專利名稱：一種高純度2-氯-3-氨基吡啶鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物中間體和農(nóng)藥中間體的制備方法，具體涉及一種高純度 2-氯-3-氨基批唳鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
2-氯-3-氨基吡啶及其鹽酸鹽是一種重要的精細(xì)化工產(chǎn)品，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域。它可以用來合成抗消化性潰瘍藥物哌侖西平。US 4749788、EP 410148分別報(bào)道了 2-氯-3-氨基吡啶可以作為抗艾滋病藥物的中間體。2-氯-3-氨基吡啶及其鹽酸鹽還是以氯蟲苯甲酰胺為代表的鄰苯二甲酰胺類殺蟲劑的重要原料。以3_氨基卩比卩定為起始原料制備2_氯_3_氨基卩比卩定通常米用3_氨基卩比卩定在鹽酸和雙氧水或者氯氣的作用下，氯化得到。WO 2005070888和JP09227522分別報(bào)道了 2-氯-3-氨基吡啶的合成方法，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率約90%，但仍有10%左右的原料3-氨基吡啶沒有反應(yīng)完全，同時(shí)，約有5 15%的過度氯化產(chǎn)物，即2，6-二氯-3-氨基吡啶。WO 2005070888和JP 09227522分別提供了 2-氯-3-氨基吡啶的純化方法，通過調(diào)節(jié)反應(yīng)液的PH值，在不同的pH值下，采用有機(jī)溶劑萃取分離雜質(zhì)與產(chǎn)物。該方法操作非常繁瑣，工藝中對pH值控制要求高，不易控制，經(jīng)處理后，產(chǎn)物純度94 98. 6%，仍含有約I. 5 3% 的2,6- 二氯-3-氨基批P定。US 2010160641報(bào)道了采用甲苯重結(jié)晶的方法純化2_氯_3_氨基吡啶，但一次結(jié)晶的產(chǎn)物純度96. 4%，含有約2 3%的2，6- 二氯-3-氨基吡啶。如果要得到更純的產(chǎn)物， 需要重結(jié)晶數(shù)次才能得到大于99%的產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)純度高、收率高、工藝操作簡便的
2-氯-3-氨基批唳的制備方法。本發(fā)明的上述目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種高純度2-氯-3-氨基吡啶鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟I)在鹽酸和雙氧水或者氯氣的作用下，將3-氨基吡啶氯化生成2-氯-3-氨基吡啶和2，6- 二氯-3-氨基吡啶混合物的水溶液；2)用液堿調(diào)節(jié)步驟I)所得溶液的pH值至2 7，再用有機(jī)溶劑萃??；3)除去萃取液中的水分；4)在除去水分后的萃取液中加入氯化氫氣體或者氯化氫的非水溶液，調(diào)節(jié)溶液 pH值至I 5,加熱至40 85°C攪拌I 10小時(shí),冷卻至室溫,繼續(xù)攪拌I 24小時(shí),過濾，洗滌濾渣，干燥后處理得到高純度的2-氯-3氨基吡啶鹽酸鹽。3-氨基吡啶在鹽酸和雙氧水或者氯氣作用下，產(chǎn)物中含有I 10%未反應(yīng)的3-氛基批唳，80 90%的2_氣_3_氛基批唳，5 15%的2,6- 二氣_3_氛基批P定。在本發(fā)明的實(shí)施例中，步驟2)中的液堿調(diào)節(jié)后的pH值優(yōu)選為4 6。在這個(gè)pH 值范圍內(nèi)，未反應(yīng)的3-氨基吡啶不能被有機(jī)溶劑萃取，停留在水溶液中，從而將3-氨基吡唳與2-氯-3-氨基批唳和2, 6- 二氯-3-氨基批唳分尚。在本發(fā)明所公開的高純度2-氯-3-氨基吡啶鹽酸鹽的制備方法的步驟2)中，有機(jī)溶劑為脂肪酸酯類或醚類中的一種或多種的任意比例混合。在本發(fā)明的實(shí)施例中，脂肪酸酯類可以包括甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、乙酸異戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯和丙酸戊酯中的一種或多種的任意比例混合，優(yōu)選為乙酸乙酯；醚類可以包括乙醚、丙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚中的一種或多種的任意比例混合，優(yōu)選為甲基叔丁基醚。在本發(fā)明的實(shí)施例中，氯化氫的非水溶液可以包括氯化氫甲醇溶液、氯化氫乙醇溶液、氯化氫異丙醇溶液和氯化氫乙酸乙酯溶液中的一種，優(yōu)選為氯化氫乙酸乙酯溶液。在本發(fā)明的實(shí)施例中，步驟3)中，用無水硫酸鈉脫水干燥或者采用共沸除水的方法除去萃取液中的水分。本發(fā)明所公開的制備方法具有以下優(yōu)點(diǎn)I. 2-氯-3-氨基吡啶與氯化氫形成鹽酸鹽后，在有機(jī)溶劑中溶解度較小，而2， 6- 二氯-3-氨基吡啶溶于有機(jī)溶劑，從而得到將兩者分離的目的。因此產(chǎn)品純度高，主含量彡99%，主雜質(zhì)2，6-二氯-3-氨基吡啶彡O. 5%02.工藝中只有一次萃取，單元操作簡單安全，后處理方便，設(shè)備要求低，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但并非限制本發(fā)明的應(yīng)用范圍。實(shí)施例I將18. 8g(200mmol)3-氨基吡啶溶于IlOml鹽酸，在O 5 °C滴加 27. 2g(240mmol)30%雙氧水，使反應(yīng)體系于15 20°C反應(yīng)3小時(shí)，加入21g(40mmol) 30% 亞硫酸鈉溶液，得到2-氯-3-氨基批卩定和2,6- 二氯-3-氨基批卩定混合物溶液。用50%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH = 4 5，保持溫度< 40°C，用200ml乙酸乙酯分2 次萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，濾液冷卻至O 5°C，滴加氯化氫乙酸乙酯溶液， 調(diào)節(jié)PH= I 2。加畢，加熱至80 85°C回流攪拌2小時(shí)，冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌12小時(shí)，過濾，用少量乙酸乙酯洗漆，40°C真空干燥，得到2-氯-3-氨基吡啶鹽酸鹽28. 5g，收率 85%，純度99. 2%，含2，6-二氯-3-氨基吡啶O. VA0實(shí)施例2將18. 8g(200mmol)3-氨基吡啶溶于IlOml鹽酸，在O 5 °C滴加 27. 2g(240mmol)30%雙氧水，使反應(yīng)體系于15 20 V反應(yīng)3小時(shí)，加入21g(40mmol) 30% 亞硫酸鈉溶液，得到2-氯-3-氨基批卩定和2,6- 二氯-3-氨基批卩定混合物溶液。用50%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH = 5 6，保持溫度< 40°C，用200ml乙酸乙酯分2 次萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，濾液冷卻至O 5°C，滴加氯化氫異丙醇溶液，調(diào)節(jié)pH = I 2。加畢，加熱至80 85°C回流攪拌2小時(shí)，冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌12小時(shí)，過濾，用少量乙酸乙酯洗滌，40°C真空干燥，得到2-氯-3-氨基吡啶鹽酸鹽27. 5g，收率82%， 純度99. 3 %，含2，6- 二氯-3-氨基吡啶0.25%。實(shí)施例3將18. 8g(200mmol)3-氨基吡啶溶于IlOml鹽酸，在O 5 °C滴加 27. 2g(240mmol)30%雙氧水，使反應(yīng)體系于15 20°C反應(yīng)3小時(shí)，加入21g(40mmol) 30% 亞硫酸鈉溶液，得到2-氯-3-氨基批卩定和2,6- 二氯-3-氨基批卩定混合物溶液。用50%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH = 5 6，保持溫度< 40°C，用200ml甲基叔丁基醚分2次萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，濾液冷卻至O 5°C，滴加氯化氫異丙醇溶液， 調(diào)節(jié)pH = I 2。加畢，加熱至40 45°C攪拌4小時(shí)，冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌12小時(shí)，過濾，用少量乙酸乙酯洗滌，40°C真空干燥，得到2-氯-3-氨基吡啶鹽酸鹽27. Sg,收率83%， 純度99. 2 %，含2，6- 二氯-3-氨基吡啶0.4%。實(shí)施例4將18. 8g (200mmol) 3_氨基吡啶溶于IIOml鹽酸，在O 5°C充入氯氣，使反應(yīng)體系于15 20°C反應(yīng)3小時(shí)，加入21g(40mmol)30%亞硫酸鈉溶液，得到2-氯_3_氨基吡啶和 2，6- 二氯-3-氨基吡啶混合物溶液。用50%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH = 2 3，保持溫度< 40°C，用200ml乙酸異丙酯分 2次萃取，合并有機(jī)相，采用共沸除水的方法脫水，冷卻至O 5°C，通入少量氯化氫氣體，調(diào)節(jié)pH = 2 3。加畢，加熱至50 60°C攪拌10小時(shí)，冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌24小時(shí)，過濾， 用少量乙酸乙酯洗滌，40°C真空干燥，得到2-氯-3-氨基吡啶鹽酸鹽28. lg，收率84%，純度99. 3 %，含2，6- 二氯-3-氨基吡啶0.3%。實(shí)施例5將18. 8g(200mmol)3-氨基吡啶溶于IlOml鹽酸，在O 5 °C滴加 27. 2g(240mmol)30%雙氧水，使反應(yīng)體系于15 20°C反應(yīng)3小時(shí)，加入21g(40mmol) 30% 亞硫酸鈉溶液，得到2-氯-3-氨基批卩定和2,6- 二氯-3-氨基批卩定混合物溶液。用50%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH = 3 4，保持溫度< 40°C，用200ml甲基叔丁基醚分2次萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濾液冷卻至O 5°C，滴加氯化氫乙醇溶液，調(diào)節(jié) pH = 3 4。加畢，加熱至55 60°C回流攪拌I小時(shí)，冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌18小時(shí)，過濾，用少量乙酸乙酯洗滌，40°C真空干燥，得到2-氯-3-氨基吡啶鹽酸鹽27. 9g，收率83%， 純度99. 3%，含2，6- 二氯-3-氨基吡啶O. 28%0實(shí)施例6將18. 8g(200mmol)3-氨基吡啶溶于IlOml鹽酸，在O 5 °C滴加 27. 2g(240mmol)30%雙氧水，使反應(yīng)體系于15 20°C反應(yīng)3小時(shí)，加入21g(40mmol) 30% 亞硫酸鈉溶液，得到2-氯-3-氨基批卩定和2,6- 二氯-3-氨基批卩定混合物溶液。用50%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH = 6 7，保持溫度< 40°C，用200ml丙酸甲酯、丙酸乙酯和丙酸丙酯任意比例的混合液分2次萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，濾液冷卻至O 5°C，滴加氯化氫甲醇溶液，調(diào)節(jié)pH = 4 5。加畢，加熱至70 80°C攪拌10小時(shí)， 冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌I小時(shí)，過濾，用少量乙酸乙酯洗漆，40°C真空干燥，得到2-氯-3-氨基吡啶鹽酸鹽27. 3g，收率81%,純度99. 2 %，含2，6- 二氯-3-氨基吡啶O. 32%.
以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并非用來限定本發(fā)明的實(shí)施范圍；如果不脫離本發(fā)明的精神和范圍，對本發(fā)明進(jìn)行修改或者等同替換，均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍當(dāng)中。
權(quán)利要求
1.一種高純度2-氯-3-氨基吡啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟1)在鹽酸和雙氧水或者氯氣的作用下，將3-氨基批唳氯化生成2-氯-3-氨基批唳和 2,6- 二氯-3-氨基吡啶混合物的水溶液；2)用液堿調(diào)節(jié)步驟I)所得溶液的pH值至2 7，再用有機(jī)溶劑萃??；3)除去萃取液中的水分；4)在除去水分后的萃取液中加入氯化氫氣體或者氯化氫的非水溶液,調(diào)節(jié)溶液pH值至I 5,加熱至40 85°C攪拌I 10小時(shí),冷卻至室溫,繼續(xù)攪拌I 24小時(shí),過濾，洗滌濾渣，干燥后得到高純度的2-氯-3氨基吡啶鹽酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的高純度2-氯-3-氨基吡啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于， 步驟2)中，用液堿將步驟I)所得溶液的pH值調(diào)至4 6。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的高純度2-氯-3-氨基吡啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于， 步驟2)中的有機(jī)溶劑為脂肪酸酯類或醚類中的一種或多種的任意比例混合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的高純度2-氯-3-氨基吡啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于， 所述脂肪酸酯類包括甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、乙酸異戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯和丙酸戊酯中的一種或多種的任意比例混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的高純度2-氯-3-氨基吡啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于， 所述醚類包括乙醚、丙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚中的一種或多種的任意比例混合。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的高純度2-氯-3-氨基吡啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于， 所述氯化氫的非水溶液包括氯化氫甲醇溶液、氯化氫乙醇溶液、氯化氫異丙醇溶液和氯化氫乙酸乙酯溶液中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的高純度2-氯-3-氨基吡啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于， 步驟3)中，用無水硫酸鈉脫水干燥或者采用共沸除水的方法除去萃取液中的水分。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種高純度2-氯-3-氨基吡啶鹽酸鹽的制備方法。以3-氨基吡啶為原料，經(jīng)氯化得到的2-氯-3-氨基吡啶反應(yīng)液，調(diào)節(jié)pH值后，采用有機(jī)溶劑萃取，萃取液脫水后，與氯化氫形成2-氯-3-氨基吡啶鹽酸鹽，在適當(dāng)溫度下攪拌結(jié)晶，得到純度≥99％的2-氯-3-氨基吡啶鹽酸鹽，其中雜質(zhì)2，6-二氯-3-氨基吡啶≤0.5％。本發(fā)明方法操作簡便，設(shè)備投資少，成本低，對環(huán)境的污染少，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D213/73GK102584693SQ20121002842
公開日2012年7月18日 申請日期2012年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月9日
發(fā)明者江岳恒, 蔡彤 , 闕利民 申請人:蘇州雅本化學(xué)股份有限公司