一種生物醫(yī)用的嵌段共聚物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥用材料【技術(shù)領(lǐng)域】，具體為一種生物醫(yī)用的嵌段共聚物的制備方法，其利用聚乙二醇與己內(nèi)酯在催化劑下開環(huán)聚合形成三嵌段啞鈴型共聚物。其制備方法簡(jiǎn)單，得到的樹枝狀大分子可作為壁材，用于包埋藥物，制備載藥微球，控釋藥或靶向藥在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，在體內(nèi)維持有效的藥物濃度，從而大大提高藥效和降低毒副作用。
【專利說明】一種生物醫(yī)用的嵌段共聚物的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥用材料【技術(shù)領(lǐng)域】，具體的說，涉及一種生物醫(yī)用的嵌段共聚物的制 備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 樹枝化聚合物通常被認(rèn)為是一種高度支化，呈現(xiàn)三度空間結(jié)構(gòu)的一種大分子聚合 物，這種聚合物的分子外表面具有高密度的官能基（function group)。樹枝化聚合物被公 認(rèn)是"21世紀(jì)的聚合物"。
[0003] 在過去的20年時(shí)間里，各種舉有樹枝化結(jié)構(gòu)的聚合物，樹枝狀大分子以及超支化 聚合物吸引了愈來愈多人的研究興趣。由于這種類型的聚合物有很多支化結(jié)構(gòu)帶來很吸引 人的性能。由于樹枝狀大分子外圍含有大量可用于繼續(xù)反應(yīng)的官能基以及分子結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)單 分散性的特性，樹枝化聚合物已經(jīng)在化學(xué)和生物學(xué)方面引起愈來愈多的研究與關(guān)注，尤其 是在藥物載體控制釋放、基因傳遞以及化學(xué)治療等方面。
[0004] 聚乙二醇（PEG)是一種親水性生物醫(yī)用材料，其具有無毒、親水性好、無免疫原性 等特點(diǎn)。將親水性的PEG鏈段經(jīng)由物理化學(xué)反應(yīng)接枝到聚己內(nèi)酯（PCL)的鏈段中，不僅可以 提高共聚物材料的親水性，而且對(duì)材料整體的機(jī)械性能有很好的促進(jìn)作用，有關(guān)于PEG和 PCL的兩嵌段或者三嵌段共聚物的研究已經(jīng)相當(dāng)廣泛。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種生物醫(yī)用的樹枝狀大分子聚合物的制備方法。其制備 方法簡(jiǎn)單，得到的樹枝狀大分子呈啞鈴型，將其作為壁材，可用于制備載藥微球，在給藥系 統(tǒng)中應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明提出的一種生物醫(yī)用的嵌段共聚物的制備方法，具體步驟包括：
[0007] (1)在無水無氧條件下，將己內(nèi)酯和大分子引發(fā)劑加入到聚合瓶中；
[0008] (2)再將催化劑溶液加入聚合瓶中進(jìn)行聚合，聚合的時(shí)間為10-48小時(shí)，聚合溫度 為 120_150°C ;
[0009] (3)待反應(yīng)完成之后，產(chǎn)物利用極性溶劑溶解再用低極性溶劑進(jìn)行沉淀；將過濾 后的固體置于真空干燥，即可得到啞鈴型嵌段共聚物。
[0010] 本發(fā)明中，步驟（1)中的大分子引發(fā)劑是具有不同摩爾數(shù)的羥基的引發(fā)劑。
[0011] 本發(fā)明中，步驟（1)中的大分子引發(fā)劑為端樹枝化聚乙二醇大分子。
[0012] 本發(fā)明中，步驟（1)中的大分子引發(fā)劑為PEG-Gl-(OH)4、PEG-G2-(0H) 8、 PEG-G3- (OH) 16 或者 PEG-G4- (OH) 32。
[0013] 本發(fā)明中，步驟（2 )中的催化劑為辛酸亞錫、氯化亞錫、二乙基鋅、氯化鋅或者三乙 基鋁，用量為反應(yīng)物總重量的0.05-3%。催化劑的溶液為甲苯、二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃溶 液。
[0014] 本發(fā)明中，步驟（3)中的極性溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷或者四氫呋喃；低極性 溶劑為乙醚、石油醚、環(huán)己烷或者正己烷。
[0015] 本發(fā)明得到的嵌段共聚物的重均分子量在8000-250000之間。
[0016] 本發(fā)明得到的嵌段共聚物是中間為親水性的聚乙二醇（PEG)線性鏈段，兩端為疏 水性的聚己內(nèi)酯梳狀鏈段的三嵌段啞鈴型共聚物。
[0017] 本發(fā)明中，若在反應(yīng)中殘存有微量的水，則水分子上的活性氫原子會(huì)引發(fā)己內(nèi)酯 單體聚合，導(dǎo)致產(chǎn)物最終為線性PCL和啞鈴型嵌段共聚物的混合物。因此，在啞鈴型嵌段共 聚物之合成步驟中，需要在無水及無氧的條件下進(jìn)行。
[0018] 本發(fā)明得到的共聚物具有可調(diào)節(jié)PEG鏈段的長(zhǎng)度、聚己內(nèi)酯鏈段的長(zhǎng)度和聚己內(nèi) 酯的支化度的特點(diǎn)。這種支化結(jié)構(gòu)材料不僅能達(dá)到很高的分子量和很窄的分子量分布系 數(shù)，同時(shí)具有較好的親水性，以及大量的活性端羥基可用于進(jìn)一步的化學(xué)修飾，用于包埋藥 物用于給藥系統(tǒng)。
[0019] 本發(fā)明的有益效果在于：其制備方法簡(jiǎn)單，得到的樹枝狀大分子可作為壁材，用于 包埋藥物，制備載藥微球，控釋藥或靶向藥在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，在體內(nèi)維持有效的藥物濃度，從 而大大提高藥效和降低毒副作用。

【具體實(shí)施方式】
[0020] 實(shí)施例1
[0021] (1)無水無氧條件下，將20g己內(nèi)酯和30gPEG-Gl-(0H)4加入到聚合瓶中；
[0022] 再將溶有25mg辛酸亞錫的甲苯溶液（Olwt%)加入到聚合瓶中，在130°C溫度下，聚 合24小時(shí)；待反應(yīng)完成之后，產(chǎn)物利用氯仿溶解，再用石油醚進(jìn)行沉淀；將過濾后的固體置 于真空干燥24h，得到固體啞鈴型嵌段共聚物，重均分子量Mw=9300。
[0023] (2)制備環(huán)丙沙星載藥微球：將0. 15g十二烷基硫酸鈉乳化劑水溶液40mL加入燒 杯，向其中加入溶有上述18g嵌段共聚物和0. 5g環(huán)丙沙星的二氯甲烷溶液200mL，機(jī)械攪拌 (1500r/h)，再在室溫下讓二氯甲烷揮發(fā)，固化，用乙醇洗滌得到紫杉醇載藥微球，其粒徑D 5q 為 108 μ m。
[0024] (3)測(cè)試載藥微球的體外釋放行為：取5mg環(huán)丙沙星載藥微球分散于20mLPBS中， 將其放入透析袋，再將透析袋放入SOmL的PBS緩沖液中，然后再讓與37°C的恒溫空氣浴振 蕩器中，每隔一定的時(shí)間，取5mL透析袋外的釋放液，并同時(shí)補(bǔ)充5mL新鮮的PBS緩沖液，以 保持恒定的體積；對(duì)取出的釋放液通過紫外光譜儀測(cè)試，繪制出藥物釋放曲線，結(jié)果：其在 開始的三天出現(xiàn)驟釋，其釋放量為23%，而后線性釋放，到十五天時(shí)，釋放量為75%。
[0025] 實(shí)施例2
[0026] (1)無水無氧條件下，將20g己內(nèi)酯和60gPEG-Gl_(0H)32加入到聚合瓶中；
[0027] 再將溶有2. 4g氯化亞錫的二氯甲烷溶液（Olwt%)加入到聚合瓶中，在150°C溫度 下，聚合10小時(shí)；待反應(yīng)完成之后，產(chǎn)物利用二氯甲烷溶解，再用乙醚進(jìn)行沉淀；將過濾后 的固體置于真空干燥24h，得到固體啞鈴型嵌段共聚物，重均分子量Mw=16000。
[0028] (2)制備紫杉醇載藥微球：將0. Ig月桂醇硫酸鈉乳化劑水溶液30mL加入燒杯， 向其中加入溶有15g上述15g嵌段共聚物和Ig紫杉醇的二氯甲烷溶液200mL，機(jī)械攪拌 (2000r/h)，再在室溫下讓二氯甲烷揮發(fā)，固化，用乙醇洗滌得到紫杉醇載藥微球，其粒徑D ki 為 85 μ m。
[0029] (3)測(cè)試載藥微球的體外釋放行為：測(cè)試方法同實(shí)施例1，結(jié)果如下：在開始的三 天，其釋放量為28%，而后線性釋放，到十五天時(shí)，釋放量為85%。
【權(quán)利要求】
1. 一種生物醫(yī)用的嵌段共聚物的制備方法，其特征在于，具體步驟如下： (1)在無水無氧條件下，將己內(nèi)酯和大分子引發(fā)劑加入到聚合瓶中； ⑵再將催化劑溶液加入聚合瓶中進(jìn)行聚合，聚合的時(shí)間為10-48小時(shí)，聚合溫度為 120-150〇C ； (3)待反應(yīng)完成之后，產(chǎn)物利用極性溶劑溶解再用低極性溶劑進(jìn)行沉淀；將過濾后的 固體置于真空干燥，即可得到啞鈴型嵌段共聚物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的嵌段共聚物的制備方法，其特征在于：步驟（1)中所述大分子 引發(fā)劑是具有不同摩爾數(shù)的羥基的引發(fā)劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的嵌段共聚物的制備方法，其特征在于：步驟（1)中所述大 分子引發(fā)劑為端樹枝化聚乙二醇大分子。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的嵌段共聚物的制備方法，其特征在于：步驟（1)中所述大分子 弓丨發(fā)劑選自 PEG-Gl- (OH) 4、PEG-G2- (OH) 8、PEG-G3- (OH) 16 或 PEG-G4- (OH) 32 中任意一種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的嵌段共聚物的制備方法，其特征在于：步驟（2)中所述催化劑 為辛酸亞錫、氯化亞錫、二乙基鋅、氯化鋅或者三乙基鋁；用量為反應(yīng)物總重量的0. 05-3% ; 催化劑的溶液為甲苯、二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃溶液。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的嵌段共聚物的制備方法，其特征在于：步驟（3)中所述極性溶 劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷或者四氫呋喃中任意一種或幾種；所述低極性溶劑為乙醚、石油 醚、環(huán)己烷或者正己烷中任意一種或幾種。
【文檔編號(hào)】C08G63/78GK104211932SQ201310210821
【公開日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2013年5月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月30日
【發(fā)明者】滕鑫, 顧曉軍 申請(qǐng)人:上海珀理玫化學(xué)科技有限公司