專利名稱：具有溫控開關(guān)的囊狀聚氨酯藥物控釋體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于具有溫控開關(guān)的囊狀聚氨酯藥物控釋體制備技術(shù)及其功能形狀設(shè)計(jì)制備領(lǐng)域，具體涉及一種具有溫控開關(guān)的囊狀聚氨酯藥物控釋體及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
具有釋藥開關(guān)的植入藥物釋控體一直是人們爭先研究的對象，十余年來人們對此報(bào)以了極大熱情。在臨床上，這種新型的智能釋藥裝置對于改變需要終生或長期服用的藥物如避孕藥、降血糖藥、器官移植免疫抑制劑等藥物的給藥方式，提高患者依從性和生活質(zhì)量有很大幫助。同時該裝置對于需要局部給藥，減少給藥劑量降低副作用的藥物如抗腫瘤藥物也尤為適用。因?yàn)橐环矫?，對于以上病癥的反復(fù)發(fā)作，現(xiàn)階段醫(yī)療技術(shù)無法根治，而為保證基本的生活質(zhì)量需要終身或長期服用藥物，因此，為了最大限度地降低藥物副作用和改善患者生活質(zhì)量，要求藥物最好能夠隨病人病情起伏間歇性釋放。另一方面，目前針對這些疾病的藥物如抗腫瘤藥物通常具有極大的副作用，如果全身給藥則不可避免會對人體其它正常細(xì)胞造成嚴(yán)重?fù)p害；植入式藥物釋控體能夠根據(jù)不同需要隨時釋藥和關(guān)閉，正好滿足以上病癥對于藥物的特殊需求。當(dāng)其被植入人體病灶部位后，人們即可根據(jù)病人病情的起伏，通過某種方式打開/關(guān)閉藥物控釋體的釋藥閥門，實(shí)現(xiàn)藥物的定時和局部按需釋放。一般來說，理想的開關(guān)式藥物控釋體需具備如下四個基本性能:(I)在釋藥閥門關(guān)閉的狀態(tài)下不釋放或僅釋放少量藥物；(2)在無外界機(jī)械助力的情況下，其釋藥閥門可被反復(fù)打開；在釋藥閥門打開的狀態(tài)下，其釋藥量可根據(jù)需要自由調(diào)節(jié)；(4)生物相容性好，無生理毒性，在人體內(nèi)可安全使用。為了制備出滿足以上基本性能的藥物控釋體，人們先后將藥物負(fù)載于多種功能材料上，并仔細(xì)系統(tǒng)地研究了它們的藥物控釋特性。其中，鑒于控釋條件容易在生物體內(nèi)實(shí)現(xiàn)，某些刺激響應(yīng)型聚合物現(xiàn)已被公認(rèn)為是最具前途的可選材料之一。刺激響應(yīng)型聚合物又稱環(huán)境敏感型聚合物，是自身能夠?qū)ν饨绛h(huán)境的細(xì)微變化(刺激)作出響應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)物理結(jié)構(gòu)或化學(xué)性質(zhì)突變的一類聚合物材料的統(tǒng)稱。外界環(huán)境的變化可以是光、溫度、微波、磁場或超聲波等物理刺激，也可以是離子強(qiáng)度、PH值、溶劑等化學(xué)刺激信號。據(jù)報(bào)道，伴隨這類智能型聚合物的物化性質(zhì)在外界環(huán)境的刺激下發(fā)生突變，其釋藥速率也可相應(yīng)地表現(xiàn)出開關(guān)響應(yīng)特性。目前，在各種已知適用于制備藥物控釋體的刺激響應(yīng)型聚合物中，溫敏型聚合物材料如聚丙烯酰胺衍生物、纖維素衍生物、液晶、脂質(zhì)體等(G.Csoka, Int.J.Pharm.，2007, 338: 15 ；D.Needham, Adv.Drug Deliver.Rev., 2001, 53: 285.),正憑借如下兩方面的優(yōu)勢在藥物控釋領(lǐng)域受到了越來越廣泛的關(guān)注。首先，對于人體的某一器官或組織而言，其局部溫度在一定范圍內(nèi)偏離正常生理溫度(37°C )是完全可以為機(jī)體所接受。據(jù)此，有人設(shè)想可將植入人體表皮下的溫敏控釋體加熱至45°C以引發(fā)負(fù)載藥物的定點(diǎn)釋放，而這一方案在臨床上 已被證明完全可行(c.C.Ng, J.Sex.Reprod.Med., 2001, 1:21.)。其次，伴隨著科技進(jìn)步而大量涌現(xiàn)的相關(guān)醫(yī)療設(shè)備為精確控制人體內(nèi)某一部位的設(shè)定溫度、恒溫時間以及調(diào)溫間隔也提供了極大的方便。例如，在臨床上已經(jīng)廣泛使用的超聲波透熱儀可對如膀胱、腎等器官進(jìn)行精確加熱，并在既定深度內(nèi)有選擇性地破壞異常組織；除此之外，作為一種治療腫瘤的有效方法，微波或射頻熱療儀可利用物理能量對人體病灶部位進(jìn)行加熱，使腫瘤組織溫度上升至有效治療溫度(最高可達(dá)45°C )，利用正常組織較腫瘤細(xì)胞有更好的溫度耐受能力，達(dá)到既能使腫瘤細(xì)胞凋亡、又不損傷正常組織的治療目的。事實(shí)上，以上這些既有的醫(yī)療設(shè)備都可用于加熱溫敏聚合物基藥物控釋體，以實(shí)現(xiàn)負(fù)載藥物在病灶部位的按需開關(guān)釋放。雖然在用作藥物控釋體時具有以上兩方面的客觀優(yōu)勢，但常見溫敏聚合物的釋藥特性卻又存在諸多缺陷，例如:(I)某些溫度響應(yīng)互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠的溫敏開關(guān)不夠靈敏，對環(huán)境溫度變化的響應(yīng)時間過長，需要數(shù)小時之久(E.s.Matsuo, J.Chem.Phys., 1988，89: 1695.) ；(2)某些纖維素衍生物基溫敏材料的溫敏開關(guān)可重復(fù)性差，在溫度振蕩過程中其開關(guān)容易失去作用(H.Todd, Nano Lett., 2009, 9: 3651.); (3)某些溫敏脂質(zhì)體的釋藥量難以按需調(diào)節(jié)(H.Todd, Nano Lett., 2009, 9: 3651.); (4)某些溫敏聚合物，如聚OV-異丙基丙烯酰胺)還存在生理毒性，植入人體后可能會對組織造成二次傷害(L.Xavier, Adv.Mater., 2010, 22: 5024.)，同時上述控釋體載藥量較低，無法滿足臨床對長期釋藥的要求，由此可見，常見溫敏聚合物基藥物控釋體的綜合性能離理想尚存在較大差距。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種具有溫控開關(guān)的囊狀聚氨酯藥物控釋體。本發(fā)明的另一目的是提供一種上述具有溫控開關(guān)的囊狀聚氨酯藥物控釋體的制備方法。本發(fā)明提供的具有溫控開關(guān)的囊狀聚氨酯藥物控釋體，其特征在于該囊狀控釋體由溫敏聚氨酯囊管裝載藥物制得，在其應(yīng)用中表現(xiàn)出溫度響應(yīng)的釋藥特性，呈現(xiàn)“開-關(guān)”效應(yīng):在開關(guān)溫度以下，囊壁聚氨酯分子呈剛性結(jié)晶態(tài)，使控釋體內(nèi)藥物的擴(kuò)散、釋放受阻；當(dāng)溫度升至開關(guān)溫度以上時，聚氨酯分子軟段呈熔融態(tài)，以濃度為傳質(zhì)梯動力，內(nèi)部藥物不斷向囊壁遷移、囊壁藥物向 外釋放，且其特殊的囊壁設(shè)計(jì)，可實(shí)現(xiàn)理想的藥物擴(kuò)散能力。本發(fā)明還公開了其制備方法。本發(fā)明藥物控釋體的溫敏聚氨酯材料囊管以及不對稱結(jié)構(gòu)的囊壁設(shè)計(jì)使得:溫度響應(yīng)速度快、釋藥開關(guān)可重復(fù)性好、釋藥量可自由調(diào)節(jié)、可均勻釋藥、無生理毒性，如圖1所示。以上具有溫敏開關(guān)的聚氨酯藥物控釋體中所述的藥物小分子為性激素類藥與避孕藥、降血糖類藥物、抗腫瘤藥物、抗高血壓類藥物、抗排斥類藥物或抗菌類藥物等中的任一種。其中性激素類藥與避孕藥可選用雌激素和孕激素等藥物；降血糖類藥物選用胰島素、雙胍類、磺酰脲類、α-葡萄糖苷酶抑制劑和胰島素增效劑等；抗腫瘤藥物可選用選用烷化齊IJ、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、鉬類配合物、植物來源抗腫瘤藥藥和影響激素功能的抗癌藥物等；抗高血壓類藥物可選用血管擴(kuò)張藥、鈣拮抗藥、神經(jīng)節(jié)阻斷藥、腎上腺素受體阻斷藥和影響腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)的藥物等；抗排斥類藥物可選用糖皮質(zhì)激素類、細(xì)胞毒類藥物、單克隆抗體、細(xì)胞因子和真菌產(chǎn)物類藥物等；抗菌類藥物可選用青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、喹諾酮類和磺胺類等藥物。但不局限于這些藥物。由于本發(fā)明提供的具有溫控開關(guān)的囊狀聚氨酯藥物控釋體的溫敏開關(guān)溫度范圍高于人體正常生理溫度(37°C )而低于臨床應(yīng)用的最高溫度(45°C )，因而在臨床應(yīng)用時，首先可通過常規(guī)皮下植入微創(chuàng)手術(shù)將這種具有溫控開關(guān)的囊狀聚氨酯藥物控釋體植入人體皮下。當(dāng)無需要給藥時，因其體溫保持在正常生理溫度37°C，此時控釋體的釋藥閥門處于關(guān)閉狀態(tài)，幾乎沒有藥物可從控釋體中釋放出來；而當(dāng)需要給藥時，可采用超聲波透熱儀、微波或射頻熱療儀等常見醫(yī)療加熱設(shè)備，對人體植入部位局部加熱至其開關(guān)溫度以上，該控釋體在感應(yīng)到環(huán)境溫度變化后，其釋藥閥門可快速打開，將負(fù)載的避孕藥物釋放到周圍組織以提供有效治療。另外還可通過控制加熱時間來調(diào)整控釋體的釋藥量。本發(fā)明提供的上述具有溫控開關(guān)的囊狀聚氨酯藥物控釋體的制備方法，其特征在于該方法的工藝步驟和條件如下:
(1)將聚酯二元醇30-50份、芳香族二異氰酸酯15-30份以及溶劑40-60份加入反應(yīng)容器，在持續(xù)攪拌和氬氣氣氛保護(hù)下，升溫至70-80°C反應(yīng)2-2.5小時得以-NCO封端的聚氨酯預(yù)聚體；
(2)在所得的以-NCO封端的聚氨酯預(yù)聚體中依次加入小分子二元醇擴(kuò)鏈劑4.3-6.6份以及溶劑60-110份，并維持在70-80°C繼續(xù)反應(yīng)2-3小時即得溫敏聚氨酯溶液；
(3)將所得溫敏聚氨酯溶液倒入特制模具內(nèi)，制備具有開口的聚氨酯囊袋，并置于40-50°C下待溶劑緩慢揮發(fā)5-15分鐘，使囊狀聚氨酯外壁凝固成型，即將半凝固的溫敏聚氨酯囊管置于大量去離子水中反復(fù)漂洗直至溶劑被清洗干凈，制得4-5cm長的具有致密表皮層與多孔內(nèi)壁層的不對稱管壁結(jié)構(gòu)聚氨酯囊管，其管壁厚度為1.0-1.5mm ；
(4)將適量小分子藥物小分子與少量純水中，然后將其注入溫敏聚氨酯囊管中，以生物相容性、阻隔性能優(yōu)異的硅膠封口 ；所用原料的份數(shù)均為重量份數(shù)。上述方法中所用的聚酯二元醇為數(shù)均分子量1000-4000的聚己二酸乙二醇酯二醇、聚己二酸丙二醇酯二醇，數(shù)均分子量為1000-6000的聚己二酸丁二醇酯二醇和數(shù)均分子量為2000-10000的聚己內(nèi)酯二醇、聚碳酸酯二醇中的至少一種。上述方法中所用的芳香族二異氰酸酯為名4-甲苯二異氰酸酯、式二苯甲烷二異氰酸酯或?qū)Ρ蕉惽杷狨ブ械娜我环N。上述方法中所用的小分子二元醇擴(kuò)鏈劑為1，4- 丁二醇、1，6-己二醇或1，3-丙二醇中的任一種。上述方法中所用的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亞砜中的至少一種。以上具有溫敏開關(guān)的聚氨酯藥物控釋體中所述的藥物小分子為性激素類藥與避孕藥、降血糖類藥物、抗腫瘤藥物、抗高血壓類藥物、抗排斥類藥物或抗菌類藥物等中的任一種。其中性激素類藥與避孕藥可選用雌激素和孕激素等藥物；降血糖類藥物選用胰島素、雙胍類、磺酰脲類、α-葡萄糖苷酶抑制劑和胰島素增效劑等；抗腫瘤藥物可選用選用烷化齊IJ、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、鉬類配合物、植物來源抗腫瘤藥藥和影響激素功能的抗癌藥物等；抗高血壓類藥物可選用血管擴(kuò)張藥、鈣拮抗藥、神經(jīng)節(jié)阻斷藥、腎上腺素受體阻斷藥和影響腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)的藥物等；抗排斥類藥物可選用糖皮質(zhì)激素類、細(xì)胞毒類藥物、單克隆抗體、細(xì)胞因子和真菌產(chǎn)物類藥物等；抗菌類藥物可選用青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、喹諾酮類和磺胺類等藥物。但不局限于這些藥物。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下積極效果:1、由于本發(fā)明提供的具有溫控開關(guān)的囊狀聚氨酯藥物控釋體的囊壁由在熱力學(xué)上不相容的軟段(即聚酯二元醇)和硬段(二異氰酸酯和小分子二元醇擴(kuò)鏈劑反應(yīng)產(chǎn)物)構(gòu)成，且該軟硬段彼此相分離，軟段在溫度39-45°C之間存在結(jié)晶熔融轉(zhuǎn)變(軟段在39-45°C之間存在結(jié)晶熔融轉(zhuǎn)變溫度)，使溫度響應(yīng)型聚氨酯的自由體積在39-45°C之間的某一溫度時能發(fā)生可逆的收縮-膨脹突變，因而可通過溫度變化(改變溫度)來控制溫度響應(yīng)型聚氨酯的自由體積收縮-膨脹，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)聚氨酯管內(nèi)藥物小分子向聚氨酯管壁遷移與管壁藥物小分子對外環(huán)境的隨之響應(yīng)釋放或封閉；
2、由于本發(fā)明提供的藥物控釋體是通過常規(guī)的如超聲波透熱儀、微波或射頻熱療儀等醫(yī)療加熱設(shè)備加熱升高溫度來控制藥物的釋放，因而既方便容易，藥物控釋體對環(huán)境溫度變化的響應(yīng)時間很快，響應(yīng)時間只需3-5分鐘，一般只需要3-5分鐘就可以了，反應(yīng)速度快。(且藥物控釋體對環(huán)境溫度變化的響應(yīng)迅速，一般只需要3-5分鐘，因而使用方便快捷。)
3、由于本發(fā)明提供的藥物控釋體是通過溫度的變化(改變溫度)來控制溫敏聚氨酯的自由體積在39-45°C (39-45°C之間的某一溫度)時發(fā)生可逆的收縮-膨脹突變，從而實(shí)現(xiàn)其中的藥物小分子的釋放或封閉，因而不僅其溫敏開關(guān)不會在溫度振蕩過程中失去作用，(可重復(fù)性強(qiáng))，而且其釋藥量還可以通過控制加熱時間的長短以及聚氨酯囊管壁致密層與多孔層的厚度比例來按需調(diào)節(jié)。(因而不僅其釋藥量可以通過控制加熱時間的長短來按需調(diào)節(jié)，而且溫敏開關(guān)不會在溫度振蕩過程中失去作用，可重復(fù)性強(qiáng)。)
4、由于本發(fā)明提供的藥物控釋體的聚合物基料為醫(yī)療領(lǐng)域常用的聚氨酯，其本身無生理毒性，因而植入人體后不會對組織造成二次傷害；
5、由于本發(fā)明對合成的藥物控釋體進(jìn)行了巧妙的設(shè)計(jì)，因而才獲得了這種具有典型相分離的分子嵌段結(jié)構(gòu)，軟段具有一個開關(guān)溫度，可以通過其溫度變化來達(dá)到控制藥物釋放速率的藥物控釋體，且通過對不對稱囊壁的設(shè)計(jì)，對溫敏囊管的釋藥能力進(jìn)行精密調(diào)控，且方法簡單，成熟，易于掌握。


圖1為本發(fā)明提供的具有溫控開關(guān)的囊狀聚氨酯藥物控釋體在開關(guān)溫度上下，隨其自由體積發(fā)生可逆的收縮-膨脹突變呈現(xiàn)的開閉狀態(tài)遷移釋藥的示意圖；由圖可見正常體溫處，釋藥體開關(guān)關(guān)閉，聚氨酯不對稱結(jié)構(gòu)增大了內(nèi)表面積，有利于分子滲透；病患處通過加熱，釋藥體開關(guān)打開，分子透過達(dá)到釋藥作用。圖2為實(shí)施例1所制備的具有溫度響應(yīng)型聚氨酯避孕藥物控釋體的差示掃描量熱圖譜。由該圖可見，該材料的軟硬鏈段彼此相分離，各自呈現(xiàn)獨(dú)立的相態(tài)轉(zhuǎn)變:軟段的結(jié)晶熔融轉(zhuǎn)變溫度(開關(guān)溫度)為44°C，而硬段的結(jié)晶熔融轉(zhuǎn)變溫度為216°C。圖3為實(shí)施例1制備的具有溫敏開關(guān)的聚氨酯藥物控釋體在不同溫度下的累積釋藥曲線；由該圖可見，在37°C及以下，控釋體的釋藥速率極低，而在44 °C及以上，其釋藥速率劇增。圖4為實(shí)施例1制備的具有溫敏開關(guān)的聚氨酯藥物控釋體的動態(tài)釋藥曲線。由該圖可見，在四個溫 度振蕩周期內(nèi)，每當(dāng)環(huán)境溫度升高至44°C時，藥物的釋放即明顯加速；而只要環(huán)境溫度一降至37°C，控釋體的釋藥閥門即可有效關(guān)閉，這說明該控釋體的釋藥開關(guān)可重復(fù)性好；另外，由圖4中插圖可見，控釋體的釋藥閥門在環(huán)境溫度升高至44°C后的3分鐘內(nèi)即可打開，而其關(guān)閉也僅需在環(huán)境溫度降至37°C后的3-5分鐘內(nèi)即可完成，這表明該控釋體的釋藥開關(guān)對溫度變化的響應(yīng)速率快；最后，隨著釋藥閥門打開時間的延長，該控釋體的釋藥量相應(yīng)增加，這意味著當(dāng)這種溫敏聚氨酯藥物控釋體被植入人體病灶部位后，其釋藥量可以通過控制加熱時間的長短進(jìn)行調(diào)節(jié)。
具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行具體描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只是用于對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說明，不能理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員可以根據(jù)上述本發(fā)明的內(nèi)容做出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。值得說明的是，I)以下實(shí)施例中所用物料的份數(shù)均為重量份；2)以下實(shí)施例所得藥物控釋體的開關(guān)溫度采用美國DuPont公司的Dupont9900型差示掃描量熱儀(DSC)測得；
3)本實(shí)施例1中所采用的累積藥物釋放測試方法為:藥物控釋體在稱量后被浸沒于30ml磷酸緩沖溶液(PBS，pH=7)中，同時采用水浴振蕩器以IOOrpm的轉(zhuǎn)速對以上釋藥體系進(jìn)行恒溫。在一定時間間隔后，將2.5ml磷酸緩沖溶液從釋藥體系中取出(同時補(bǔ)加相同體積、相同溫度的新鮮磷酸緩沖溶液，以保持整個釋藥體系的漏槽狀態(tài))，并采用美國珀金埃爾默儀器公司的Lambda45型紫外可見分光光度儀，測定該溶液在最大吸收波長處的吸光度(磺胺嘧啶:258nm)。將以上所測得的吸光度與兩種藥物的標(biāo)準(zhǔn)曲線對比，即可計(jì)算出控釋體在某一時刻的累積釋藥量)。實(shí)施例1
(1)將數(shù)均相對分子質(zhì)量為4000的聚己內(nèi)酯二醇50份、2，4-甲苯二異氰酸酯15份和N, N- 二甲基甲酰胺50份加入反應(yīng)容器，在持續(xù)攪拌和氮?dú)鈿夥毡Ｗo(hù)下，將體系升溫至80°C反應(yīng)2.5小時制取以NCO封 端的預(yù)聚體；
(2)待第一步反應(yīng)結(jié)束后，緩慢滴加1，4-丁二醇擴(kuò)鏈劑6.6份以及二甲基亞砜110份，并維持在80°C繼續(xù)反應(yīng)2.3小時，制備出溫敏聚氨酯溶液；
(3)將所得溫敏聚氨酯溶液倒入特制模具內(nèi)，制備具有開口的聚氨酯囊袋，并置于40-50°C下待溶劑緩慢揮發(fā)5-15分鐘，使囊狀聚氨酯外壁凝固成型，即將半凝固的溫敏聚氨酯囊管置于大量去離子水中反復(fù)漂洗直至溶劑被清洗干凈，制得4-5cm長的具有致密表皮層與多孔內(nèi)壁層的不對稱管壁結(jié)構(gòu)聚氨酯囊管，其管壁厚度為1.0-1.5mm ；
(4)將1.1g磺胺嘧啶藥物小分子與少量純水中，然后將其注入溫敏聚氨酯囊管中，以生物相容性、阻隔性能優(yōu)異的硅膠封口 ；
以上制得的溫敏聚氨酯藥物控釋體的開關(guān)溫度為44°C。實(shí)施例2
(1)將數(shù)均相對分子質(zhì)量為2000的聚己二酸乙二醇酯二醇20份、數(shù)均相對分子質(zhì)量為10000的聚碳酸酯二醇30份、4，4’ - 二苯甲烷二異氰酸酯19.5份和二甲基亞砜60份加入反應(yīng)容器，在持續(xù)攪拌和氮?dú)鈿夥毡Ｗo(hù)下，將體系升溫至70°C反應(yīng)2.3小時制取以NCO封端的預(yù)聚體；
(2)待第一步反應(yīng)結(jié)束后，依次加入1，3-丙二醇擴(kuò)鏈劑5.0份以及N，N-二甲基甲酰胺80份，并維持在74°C繼續(xù)反應(yīng)2.5小時，制備出溫敏聚氨酯溶液；(3)將所得溫敏聚氨酯溶液倒入特制模具內(nèi)，制備具有開口的聚氨酯囊袋，并置于40-50°C下待溶劑緩慢揮發(fā)5-15分鐘，使囊狀聚氨酯外壁凝固成型，即將半凝固的溫敏聚氨酯囊管置于大量去離子水中反復(fù)漂洗直至溶劑被清洗干凈，制得4-5cm長的具有致密表皮層與多孔內(nèi)壁層的不對稱管壁結(jié)構(gòu)聚氨酯囊管，其管壁厚度為1.0-1.5mm ；
(4)將0.6g紫杉醇藥物小分子與少量純水中，然后將其注入溫敏聚氨酯囊管中，以生物相容性、阻隔性能優(yōu)異的硅膠封口 ；
以上制得的溫敏聚氨酯藥物控釋體的開關(guān)溫度為41 °C。實(shí)施例3
(1)將數(shù)均分子量為6000的聚己二酸丁二醇酯二醇15份、數(shù)均相對分子質(zhì)量為8000的聚己內(nèi)酯二醇35份、2，4-甲苯二異氰酸酯10份和N，N- 二甲基甲酰胺30份加入反應(yīng)容器，在持續(xù)攪拌和氮?dú)鈿夥毡Ｗo(hù)下，將體系升溫至77°C反應(yīng)2小時制取以NCO封端的預(yù)聚體；
(2)待第一步反應(yīng)結(jié)束后，依次加入1，6-己二醇擴(kuò)鏈劑6份以及N，N-二甲基甲酰胺110份，并維持在70°C繼續(xù)反應(yīng)2小時，制備出溫敏聚氨酯溶液；
(3)將所得溫敏聚氨酯溶液倒入特制模具內(nèi)，制備具有開口的聚氨酯囊袋，并置于40-50°C下待溶劑緩慢揮發(fā)5-15分鐘，使囊狀聚氨酯外壁凝固成型，即將半凝固的溫敏聚氨酯囊管置于大量去離子水中反復(fù) 漂洗直至溶劑被清洗干凈，制得4-5cm長的具有致密表皮層與多孔內(nèi)壁層的不對稱管壁結(jié)構(gòu)聚氨酯囊管，其管壁厚度為1.0-1.5mm ；
(4)將1.3g左炔諾孕酮小分子與少量純水中，然后將其注入溫敏聚氨酯囊管中，以生物相容性、阻隔性能優(yōu)異的硅膠封口 ；
以上制得的溫敏聚氨酯藥物控釋體的開關(guān)溫度為39°C。實(shí)施例4
(1)將數(shù)均相對分子質(zhì)量為4000的聚己二酸丙二醇酯二醇30份，對苯二異氰酸酯8.9份和N，N- 二甲基乙酰胺40份加入反應(yīng)容器，在持續(xù)攪拌和氮?dú)鈿夥毡Ｗo(hù)下，將體系升溫至75°C反應(yīng)3小時制取以NCO封端的預(yù)聚體；
(2)待第一步反應(yīng)結(jié)束后，I,4- 丁二醇擴(kuò)鏈劑4.3份以及二甲基亞砜60份，并維持在77°C繼續(xù)反應(yīng)3小時，制備出溫敏聚氨酯溶液；
(3)將所得溫敏聚氨酯溶液倒入特制模具內(nèi)，制備具有開口的聚氨酯囊袋，并置于40-50°C下待溶劑緩慢揮發(fā)5-15分鐘，使囊狀聚氨酯外壁凝固成型，即將半凝固的溫敏聚氨酯囊管置于大量去離子水中反復(fù)漂洗直至溶劑被清洗干凈，制得4-5cm長的具有致密表皮層與多孔內(nèi)壁層的不對稱管壁結(jié)構(gòu)聚氨酯囊管，其管壁厚度為1.0-1.5mm ；
(4)將1.3g磺胺甲噁唑藥物小分子與少量純水中，然后將其注入溫敏聚氨酯囊管中，以生物相容性、阻隔性能優(yōu)異的硅膠封口 ；
以上制得的溫敏聚氨酯藥物控釋體的開關(guān)溫度為45°C。
權(quán)利要求
1.具有溫控開關(guān)的囊狀聚氨酯藥物控釋體的制備方法，其特征在于該方法的工藝步驟和條件如下: (1)將聚酯二元醇30-50份、芳香族二異氰酸酯15-30份以及溶劑40-60份加入反應(yīng)容器，在持續(xù)攪拌和氬氣氣氛保護(hù)下，升溫至70-80°C反應(yīng)2-2.5小時得以-NCO封端的聚氨酯預(yù)聚體； (2)在所得的以-NCO封端的聚氨酯預(yù)聚體中依次加入小分子二元醇擴(kuò)鏈劑4.3-6.6份以及溶劑60-110份，并維持在70-80°C繼續(xù)反應(yīng)2-3小時即得溫敏聚氨酯溶液； (3)將所得溫敏聚氨酯溶液倒入特制模具內(nèi)，制備具有開口的聚氨酯囊袋，并置于40-50°C下待溶劑緩慢揮發(fā)5-15分鐘，使囊狀聚氨酯外壁凝固成型，即將半凝固的溫敏聚氨酯囊管置于大量去離子水中反復(fù)漂洗直至溶劑被清洗干凈，制得4-5cm長的具有致密表皮層與多孔內(nèi)壁層的不對稱管壁結(jié)構(gòu)聚氨酯囊管，其管壁厚度為1.0-1.5mm ； (4)將適量小分子藥物小分子與少量純水中，然后將其注入溫敏聚氨酯囊管中，最后高溫封口 ；所用原料的份數(shù)均為重量份數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有溫控開關(guān)的囊狀聚氨酯藥物控釋體，其特征在于該囊狀控釋體由溫敏聚氨酯囊管裝載藥物制得，在其應(yīng)用中表現(xiàn)出溫度響應(yīng)的釋藥特性，呈現(xiàn)“開-關(guān)”效應(yīng):在開關(guān)溫度以下，囊壁聚氨酯分子呈剛性結(jié)晶態(tài)，使控釋體內(nèi)藥物的擴(kuò)散、釋放受阻；當(dāng)溫度升至開關(guān)溫度以上時，聚氨酯分子軟段呈熔融態(tài)，以濃度為傳質(zhì)梯動力，內(nèi)部藥物不斷向囊壁遷移、囊壁藥物向外釋放，且其特殊的囊壁設(shè)計(jì)，可實(shí)現(xiàn)理想的藥物擴(kuò)散能力；本發(fā)明還公開了其制備方法；本發(fā)明藥物控釋體的溫敏聚氨酯材料囊管以及不對稱結(jié)構(gòu)的囊壁設(shè)計(jì)使得:溫度響應(yīng)速度快、釋藥開關(guān)可重復(fù)性好、釋藥量可自由調(diào)節(jié)、可均勻釋藥、無生理毒性。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具有溫控開關(guān)的囊狀聚氨酯藥物控釋體，其特征在于所述的藥物小分子為性激素類藥與避孕藥、降血糖類藥物、抗腫瘤藥物、抗高血壓類藥物、抗排斥類藥物或抗菌類藥物等中的任一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有溫控開關(guān)的囊狀聚氨酯藥物控釋體的制備方法，其特征在于該方法中所用的聚酯二元醇為數(shù)均分子量1000-4000的聚己二酸乙二醇酯二醇、聚己二酸丙二醇酯二醇，數(shù)均分子量為1000-6000的聚己二酸丁二醇酯二醇和數(shù)均分子量為2000-10000的聚己內(nèi)酯二醇、聚碳酸酯二醇中的至少一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的具有溫控開關(guān)的囊狀聚氨酯藥物控釋體的制備方法，其特征在于該方法中所用的芳香族二異氰酸酯為名4-甲苯二異氰酸酯、式二苯甲烷二異氰酸酯或?qū)Ρ蕉惽杷狨ブ械娜我环N。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的具有溫控開關(guān)的囊狀聚氨酯藥物控釋體的制備方法，其特征在于該方法中所用的小分子二元醇擴(kuò)鏈劑為1，4- 丁二醇、1，6-己二醇或1，3-丙二醇中的任一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的具有溫控開關(guān)的囊狀聚氨酯藥物控釋體的制備方法，其特征在于該方法中所用的小分子二元醇擴(kuò)鏈劑為1，4- 丁二醇、1，6-己二醇或1，3-丙二醇中的任一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的具有溫控開關(guān)的囊狀聚氨酯藥物控釋體的制備方法，其特征在于該方法中所用的溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺和二甲基亞砜中的至少一種；所述的藥物小分子為性激素類藥與避孕藥、降血糖類藥物、抗腫瘤藥物、抗高血壓類藥物、抗排斥類藥物或抗菌類藥物等中的任一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的具有溫控開關(guān)的囊狀聚氨酯藥物控釋體的制備方法，其特征在于該方法中所用的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亞砜中的至少一種；所述的藥物小分子為性激素類藥與避孕藥、降血糖類藥物、抗腫瘤藥物、抗高血壓類藥物、抗排斥類藥物或抗菌類藥物等中的任一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的具有溫控開關(guān)的囊狀聚氨酯藥物控釋體的制備方法，其特征在于該方法中所用的溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺和二甲基亞砜中的至少一種；所述的藥物小分子為性激素類藥與避孕藥、降血糖類藥物、抗腫瘤藥物、抗高血壓類藥物、抗排 斥類藥物或抗菌類藥物等中的任一種。
全文摘要
本發(fā)明公開的具有溫控開關(guān)的囊狀聚氨酯藥物控釋體是由溫敏聚氨酯囊管裝載藥物制得，在其應(yīng)用中表現(xiàn)出溫度響應(yīng)的釋藥特性，呈現(xiàn)“開-關(guān)”效應(yīng)在開關(guān)溫度以下，囊壁聚氨酯分子呈剛性結(jié)晶態(tài)，使控釋體內(nèi)藥物的擴(kuò)散、釋放受阻；當(dāng)溫度升至開關(guān)溫度以上時，聚氨酯分子軟段呈熔融態(tài)，以濃度為傳質(zhì)梯動力，內(nèi)部藥物不斷向囊壁遷移、囊壁藥物向外釋放，且其特殊的囊壁設(shè)計(jì)，可實(shí)現(xiàn)理想的藥物擴(kuò)散能力。本發(fā)明還公開了其制備方法。本發(fā)明藥物控釋體的溫敏聚氨酯材料囊管以及不對稱結(jié)構(gòu)的囊壁設(shè)計(jì)使得溫度響應(yīng)速度快、釋藥開關(guān)可重復(fù)性好、釋藥量可自由調(diào)節(jié)、可均勻釋藥、無生理毒性，在臨床的局部藥物治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。
文檔編號C08G18/32GK103223173SQ201310140860
公開日2013年7月31日 申請日期2013年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月23日
發(fā)明者徐輝, 史銳, 賴俊秀, 常金明, 黃乙洳, 陳意, 范浩軍 申請人:四川大學(xué)