā)明化合物和其它治療劑可以如下一起組合治療：(i)在向醫(yī)師發(fā)放組合產品之前(例如在藥盒包含本發(fā)明化合物和另外的治療劑的情況下)；(ii)在施用前不久由醫(yī)師自身(或在醫(yī)師的指導下)；(iii)患者自身，例如在依次施用本發(fā)明化合物和另外的治療劑的時段內。因此，本發(fā)明提供了用于治療由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導的疾病或病癥的本發(fā)明的活性劑，所述疾病或病癥例如阿爾茨海默病、葡萄糖耐量受損或2型糖尿病，其中藥物與另外的治療劑一起制備施用。本發(fā)明還提供了另外的治療劑的用途，用于治療由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導的疾病或病癥，所述疾病或病癥例如阿爾茨海默病、葡萄糖耐量受損或2型糖尿病，其中所述藥物與本發(fā)明的活性劑一起施用。本發(fā)明還提供了用于治療由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導的疾病或病癥的方法的本發(fā)明的活性劑，所述疾病或病癥例如阿爾茨海默病、葡萄糖耐量受損或2型糖尿病，其中本發(fā)明的活性劑與另外的治療劑一起制備施用。本發(fā)明還提供了用于治療由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導的疾病或病癥的方法的另外的治療劑，所述疾病或病癥例如阿爾茨海默病、葡萄糖耐量受損或2型糖尿病，其中其它治療劑與本發(fā)明的活性劑一起制備施用。本發(fā)明還提供了用于治療由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導的疾病或病癥的方法的本發(fā)明的活性劑，所述疾病或病癥例如阿爾茨海默病、葡萄糖耐量受損或2型糖尿病，其中本發(fā)明的活性劑與另外的治療劑一起施用。本發(fā)明還提供了用于治療由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導的疾病或病癥的方法的另外的治療劑，所述疾病或病癥例如阿爾茨海默病、葡萄糖耐量受損或2型糖尿病，其中另外的治療劑與本發(fā)明的活性劑一起施用。本發(fā)明還提供了本發(fā)明的活性劑用于治療由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導的疾病或病癥的用途，所述疾病或病癥例如阿爾茨海默病、葡萄糖耐量受損或2型糖尿病，其中該患者之前(例如在24小時內)已用另外的治療劑進行了治療。本發(fā)明還提供了另外的治療劑用于治療由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性介導的疾病或病癥的用途，所述疾病或病癥例如阿爾茨海默病、葡萄糖耐量受損或2型糖尿病，其中該患者之前(例如在24小時內)已用本發(fā)明的活性劑進行了治療。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及與另外的治療劑組合的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽，其中另外的治療劑選自：(a)乙酰膽堿脂酶抑制劑，例如多奈哌齊(AriceptTM)、卡巴拉汀(ExelonTM)和加蘭他敏(RazadyneTM)；(b)谷氨酸鹽拮抗劑，例如美金剛(memantine)(NamendaTM)；(c)用于情緒低落和易怒的抗抑郁藥，例如西酞普蘭(citalopram)(CelexaTM)、氟西汀(ProzacTM)、帕羅西汀(PaxilTM)、舍曲林(ZoloftTM)和曲唑酮(DesyrelTM)；(d)用于焦慮癥、坐立不安、言語破壞性行為和抗性的抗焦慮藥，例如勞拉西泮(AtivanTM)和奧沙西泮(SeraxTM)；(e)用于幻覺、妄想、攻擊、激動、敵視和不合作性的抗精神病藥物，例如阿立哌唑(aripiprazole)(AbilifyTM)、氯氮平(ClozarilTM)、氟哌啶醇(HaldolTM)、奧氮平(ZyprexaTM)、喹硫平(SeroquelTM)、利培酮(RisperdalTM)和齊拉西酮(GeodonTM)；(f)情緒穩(wěn)定劑，例如卡馬西平(TegretolTM)和雙丙戊酸(DepakoteTM)；(g)煙堿α-7激動劑；(h)mGluR5拮抗劑；(i)H3激動劑；和(j)淀粉樣蛋白治療疫苗。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含：i)本發(fā)明化合物或其可藥用鹽；和ii)至少一種選自下列的化合物：a)乙酰膽堿酯酶抑制劑，b)谷氨酸鹽拮抗劑，c)抗抑郁藥，d)抗焦慮藥，e)抗精神病藥，f)情緒穩(wěn)定劑，g)煙堿α-7激動劑，h)mGluR5拮抗劑，i)H3激動劑，和j)淀粉樣蛋白治療疫苗；和ii)一或多種可藥用載體。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽以及與之組合的另外的治療劑，其中另外的治療劑選自：a)抗糖尿病劑，例如胰島素，胰島素衍生物和擬似物；胰島素促分泌劑，例如磺酰脲，例如格列吡嗪、格列本脲和格列美脲；促胰島素磺酰脲受體配體，例如氯茴苯酸，例如那格列奈和瑞格列奈；蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制劑，例如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配體，例如GW-0791和AGN-194204；鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉運蛋白抑制劑，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制劑，例如BAYR3401；雙胍，例如二甲雙胍；α-糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)、GLP-1類似物，例如艾塞那肽-4和GLP-1擬似物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，例如維達列汀(vildagliptin)；b)降血脂劑，例如3-羥基-3-甲基-戊二?；o酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、達伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和利伐他汀(rivastatin)；角鯊烯合成酶抑制劑；FXR(法尼醇X受體)和LXR(肝X受體)配體；消膽胺；貝特；煙酸膽酸結合樹脂，例如消膽胺；貝特；煙酸和其它GPR109激動劑；膽固醇吸收抑制劑，例如依澤替米貝；CETP抑制劑(膽固醇-酯-轉運蛋白抑制劑)和阿司匹林；c)減肥劑，例如奧利司他、西布曲明和大麻素受體1(CB1)拮抗劑，例如利莫那班；和d)抗高血壓劑，例如，袢利尿藥，如依他尼酸、呋塞米和托拉塞米；血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫西普利、perinodopril、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，例如地高辛；中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉(sampatrilat)和法西多曲(fasidotril)；血管緊張素II拮抗劑，例如坎地沙坦、依普沙坦、厄貝沙坦、洛沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；腎素抑制劑，例如地特吉倫(ditekiren)、占吉侖(zankiren)、特拉吉侖(terlakiren)、阿利克侖(aliskiren)、RO66-1132和RO-66-1168；β-腎上腺素能受體阻斷劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；正性肌力藥，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農；鈣通道阻斷劑，例如氨氯地平、芐普地爾、地爾硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑；醛固酮合成酶抑制劑。e)過氧化物酶體增殖物-激活劑受體激動劑，例如非諾貝特、比格列酮、羅格列酮、替賽格列他(tesaglitazar)、BMS-298585、L-796449、在專利申請WO2004/103995中特別描述的化合物(即實施例1-35的化合物或權利要求21中特別列出的化合物)或在專利申請WO03/043985中特別描述的化合物(即實施例1-7的化合物或權利要求19中特別列出的化合物，特別是(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸或其鹽。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含：i)本發(fā)明化合物或其可藥用鹽，和ii)至少一種選自下列的化合物：a)抗糖尿病劑，b)降血脂劑，c)減肥劑，d)抗高血壓劑，e)過氧化物酶體增殖物-激活劑受體激動劑，和ii)一種或多種可藥用載體。其它具體的抗糖尿病化合物由PatelMona描述于ExpertOpinInvestigDrugs，2003，12(4)，623-633，圖1-7。通過編碼號、通用名或商品名辨識的治療劑的結構可以獲自現(xiàn)行版的標準綱要“TheMerckIndex(默克索引)”，或獲自數(shù)據(jù)庫，例如國際專利(PatentsInternational)(例如IMSWorldPublications)。實施例NMR法除非另有說明，質子譜在Bruker400MHzultrashield分光計上記錄?；瘜W位移以相對于甲醇(δ3.31)、二甲亞砜(δ2.50)或氯仿(δ7.29)的ppm報告。將少量干燥樣品(1-5mg)溶解于適合的氘代溶劑(0.7mL)中。勻場是自動的，并且按照正常程序獲得光譜。通用色譜條件UPLC法H1(RtH1)：HPLC-柱尺寸：2.1×50mmHPLC-柱類型：AcquityUPLCHSST3，1.8μmHPLC-洗脫液：A)水+0.05Vol.-％甲酸+3.75mM乙酸銨，B)ACN+0.04Vol.-％甲酸HPLC-梯度：在1.4分鐘內2-98％B，98％B0.75分鐘，流速＝1.2mL/分鐘HPLC-柱溫：50℃UPLC法H2(RtH2)：HPLC-柱尺寸：2.1×50mmHPLC-柱類型：AcquityUPLCHSST3，1.8μmHPLC-洗脫液：A)水+0.05Vol.-％甲酸+3.75mM乙酸銨，B)ACN+0.04Vol.-％甲酸HPLC-梯度：在1.4分鐘內5-98％B，98％B0.4分鐘，流速＝1.0mL/分鐘HPLC-柱溫：60℃LCMS法H3(RtH3)：HPLC-柱尺寸：4.0×20mmHPLC-柱類型：MercuryMSSynergi，2μmHPLC-洗脫液：A)水+0.1Vol.-％甲酸，B)ACNHPLC-梯度：0.5分鐘70％B，在1分鐘內70-100％B，0.9分鐘100％B，流速＝2.0mL/分鐘HPLC-柱溫：30℃LCMS法H4(RtH4)：HPLC-柱尺寸：2.1×30mmHPLC-柱類型：AscentisExpressC18，2.8μmHPLC-洗脫液A)水+0.05Vol.-％甲酸+3.75mM乙酸銨，B)ACN+0.04Vol.-％甲酸HPLC-梯度：在1.4分鐘內2-98％B，0.75分鐘98％B，流速＝1.2mL/分鐘HPLC-柱溫：50℃HPLC法H5(RtH5)：HPLC-柱尺寸：3.0×30mmHPLC-柱類型：ZorbaxSB-C18，1.8μmHPLC-洗脫液：A)水+0.05Vol.-％TFA；B)ACN+0.05Vol.-％TFAHPLC-梯度：在3.25分鐘內0-100％B，0.75分鐘100％B，流速＝0.7mL/分鐘HPLC-柱溫：35℃UPLC法H6(RtH6)：HPLC-柱尺寸：2.1×50mmHPLC-柱類型：AcquityUPLCHSST3，1.8μmHPLC-洗脫液：A)水+0.1Vol.-％TFA；B)ACN+0.1Vol.-％TFAHPLC-梯度：在1.5分鐘內10-95％B，流速＝1.0mL/分鐘HPLC法H7(RtH7)：HPLC-柱尺寸：3.0×30mmHPLC-柱類型：ZorbaxSB-C18，1.8μmHPLC-洗脫液：A)水+0.05Vol.-％TFA；B)ACN+0.05Vol.-％TFAHPLC-梯度：在3.25分鐘內30-100％B，0.75分鐘100％B，流速＝0.7mL/分鐘HPLC-柱溫：35℃HPLC法H8(RtH8)：HPLC-柱尺寸：3.0×30mmHPLC-柱類型：ZorbaxSB-C18，1.8μmHPLC-洗脫液：A)水+0.05Vol.-％TFA；B)ACN+0.05Vol.-％TFAHPLC-梯度：在3.25分鐘內10-100％B，0.75分鐘100％B，流速＝0.7mL/分鐘HPLC-柱溫：35℃縮略語ACN乙腈AcOH乙酸aq.含水的Boc2O二碳酸二叔丁酯BuLi丁基鋰CSA樟腦磺酸DAST二乙氨基硫三氟化物dba二亞芐基丙酮DCM二氯甲烷DEAD偶氮二甲酸二乙酯DIAD偶氮二甲酸二異丙酯DIPEA二異丙基乙基胺DMA二甲基乙酰胺DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜DMTr4，4’-二甲氧基三苯甲基DPPF1，1’-二-二苯基膦基-二茂鐵EDC1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺Et3N三乙胺EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇h小時hex己烷HOAt1-羥基-7-氮雜-苯并三唑HPLC高效液相色譜法LCMS液相色譜質譜聯(lián)用LDA二異丙基酰胺鋰mCPBA3-氯過苯甲酸MeOH甲醇min分鐘MS質譜NEt3三乙胺NMR核磁共振光譜Rf保留因子(TLC)RP反相Rt保留時間rt室溫sat.飽和的TBME叔丁基甲基醚TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TLC薄層色譜Xantphos4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸實施例1：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺a)2-溴-5-氟-4-三乙基硅烷基吡啶在低于-50℃向二異丙基胺(25.3g，250mmol)的THF(400mL)溶液中加入n-BuLi(100ml，2.5mol/L，在己烷中)。在低于-63℃將2-溴-5-氟吡啶(41.9g，238mmol)的THF(60mL)溶液以滴加方式加到-78℃的LDA-溶液中。在-78℃60分鐘后，快速加入三乙基氯硅烷(44mL，262mmol)，使溫度保持低于-50℃。除去冷卻浴并且使反應混合物達到-20℃。將反應混合物傾倒在1MHCl水溶液(250mL)和NH4Cl水溶液(10％)的混合物上。加入叔丁基甲基醚，并且分離各層。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到黃色液體。蒸餾(bp.99-101℃，0.5mmHg)，得到標題化合物，為淡黃色液體：66.26g(96％產率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.17(s，1H)，7.42(d，1H)，1.01-0.97(m，9H)，0.92-0.87(m，6H)。b)1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-乙酮在低于-50℃向二異丙基胺(25.4g，251mmol)的THF(500mL)溶液中加入n-BuLi(100mL，2.5mol/L，在己烷中)。在低于-65℃將2-溴-5-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶(56.04g，193mmol)的THF(60mL)溶液以滴加方式加到-78℃的LDA-溶液中。在-78℃70分鐘后，將DMA(23.51mL，251mmol)快速滴加到深紅色溶液中，溫度保持在低于-57℃。15分鐘后，除去冷卻浴并且使反應混合物達到-40℃。將冷的反應混合物傾倒在2MHCl水溶液(250mL)/水(200mL)/鹽水(100mL)的混合物上。加入叔丁基甲基醚，并且分離各層。將有機相用鹽水洗滌兩次，經硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到黃色油狀物。將粗產物(64.76g)經硅膠(己烷/TBME)進行色譜，得到標題化合物，為黃色液體：58.3g(91％產率)。TLC(己烷/TBME99∶1)：Rf＝0.25；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55(d，1H)，2.67(3，3H)，0.98-0.93(m，9H)，0.91-0.85(m，6H).c)(R)-2-甲基-丙-2-亞磺酸[1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-乙-(E)-亞基]-酰胺將四乙氧基鈦(titantetraethoxide)(4.26g，18.69mmol)、(R)-叔丁基亞磺酰胺(1.246g，10.28mmol)和1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-乙酮(3.45g，9.34mmol，90％純)在THF(25mL)中的混合物在氮氣氣氛下回流6小時。將冷的反應混合物在輕輕攪拌下傾倒入冰冷的鹽水(200mL)中。沉淀通過Hyflo墊過濾，并且用乙酸乙酯洗滌。將濾液用乙酸乙酯稀釋并且用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)。將粗黃色油狀物(4.55g)經硅膠(環(huán)己烷/乙酸乙酯94∶6)進行色譜，得到標題化合物，為黃色油狀物。3.35g(82％產率)。TLC(環(huán)己烷/乙酸乙酯5∶1)：Rf＝0.50；HPLC：RtH1＝1.56分鐘；ESIMS：435、437[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.48(d，1H)，2.28(s，3H)，1.34(s，9H)，1.01-0.98(m，9H)，0.92-0.89(m，6H)。d)(R)-3-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-((R)-2-甲基-丙-2-亞磺?；被?-丁酸乙酯在氮氣下向鋅(466mg，7.12mmol)和氯化亞銅(I)(34mg，0.344mmol)的干燥THF(20mL)混懸液中加入3滴三甲基氯硅烷來活化鋅。10分鐘后，用注射器在25℃(略微放熱)歷經10分鐘緩慢加入2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯(1.398g，6.89mmol)。將反應混合物在超聲浴中保持45分鐘。在室溫在惰性氣氛下將該黑色細混懸液滴加到(R)-2-甲基-丙-2-亞磺酸[1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-乙-(E)-亞基]-酰胺)(1g，2.296mmol)的干燥THF(10mL)溶液中。4小時后，在室溫將反應混合物加到冷的氯化銨水溶液(5％)中，并且用乙酸乙酯稀釋。將有機相用檸檬酸水溶液(5％溶液)、水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。將粗褐色油狀物(1.5g)經硅膠(環(huán)己烷/乙酸乙酯83∶17)進行色譜，得到標題化合物，為淡黃色油狀物。984mg(77％產率)。TLC(環(huán)己烷/乙酸乙酯2∶1)：Rf＝0.46；HPLC：RtH1＝1.54分鐘；ESIMS：559、561[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40(d，1H)，5.48(s，NH)，4.38(q，2H)，2.07(s，3H)，1.26(s，9H)，1.00-0.96(m，9H)，0.90-0.86(m，6H)。次要非對映異構體Rf＝0.64(2∶1環(huán)己烷∶乙酸乙酯)。e)(R)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-((R)-2-甲基-丙-2-亞磺酰基氨基)-丁酸乙酯將新鮮研磨的KF(195mg，3.36mmol)加入到(R)-3-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-((R)-2-甲基-丙-2-亞磺酰基氨基)-丁酸乙酯(940mg，1.68mmol)和乙酸(0.192mL，3.36mmol)的THF(7mL)溶液中。加入DMF(7mL)，并且在室溫攪拌混懸液。2小時后，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋并且用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)。將粗產物(733mg)經硅膠(環(huán)己烷/乙酸乙酯7∶3)進行色譜，得到標題化合物，為淡黃色油狀物。664mg(88％產率)。TLC(環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1)：Rf＝0.38；HPLC：RtH1＝1.08分鐘；ESIMS：445、447[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.51-7.46(dd，1H)，7.35(t，1H)，5.38(br.s，1H，NH)，4.37(q，2H)，2.07(s，3H)，1.39(t，3H)，1.26(s，9H)。f)(R)-2-甲基-丙-2-亞磺酸[(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-羥基-1-甲基-丙基]酰胺向(R)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-((R)-2-甲基-丙-2-亞磺?；被?-丁酸乙酯(513mg，1.15mmol)的THF(11.5mL)溶液中加入硼氫化鋰(52.8mg，2.30mmol)。將略微放熱的反應在室溫攪拌2.5小時。加入碎冰，并且將反應混合物用乙酸乙酯稀釋。將有機相用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)；465mg(定量產率)淡黃色樹脂，無需純化用于下面的步驟。TLC(甲苯/乙酸乙酯7∶3)：Rf＝0.16；HPLC：RtH1＝0.93分鐘；ESIMS：403、405[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52(dd，1H)，7.38(dd，1H)，5.84(s寬峰，1H)，4.32(dd，1H)，4.02(m，1H)，3.81(m，1H)，2.05(s，3H)，1.31(s，9H)。g)(R)-3-氨基-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-丁-1-醇向(R)-2-甲基-丙-2-亞磺酸[(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-羥基-1-甲基-丙基]酰胺(1.33g，3.30mmol)的二烷(26.6mL)溶液中加入HCl/二烷4N(3.3mL，13.19mmol)。將反應混合物在室溫攪拌21小時。將溶劑蒸發(fā)，并且向殘留物中加入乙酸乙酯和碎冰。將有機相用水萃取，并且用固體碳酸鉀使其成為堿性。將水相用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)。930mg無色固體(94％產率)。TLC(甲苯/乙酸乙酯7∶3)：Rf＝0.25；HPLC：RtH1＝0.44分鐘；ESIMS：299、301[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ7.73(m，2H，Ar)，7.29(寬峰s，1H)，6.69(寬峰s，1H)，5.30(t，1H)，3.79(m，2H)，1.57(d，3H)。h)(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基胺將(R)-3-氨基-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-丁-1-醇(150mg，0.49mmol)和溴化氰(bromocyan)(106mg，1mmol)的乙醇(5mL)溶液在加蓋的微波小瓶中于85℃加熱19小時。將溶液蒸發(fā)，并且將殘留物溶于乙酸乙酯。將有機相用氨水溶液、水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)。將粗產物(136mg)經硅膠(甲苯/乙酸乙酯1∶1)進行色譜，得到回收的原料(27mg)和標題化合物：64mg(40％產率)。TLC(甲苯/乙酸乙酯1∶1)：Rf＝0.17；HPLC：RtH1＝0.56分鐘；ESIMS：324、326[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ7.69(m，2H)，5.82(寬峰s，2H)，4.36(m，1H)，4.17(m，1H)，1.63(s，3H)。i)[(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯將(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基胺(60mg，0.185mmol)、Boc-酸酐(42.3mg，0.194mmol)和Hünig堿(64.7μL，0.37mmol)的二氯甲烷(1.9mL)溶液在室溫攪拌3天。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鹽溶液、水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)。76mg(85％產率)。TLC(甲苯/乙酸乙酯7∶3)：Rf＝0.38；HPLC：RtH1＝1.08分鐘；ESIMS：424、426[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58-7.30(m，2H，Ar)，4.40-4.30(m，2H)，1.90(寬峰s，3H)，1.52(s，9H)。j)((R)-4-{6-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-氟-吡啶-2-基}-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯將脫氣的[(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.145mmol)、5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酰胺(25.7mg，0.160mmol)、Xantphos(30.2mg，0.052mmol)、碳酸銫(67.6mg，0.203mmol)和Pd2(dba)3(16.45mg，0.017mmol)的混合物在二烷(2.9mL)中在氬氣下于60℃加熱5小時。將反應混合物(灰棕色混懸液)用乙酸乙酯和碳酸氫鹽水溶液稀釋，然后過濾。將濾液用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)。166mg棕色固體。將粗產物經硅膠(甲苯/乙酸乙酯7∶3)進行色譜，得到標題化合物，為白色固體。28mg(38％產率)。TLC(甲苯/乙酸乙酯7∶3)：Rf＝0.25；HPLC：RtH1＝1.18分鐘；ESIMS：505[(M+H)+]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.7(寬峰s，1H)，10.49(寬峰s，1H)，8.77(d，1H)，8.49(寬峰d，1H)，7.99(d，1H)，7.6(寬峰t，1H)，4.49-4.30(m，2H)，2.88(s，3H)，1.92(寬峰s，3H)，1.55(s，9H)。k)5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺將((R)-4-{6-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-氟-吡啶-2-基}-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(26mg，0.052mmol)和TFA(200μL，2.6mmol)的二氯甲烷(1.3mL)溶液在室溫攪拌5小時。將反應混合物蒸發(fā)，并且將殘留物用氨水溶液和乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)。24mg黃色固體。用環(huán)己烷研磨，得到標題化合物，為淡黃色固體。17mg(80％產率)。HPLC：RtH1＝0.72分鐘；ESIMS：405[(M+H)+]；1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ10.71(寬峰s，1H，NH)，9.01(寬峰s，1H)，8.43(寬峰s，1H)，8.19(寬峰d，1H)，7.76(t，1H)，5.77(寬峰s，2H，NH2)，4.32(m，2H)，2.61(s，3H)，1.67(寬峰s，3H)。實施例2：下面列出的化合物通過與實施例1中所用的類似的方法制備。實施例3：3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺a)(R)-2-甲基-丙-2-亞磺酸[(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-羥基-1，3-二甲基-丁基]-酰胺在室溫向在THF中的甲基氯化鎂3M(38.3mL，115mmol)中加入(R)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-((R)-2-甲基-丙-2-亞磺酰基氨基)-丁酸乙酯(5.12g，11.5mmol，實施例1e))的THF(102mL)溶液。攪拌2小時后，加入氯化銨水溶液將反應猝滅。將混合物用乙酸乙酯稀釋，并且用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)。將粗產物(4.78g)經硅膠(環(huán)己烷/乙酸乙酯6∶4)進行色譜，得到標題化合物，為無色固體。2.97g(59.9％產率)。TLC(環(huán)己烷/乙酸乙酯6∶4，硅膠，UV254)：Rf＝0.32；LC-MS：RtH1＝1.09分鐘；(100％純；ESI+-MS：m/z431[(M+H)+])；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.83-7.70(m，2H)，6.10(s，1H)，5.48(s，1H)，1.93(s，3H)，1.23(s，3H)，1.18(s，9H)，1.07(s，3H)。b)(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基胺將(R)-2-甲基-丙-2-亞磺酸[(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-羥基-1，3-二甲基-丁基]-酰胺(2.95g，6.84mmol)和溴化氰(2.24g，20.52mmol)的干燥乙醇(68mL)溶液用玻璃塞密封，并且在85℃加熱9小時。將反應溶液在真空中蒸發(fā)，并且將粗產物用乙酸乙酯和2M氨水溶液溶解。將有機相用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)。將粗產物(2.74g)經硅膠(甲苯/乙酸乙酯6∶4)進行色譜，得到標題化合物，為無色固體。1.19g(48.9％產率)。LC-MS：RtH1＝67分鐘；(99％純；ESI+-MS：m/z352[(M+H)+]、354)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.72-7.59(m，2H)，5.83(寬峰s，2H)，1.67(d，J＝4.0Hz，3H)，1.48(s，3H)，1.27(d，J＝2.0Hz，3H)。c)[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-[(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基]-胺在氬氣下，向(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基胺(106mg，0.301mmol)和三乙胺(60.9mg，0.602mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入固體4，4’-二甲氧基三苯甲基氯(112mg，0.331mmol)。將綠色溶液在室溫攪拌2小時，然后在真空中蒸發(fā)。將粗產物用乙酸乙酯溶解，并且用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。將有機相經硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)。經硅膠(4.4g，甲苯/乙酸乙酯6∶4)過濾，得到標題化合物，為藍灰色泡沫狀物(202mg，96％)。TLC(甲苯/乙酸乙酯6∶4，硅膠，UV254)：Rf＝0.60；LC-MS：RtH1＝1.22分鐘；(94％純；ESI+-MS：m/z654[(M+H)+]；656)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.72-7.61(m，2H)，7.32-7.13(m，9H)，6.84-6.77(m，4H)，6.71(br.s，1H)，3.71(s，6H)，1.16(br.s，3H)，1.12(br.s，3H)，1.07(br.s，3H)。d)3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-{[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-氨基}-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺將脫氣的[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-[(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基]-胺(196mg，0.299mmol)、5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酰胺(59.8mg，0.329mmol)、Xantphos(62.4mg，0.108mmol)、碳酸銫(139mg，0.419mmol)和Pd2(dba)3(33.9mg，0.036mmol)的混合物在氬氣下在二烷(6mL)中于60℃加熱20小時。將反應混合物用乙酸乙酯和碳酸氫鹽水溶液稀釋，然后通過hyflo過濾。將濾液用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到226mg淡黃色泡沫狀物。將粗產物經硅膠(甲苯/乙酸乙酯8∶2)進行色譜，得到標題化合物，為淡黃色泡沫狀物。92mg(38.6％產率)。LC-MS：RtH1＝1.20分鐘(95％純；ESI+-MS：755，[(M+H)+]；756，757，758)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.24(br.s，1NH)，8.74(br.d，1H)，8.36(dd，1H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，7.50(dd，1H)，7.42-6.79(m，13H+1NH)，3.79(s，6H)，1.60(br.s，3H)，0.89(br.s，3H)，0.78(br.s，3H)。e)3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺將3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-{[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-氨基}-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺(85mg，0.113mmol)、TFA(572μL，7.43mmol)和三乙基硅烷(54μL，0.338mmol)的二氯甲烷(1.1mL)溶液在室溫攪拌24小時。將反應混合物蒸發(fā)，并且將殘留物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到119mg棕黃色樹脂。將產物經硅膠(RediSep12g，條件為乙酸乙酯/甲醇95∶5，并且用乙酸乙酯洗脫)進行色譜，得到標題化合物，為淡黃色固體。38mg(74.6％產率)。TLC(乙酸乙酯/甲醇95∶5，硅膠，UV254)：Rf＝0.29；LC-MS：RtH1＝0.76分鐘(100％純；ESI+-MS：453，[(M+H)+]，455)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.66(非常br.s，1NH)，12.03(br.s，1NH)，10.29(br.s，1NH)，8.87(d，J＝1.8Hz，1H)，8.49(dd，1H)，8.18(d，J＝1.8Hz，1H)，7.62(dd，1H)，5.74(br.s，1NH)，2.01(d，J＝2.3Hz，3H)，1.74(s，3H)，1.44(d，J＝2.3Hz，3H)。實施例4：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸{6-[(R)-2-氨基-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基]-5-氟-吡啶-2-基}-酰胺a)1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-丙-1-酮在0℃氮氣下向1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-乙酮(11.6g，33.9mmol，實施例1，步驟b)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入Hünigs-堿(6.21mL，35.6mmol)，然后是TMS-三氟甲磺酸酯(6.43mL，35.52mmol，1.05當量)。將反應混合物在0℃攪拌40分鐘。在0℃滴加入二甲氧基甲烷(2.71g，35.6mmol)和2，6-二叔丁基吡啶(0.648g，3.39mmol)。然后，將TMS-三氟甲磺酸酯(0.61mL，3.39mmol)加入到反應混合物中。30分鐘后除去冷卻浴，并且在室溫繼續(xù)攪拌過夜(18小時)。將反應混合物傾倒入冷鹽水中，用乙酸乙酯稀釋，并且將有機相用10％NaHSO4溶液、飽和碳酸氫鈉溶液(用NaCl飽和)和鹽水充分洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)。將粗產物(13.52g)經硅膠(320g，環(huán)己烷/乙酸乙酯95∶5)進行色譜，得到標題化合物，為黃色液體：9.18g(72％產率)。TLC(環(huán)己烷/乙酸乙酯5∶1)：Rf＝0.61；LC-MS：RtH1＝1.43分鐘(100％純；ESI+-MS：376，[(M+H)+]，378)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58(d，J＝2.9Hz，1H)，3.83(t，J＝6.2Hz，2H)，3.41(t，J＝6.2Hz，2H)，3.39(s，3H)，1.06-0.82(m，15H)。b)(S)-2-甲基-丙-2-亞磺酸[1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-丙-(E)-亞基]-酰胺將四乙氧基鈦(11.03g，48.4mmol)、(S)-叔丁基亞磺酰胺(3.52g，29mmol)和1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-丙-1-酮(9.1g，24.18mmol)在THF(100mL)中的混合物于60℃在氮氣氣氛下攪拌34小時。將冷的反應混合物用乙酸乙酯稀釋并且在輕輕攪拌下傾倒入冰冷的鹽水(200mL)中。將沉淀用hyflo墊過濾，并且用乙酸乙酯洗滌。將濾液用乙酸乙酯稀釋并且用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)。將粗黃棕色油狀物(10.67g)經硅膠(Redisep柱120g，環(huán)己烷/乙酸乙酯95∶5)進行色譜，得到標題化合物，為橙黃色油狀物。7.51g(63.5％產率)。TLC(環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1)：Rf＝0.23；LC-MS：RtH1＝1.53分鐘(98％，ESI+-MS：m/z479[(M+H)+，1Br]，481)。c)(R)-3-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-2，2-二氟-5-甲氧基-3-((S)-2-甲基-丙-2-亞磺酰基氨基)-戊酸乙酯在氮氣下向鋅(3.07g，47mmol)和氯化亞銅(I)(233mg，2.349mmol)的干燥THF(90mL)混懸液中加入4滴三甲基氯硅烷來活化鋅。10分鐘后，用注射器歷經20分鐘緩慢加入2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯(9.54g，47mmol)，用外部冷卻浴(放熱)調整到25至30℃之間。將反應混合物在超聲浴中保持30分鐘。在惰性氣體下，于0℃將該黑色的細混懸液滴加到(S)-2-甲基-丙-2-亞磺酸[1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-丙-(E)-亞基]-酰胺(7.51g，15.66mmol)的干燥THF(75mL)溶液中。15分鐘后，將反應混合物在50℃保持2小時，然后加入冷的氯化銨水溶液(5％)。加入乙酸乙酯，并且將有機相用檸檬酸水溶液(5％溶液)、水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。將粗黃色油狀物(9.77g，約4∶1的非對映異構體混合物)經硅膠(Redisep柱120g，環(huán)己烷/乙酸乙酯85∶15)進行色譜，得到標題化合物，為黃色油狀物。6.11g黃色油狀物(64.6％產率)。TLC(環(huán)己烷/乙酸乙酯2∶1)：Rf＝0.47；LC-MS：RtH1＝1.54分鐘(100％，ESI+-MS：m/z604[(M+H)+，1Br]，606)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.45(d，J＝2.5Hz，1H)，6.63(br.s，1H)，4.22-4.04(m，2H)，3.77-3.68(m，1H)，3.31-3.20(m，1H)，3.15(s，3H)，3.11-3.00(m，1H)，2.97-2.84(m，1H)，1.35(s，9H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04-0.95(m，9H)，0.94-0.83(m，6H)。次要非對映異構體Rf＝0.35(2∶1環(huán)己烷∶乙酸乙酯)未進行分離。d)(R)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-5-甲氧基-3-((S)-2-甲基-丙-2-亞磺?；被?-戊酸乙酯將新鮮研磨的KF(1.174，20.21mmol)加入到(R)-3-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-2，2-二氟-5-甲氧基-3-((S)-2-甲基-丙-2-亞磺?；被?-戊酸乙酯(6.10g，10.11mmol)和乙酸(1.157mL，20.21mmol)的THF(39.8mL)溶液中。加入DMF(39.8mL)，并且將混懸液在室溫攪拌。6小時后，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，并且用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)。粗產物(4.85g，98％產率)無需純化用于下面的步驟。TLC(環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1)：Rf＝0.33；LC-MS：RtH1＝1.11分鐘(100％，ESI+-MS：m/z489[(M+H)+，1Br]，491)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56-7.48(m，1H)，7.41-7.30(m，1H)，6.54(br.s，1H)，4.25-4.05(m，2H)，3.77-3.64(m，1H)，3.34-3.22(m，1H)，3.15(s，3H)，3.08-2.97(m，1H)，2.94-2.86(m，1H)，1.34(s，9H)，1.18(t，J＝7.3Hz，3H)。e)(S)-2-甲基-丙-2-亞磺酸[(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-羥基-1-(2-甲氧基-乙基)-丙基]-酰胺向(R)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-5-甲氧基-3-((S)-2-甲基-丙-2-亞磺?；被?-戊酸乙酯(2.4g，4.90mmol)的THF(38mL)溶液中分兩批加入硼氫化鋰(214mg，9.81mmol)。略微放熱的反應在室溫攪拌6小時。小心加入碎冰，并且將反應混合物用乙酸乙酯稀釋。將有機相用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)。將粗黃色樹脂(2.05g)經硅膠(Redisep柱40g，環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶6)進行色譜，得到標題化合物，為無色樹脂。1.50g(68.4％產率)。TLC(環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1)：Rf＝0.13；LC-MS：RtH1＝0.84分鐘(100％，ESI+-MS：m/z447[(M+H)+，1Br]，449)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55-7.45(m，1H)，7.37-7.29(m，1H)，6.34-6.25(br.s，1H)，3.95-3.63(m，2+1H)，3.40-3.27(m，1H)，3.18(s，3H)，3.05-2.94(m，1H)，2.84-2.73(m，1H)，2.19-2.11(m，1H，OH)，1.35(s，9H)。f)(R)-3-氨基-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-5-甲氧基-戊-1-醇向(S)-2-甲基-丙-2-亞磺酸[(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-羥基-1-(2-甲氧基-乙基)-丙基]-酰胺(1.50g，3.33mmol)的甲醇(8.4mL)溶液中加入在乙醚中的2MHCl(6.56mL，13.11mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1.5小時。向反應混合物中加入在甲醇中的7M氨(2.7mL)，并且將產生的無色混懸液在真空中蒸發(fā)。剩余的固體用溫的二氯甲烷研磨，冷卻到室溫，過濾并且用二氯甲烷沖洗。將濾液蒸發(fā)，得到標題化合物，其無需純化用于下面的步驟。1.42g無色粘稠油狀物。100％產率。TLC(環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶6)：Rf＝0.41；LC-MS：RtH1＝0.52分鐘(100％，ESI+-MS：m/z343[(M+H)+，1Br]，345)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52(dd，J＝3.1，8.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.4，9.9Hz，1H)，4.23-4.06(m，1H)，3.81(s，1H+OH)，3.66-3.56(m，1H)，3.30-3.21(m，1H)，3.17(s，3H)，2.77-2.66(m，1H)，2.57-2.43(m，1H)。g)N-[(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基]-4-硝基-苯甲酰胺向(R)-3-氨基-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-5-甲氧基-戊-1-醇(1.15g，3.35mmol)的THF(27.9mL)溶液中加入硝基苯甲?；惲蚯杷狨?767mg，3.69mmol)。在室溫攪拌4小時后，加入DCC(760mg，3.69mmol)和三乙胺(34.1mg，0.337mmol)。在室溫繼續(xù)攪拌19小時，最后將反應混合物在70℃保持5小時。將黃橙色溶液冷卻，并且在真空中蒸發(fā)。將粗產物(2.7g)經硅膠(Redisep柱120g，環(huán)己烷/乙酸乙酯7∶3)進行色譜，得到標題化合物，為淡黃色泡沫狀物。650mg(35.6％產率)。TLC(環(huán)己烷/乙酸乙酯7∶3)：Rf＝0.17；LC-MS：RtH1＝1.15分鐘(95％，ESI+-MS：m/z517[(M+H)+，1Br]，519)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.07(br.s，1H)，8.49(d，J＝9.0Hz，2H)，8.29(d，J＝8.9Hz，2H)，7.68-7.58(m，1H)，7.49-7.40(m，1H)，4.59-4.42(m，1H)，4.35-4.19(m，1H)，3.87-3.72(m，1H)，3.54-3.39(m，1H)，3.35(s，3H)，3.02-2.88(m，1H)，2.71-2.57(m，1H)。h)(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基胺將N-[(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氫-4H[1，3]嗪-2-基]-4-硝基-苯甲酰胺(640mg，1.237mmol)和碳酸鉀(513mg，3.71mmol)的甲醇(18.7mL)混懸液在室溫攪拌22小時。將產生的黃色溶液蒸發(fā)，用乙酸乙酯稀釋并且用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)。400mg黃色固體(產率88％)。粗產物無需純化用于下面的步驟。TLC(環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1)：Rf＝0.14；LC-MS：RtH1＝0.59分鐘(100％，ESI+-MS：m/z368[(M+H)+，1Br]，370)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.53-7.43(m，1H)，7.28(s，1H)，4.35-4.18(m，1H)，4.14-4.01(m，1H)，3.71-3.62(m，1H)，3.53-3.40(m，1H)，3.30(s，3H)，3.26-3.10(m，1H)，3.05-2.93(m，1H)，2.32-2.14(br.s，1H，NH)，1.77-1.47(br.s，2H，NH加殘留水)。i)[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-[(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基]-胺在氬氣氣氛下，向(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基胺(200mg，0.543mmol)和三乙胺(110mg，1.087mmol)的二氯甲烷(5.4mL)溶液中加入固體4，4’-二甲氧基三苯甲基氯(202mg，0.598mmol)。將綠色溶液在室溫攪拌16小時，然后在真空中蒸發(fā)。將粗產物用乙酸乙酯溶解，并且用檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。將有機相經硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)。將粗產物(380mg)經硅膠(Redisep柱12g，環(huán)己烷/乙酸乙酯8∶2)進行色譜，得到標題化合物，為無色泡沫狀物。339mg(93％產率)。TLC(環(huán)己烷/乙酸乙酯8∶2)：Rf＝0.29；LC-MS：RtH1＝1.23分鐘(100％，ESI+-MS：m/z670[(M+H)+，1Br]，672)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.49-7.16(m，11H)，6.87-6.78(m，4H)，5.41-5.28(m，1H)，3.87-3.59(m，9H)，3.07(m，4H)，2.99-2.85(m，1H)，2.74-2.60(m，1H)。j)5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸{6-[(R)-2-{[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-氨基}-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基]-5-氟-吡啶-2-基}-酰胺將脫氣的[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-[(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基]-胺(330mg，0.492mmol)、5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酰胺(95mg，0.591mmol)、外消旋-反式-N，N’-二甲基環(huán)己-1，2-二胺(21.65mg，0.148mmol)、碳酸鉀(150mg，1.083mmol)和碘化亞酮(28.1mg，0.148mmol)混合物在二烷(12.3mL)中在氬氣下回流20小時。將反應混合物蒸發(fā)，用乙酸乙酯溶解并且用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到406mg紅棕色泡沫狀物。將粗產物經硅膠(Redisep柱12g，甲苯/乙酸乙酯8∶2)進行色譜，得到標題化合物，為粉色泡沫狀物。152mg(37.4％產率)。TLC(甲苯/乙酸乙酯8∶2)：Rf＝0.37；LC-MS：RtH1＝1.22分鐘(91％純；ESI+-MS：751)。k)5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸{6-[(R)-2-氨基-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基]-5-氟-吡啶-2-基}-酰胺將5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸{6-[(R)-2-{[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-氨基}-5，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基]-5-氟-吡啶-2-基}-酰胺(146mg，0.194mmol)、TFA(0.989mL，12.83mmol)和三乙基硅烷(0.093mL，0.583mmol)的二氯甲烷(1.9mL)溶液在室溫攪拌18小時。將反應混合物蒸發(fā)，并且將殘留物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)。142mg無色樹脂。將產物經制備硅膠板(2mm，20×20cm，Merck，二氯甲烷/甲醇95∶5)進行色譜，得到標題化合物，為無色泡沫狀物。74mg(85％產率)。TLC(二氯甲烷/甲醇95∶5，硅膠，UV254)：Rf＝0.28；LC-MS：RtH1＝0.76分鐘(100％純；ESI+-MS：449[(M+H)+])；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.70(br.s，1H，NH)，9.00(br.s，1H)，8.45(br.s，1H)，8.30-8.13(m，1H)，7.84-7.66(m，1H)，5.88(br.s，3H)，4.45-4.25(m，1H)，4.19-4.00(m，1H)，3.62-3.44(m，1H)，3.27-3.18(m，1H)，3.16(s，3H)，2.96-2.83(m，1H)，2.61(s，3H)，2.00-1.88(m，1H)。實施例5-6：表3列出的化合物用與實施例4中所用的類似方法制備。但是，對于實施例5，在步驟4b中使用(R)-叔丁基亞磺酰胺生成砜亞胺(sulfoximine)。表3實施例7：3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺a)[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-[(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基]-胺在氬氣下將(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基胺(5g，15.43mmol，實施例1中間體h)溶于DCM(154mL)，加入三乙胺(4.30mL，30.9mmol)和4，4’-二甲氧基三苯甲基氯(5.75g，16.97mmol)，并且將反應混合物在室溫攪拌18小時。在真空中除去溶劑，并且將殘留物溶解于乙酸乙酯。將有機層用10％檸檬酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。將粗產物經硅膠(Redisep柱120g，環(huán)己烷/乙基)進行色譜，得到標題化合物：8.16g(69.2％產率)。TLC(環(huán)己烷/乙酸乙酯3∶1，硅膠，UV254)：Rf＝0.45；LC-MS：RtH2＝1.37分鐘；(ESI+-MS：m/z626[(M+H)+，1Br]；628)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.71(dd，1H)，7.64(dd，1H)，7.32-7.08(m，9H)，6.86(s，1H)，6.81-6.77(m，4H)，4.07-4.05(m，1H)，4.02-3.98(m，1H)，3.71(s，6H)，1.05(br.s.，3H)。b)[(R)-4-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基]-[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-胺向微波小瓶內的[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-[(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基]-胺(23.4g，28.8mmol)的氨溶液(173mL，1.21mol，7M，在甲醇中)中加入乙二醇(240mL)和甲醇(240mL)。加入氧化亞銅Cu2O(1.21g，8.46mmol)，并且密封小瓶。將反應混合物在80℃攪拌43小時。將冷的反應混合物用乙酸乙酯稀釋，并且用水、氨水溶液和鹽水洗滌。將有機相經硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)。將粗產物經硅膠(400g，二氯甲烷/甲醇98∶2+0.2％氨)進行色譜，得到標題化合物：4.29g(25％產率)。TLC(二氯甲烷/甲醇95∶5+0.5％氨，硅膠，UV254)：Rf＝0.29；LC-MS：RtH2＝1.03分鐘；(ESI+-MS：m/z563[(M+H)+])；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.25-7.32(m，2H)7.10-7.24(m，8H)6.77(d，4H)6.59(s，1H)6.41(dd，1H)5.77(d，2H)4.09-4.22(m，1H)3.91-4.01(m，1H)3.70(s，6H)0.97(br.s.，3H)。c)3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-5，5-二氟-2-{[(4-甲氧基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-氨基}-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺在氬氣下將[(R)-4-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基]-[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-胺(250mg，0.444mmol)、3-氯-5-(三氟甲基)-吡啶甲酸(120mg，0.533mmol)和HOAt(109mg，0.800mmol)溶于DMF(4.44mL)中。加入EDC×HCl(128mg，0.667mmol)，并且將反應混合物在室溫攪拌18小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。將粗產物經硅膠(Redisep柱12g，環(huán)己烷/乙酸乙酯)進行色譜，得到標題化合物：100mg(29.2％產率)。LC-MS：RtH2＝1.43分鐘；(96％純度；ESI+-MS：m/z770[(M+H)+，1Cl]；772)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.22(s，1H)，9.08(s，1H)，8.72(s，1H)，8.16(dd，1H)，7.71(dd，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.23-7.10(m，7H)，6.81-6.74(m，5H)，4.33-4.23(m，1H)，4.08-4.00(m，1H)，3.70(s，6H)，1.06(br.s，3H)。d)3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺將3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-5，5-二氟-2-{[(4-甲氧基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-氨基}-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺(80mg，0.104mmol)溶于二氯甲烷(0.1039mL)，加入TFA(80.0μL，1.04mmol)，并且將反應混合物在室溫攪拌18小時。將反應混合物傾倒入冰的乙酸乙酯和NH4OH(w＝25％)的混合物中。將有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。將粗產物經硅膠(柱4g，二氯甲烷/甲醇95∶5+0.5％氨)進行色譜，得到標題化合物：32mg(65.9％產率)。LC-MS：RtH1＝0.79分鐘；(100％純度；ESI+-MS：m/z468[(M+H)+，1Cl]；470)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.21(br.s，1H)，8.86(d，1H)，8.40(dd，1H)，8.17(d，1H)，7.53(dd，1H)，4.21-4.13(m，4H)，1.83(t，3H)。實施例7a：3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺的替代合成a)(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基胺將(R)-3-氨基-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-丁-1-醇(12.75g，23.99mmol)的(+)-樟腦磺酸鹽在TBME和Na2CO3水溶液(w＝10％)之間分配，分離各層，將水層用TBME萃取，將有機層用飽和氯化鈉水溶液萃取。將合并的有機層用Na2CO3干燥，蒸發(fā)溶劑，得到游離堿，為白色晶體。向(R)-3-氨基-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-丁-1-醇(9.49g，31.7mmol)的EtOH(256mL)溶液中加入NaHCO3(1.066g，12.69mmol)和溴化氰(10.08g，95mmol)，并且將混合物溫至85℃過夜。冷卻至室溫后，蒸發(fā)溶劑，并且將殘留物溶于1NHCl和TBME，分離各層，并且將有機層用1NHCl洗滌。合并水層，加入固體Na2CO3堿化，并且用TBME(2×)萃取。將合并的TBME萃取物用飽和NaCl水溶液洗滌，用K2CO3干燥，得到所需產物，為黃色樹脂。將該物質用于下面的步驟而無需進一步純化。HPLC：RtH5＝2.716分鐘；ESIMS[M+H]+＝324.0/326.0；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.76-7.59(m，2H)，5.85(s，2H)，4.43-4.30(m，1H)，4.24-4.10(m，1H)，1.63(br.s，3H)。b)(R)-4-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基胺向高壓釜內的(R)-4-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基胺(8.73g，23.17mmol)在乙二醇(139mL)和NH3水溶液(w＝25％，108mL)中的溶液中加入氧化亞銅(I)(497mg，3.47mmol)，并且將混合物溫至60℃過夜。冷卻到室溫后，將混合物用EtOAc萃取，將有機層用NH3水溶液洗滌(w＝12％，2×)，將合并的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將殘留物溶于TBME，并且用1NHCl(2×)萃取。將合并的水層通過加入固體Na2CO3堿化，加入一些NaCl，并且將水溶液用DCM(4×)萃取。將合并的DCM萃取物用K2CO3干燥并且蒸發(fā)，得到標題化合物，為灰色樹脂。將粗物質用于下面的步驟而無需進一步純化。HPLC：RtH5＝2.584分鐘；ESIMS[M+H]+＝261.0；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.23(dd，1H)，6.40(dd，1H)，5.77(s，2H)，5.63(s，2H)，4.29-4.15(m，2H)，1.56(s，3H)。c)[(R)-4-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯向(R)-4-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基胺(4.53g，17.41mmol)的DCM(46mL)溶液中加入DIPEA(4.26mL，24.37mmol)和Boc2O(4.56g，20.89mmol)，并且將混合物溫至40℃過夜。蒸發(fā)溶劑(34℃)，并且將殘留物經硅膠(環(huán)己烷/[EtOAc/MeOH95∶5]4∶1至1∶1)進行色譜，得到標題化合物，為無色泡沫狀物。HPLC：RtH5＝3.001分鐘；ESIMS[M+H]+＝361.2；1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.26(t，1H)，6.51(d，1H)，4.51(br.s，2H)，4.40-4.29(m，2H)，1.91(s，3H)，1.52(s，9H)。d)((R)-4-{6-[(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-氟-吡啶-2-基}-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯向[(R)-4-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(134mg，0.372mmol)的DMF(1.3mL)溶液中加入3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(101mg，0.446mmol)和HOAt(91mg，0.669mmol)。將混合物冷卻至0℃，加入EDC×HCl(107mg，0.558)，并且將混合物攪拌1小時，同時使其溫至室溫。向反應混合物中加入TBME和水，分離各層，并且將水層用TBME萃取。將合并的有機層用飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥并且蒸發(fā)。將殘留物經硅膠色譜(環(huán)己烷/EtOAc6∶1至5∶1)純化，得到標題化合物，為無色固體。HPLC：RtH7＝2.920分鐘；ESIMS[M+H]+＝568.0/570.0；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.25(s，1H)，9.65(s，1H)，9.08(br.s，1H)，8.72(br.s，1H)，8.23(d，1H)，7.83(t，1H)，4.57-4.41(m，2H)，1.72(s，3H)，1.40(s，9H)。e)3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺向((R)-4-{6-[(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-氟-吡啶-2-基}-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.317mmol)的DCM(1.5mL)溶液中加入TFA(0.5mL)，并且將混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物傾倒入10％Na2CO3水溶液中，加入更多的DCM，并且分離各層。將水層用DCM(3x)萃取，將合并的DCM相用K2CO3干燥并且蒸發(fā)，得到標題化合物，為無色固體。HPLC：RtH8＝3.001分鐘；ESIMS[M+H]+＝468.0/470.0；1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ10.22(br.s，1H)，8.87(s，1H)，8.41(dd，1H)，8.18(s，1H)，7.53(t，1H)，4.33-4.13(m，4H)，1.85(s，3H)。實施例8-21：表4列出的化合物通過與實施例7中所用的類似方法制備。表4實施例22-36：下表5中存在的化合物也通過與實施例7中所用的類似方法制備。實施例26和27在脫保護步驟后通過制備TLC(DCM/MeOH95∶5)分離。表5實施例37：3-氨基-5-(1，1-二氟-乙基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺向3-氨基-6-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡嗪-2-甲酸[6-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氫-4H-[1，3]嗪-4-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺[實施例34](54mg，0.113mmol)的MeOH/THF(1∶1，10mL)溶液中加入Pd/C10％(BASF4505D/RE，12mg)，并且將混合物置于氫氣氣氛下。2.5小時后，加入更多的Pd/C10％(BASF4505D/RE，11mg)，并且使氫化再繼續(xù)2.5小時。將反應混合物通過硅藻土墊過濾，用MeOH洗滌并且蒸發(fā)溶劑。將殘留物通過硅膠色譜(DCM與DCM/MeOH9∶1)純化，得到標題化合物，為黃色泡沫狀物。HPLC：RtH2＝0.76分鐘；ESIMS[M+H]+＝446.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.25(s，1H)，8.22(s，1H)，8.17(dd，1H)，7.92(s，2H)，7.79(dd，1H)，5.82(br.s，1H)，4.44-4.14(m，2H)，2.00(t，3H)，1.68(s，3H)。中間體的制備(R)-3-氨基-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-丁-1-醇(實施例1中間體g)的替代合成：a)1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-乙酮在低于-50℃向二異丙基胺(11.33g，112mmol)的THF(200mL)溶液中加入n-BuLi(44.8mL，2.5mol/L，在己烷中)。在低于-65℃將2-溴-5-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶(25g，86mmol)的THF(25mL)溶液滴加到-78℃的LDA-溶液中。在-78℃70分鐘后，將DMA(10.49mL，112mmol)快速滴加到深紅色溶液中，將溫度保持低于-57℃。30分鐘后，除去冷卻浴，并且使反應混合物達到-40℃。將冷的反應混合物傾倒入2MHCl水溶液(160mL)/水(200mL)/鹽水(100mL)的混合物中。加入叔丁基甲基醚，并且分離各層。將有機相用鹽水洗滌兩次，經硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到黃色油狀物。將粗產物(28.67g)用于下面的步驟而無需純化。TLC(環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1)：Rf＝0.61；LC-MS：RtH1＝1.46分鐘；(98％純度；ESI+-MS：m/z332[(M+H)+，1Br]；334)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.59(d，J＝2.8Hz，1H)，2.70(s，3H)，1.06-0.83(m，15H)。b)(R)-3-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-((R)-2-甲基-丙-2-亞磺酰基氨基)-丁酸乙酯a)將四乙氧基鈦(25.07g，110mmol)、(R)-叔丁基亞磺酰胺(13.32g，110mmol)和1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-乙酮(28.67g，85mmol，98％純)在THF(250mL)中的混合物在氮氣氣氛下60℃加熱24小時。然后，將冷的反應混合物濃縮，除去乙醇。加入干燥甲苯(2×150mL)，并且在真空中除去，使乙醇的含量達到最小。最后，加入干燥THF(250mL)。b)在單獨的燒瓶中制備Reformatsky試劑：在氮氣下向鋅(17.15g，262mmol)和氯化亞銅(I)(1.256g，12.68mmol)的干燥THF(20mL)混懸液中加入3滴三甲基氯硅烷以活化鋅。10分鐘后，在25至35℃之間，用注射器緩慢加入2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯(51.5g，254mmol)。(有誘導期的略微放熱)。將反應混合物在超聲浴中保持45分鐘。將砜亞胺溶液冷卻至0℃，并且將Reformatsky試劑b)快速加到砜亞胺溶液a)中。除去冷卻浴，并且在50℃繼續(xù)攪拌4小時。將冷的反應混合物在輕輕攪拌下傾倒入冰冷的5％硫酸水溶液(300mL)中。將混懸液用水(150mL)和TBME(500至1000mL)稀釋，并且在室溫攪拌30分鐘(pH約3-4)。將有機相用大量的水充分洗滌，對水相進行反萃取。最后，將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾并且濃縮。將粗產物(52.4g棕紅色油狀物，65.3％產率)用于下面的步驟而無需純化。TLC(環(huán)己烷/乙酸乙酯2∶1)：Rf＝0.46；LC-MS：RtH1＝1.53分鐘；(47％純度；ESI+-MS：m/z559[(M+H)+，1Br]；561)；主要異構體；LC-MS：RtH1＝1.55分鐘；(11.9％純度；ESI+-MS：m/z559[(M+H)+，1Br]；561)；次要異構體。c)(R)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-((R)-2-甲基-丙-2-亞磺?；被?-丁酸乙酯將新鮮研磨的KF(9.78g，168mmol)加入到(R)-3-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-((R)-2-甲基-丙-2-亞磺?；被?-丁酸乙酯(52.34g，56.1mmol，60％純)和乙酸(9.64mL，168mmol)的THF(200mL)溶液中。加入DMF(200mL)，并且在室溫攪拌混懸液。3小時后，將反應混合物用TBME稀釋，并且用水、飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水充分洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)。將粗產物(35.9g黃棕色油狀物，86％產率，60％純度)用于下面的步驟而無需純化。TLC(環(huán)己烷/乙酸乙酯2∶1)：Rf＝0.30；LC-MS：RtH1＝1.10分鐘；(53％純度；ESI+-MS：m/z445[(M+H)+，1Br]；447)；主要異構體；LC-MS：RtH1＝1.15分鐘；(7％純度；ESI+-MS：m/z445[(M+H)+，1Br]；447)；次要異構體。d)(R)-2-甲基-丙-2-亞磺酸[(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-羥基-1-甲基-丙基]酰胺使用外部冷卻向(R)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-((R)-2-甲基-丙-2-亞磺酰基氨基)-丁酸乙酯(35.9g，48.4mmol)的THF(225mL)溶液中分批加入硼氫化鋰(2.63g，121mmol)。將放熱反應在室溫攪拌60分鐘。小心加入碎冰和水，并且將反應混合物用TBME稀釋并且用2NHCl溶液中和。將有機相用水和鹽水洗滌，在炭的存在下經硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)。將粗產物(29.74g棕黃色粘稠油-樹脂)用于下面的步驟而無需純化。TLC(環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1)：Rf＝0.30；LC-MS：RtH1＝0.94分鐘；(83％純度；ESI+-MS：m/z403[(M+H)+，1Br]；405)；主要異構體；LC-MS：RtH1＝1.15分鐘；(14％純度；ESI+-MS：m/z403[(M+H)+，1Br]；405)；次要異構體。e)(R)-3-氨基-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-丁-1-醇樟腦磺酸鹽向冷的(R)-2-甲基-丙-2-亞磺酸[(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-3-羥基-1-甲基-丙基]酰胺(29.74g，61.2mmol，83％純)的甲醇(150mL)溶液中加入HCl/二烷4N(59.8mL，239mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2.5小時。蒸發(fā)溶劑，并且向殘留物中加入TBME(300mL)和碎冰。將有機相用水萃取(3×200mL，pH再次調節(jié)至約2，每次萃取使用2NHCl溶液)。將水相用TBME洗滌，并且加入固體碳酸鉀。將游離堿用TBME萃取，并且經硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)。15.5g棕色油狀物。LC-MS粗品Rt＝0.43分鐘。(85％，ES+m/z299，301)。(+)-樟腦磺酸鹽：將在丙酮(230mL)中的(R)-3-氨基-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，2-二氟-丁-1-醇(13g粗物質，36.52mmol)和(+)-CSA一水合物(9.13g，36.52mmol)加熱直到溶解。將溶液冷卻至室溫，并且在-20℃保持10小時。將固體過濾，并且用冰冷的丙酮洗滌，并且在真空烘箱中于70℃干燥2小時。13.66g白色固體。(理論產率：19.38g：70％)。LC-MS：Rt＝0.45分鐘。(＞98％純度，ES+m/z299，301弱信號)。手性HPLC：ChiracelOD-H，250×4.6mm；庚烷-乙醇-甲醇95∶3∶2，1mL/分鐘，Rt＝14.188分鐘90.76％；Rt＝16.17分鐘，9.2％：e.e.82％。重結晶：從熱丙酮(220mL)和乙醇(50mL)的混合物中重結晶13.66g。澄清溶液。將燒瓶歷經周末保持在-20℃。將固體過濾，用冰冷的丙酮洗滌，并且在真空烘箱中于70℃干燥。白色固體：9.31g。LC-MSRt＝0.45分鐘。(100％純，ES+m/z299，301)。手性HPLC：ChiracelOD-H，250×4.6mm；庚烷-乙醇-甲醇95∶3∶2，1mL/分鐘，Rt＝14.205分鐘98.21％；Rt＝16.207分鐘，1.7％：e.e.96.4％。游離堿：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.76-7.70(m，2H)，5.29(br.s，1H，OH)，3.89-3.70(dt，2H，CH2)，1.59(s，3H)。取代的酸結構單元中間體的制備取代的酸結構單元是可商購獲得的，或可以如下文所述的或類似的方式制備。酸-1：3-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸a)3-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯將2，2，2-三氟-乙醇(6.9mL，96mmol)和碳酸銫(1.56g，4.8mmol)的混合物攪拌20分鐘，加入3-氨基-5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯[28643-16-5](600mg，3.2mmol)，并且將混合物在室溫攪拌42小時。為完成反應，將混合物再加熱至回流3小時。加入飽和NH4Cl水溶液，并且將混合物用EtOAc萃取，將合并的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠色譜(環(huán)己烷與環(huán)己烷/EtOAc3∶7)純化，得到標題化合物，為無色固體。HPLC：RtH1＝0.83分鐘；ESIMS[M+H]+＝252.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.66(s，1H)，7.60(br.s，2H)，5.03(q，2H)，3.81(s，3H)。b)3-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸向3-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(400mg，1.59mmol)的THF(20mL)溶液中加入1N氫氧化鈉(2.5mL，2.5mmol)，并且將混合物在室溫攪拌過夜。在混合物中加入1NHCl(2.39mL，2.39mmol)，攪拌5分鐘后，加入甲苯，并且蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，其與氯化鈉一起，為類白色固體。將混合物用于偶聯(lián)反應而無需進一步純化。HPLC：RtH1＝0.71分鐘；ESIMS[M+H]+＝238.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.46(s，1H)，4.97(q，2H)。酸-2：3-氨基-5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸標題化合物通過與酸-1類似的方法制備，用2，2-二氟-乙醇代替2，2，2-三氟-乙醇[酸-1步驟a)]。HPLC：RtH2＝0.60分鐘；ESIMS[M+H]+＝220.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.51(br.s，1H)，7.62(s，1H)，6.43(tt，1H)，4.59(td，2H)。酸-3：3-氨基-5-(3-氟-丙氧基)-吡嗪-2-甲酸標題化合物通過與酸-1類似的方法制備，用3-氟-丙-1-醇代替2，2，2-三氟-乙醇[酸-1步驟a)]，并且用氫氧化鋰代替氫氧化鈉[酸-1步驟b)]。HPLC：RtH1＝0.60分鐘；ESIMS[M+H]+＝216.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.98(br.s，1H)，7.19(s，1H)，6.82(br.s，1H)，4.65(t，1H)，4.53(t，1H)，4.32(t，2H)，2.20-1.99(m，2H)。酸-4：3-氨基-5-(3-氟-丙氧基)-吡嗪-2-甲酸標題化合物通過與酸-1類似的方法制備，用2-甲氧基-乙醇代替2，2，2-三氟-乙醇[酸-1步驟a)]。HPLC：RtH1＝0.53分鐘；ESIMS[M+H]+＝214.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.49(br.s，1H)，7.54(br.s，2H)，7.51(s，1H)，4.49-4.33(m，2H)，3.71-3.60(m，2H)，3.30(s，3H)。酸-5：3-氨基-5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸a)3-氨基-4-氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯向3-氨基-吡嗪-2-甲酸甲酯[16298-03-6](15g，98mmol)的CHCl3(245mL)溶液中加入mCPBA(26.6g，108mmol)，并且將產生的混合物加熱至回流40分鐘。為完成反應，加入更多的mCPBA(2.5g)，并且將反應再加熱至回流40分鐘。將混合物用DCM/氯仿(1/1)稀釋，然后加入飽和NaHCO3水溶液。分離有機層，并且將水層用DCM/氯仿(1/1)萃取幾次。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到黃色固體。(12.6g，68％產率，90％純度)。HPLC：RtH1＝0.33分鐘；ESIMS[M+H]+＝170.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.48(d，1H)，7.88(d，1H)，7.70(br.s，2H)，3.89(s，3H)。b)3-乙?；被?5-氧代-4，5-二氫-吡嗪-2-甲酸甲酯將3-氨基-4-氧基-吡嗪-2-甲酸甲酯(11.3g，66.8mmol)在Ac2O(150mL，1590mmol)和AcOH(200mL)中的溶液加熱至120℃達2小時，然后使反應冷卻至室溫，蒸發(fā)溶劑，并且與甲苯共蒸發(fā)。將產生的粗物質直接用于下面的步驟而無需進一步純化。HPLC：RtH1＝0.45分鐘；ESIMS[M+H]+＝212.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.55(br.s，1H)，11.04-10.75(m，1H)，7.76(br.s，1H)，3.81(s，3H)，2.25(s，3H)。c)3-乙?；被?5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯在氬氣下于-10℃向3-乙酰基氨基-5-氧代-4，5-二氫-吡嗪-2-甲酸甲酯(300mg，1.136mmol，80％純度)的干燥THF(8mL)溶液中加入三苯基膦(119mg，0.455mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，0.072mL，0.455mmol)。將反應在-10℃攪拌15分鐘，然后加入2-氟-乙醇(0.033mL，0.568mmol)。將反應在室溫攪拌15分鐘。為完成反應，在-10℃加入更多的三苯基膦(119mg，0.455mmol)和DEAD(0.072mL，0.455mmol)，并且在加入2-氟-乙醇(0.033mL，0.568mmol)前將產生的混合物在-10℃攪拌15分鐘。將反應攪拌100分鐘。在-10℃加入更多的三苯基膦(119mg，0.455mmol)和DEAD(0.072mL，0.455mmol)，并且在加入2-氟乙醇(0.033mL，0.568mmol)前將產生的混合物在-10℃攪拌15分鐘。使反應再攪拌2小時。加入飽和NaHCO3水溶液，并且將混合物用EtOAc萃取，將合并的有機層用氯化鈉水溶液洗滌，過濾，并且用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠色譜(DCM與DCM/EtOAc9∶1)純化，得到標題化合物，為黃色油狀物(300mg)。HPLC：RtH2＝0.63分鐘；ESIMS[M+H]+＝258.4；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.70(s，1H)，8.14(s，1H)，4.98-4.81(m，1H)，4.77-4.72(m，1H)，4.68-4.63(m，1H)，4.60-4.56(m，1H)，3.79(s，3H)，2.21(s，3H)。d)3-氨基-5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯在0℃向3-乙酰基氨基-5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(330mg，0.962mmol)的干燥MeOH(12mL)混合物中加入甲醇鈉(52.0mg，0.962mmol)。將產生的混懸液在室溫攪拌1小時。加入飽和NH4Cl水溶液，然后將混合物用EtOAc萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠色譜(DCM與DCM/EtOAc9∶1)純化，得到標題化合物，為白色固體(176mg)。HPLC：RtH2＝0.62分鐘；ESIMS[M+H]+＝216.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.56(s，1H)，7.50(br.s，2H)，4.87-4.79(m，1H)，4.74-4.67(m，1H)，4.62-4.55(m，1H)，4.53-4.45(m，1H)，3.80(s，3H)。e)3-氨基-5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸向3-氨基-5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(176mg，0.818mmol)的THF(6.8mL)溶液中加入1MNaOH(900μL，0.900mmol)溶液。將反應在室溫攪拌48小時。加入1MHCl(1096μL，1.096mmol)溶液，并且將混合物蒸干，然后與甲苯共蒸發(fā)，得到淡紫色固體(212mg)。將粗物質直接用于偶聯(lián)反應。HPLC：RtH2＝0.50分鐘；ESIMS[M+H]+＝202.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.52(br.s，1H)，7.56(br.s，2H)，7.54(s，1H)，4.83(dd，1H)，4.71(dd，1H)，4.60-4.54(m，1H)，4.50(dd，1H)。酸-6：3-氨基-5-(2-氯-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸標題化合物通過與酸-5類似的方法制備，用2-氯-乙醇代替2-氟-乙醇[酸-5步驟c)]，在步驟e)攪拌48小時后加入更多的1MNaOH(200μL，0.200mmol)。HPLC：RtH2＝0.62分鐘；ESIMS[M+H]+＝218.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.45(br.s，1H)，7.69(brs，2H)，7.48(s，1H)，4.59-4.46(m，2H)，4.01-3.93(m，2H)。酸-7：3-氨基-5-五氘-乙氧基-吡嗪-2-甲酸標題化合物通過與酸-5類似的方法制備，用五氘-乙醇代替2-氟-乙醇[酸-5步驟c)]，在第二次加入三苯基膦、DEAD和五氘-乙醇后，用24小時的反應時間代替步驟c)中的1小時。HPLC：RtH2＝0.58分鐘；ESIMS[M+H]+＝189.1。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.43(br.s，1H)，7.52(br.s，2H)，7.46(s，1H)。酸-8：3-氨基-5-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙氧基]-吡嗪-2-甲酸標題化合物通過與酸-5類似的方法制備，用2-羥基乙基-甲基-氨基甲酸叔丁酯[57561-39-4]代替2-氟-乙醇[酸-5步驟c)]，在第三次加入三苯基膦、DEAD和2-羥基乙基-甲基-氨基甲酸酯后，用24小時的反應時間代替步驟c)中的2小時。在步驟e)中，在72小時和144小時后進行了第二次和第三次1MNaOH(106μL，0.106mmol)的添加，包括1MHCl(539μL，0.539mmol)的猝滅。HPLC：RtH2＝0.82分鐘；ESIMS[M+H]+＝313.1。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，主要旋轉異構體)：δ7.32(br.s，1H)，4.34(br.s，2H)，3.55(br.s，2H)，2.83(s，3H)，1.29(br.s，9H)。酸-9：3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸a)3-氨基-5-乙烯基-吡嗪-2-甲酸甲酯向3-氨基-5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(GB1248146，161mg，0.86mmol)、三丁基(乙烯基)錫(0.352mL，1.204mmol)和氯化鋰(102mg，2.498mmol)溶于DMF(4mL)的混合物中加入PdCl2(PPh3)2(30.2mg，0.043mmol)，并且將混合物加熱至85℃2.5小時。冷卻至室溫后，加入水，并且將混合物用EtOAc萃取，將合并的有機層用水和半飽和的NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠色譜(環(huán)己烷與環(huán)己烷/EtOAc1∶9)純化，得到標題化合物，為黃色固體。HPLC：RtH4＝0.71分鐘；ESIMS[M+H]+＝179.9；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ8.04(s，1H)，7.35(br.s，1H)，6.75(dd，1H)，6.38(d，1H)，5.70(d，1H)，3.84(s，3H)。b)3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-乙烯基-吡嗪-2-甲酸甲酯向冰冷的3-氨基-5-乙烯基-吡嗪-2-甲酸甲酯(1.28g，7.14mmol)的DCM(45mL)溶液中加入Boc2O(8.58g，39.3mmol)，并且將混合物在室溫攪拌30分鐘，然后將混合物加熱至40℃4小時。冷卻至室溫后加入水，并且將混合物用DCM萃取。將合并的有機層用0.5NHCl和飽和的NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠色譜(環(huán)己烷+5％NEt3與EtOAc+5％NEt3)純化，得到標題化合物，為黃色固體。HPLC：RtH1＝1.15分鐘；ESIMS[M-Boc]+＝280.3；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.93(s，1H)，7.00(dd，1H)，6.51(dd，1H)，5.86(dd，1H)，3.88(s，3H)，1.34(s，18H)。c)3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-甲酰基-吡嗪-2-甲酸甲酯將3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-乙烯基-吡嗪-2-甲酸甲酯(1g，2.64mmol)和碳酸氫鈉(0.332g，3.95mmol)在DCM(45mL)和MeOH(15mL)中的混合物冷卻至-78℃，并且通入氧氣5分鐘。將反應混合物用臭氧處理40分鐘，直到混合物變成藍色。將反應混合物通入氧氣10分鐘和氮氣10分鐘，然后在-78℃加入二甲基硫化物(0.487mL，6.59mmol)，并且使混合物溫至室溫。將混合物用DCM稀釋，并且用10％硫代硫酸鈉水溶液洗滌。將水層用DCM萃取，并且將合并的有機層用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)，得到標題化合物，為黃色油狀物。將該化合物用于下面的步驟而無需進一步純化。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.07(s，1H)，9.24(s，1H)，3.94(s，3H)，1.36(s，18H)。d)3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯在1小時內向冰冷的3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-甲酰基-吡嗪-2-甲酸甲酯(550mg，1.44mmol)的DCM(20mL)溶液中滴加Deoxofluor(50％，在THF中，0.798mL，4.33mmol)。在0℃繼續(xù)攪拌2.5小時，然后使反應混合物至室溫過夜。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，并且將混合物用EtOAc萃取，將合并的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠色譜(環(huán)己烷+5％NEt3與環(huán)己烷+5％NEt3/EtOAc+5％NEt31∶1)純化，得到標題化合物，為無色固體。HPLC：RtH1＝1.14分鐘；ESIMS[2M+Na]+＝829.6；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.14(s，1H)，7.26(t，1H，CHF2)，3.92(s，3H)，1.33(s，18H)。e)3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸向3-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯(75mg，0.186mmol)的THF(2mL)溶液中滴加1NNaOH(0.205mL，0.205mmol)，并且將反應混合物攪拌1.5小時。向混合物中加入1NHCl(0.186mL，0.186mmol)，攪拌5分鐘后加入甲苯，并且蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，其與氯化鈉一起，為無色固體。將該混合物用于偶聯(lián)反應而無需進一步純化。HPLC：RtH4＝0.89分鐘；ESIMS[M-Boc]+＝290.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.30(br.s，1H)，9.10(s，1H)，7.25(t，1H，CHF2)，1.33(s，18H)。酸-10：3-氨基-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸a)3-氨基-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸甲酯在氬氣下向3-甲氧基-丙炔(421mg，6mmol)、二(三苯基膦)氯化鈀(II)(84mg，0.12mmol)、碘化亞銅(I)(23mg，0.12mmol)和NEt3(1.17mL，8.4mmol)的THF(10mL)溶液中加入3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(277mg，1.2mmol)，并且將混合物加熱至80℃5小時。在0℃加入水(12mL)，并且將混合物用EtOAc萃取，將合并的有機層用半飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠色譜(環(huán)己烷與環(huán)己烷/EtOAc1∶4)純化，得到標題化合物，為橙色固體。HPLC：RtH1＝0.67分鐘；ESIMS[M+H]+＝221.1；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.85(d，1H)，7.33-7.22(m，1H)，6.77(s，2H)，4.35(s，2H)，3.80(s，3H)，3.33(s，3H)。b)3-氨基-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸在0℃向3-氨基-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸甲酯(263mg，1.2mmol)的THF(6mL)溶液中加入1N氫氧化鋰(1.32mL，1.32mmol)，并且將混合物在室溫攪拌2小時。在0℃向混合物中加入1NHCl(1.2mL，1.2mmol)，攪拌5分鐘后加入甲苯，并且蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，其與氯化鋰一起，為類白色固體。將該混合物用于偶聯(lián)反應而無需進一步純化。HPLC：RtH1＝0.45分鐘；ESIMS[M+H]+＝207.2；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.84(s，1H)，7.30(s，1H)，6.92(br.s.，1H)，4.35(s，2H)，3.33(s，3H)。酸-11：3-氯-5-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸標題化合物通過與酸-xx類似的方法制備，用5-溴代3-氯-吡啶-2-甲酸甲酯代替3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸甲酯，并且用2-丙-2-炔基氧基-四氫-吡喃代替3-甲氧基-丙炔[酸-xx步驟a)]。HPLC：RtH2＝0.68分鐘；ESIMS[M+H]+＝296.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.02(br.s，1H)，8.65(s，1H)，8.26(s，1H)，4.84(br.s，1H)，4.66-4.36(m，2H)，3.85-3.64(m，1H)，3.58-3.41(m，1H)，1.80-1.61(m，2H)，1.60-1.41(m，4H)。酸-12：3-氯-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸在氬氣下向3-甲氧基-丙炔(421mg，6mmol)、二(三苯基膦)氯化鈀(II)(84mg，0.12mmol)、碘化亞銅(I)(23mg，0.12mmol)和NEt3(1.17mL，8.4mmol)的THF(10mL)溶液中加入3-氯-5-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(284mg，1.2mmol)，并且將混合物加熱至80℃5小時。在0℃加入水(12mL)，并且將混合物用EtOAc萃取。將水相通過加入1NHCl酸化至pH1，用DCM萃取。將合并的DCM萃取物用半飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)，得到標題化合物，為類白色固體，將其用于偶聯(lián)反應而無需進一步純化。HPLC：RtH1＝0.49分鐘；ESIMS[M+H]+＝226.3；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ14.02(br.s.，1H)，8.64(s，1H)，8.24(s，1H)，4.39(s，2H)，3.33(s，3H)。酸-13：3-氨基-5-(3-羥基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸a)3-氨基-5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸甲酯標題化合物通過與酸-10類似的方法制備，用叔丁基-二甲基-丙-2-炔基氧基-硅烷代替3-甲氧基-丙炔[酸-10步驟a)]。HPLC：RtH1＝1.23分鐘；ESIMS[M+H]+＝321.2；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.81(s，1H)，7.26(d，1H)，6.78(br.s，2H)，4.57(s，2H)，3.79(s，3H)，0.89(s，9H)，0.12(s，6H)。b)3-氨基-5-(3-羥基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸甲酯在0℃向3-氨基-5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸甲酯(711mg，2.22mmol)的DCM(6mL)溶液中加入10.2mLTFA(133mmol)，并且將混合物在室溫攪拌17小時。向混合物中加入甲苯(18mL)并且蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于EtOAc(66mL)，并且用1MNa2CO3溶液洗滌，將水相用EtOAc反萃取。將合并的有機層用半飽和的氯化鈉水溶液洗滌，Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠色譜(DCM與DCM/MeOH94∶6)純化，得到標題化合物，為類白色固體。HPLC：RtH1＝0.50分鐘；ESIMS[M+H]+＝207.1；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.82(s，1H)，7.24(s，1H)，6.77(br.s，2H)，5.43(br.s，1H)，4.32(s，2H)。c)3-氨基-5-(3-羥基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸向3-氨基-5-(3-羥基-丙-1-炔基)-吡啶-2-甲酸甲酯(297mg，1.44mmol)的THF(10mL)溶液中加入1N氫氧化鋰，并且將混合物在室溫劇烈攪拌4.5小時。向混合物中加入4NHCl(0.47mL，1.87mmol)，用甲苯稀釋后蒸發(fā)溶劑，將殘留物懸浮于甲苯并且蒸發(fā)(兩次)。將殘留物懸浮于TBME/己烷，過濾，并且將固體在50℃減壓干燥，得到標題化合物，與氯化鋰一起，為棕色固體。將該混合物用于偶聯(lián)反應而無需進一步純化。HPLC：RtH5＝1.93分鐘；ESIMS[M+H]+＝193.0；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.83(s，1H)，7.28(s，1H)，6.94(br.s，1H)，4.33(s，2H)。酸-14：3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸a)5-二氟甲基-3-硝基-吡啶-2-甲酸叔丁酯標題化合物通過與酸-9類似的反應順序制備，用5-溴-3-硝基-吡啶-2-甲酸代替步驟a)中的3-氨基-5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯，并且忽略步驟b)。HPLC：RtH1＝1.07分鐘；ESIMS[M+H]+＝275.3；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，8.82(s，1H)，7.31(t，1H，CHF2)，1.55(s，9H)。b)5-二氟甲基-3-硝基-吡啶-2-甲酸在5mLDCM和2.5mLTFA的混合物中溶解345mg(1.26mmol)5-二氟甲基-3-硝基-吡啶-2-甲酸叔丁酯，并且將反應混合物攪拌4小時。加入甲苯并且蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為無色固體。HPLC：RtH1＝0.31分鐘；ESIMS[2M-H]-＝435.3；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ14.59(br.s，1H)，9.16(s，1H)，8.80(s，1H)，7.31(t，1H，CHF2)。c)3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸向265mg(1.22mmol)5-二氟甲基-3-硝基-吡啶-2-甲酸的EtOH溶液中加入50mgRaney-Nickel(DegussaB113W)，并且將反應混合物在氫氣氣氛中保持振搖16小時。濾除催化劑(硅藻土)，并且用EtOH洗滌，并且蒸發(fā)濾液，得到標題化合物，為類白色固體。HPLC：RtH1＝0.34分鐘；ESIMS[M+H]+＝189.2；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ7.98(s，1H)，7.39(s，1H)，7.09(t，1H，CHF2)，7.02(br.s，2H)。酸-15：3-氯-5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸a)3-氯-5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-腈在0℃向3-氯-5-羥基-吡啶-2-腈[1262860-70-7](0.200g，1.23mmol)的THF(15mL)溶液中加入2，2-二氟-乙醇(0.123g，1.48mmol)和三苯基膦(0.484g，1.84mmol)。在0℃攪拌10分鐘后，加入DIAD(0.373g，1.84mmol)，并且將反應混合物在0℃攪拌2小時，然后在25℃攪拌16小時。濃縮反應混合物，并且在硅膠上CombiFlash色譜(己烷/EtOAc20∶1至1∶1)后，得到標題化合物，為無色油狀物。TLC(己烷-EtOAc1∶1)：Rf＝0.61；UPLCRtH6＝0.965分鐘；ESIMS：217[(M-H)-]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.31(d，1H)，7.32(d，1H)，6.12(tt，1H)，4.31(dt，2H)。b)3-氯-5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸向3-氯-5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-腈(0.202g，0.878mmol)的二烷(4mL)溶液中加入4NNaOH(2.2mL，8.8mmol)，并且將產生的反應混合物在85℃攪拌28小時。將反應混合物用水稀釋并且用EtOAc萃取。將水相用4NHCl酸化并且蒸干。用DCM/MeOH(9/1)萃取，通過硅藻土墊并且蒸發(fā)后，得到標題化合物，為淡黃色固體。UPLCRtH6＝0.655分鐘；ESIMS：236[(M-H)-]；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.31(d，1H)，7.68(d，1H)，6.23(tt，1H)，4.44(dt，2H)；19F-NMR(400MHz，CD3OD)128.0(dt，2F)。酸-16：3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸a)2，3-二氯-5-氟甲氧基-吡啶在0℃向5，6-二氯-吡啶-3-醇[11860-92-9](500mg，3.05mmol)和K2CO3(632mg，4.57mmol)的干燥ACN(12mL)溶液中加入氟碘甲烷(1.156mL，9.15mmol)。將淡黃色的混懸液在0℃攪拌5分鐘，然后加熱至120℃30分鐘。加入飽和的NH4Cl水溶液，然后是EtOAc。分離有機層，并且將水層用EtOAc萃取兩次。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到棕色油狀物。將粗物質用于下面的步驟而無需進一步純化。HPLC：RtH2＝0.95分鐘；ESIMS[M+H]+＝198.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.31(dd，1H)，8.07(d，1H)，6.05(s，1H)，5.91(s，1H)。b)3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-腈向2，3-二氯-5-氟甲氧基-吡啶(1.18g，6.02mmol)的干燥DMF(14.00mL)溶液中加入氰化鋅(0.341g，2.90mmol)和鋅粉(3.94mg，0.060mmol)。將混懸液用氬氣沖洗(3×)。然后加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.570g，0.494mmol)。將反應加熱至145℃2小時。加入水，并且將水層用Et2O萃取兩次。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠色譜(環(huán)己烷與環(huán)己烷/EtOAc7∶3)純化，得到標題化合物，為黃色油狀物(515mg)。HPLC：RtH2＝0.81分鐘；ESIMS[M+H]+＝187.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.61(s，1H)，8.16(s，1H)，6.15(s，1H)，6.02(s，1H)。c)3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸向3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-腈(80mg，0.429mmol)的EtOH(2.4mL)溶液中加入1MNaOH(1.21mL，1.201mmol)，并且將產生的溶液在70℃攪拌過夜。為完成反應，加入更多的1MNaOH(1.2mL，1.201mmol)，并且將反應在70℃攪拌8小時。加入更多的1MNaOH(1.2mL，1.201mmol)，并且將反應攪拌過夜。然后加入1MHCl(3.45mL，3.45mmol)。將水層用EtOAc萃取兩次。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到淡紅色固體。80mg混合物，35％為3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸，38％為3-氯-5-乙氧基-吡啶-2-甲酸。3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸：HPLC：RtH2＝0.42分鐘；ESIMS[M+H]+＝206.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.36(br.s，1H)，8.29(d，1H)，7.66(d，1H)，6.09(s，1H)，5.96(s，1H)。3-氯-5-乙氧基-吡啶-2-甲酸：HPLC：RtH2＝0.59分鐘；ESIMS[M+H]+＝202.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.66(br.s，1H)，8.45(d，1H)，8.29(d，1H)，4.21(q，2H)，1.36(t，3H)。粗的酸混合物用于偶聯(lián)反應而無需進一步純化。酸-17：3-氨基-5-(2-甲氧基-乙基)-吡嗪-2-甲酸a)3-氨基-5-((Z)-2-乙氧基-乙烯基)-吡嗪-2-甲酸甲酯在氬氣下將3-氨基-5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯[28643-16-5](2g，10.66mmol)、氯化鋰(1.582g，37.3mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.748g，1.066mmol)和三丁基-((Z)-2-乙氧基-乙烯基)-錫烷(6.42mL，19.19mmol)在DMF(104mL)中的混合物在80℃的浴溫加熱1.5小時。加入飽和NH4Cl水溶液，并且將混合物用MTBE萃取，然后用EtOAc/THF3/1萃取一次。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并且減壓濃縮。將殘留物通過硅膠色譜(環(huán)己烷與環(huán)己烷/EtOAc1∶9)純化，得到標題化合物，為黃色油狀物(1.96g)。HPLC：RtH2＝0.69分鐘；ESIMS[M+H]+＝225.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.42(s，1H)，7.18(br.s，2H)，6.88(d，1H)，5.23(d，1H)，4.15(q，2H)，3.82(s，3H)，1.32(t，3H)。b)3-氨基-5-(2，2-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-甲酸甲酯將3-氨基-5-((Z)-2-乙氧基-乙烯基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(220mg，0.986mmol)的3MHCl(在MeOH中)(210μL，6.90mmol)溶液在55℃加熱過夜。加入10％NaHCO3溶液，并且將混合物用EtOAc萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾并且減壓濃縮，得到棕色固體(141mg)。將粗物質直接用于下面的步驟而無需進一步純化。HPLC：RtH1＝0.59分鐘；ESIMS[M+H]+＝242.2。c)3-氨基-5-(2-甲氧基-乙烯基)-吡嗪-2-甲酸甲酯在-10℃向3-氨基-5-(2，2-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(300mg，1.244mmol)和Et3N(1.213mL，8.70mmol)的DCM(10mL)溶液中滴加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.809mL，4.48mmol)。將反應混合物在室溫攪拌100分鐘。加入NaHCO3飽和溶液，并且將混合物用DCM萃取兩次。將合并的有機層用NH4Cl溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并且減壓濃縮，得到棕色油狀物(560mg)。將產生的粗物質(E和Z的混合物)直接用于下面的步驟而無需進一步純化。HPLC：RtH1＝0.63分鐘；ESIMS[M+H]+＝210.1。d)3-氨基-5-(2-甲氧基-乙基)-吡嗪-2-甲酸甲酯將3-氨基-5-(2-甲氧基-乙烯基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(260mg，1.24mmol)和Pd/C10％(50mg)的EtOH(10mL)溶液在室溫并且在氫氣氣氛下攪拌17小時。為完成反應，加入更多的Pd/C10％(84mg)，并且在氫氣氣氛下將反應攪拌37小時。過濾懸浮液并且用EtOH洗滌，然后蒸發(fā)殘留溶液。將殘留物通過硅膠色譜(DCM與DCM/MeOH9∶1)純化，得到標題化合物，為黃色固體(147mg)。HPLC：RtH2＝0.54分鐘；ESIMS[M+H]+＝212.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.84(s，1H)，7.31(br.s，2H)，3.83(s，3H)，3.68(t，2H)，3.23(s，3H)，2.87(t，3H)。e)3-氨基-5-(2-甲氧基-乙基)-吡嗪-2-甲酸向3-氨基-5-(2-甲氧基-乙基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(147mg，0.696mmol)的THF(14mL)溶液中加入1MNaOH(1.74mL，1.74mmol)，并且將反應混合物在室溫攪拌2小時。向反應混合物中加入1MHCl(1.601mL，1.601mmol)。蒸發(fā)產生的混合物，并且與甲苯共蒸發(fā)。將產生的粗物質直接用于偶聯(lián)步驟而無需進一步純化。HPLC：RtH2＝0.41分鐘；ESIMS[M+H]+＝198.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.68(s，1H)，7.62(br.s，2H)，3.65(t，2H)，3.23(s，3H)，2.81(t，3H)。酸-18：3-氨基-6-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡嗪-2-甲酸a)3-氨基-6-氯-5-(1-乙氧基-乙烯基)-吡嗪-2-甲酸甲酯在氬氣下將3-氨基-5，6-二氯-吡嗪-2-甲酸甲酯[1458-18-0](600mg，2.62mmol)、氯化鋰(389mg，9.17mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(184mg，0.262mmol)和三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-錫烷[97674-02-7](1.6mL，4.50mmol)在DMF(27mL)中的混合物于80℃的浴溫加熱3小時50分鐘。加入飽和NH4Cl水溶液，并且將混合物用MTBE(3×)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并且減壓濃縮。將殘留物通過硅膠色譜(環(huán)己烷與環(huán)己烷/EtOAc7∶3)純化，得到標題化合物，為黃色固體(433mg)。HPLC：RtH2＝0.94分鐘；ESIMS[M+H]+＝258.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.59(br.s，2H)，4.64(d，1H)，4.58(d，1H)，3.91(q，3H)，3.86(s，3H)，1.31(t，2H)。b)5-乙?；?3-氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯將3-氨基-6-氯-5-(1-乙氧基-乙烯基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(46mg，0.190mmol)和對甲苯磺酸一水合物(73.8mg，0.388mmol)的THF(2.85mL)溶液在室溫攪拌1小時。加入NaHCO3飽和水溶液，并且將混合物用DCM萃取兩次。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并且減壓濃縮，得到黃色固體(46mg)。將該物質用于下面的步驟而無需進一步純化。HPLC：RtH2＝0.73分鐘；ESIMS[M+H]+＝230.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.70(br.s，2H)，3.83(s，3H)，2.58(s，3H)。c)3-氨基-6-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡嗪-2-甲酸甲酯向5-乙?；?3-氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(178mg，0.775mmol)的干燥DCM(7.75mL)渾濁黃色溶液中加入50％在甲苯中的Deoxofluor(858μL，2.326mmol)。將該反應在室溫攪拌周末。在3天內加入更多的50％在甲苯中的Deoxofluor(六次，858μL，2.326mmol)以完成反應。加入飽和NaHCO3水溶液，并且將混合物用EtOAc萃取兩次。將合并的有機層用檸檬酸水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并且減壓濃縮。將殘留物通過硅膠色譜(環(huán)己烷與環(huán)己烷/EtOAc7∶3)純化，得到標題化合物，為黃色固體(136mg)。HPLC：RtH2＝0.91分鐘；ESIMS[M+H]+＝252.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.75(br.s，2H)，3.88(s，3H)，2.02(t，3H)。d)3-氨基-6-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡嗪-2-甲酸在0℃向3-氨基-6-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡嗪-2-甲酸甲酯(136mg，0.541mmol)的THF(5.40mL)溶液中加入1MLiOH(595μL，0.595mmol)。將產生的棕色溶液溫至室溫5小時。在0℃加入更多的1MLiOH(95μL，0.095mmol)，并且將反應在室溫攪拌1小時。然后，加入1MHCl(632μL，0.632mmol)，接著將產生的混合物蒸干。將產生的粗物質直接用于偶聯(lián)步驟而無需進一步純化。HPLC：RtH2＝0.63分鐘；ESIMS[M+H]+＝238.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.69(br.s，1H)，7.75(br.s2H)，2.02(t，3H)。酸-19：3-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡啶-2-甲酸a)3-氯-5-(1-乙氧基-乙烯基)-吡啶-2-甲酸甲酯向5-溴代3-氯-吡啶-2-甲酸甲酯[1458-18-0](376mg，1.5mmol)的二烷(3.7mL)溶液中加入三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-錫烷[97674-02-7](596mg，1.65mmol)，將溶液脫氣并且用氮氣(3×)吹掃，加入Pd(PPh3)4(87mg，0.075mmol)，在脫氣并且用氮氣吹掃后，將混合物加熱至回流4小時。將反應混合物用EtOAc稀釋并且用10％KF水溶液處理，濾除沉淀，并且分離各層。將水相用EtOAc萃取，將合并的有機層用NaCl飽和水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾并且減壓濃縮。將殘留物通過硅膠色譜(環(huán)己烷/EtOAc12∶1至6/1)純化，得到標題化合物，為黃色固體。HPLC：RtH7＝2.822分鐘；ESIMS[M+H]+＝242.0/244.0；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ8.91-8.78(m，1H)，8.29-8.18(m，1H)，5.19(d，1H)，4.60(d，1H)，3.93(q，2H)，3.92(s，3H)，1.37(t，3H)。b)5-乙?；?3-氯-吡啶-2-甲酸甲酯向3-氯-5-(1-乙氧基-乙烯基)-吡啶-2-甲酸甲酯(359mg，1.485mmol)的THF(3.6mL)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(565mg，2.97mmol)，并且將混合物攪拌1小時。將反應混合物用TBME和飽和NaHCO3水溶液稀釋，并且分離各層，并且將水相用TBME萃取。將合并的有機層用飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾并且減壓濃縮。將殘留物通過硅膠色譜(環(huán)己烷/EtOAc9∶1至6/1)純化，得到標題化合物，為黃色固體。HPLC：RtH8＝2.604分鐘；ESIMS[M+H]+＝214.0/216.0；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.17-8.99(m，1H)，8.63-8.46(m，1H)，3.96(s，3H)，2.69(s，3H)。c)3-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡啶-2-甲酸甲酯向5-乙?；?3-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(278mg，1.30mmol)的DCM(2.8mL)溶液中加入(50w-％在甲苯中，1.44mL，3.9mmol)，并且將反應混合物在室溫避光攪拌6小時，加入更多的(50w-％在甲苯中，1.44mL，3.9mmol)，并且將混合物攪拌過夜。將反應混合物傾倒在冷的飽和NaHCO3水溶液(強烈的氣體放出)中，加入TBME，并且分離各層。將水相用TBME萃取，并且將合并的TBME層用飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。將殘留物通過硅膠色譜(環(huán)己烷/EtOAc95∶5至93/7)純化，得到標題化合物，為無色油狀物。HPLC：RtH8＝3.140分鐘；ESIMS[M+H]+＝236.0/238.0；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ8.84(s，1H)，8.40(s，1H)，3.95(s，3H)，2.07(t，3H)。d)3-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡啶-2-甲酸向3-氯-5-(1，1-二氟-乙基)-吡啶-2-甲酸甲酯(272mg，1.154mmol)的THF(6mL)溶液中加入在水(0.5mL)中的LiOH(30.4mg，1.27mmol)，并且將混合物攪拌3.5小時。向混合物中加入6NHCl(0.212mL，1.27mmol)并且蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于甲苯并且蒸發(fā)(2×)，得到標題化合物，為無色固體，其與LiCl一起。將該物質直接用于偶聯(lián)步驟而無需進一步純化。HPLC：RtH5＝2.743分鐘；ESIMS[M+H]+＝222.0/224.0；1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ8.76(s，1H)，8.29(s，1H)，3.37(br.s，1H)，2.06(t，3H)。