基于2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮的脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)抑制劑相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求向中華人民共和國國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局于2013年1月25日提交的PCT國際申請(qǐng)PCT/CN2013/070976和于2013年12月12日提交的PCT國際申請(qǐng)PCT/CN2013/001556的優(yōu)先權(quán)，所述申請(qǐng)的全部內(nèi)容引入本申請(qǐng)作為參考。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的二環(huán)[5,6]咪唑并嘧啶酮化合物、其制備方法、用于其制備的中間體、包含該化合物的藥物組合物以及它們?cè)谥委熡蒐p-PLA2介導(dǎo)的疾病中的用途。發(fā)明背景以前被稱為血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)的脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)為參與脂蛋白脂質(zhì)或磷脂的水解的磷脂酶A2酶。Lp-PLA2隨低密度脂蛋白(LDL)移動(dòng)，并迅速裂解從LDL氧化得到的氧化的磷脂酰膽堿分子(參見，例如ZalewskiA等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，25，5，923-31(2005))。Lp-PLA2水解氧化的磷脂酰膽堿的sn-2酯得到脂質(zhì)介體溶血磷脂酰膽堿(lysoPC)和氧化的非酯化脂肪酸(NEFA)。據(jù)觀察，lysoPC和NEFA引起炎性反應(yīng)(參見，例如ZalewskiA等人(2005))。先前已經(jīng)描述了許多的Lp-PLA2抑制劑和/或其用途。(參見例如，公開的專利申請(qǐng)?zhí)朩O96/13484，WO96/19451，WO97/02242，WO97/12963，WO97/21675，WO97/21676，WO97/41098，WO97/41099，WO99/24420，WO00/10980，WO00/66566，WO00/66567，WO00/68208，WO01/60805，WO02/30904，WO02/30911，WO03/015786，WO03/016287，WO03/041712，WO03/042179，WO03/042206，WO03/042218，WO03/086400，WO03/87088，WO08/048867，US2008/0103156，US2008/0090851，US2008/0090852和WO08/048866)。公開的用途包括治療涉及內(nèi)皮功能異?；蚺c其相關(guān)的疾病、涉及與Lp-PLA2活性關(guān)聯(lián)的(例如與溶血磷脂酰膽堿和氧化的游離脂肪酸的形成相關(guān)的)脂質(zhì)氧化的疾病及涉及活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的或者與單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的參與增加相關(guān)的疾病。具體疾病的例子包括動(dòng)脈粥樣硬化(例如，外周血管動(dòng)脈粥樣硬化和腦血管動(dòng)脈粥樣硬化)、糖尿病、高血壓、心絞痛、缺血和再灌注后、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)、腦的炎性病癥如阿爾茨海默病、各種神經(jīng)精神疾病如精神分裂癥、心肌梗塞、缺血、再灌注損傷、敗血癥、急性和慢性炎癥和牛皮癬。Lp-PLA2抑制劑和/或其用途也在例如PCT公開WO05/003118(及其加拿大同族申請(qǐng)CA2530816A1)、WO06/063811、WO06/063813和WO2008/141176、JP200188847及美國公開專利申請(qǐng)US2008/0279846A1、US2010/0239565A1和US2008/0280829A1中報(bào)道。其他研究者已經(jīng)研究了與Lp-PLA2及其抑制劑相關(guān)的效應(yīng)。例如，研究數(shù)據(jù)還表明，LysoPC促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，這最終導(dǎo)致形成壞死核(參見，例如Wilensky等人，CurrentOpinioninLipidology，20，415-420(2009))。此外，Lp-PLA2抑制劑對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊成分的效應(yīng)在加速冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的糖尿病和高膽固醇血癥豬模型中得到證明(參見，例如Wilensky等人，NatureMedicine，10，1015-1016(2008))。這些研究結(jié)果進(jìn)一步證明Lp-PLA2抑制劑可以用于治療動(dòng)脈粥樣硬化。其他研究表明，高的Lp-PLA2活性與癡呆癥(包括阿爾茨海默病(AD))高的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(參見，例如VanOijen等人，AnnalsofNeurology，59，139(2006))。也在AD患者中觀察到較高的氧化LDL的水平(參見，例如Kassner等人，CurrentAlzheimerResearch，5，358-366(2008)；Dildar等人，AlzheimerDisAssocDisord，24，April-June(2010)；Sinem等人，CurrentAlzheimerResearch，7，463-469(2010))。此外，研究顯示，神經(jīng)炎癥存在于AD患者中，且多種細(xì)胞毒性的炎性細(xì)胞因子在AD患者中上調(diào)(參見，例如Colangelo等人，JournalofNeuroscienceResearch，70，462-473(2002)；Wyss-Coray，NatureMedicine，12，Sept.(2006))。研究表明：LysoPC作為誘導(dǎo)多種細(xì)胞毒性炎性細(xì)胞因子釋放的促炎癥因子起作用(參見Shi等人Atherosclerosis，191，54-62(2007))。因此，這些研究提供了Lp-PLA2的抑制劑可以用于通過抑制Lp-PLA2活性和減少lysoPC的產(chǎn)生而治療AD的額外的證據(jù)。此外，Lp-PLA2抑制劑在糖尿病和高膽固醇血癥豬模型中的用途證明：減少了血腦屏障滲漏和大腦淀粉樣β蛋白(Aβ)負(fù)載(阿爾茨海默病的病理標(biāo)志)(參見美國專利申請(qǐng)公開2008/0279846)。這一公開描述了Lp-PLA2抑制劑用于治療與血腦屏障滲漏相關(guān)的疾病(包括，例如阿爾茨海默病和血管性癡呆)的幾種用途。此外，神經(jīng)炎癥(包括多種細(xì)胞毒性細(xì)胞因子的釋放)為所有神經(jīng)變性疾病(包括多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化、帕金森病、阿爾茨海默病等)的共同特征(參見，例如Perry，ActaNeuropathol，120，277-286(2010))。如上所述，Lp-PLA2抑制劑可以減少炎癥，例如通過抑制lysoPC產(chǎn)生來減少多種細(xì)胞因子的釋放(參見例如，Shi等人，Atherosclerosis191，54-62(2007))。因此，抑制Lp-PLA2是神經(jīng)變性疾病(包括多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化、帕金森病等)的潛在治療方法。除了炎性效應(yīng)，LysoPC也參與白細(xì)胞活化、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和介導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙(參見，例如Wilensky等人，CurrentOpinioninLipidology，20，415–420，(2009))。因此，據(jù)認(rèn)為Lp-PLA2抑制劑可以用于通過減少lysoPC(其可以導(dǎo)致血管炎癥的連續(xù)循環(huán)和活性氧(ROS)產(chǎn)生的增加)的產(chǎn)生而治療與糖尿病相關(guān)的組織損傷。鑒于Lp-PLA2的炎性作用以及局部炎性過程和糖尿病性視網(wǎng)膜病變之間的關(guān)聯(lián)，據(jù)推測(cè)Lp-PLA2可以用于治療糖尿病性眼病。青光眼和年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)為視網(wǎng)膜神經(jīng)變性疾病。研究表明：炎癥(包括TNF-α信號(hào)傳導(dǎo))可以在青光眼和AMD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用(參見，例如Buschini等人，ProgressinNeurobiology，95，14-25(2011)；Tezel，ProgressinBrainResearch，vol.173，ISSN0079-6123，第28章)。因此，考慮到Lp-PLA2抑制劑阻斷炎性細(xì)胞因子釋放的功能(參見，例如Shi等人，Atherosclerosis，191，54-62(2007))，認(rèn)為Lp-PLA2抑制劑可以提供對(duì)于青光眼和AMD的潛在治療應(yīng)用。鑒于Lp-PLA2介導(dǎo)的病理反應(yīng)的數(shù)目，已嘗試制備抑制其活性的化合物。雖然許多這類化合物已在現(xiàn)有技術(shù)中公開，仍然存在對(duì)于可用于治療各種病癥的Lp-PLA2抑制劑的需要。發(fā)明概述在第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2獨(dú)立地為CH3或H；R3為H、C1-3烷基、環(huán)丙基或CD3，條件是當(dāng)R3為H、CD3或C1-3烷基時(shí)，R1或R2中至少一個(gè)為CH3；每個(gè)R5為H或D；A為(CH2)n或(CD2)n，其中n在每次出現(xiàn)時(shí)為1或2；和R4為環(huán)戊基或噻吩基，其任選被一個(gè)或多個(gè)Cl取代，或R4為其中Ra為H或F，Rb為H、CN或鹵素，Rc為H、鹵素或-O-Y，其中Y為苯基、吡啶基或嘧啶基，其中苯基、吡啶基或嘧啶基任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代：CN、CF3和鹵素；Rd選自F、H、CN和CF3，且Re為H或F。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明還提供治療或預(yù)防與Lp-PLA2的活性相關(guān)的疾病的方法，包括向有需要的受試者給藥治療有效量的本文所述的本發(fā)明的化合物。該疾病可以與以下相關(guān)：?jiǎn)魏思?xì)胞、巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的參與增加；溶血磷脂酰膽堿和氧化的游離脂肪酸的形成；與Lp-PLA2活性關(guān)聯(lián)的脂質(zhì)的氧化；或血管內(nèi)皮功能障礙。本發(fā)明還提供通過抑制Lp-PLA2活性治療或預(yù)防疾病的方法。示例性的疾病包括但不限于：神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默病、血管性癡呆)、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、代謝性骨病(例如骨髓異常)、血脂異常、佩吉特病、II型糖尿病、代謝綜合征、胰島素抵抗和甲狀旁腺功能亢進(jìn)、糖尿病性眼部疾病(例如黃斑水腫、糖尿病性視網(wǎng)膜病變和后葡萄膜炎)、黃斑水腫、傷口愈合、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬和多發(fā)性硬化。該方法包括向有需要的受試者給藥治療有效量的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明并不意圖限制于疾病的任何特定階段(如早期或晚期)。本發(fā)明還提供治療或預(yù)防阿爾茨海默病的方法。該方法包括向有需要的受試者給藥治療有效量的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還提供治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的方法。該方法包括向有需要的受試者給藥治療有效量的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還提供了減少β淀粉樣蛋白(也被稱為“Aβ”)在受試者腦中積聚的方法。該方法包括向有需要的受試者給藥治療有效量的本發(fā)明化合物。在一些實(shí)施方式中，所述β淀粉樣蛋白為Aβ-42。本發(fā)明還提供了通過給藥本發(fā)明的化合物治療或預(yù)防眼部疾病的方法。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療黃斑水腫的方法，其包括向受試者給藥治療有效量的本發(fā)明的化合物。在一些實(shí)施方式中，該黃斑水腫與糖尿病性眼病(例如糖尿病性黃斑水腫或糖尿病性視網(wǎng)膜病)有關(guān)。在一個(gè)實(shí)施方式中，該黃斑水腫與后葡萄膜炎有關(guān)。本發(fā)明還提供了本發(fā)明的化合物在制備用于治療或預(yù)防本文所述的疾病的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物，其用于本文所述的治療或預(yù)防。發(fā)明詳述如本發(fā)明的實(shí)施方式的說明和附屬權(quán)利要求中所用的，除非上下文另有清楚地說明，單數(shù)形式“一(a)”、“一個(gè)(an)”和“該”也包括復(fù)數(shù)形式。另外，本文使用的“和/或”是指包括一個(gè)或多個(gè)關(guān)聯(lián)的列舉項(xiàng)目的任何和所有可能的組合?？梢赃M(jìn)一步理解，本說明書中使用的術(shù)語“包含”和/或“包括”指明所指的特征、整體、步驟、操作、元素和/或組分的存在，但不排除一個(gè)或多個(gè)其他特征、整體、步驟、操作、元素、組分和/或其組合的存在或加入。一般而言，本文使用的命名和本文所描述的有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)、生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)操作是本領(lǐng)域公知的，而且在本領(lǐng)域中普遍采用。除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語一般具有本公開所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。在本文使用的術(shù)語存在多個(gè)定義的情況下，除非另有說明，以本部分的定義為準(zhǔn)。本文提及的所有專利、專利申請(qǐng)和公開整體引入作為參考。在存在術(shù)語沖突的情況下，以本說明書為準(zhǔn)。A.定義如本文使用的，術(shù)語“疾病”是指機(jī)體或一些器官的狀態(tài)的任何改變，其中斷或干擾功能的執(zhí)行和/或引起患病的人或與其接觸的人的癥狀(如不適、功能障礙、不良應(yīng)激乃至死亡)。疾病還可以包括瘟熱(distempber)、患病(ailing)、疾病(aiment)、疾病(malady)、障礙(disorder)、疾病(sickness)、疾病(illness)、主訴(complain)、interdisposition和/或病變(affectation)。本文使用的術(shù)語“神經(jīng)變性疾病”是指特征為神經(jīng)組織和/或神經(jīng)組織功能的逐步的、進(jìn)行性損失的不同種類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。神經(jīng)變性疾病為一類神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其中神經(jīng)系統(tǒng)疾病的特征為神經(jīng)組織的逐步的、進(jìn)行性損失和/或改變的神經(jīng)功能，通常為由于逐步的、進(jìn)行性的神經(jīng)組織損失而導(dǎo)致神經(jīng)功能的降低。在一些實(shí)施方式中，本文所述神經(jīng)變性疾病包括其中存在有缺陷的血腦屏障(例如滲透性血腦屏障)的神經(jīng)變性疾病。其中存在缺陷性血腦屏障的神經(jīng)變性疾病的例子包括但不限于，阿爾茨海默病、亨廷頓病、帕金森病和血管性癡呆等。術(shù)語“血管性癡呆”也被稱為“多發(fā)性梗塞性癡呆”，其是指一組由不同的機(jī)制(其都導(dǎo)致腦中的血管損害)引起的綜合征。例如，血管性癡呆的主要亞型為血管性輕度認(rèn)知功能障礙、多發(fā)性梗塞性癡呆、由于重大的單梗塞(影響丘腦、大腦前動(dòng)脈、頂葉或扣帶回)導(dǎo)致的血管性癡呆、由于出血性損害導(dǎo)致的血管性癡呆、小血管疾病(包括，例如由于腔隙性損害和賓斯旺格病(Binswangerdisease)導(dǎo)致的血管性癡呆)及混合型癡呆。術(shù)語“血腦屏障”或“BBB”在本文可互換使用，用于指存在于穿過腦組織的血管中的可滲透屏障，其嚴(yán)格地限制和密切地調(diào)節(jié)物質(zhì)在血液和腦組織之間的交換。血腦屏障組分包括形成所有血管的最內(nèi)層襯里的內(nèi)皮細(xì)胞、作為BBB的結(jié)構(gòu)性關(guān)聯(lián)物的相鄰內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接物、內(nèi)皮細(xì)胞的基底膜和覆蓋幾乎所有暴露的血管外表面的附近星形膠質(zhì)細(xì)胞的擴(kuò)大的足突。本文使用的短語“代謝性骨病”是指特征為骨組織的逐步和進(jìn)行性損失的不同種類的骨疾病。本文所述的代謝性骨病為其中存在擴(kuò)散性骨密度下降和/或骨強(qiáng)度降低的狀況的骨代謝疾病。這類疾病通過組織學(xué)外觀來表征。示例性的代謝性骨病包括但不限于，特征為礦物質(zhì)和骨基質(zhì)減少的骨質(zhì)疏松癥和特征為礦物質(zhì)減少但具有完整的骨基質(zhì)的骨軟化癥。術(shù)語“骨質(zhì)減少疾病”或“骨質(zhì)減少”可以在本文中互換使用，涉及具有下降的鈣化和/或骨密度的狀況，為用來表示在其中觀察到鈣化和/或骨密度下降的所有骨骼系統(tǒng)的描述性術(shù)語。骨質(zhì)減少也是指由于類骨質(zhì)(osteiod)合成不足導(dǎo)致的骨質(zhì)減少。術(shù)語“骨質(zhì)疏松癥”是指其中礦物質(zhì)和/或骨基質(zhì)減少和/或骨基質(zhì)減少的病癥?！巴榛笔侵妇哂兄付〝?shù)目的碳原子的單價(jià)飽和烴鏈。例如，C1-C3烷基是指具有1到3個(gè)碳原子的烷基。烷基可以為直鏈或支鏈。在一些實(shí)施方式中，支鏈烷基可以具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)支鏈。示例性的烷基包括但不限于：甲基、甲基乙基、乙基、丙基(正丙基和異丙基)、丁基(正丁基、異丁基、和叔丁基)。“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。“鹵”是指鹵素基團(tuán)：氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)?！叭芜x被取代的”表明基團(tuán)，如環(huán)戊基、噻吩基、苯基、吡啶基或嘧啶基，可以為未取代的，或該基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)本文所定義的取代基取代。如本文使用的，涉及基團(tuán)的“取代的”表明連接到基團(tuán)中的成員原子(例如，碳原子)上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自所定義基團(tuán)的取代基所替代。應(yīng)該理解，術(shù)語“取代的”包括隱含的條件，即這種取代符合被取代的原子和取代基的準(zhǔn)許的化合價(jià)，且該取代得到穩(wěn)定的化合物(即，不會(huì)例如，通過重排、環(huán)化或消除反應(yīng)自發(fā)地發(fā)生轉(zhuǎn)化且足夠穩(wěn)固以便經(jīng)受從反應(yīng)混合物中分離的化合物)。當(dāng)說到基團(tuán)可以包含一個(gè)或多個(gè)取代基時(shí)，基團(tuán)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)(合適的話)成員原子可以被取代。此外，基團(tuán)內(nèi)的單個(gè)成員原子可以被多于一個(gè)取代基取代，只要這種取代符合該原子允許的化合價(jià)。示例性的取代基包括但不限于，鹵素(例如，Cl、F)、CN、鹵代烷基(例如，CF3)。合適的取代基如本文對(duì)于各個(gè)被取代的或任選被取代的基團(tuán)所定義。本文所用的涉及疾病的“治療”是指：(1)減輕疾病的一種或多種生物學(xué)表現(xiàn)，(2)干擾(a)導(dǎo)致或造成疾病的生物學(xué)級(jí)聯(lián)中的一個(gè)或多個(gè)點(diǎn)或(b)疾病的一種或多種生物學(xué)表現(xiàn)，(3)緩和與疾病相關(guān)的一種或多種癥狀或效應(yīng)，和/或(4)減緩疾病的進(jìn)展或疾病的一種或多種生物學(xué)表現(xiàn)，和/或(5)減少疾病嚴(yán)重性或疾病生物表現(xiàn)的可能性。本文所用的“預(yù)防”是指預(yù)防性給藥藥物以減少疾病或其生物表現(xiàn)的發(fā)生的可能性或延遲該發(fā)生。本文所用的“受試者”是指哺乳動(dòng)物受試者(例如，狗、貓、馬、牛、綿羊、山羊、猴等)，和尤其是人類受試者，包括雄性和雌性受試者，包括新生兒、嬰兒、少年、青年、成年和老年受試者，進(jìn)一步包括不同人種和種族，包括但不限于白人、黑人、亞洲人、美洲印第安人和西班牙人。本文所用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指保留所述主題化合物所需的生物活性，并顯示出最低的不希望的毒理效應(yīng)的鹽。這些藥學(xué)上可接受的鹽可以在化合物的最后分離和純化過程中原位制備，或通過單獨(dú)地將游離酸或游離堿形式的純化化合物分別與合適的堿或酸反應(yīng)來制備。本文所用的術(shù)語“治療有效量”是指相比于未接受該量的相應(yīng)受試者，導(dǎo)致治療或預(yù)防疾病的量，但該量在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)足夠低以避免嚴(yán)重副作用(以合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比)?；衔锏闹委熡行Я繉㈦S著選擇的具體化合物(例如考慮到化合物的效力、功效和半衰期)；選擇的給藥途徑；治療的疾?。恢委煹募膊〉膰?yán)重性；治療患者的年齡、體型、體重和身體狀況；治療患者的醫(yī)療史；治療的持續(xù)時(shí)間；并行治療的性質(zhì)；所需治療效果等因素而改變，但仍可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員以常規(guī)方式確定。B.化合物在第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：其中R1和R2獨(dú)立地為CH3或H；R3為H、C1-3烷基、環(huán)丙基或CD3,條件是當(dāng)R3為H、CD3或C1-3烷基時(shí)，R1或R2中的至少一個(gè)為CH3；每個(gè)R5為H或D；A為(CH2)n或(CD2)n，其中n在每次出現(xiàn)時(shí)為1或2；和R4為環(huán)戊基或噻吩基，其任選被一個(gè)或多個(gè)Cl所取代，或R4為其中Ra為H或F，Rb為H、CN或鹵素，Rc為H、鹵素或-O-Y，其中Y為苯基、吡啶基或嘧啶基，其中苯基、吡啶基或嘧啶基任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代：CN、CF3和鹵素；Rd選自F、H、CN和CF3，并且Re為H或F。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2獨(dú)立地為CH3或H；R3為H、C1-3烷基、環(huán)丙基或CD3,條件是當(dāng)R3為H、CD3或C1-3烷基時(shí)，R1或R2中至少一個(gè)為CH3；每個(gè)R5為H或D；A為(CH2)n或(CD2)n，其中n在每次出現(xiàn)時(shí)為1或2；和R4為環(huán)戊基或噻吩基，其任選被一個(gè)或多個(gè)Cl所取代，或R4為其中Ra為H或F，Rb為H、CN或F，Rc為H、鹵素或-O-Y，其中Y為苯基、吡啶基或嘧啶基，其中苯基、吡啶基或嘧啶基任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自CN、CF3和鹵素的取代基所取代；Rd為H、CN或F，和Re為H或F。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1或R2為CH3。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2為CH3。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物及上述申請(qǐng)實(shí)施方案中的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為CH3。而在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及式(I)化合物及上述申請(qǐng)實(shí)施方案中的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為異丙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物及上述申請(qǐng)實(shí)施方案中的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為CH2，且n為1。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物及上述申請(qǐng)實(shí)施方案中的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為CD2且n為1。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物及上述申請(qǐng)實(shí)施方案中的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5為H。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及式(I)化合物及上述申請(qǐng)實(shí)施方案中的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為其中Ra為H或F，Rb為H、CN或鹵素，Rc為H、鹵素或-O-Y，其中Y為苯基、吡啶基或嘧啶基，其中苯基、吡啶基或嘧啶基任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代：CN、CF3和鹵素；Rd選自F、H、CN和CF3，并且Re為H或F。然而，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及式(I)化合物及上述申請(qǐng)實(shí)施方案中的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為其中Ra為H，Rb為H或F，Rc為-O-Y，其中Y為吡啶基或嘧啶基，其被一個(gè)選自F、Cl和CF3的取代基所取代，Rd為H或F，和Re為H。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及式(I)化合物及上述申請(qǐng)實(shí)施方案中的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為其中Ra為H或F，Rb為H、CN或F，Rc為F或H，Rd為H、CN或F，和Re為H或F。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物及上述申請(qǐng)實(shí)施方案中的任何化合物，其中R4為環(huán)戊基或噻吩基，其任選被一個(gè)或兩個(gè)Cl所取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物及上述申請(qǐng)實(shí)施方案中的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2和R3為CH3。然而，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及式(I)化合物及上述申請(qǐng)實(shí)施方案中的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1或R2為CH3，且R3為異丙基。然而，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及式(I)化合物及上述申請(qǐng)實(shí)施方案中的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1或R2為CH3，且R3為CH3。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物及上述申請(qǐng)實(shí)施方案中的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2為CH3，R3為CH3或異丙基，且R4為環(huán)戊基或噻吩基，其任選被一個(gè)或多個(gè)Cl所取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物及上述申請(qǐng)實(shí)施方案中的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2為CH3，R3為CH3或異丙基，且R4為其中Ra為H或F，Rb為H、CN或鹵素，Rc為H或鹵素，Rd選自F、H、CN和CF3，且Re為H或F。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物及上述申請(qǐng)實(shí)施方案中的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2為CH3，R3為CH3或異丙基，并且R4為其中Ra為H或F，Rb為H、CN或鹵素，Rc為-O-Y，其中Y為被一個(gè)選自下列的取代基所取代的吡啶基或嘧啶基：F、Cl和CF3，Rd為H、CN或F，并且Re為H或F。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物及上述申請(qǐng)實(shí)施方案中的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1或R2為CH3，R3為CH3，并且R4為其中Ra為H或F，Rb為H、CN或鹵素，Rc為-O-Y，其中Y為被一個(gè)選自下列的取代基所取代的吡啶基：F、Cl和CF3，Rd為H、CN或F，并且Re為H或F。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物及上述申請(qǐng)實(shí)施方案中的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2為CH3，R3為CH3，并且R4為其中Ra為H或F，Rb為H、CN或鹵素，Rc為-O-Y，其中Y為被一個(gè)選自下列的取代基所取代的吡啶基：F、Cl和CF3，Rd為H、CN或F，和Re為H或F。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物及上述申請(qǐng)實(shí)施方案中的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1或R2為CH3，R3為H，且R4為其中Ra為H或F，Rb為H、CN或鹵素，Rc為-O-Y，其中Y為被一個(gè)選自下列的取代基所取代的吡啶基：F、Cl和CF3，Rd為H、CN或F，和Re為H或F。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物及上述申請(qǐng)實(shí)施方案中的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2為CH3，R3為CH3或異丙基，n為1，并且R4為被兩個(gè)F取代的苯基，并且R5為H。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物及上述申請(qǐng)實(shí)施方案中的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2為CH3，R3為異丙基，n為1，并且R4為被兩個(gè)F取代的苯基，并且R5為H。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物為或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物為或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物為或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物為或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物為實(shí)施例1-138中任一化合物、其游離堿、游離酸或鹽(例如藥學(xué)上可接受的鹽)。所述式(I)的化合物、其鹽(例如，藥學(xué)上可接受的鹽)可以立體異構(gòu)體形式存在(例如，它包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子)。所述單個(gè)立體異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)及它們的混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明還涵蓋了所述式(I)的化合物、其鹽(例如，藥學(xué)上可接受的鹽)的單個(gè)異構(gòu)體，其為與其異構(gòu)體(其中一個(gè)或多個(gè)手性中心反轉(zhuǎn))的混合物的形式。同樣地，應(yīng)理解所述式(I)的化合物、其鹽(例如，藥學(xué)上可接受的鹽)，除了如式中所示的形式存在，還可以互變異構(gòu)體的形式存在，并且這些也都被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。應(yīng)理解本發(fā)明包括上文所定義的具體基團(tuán)的所有組合和子集。本發(fā)明的范圍包括立體異構(gòu)體的混合物以及純化的對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體/非對(duì)映異構(gòu)體富集的混合物。所述式(I)的化合物、其鹽(例如，藥學(xué)上可接受的鹽)的單個(gè)的異構(gòu)體，及其任何全部或部分平衡的混合物也被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括所述式(I)的化合物、其鹽(例如，藥學(xué)上可接受的鹽)的單個(gè)的異構(gòu)體，以及與其異構(gòu)體(其中一個(gè)或多個(gè)手性中心反轉(zhuǎn))的混合物。應(yīng)理解本發(fā)明包括上文所定義的具體基團(tuán)的所有組合和子集。可以通過常規(guī)方法將不同的異構(gòu)體形式彼此分離或拆分，或可以通過傳統(tǒng)的合成方法或通過立體定向合成或不對(duì)稱合成獲得任何給定的異構(gòu)體。本發(fā)明還包括式(I)的化合物、其鹽(例如，藥學(xué)上可接受的鹽)的各種氘代形式。連接到碳原子上的各可用的氫原子可以獨(dú)立地被氘原子取代。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將了解如何合成式(I)的化合物、其鹽(例如，藥學(xué)上可接受的鹽)的氘代形式。市售的氘代原料可以用于氘代形式的式(I)的化合物、其鹽(例如，藥學(xué)上可接受的鹽)的制備中，或可以使用采用氘代試劑(如氘化鋁鋰)的常規(guī)技術(shù)來合成這些化合物。除了本文所述化合物的游離堿或游離酸形式，化合物的鹽形式也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的鹽或藥學(xué)上可接受的鹽可以在化合物的最后分離和純化過程中在原位制備，或通過單獨(dú)將游離酸或游離堿形式的純化的化合物分別與合適的堿或酸反應(yīng)來制備。對(duì)于合適的藥學(xué)上的鹽的綜述參見Berge等人，J.Pharm,Sci.，66，1-19，1977；PLGould，InternationalJournalofPharmaceutics，33(1986)，201-217；和Bighley等人，EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology，MarcelDekkerInc，NewYork1996，Volume13，page453-497。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物可以包含酸性官能團(tuán)，其酸性足以形成鹽。代表性的鹽類包括藥學(xué)上可接受的金屬鹽，如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋁和鋅鹽；藥學(xué)上可接受的金屬陽離子(如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋁和鋅)的碳酸鹽和碳酸氫鹽；藥學(xué)上可接受的有機(jī)伯、仲和叔胺(包括脂肪胺類、芳香胺類、脂肪二胺類和羥基烷基胺類如甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和環(huán)己胺)的鹽。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物可以包含堿性基團(tuán)，且因此能夠通過用合適的酸處理形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。合適的酸包括藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸和藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸。這些鹽可以是晶體的或無定型的。示例性的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、甲基硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氨基磺酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、羥基乙酸鹽、苯乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、異丁酸鹽、戊酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙烯酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、水楊酸鹽、對(duì)氨基水楊酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、庚酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、扁桃酸鹽、丹寧酸鹽、甲酸鹽、硬脂酸鹽、抗壞血酸鹽、棕櫚酸鹽、油酸鹽、丙酮酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙二酸鹽、月桂酸鹽、戊二酸鹽、谷氨酸鹽、丙酸酯月桂基硫酸鹽(estolate)、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、乙烷磺酸鹽(乙磺酸鹽)、2-羥基乙磺酸鹽、苯基磺酸鹽(苯磺酸鹽)、對(duì)氨基苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽(tosylate)和萘-2-磺酸鹽。在一些實(shí)施方式中，藥學(xué)上可接受的鹽包括L-酒石酸鹽、乙烷二磺酸鹽(乙二磺酸鹽)、硫酸鹽、磷酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)、鹽酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、L-乳酸鹽、丙二酸鹽和S-樟腦-10-磺酸鹽。這些鹽中的一些形成溶劑化物，一些為結(jié)晶。本文所描述的化合物、其鹽(例如，藥學(xué)上可接受的鹽)、氘化形式、其溶劑化物或水合物可以以一種或多種多晶型物形式存在。因此，在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了本文所定義的化合物、其鹽(例如，藥學(xué)上可接受的鹽)的多晶型物，或本文所述的化合物或其鹽(例如，藥學(xué)上可接受的鹽)的溶劑化物或水合物的多晶型物。式(I)的化合物和其鹽(包括藥學(xué)上可接受的鹽)可為溶劑化物形式。對(duì)于晶體形式的式(I)的化合物的溶劑化物，包括式(I)的化合物的鹽的溶劑化物，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解可形成藥學(xué)上可接受的溶劑化物，其中溶劑分子在結(jié)晶過程中摻入晶格。溶劑化物可包括非水性溶劑如乙醇、異丙醇、二甲基亞砜、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或它們可包括水作為摻入晶格中的溶劑。其中水為摻入晶格中的溶劑的溶劑化物通常稱為“水合物”。溶劑化物包括化學(xué)計(jì)量的溶劑化物以及包含可變量的摻入溶劑的組合物，例如水合物包括化學(xué)計(jì)量的水合物和包含可變量的水的組合物。本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的化合物和鹽，其等同于式(I)的化合物或其鹽，但一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然中最經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子代替?？蓳饺胧?I)的化合物或其鹽的同位素的實(shí)例為氫、碳、氮、氟的同位素，如3H，11C，14C和18F。這些同位素標(biāo)記的式(I)化合物或其鹽可用于藥物和/或底物組織分布測(cè)試。例如，11C和18F同位素可用于PET(正電子發(fā)射斷層攝影術(shù))。PET可用于腦成像。同位素標(biāo)記的式(I)的化合物及其鹽可通常通過進(jìn)行以下公開的方法來制備，將容易獲得的同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物或其鹽為非同位素標(biāo)記的。如本文所述，術(shù)語“本發(fā)明化合物”是指本文定義的任何形式的式(I)的化合物，即，任何鹽或非鹽形式(例如，作為游離酸或堿形式，或作為鹽，例如，其藥學(xué)上可接受的鹽)，氘形式和其任何物理形式(例如，包括非固體形式(例如，液體或半固體形式)，和固體形式(例如，無定形或晶體形式，具體多晶型物形式，溶劑化物形式，包括水合物形式(例如，單-、二和半水合物))，和多種形式的混合物。因此，本發(fā)明的化合物包括式(I)的化合物，或其鹽，例如其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明代表性化合物包括所述具體的化合物。C.化合物的合成用于制備本文所述的化合物的方法取決于所期望的化合物。這些因素如具體取代基的選擇和具體取代基的各種可能位置都在本發(fā)明的具體化合物制備所遵循的方案中起作用。這些因素很容易由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員認(rèn)識(shí)。通常，本發(fā)明化合物可以通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法和通過與其類似的已知方法來制備。制備本發(fā)明化合物的一般方法闡述如下。在下列實(shí)驗(yàn)反應(yīng)通式中所描述的所有原料及試劑均為市售的。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，如果本文描述的取代基與本文描述的合成方法不相容，該取代基可以用在反應(yīng)條件下穩(wěn)定的合適的保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。保護(hù)基可以在反應(yīng)順序中合適的點(diǎn)脫除，以得到所需的中間體或目標(biāo)化合物。合適的保護(hù)基和使用這類合適保護(hù)基對(duì)不同的取代基進(jìn)行保護(hù)和去保護(hù)的方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的；這方面的例子可以在T.Greene和P.Wuts，ProtectingGroupsinChemicalSynthesis(第三版)，JohnWiley&Sons，NY(1999)中找到。在一些情況下，可以具體地選擇在使用的反應(yīng)條件下具有反應(yīng)性的取代基。在這些情況下，反應(yīng)條件轉(zhuǎn)化所選擇的取代基成為可用作中間化合物的另一種取代基或者為目標(biāo)化合物中的需要的取代基的另一種取代基。一般合成方案1R1、R2、R3、R4、R5和A如式(I)中所定義。一般合成方案1提供了化合物6的示例性合成。方案1的原料或試劑均為市售的(例如TCIShanghaiFineChemicals)或使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法由市售原料制備。步驟(i)可通過以下方法進(jìn)行：在合適的溫度(例如室溫)，使用合適的試劑(例如三乙胺)，在合適的溶劑(例如乙腈)中，將H2NC(R1)(R2)C(R5)2OH與三氯嘧啶反應(yīng)，得到化合物2。步驟(ii)可在合適的溶劑(例如二氯甲烷(DCM))中，在合適的溫度(例如室溫)下使用合適的試劑(例如甲磺酰氯(MsCl)和三乙胺(NEt3))。步驟(iii)可在合適的溫度(例如80℃)，通過使化合物3與合適的試劑(例如碳酸鉀(K2CO3))反應(yīng)來進(jìn)行。步驟(iv)可在合適的堿(例如碳酸鉀(K2CO3))存在下，在合適的溶劑(例如乙腈)中，在合適的溫度90℃，使化合物4與烷基化試劑(例如R3-X(其中X為鹵素))進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物5。步驟(v)可在合適的溶劑(例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF))中，在合適的溫度(例如室溫)，在合適的堿(例如氫化鈉(NaH))存在下，使化合物5與R4-A-OH進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物6。所有溫度以攝氏度記錄。所有其他縮寫在ACSStyleGuide(AmericanChemicalSociety，Washington，DC，1986)中描述。LCMS條件：1)酸性條件：流動(dòng)相：含0.05％TFA的水/0.05％乙腈柱：AgilentSB-C184.6x30mm-1.8微米檢測(cè)：MS和光電二極管陣列檢測(cè)器(PDA)2)堿性條件：流動(dòng)相：含10mmolNH4HCO3的水/乙腈柱：XBridgeTMC184.6×50mm-3.5微米檢測(cè)：MS和光電二極管陣列檢測(cè)器(PDA)質(zhì)量定向自動(dòng)制備系統(tǒng)(MDAP)條件：1)酸性條件：儀器：Waters儀器柱：SunfirePrepC18柱(5um，19x50mm)流動(dòng)相：含0.05％TFA的水/乙腈。2)堿性條件：儀器：Waters儀器柱：XbridgePrepC18柱(5um，19x50mm)流動(dòng)相：含0.04％氨的水/乙腈?？s寫和資料來源下文使用以下縮寫和來源：ISCO系統(tǒng)-TeledyneISCO(http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html)r.t/rt/RT-室溫ACN-乙腈Aq.-含水的Brine-飽和的NaCl水溶液CDI-1,1'-羰基二咪唑CV–柱體積DCM–二氯甲烷DMAP–4-二甲基氨基吡啶DMF–二甲基甲酰胺DMSO–二甲亞砜EA–乙酸乙酯FC–快速色譜法(通常在硅膠柱上進(jìn)行)MTBE–甲基叔丁基醚TFA–三氟乙酸THF–四氫呋喃PE–石油醚實(shí)施例提供以下的合成方法和實(shí)施例以更具體地說明本發(fā)明。這些實(shí)施例不是用于限制本發(fā)明的范圍，而是為本領(lǐng)域技術(shù)人員制備和使用本發(fā)明化合物、組合物和方法提供指導(dǎo)。雖然描述了本發(fā)明具體實(shí)施方案，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解可以在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，進(jìn)行各種變化和改進(jìn)。D12-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙-1-醇在0℃，向2,4,6-三氯嘧啶(5.0g,27mmol)和三乙胺(11mL,82mmol)在乙腈(20mL)中的混合物中緩慢地加入2-(甲基氨基)丙-1-醇(2.9g,33mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)溶液。將該反應(yīng)混合物在相同溫度攪拌1小時(shí)，然后通過薄的硅藻土墊過濾，并濃縮。通過硅膠快速色譜法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～1/1)純化，得到油狀的標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS(ESI):m/z236[M+H]+；1.09min(保留時(shí)間)。D24-氯-6-((1-羥基丙-2-基)(甲基)氨基)嘧啶-2(1H)-酮向2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙-1-醇(3.0g,13mmol)和LiOH一水合物(1.60g,38mmol)在水(2mL)中的混合物中加入H2O2(0.78mL,25mmol)。將該反應(yīng)混合物于45℃攪拌3小時(shí)，然后用Na2S3O3溶液(2mL)淬滅并濃縮。通過BiotageSplaHPFC系統(tǒng)(C18,流動(dòng)相:0.01％NH4HCO3的H2O/CH3CN溶液，10～95％,9.5分鐘，30mL/min)純化，得到白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS(ESI):m/z218[M+H]+；0.73min(保留時(shí)間)。D3甲磺酸2-((6-氯-2-氧代-2,3-二氫嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙酯在0～5℃，向4-氯-6-((1-羥基丙-2-基)(甲基)氨基)嘧啶-2(1H)-酮(1.0g,4.6mmol)和三乙胺(1.9mL,14mmol)在四氫呋喃(THF)(15mL)中的混合物中加入MsCl(0.72mL,9.2mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，并然后用1MNaHCO3溶液淬滅，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)部分經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘余物，為黃色油狀物。將該粗產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化用于下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z296[M+H]+；1.04min(保留時(shí)間)。D47-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮將甲磺酸2-((6-氯-2-氧代-2,3-二氫嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙酯(800mg,2.71mmol)和K2CO3(748mg,5.41mmol)在乙腈(6mL)中的混合物于80℃攪拌3小時(shí)，冷卻至室溫并濃縮。通過BiotageSplaHPFC系統(tǒng)(C18,流動(dòng)相:0.01％NH4HCO3/H2O,10～95％CH3CN,9.5分鐘，30mL/min)純化，得到橙色固體的標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS(ESI):m/z200[M+H]+；0.77min(保留時(shí)間)。D52-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-5-甲?；S腈按照類似于D30中所述的方法，由3-氟-5-(三氟甲基)苯酚和2-氟-5-甲酰基芐腈開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z308[M-H]-；1.78min(保留時(shí)間)。D62-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-5-(羥基甲基)芐腈按照類似于D31中所述的方法，由2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-5-甲?；S腈開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z294[M–H2O+H]+；1.71min(保留時(shí)間)。D7(3,4-二氟苯基)甲醇向3,4-二氟苯甲醛(200mg,1.41mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中加入NaBH4(80mg,2.1mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)部分，用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將該粗產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化用于下一步驟中。LCMS(ESI):m/z308[M+H]+；2.03min(保留時(shí)間)D84-(2-氟-4-甲?；窖趸?-2-(三氟甲基)芐腈按照類似于D30中所述的方法，由3,4-二氟苯甲醛和4-羥基-2-(三氟甲基)-芐腈開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z308[M-H]-；1.40min(保留時(shí)間)。D94-(2-氟-4-(羥基甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)芐腈按照類似于D31中所述的方法，由4-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)-2-(三氟甲基)芐腈開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z310[M-H]-；1.30min(保留時(shí)間)。D102-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-1-醇在0℃，向2,4,6-三氯嘧啶(20.0g,109mmol)在乙腈(500mL)中的溶液中加入三乙胺(11.03g,109mmol)。在室溫5分鐘后，分批加入2-氨基-2-甲基丙-1-醇(9.72g,109mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫再攪拌1小時(shí)，過濾并濃縮。通過硅膠柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/10至1/1)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS(ESI):m/z236[M+H]+；1.11min(保留時(shí)間)D11甲磺酸2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙酯在0℃，向2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-1-醇(6.67g,28.3mmol)和三乙胺(11.59mL,85mmol)在二氯甲烷(DCM)(100mL)中的溶液中滴加MsCl(4.40mL,56.5mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用DCM(100mL)稀釋，用水(50mL×3)然后用鹽水(50mL×2)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到黃色固體的殘余物，其不需進(jìn)一步純化用于下一步驟。LC-MS(ESI):m/z314[M+H]+；1.04min(保留時(shí)間)D127-氯-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮向甲磺酸2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙酯(3.00g,9.55mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和水(15mL)中的溶液中加入碳酸鉀(4.62g,33.4mmol)。將該反應(yīng)混合物在80℃攪拌2小時(shí)，過濾，用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物，其不需進(jìn)一步純化用于下一步驟。LC-MS(ESI):m/z200[M+H]+；0.73min(保留時(shí)間)D13(2,4-二氟苯基)甲醇按照類似于D31中所述的方法，由2,4-二氟苯甲醛開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z127[M–H2O+H]+；1.93min(保留時(shí)間)。D143-氟-4-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)氧基)苯甲醛按照類似于D30中所述的方法，由6-(三氟甲基)3-吡啶醇和3,4-二氟苯甲醛開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z286[M+H]+,3.20min(保留時(shí)間)。D15(3-氟-4-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)氧基)苯基)甲醇按照類似于D31中所述的方法，由3-氟-4-((6-(三氟甲基)-3-吡啶基)氧基)苯甲醛開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z288[M+H]+,2.88min(保留時(shí)間)。D167-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮向7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(500mg,2.505mmol)和碳酸二甲酯(0.422ml,5.01mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(16ml)中的溶液中加入K2CO3(346mg,2.51mmol)。將該反應(yīng)混合物在微波中密封，并使用初始標(biāo)準(zhǔn)溫度至140℃微波輻射1小時(shí)。通過反相色譜法(水/乙腈,0.05％TFA的水溶液)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為褐色固體。LC-MS(ESI):m/z214[M+H]+；1.25min(保留時(shí)間)提供了如下的另一種合成方法：在0℃攪拌下，將甲磺酰氯(11.91g,104mmol)滴加到2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙-1-醇(13g,52mmol)和三乙胺(15.78g,156mmol)在四氫呋喃(THF)(100mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在25℃攪拌過夜，并然后濃縮。將殘余物通過硅膠柱(DCM/MeOH10/1)純化，得到標(biāo)題化合物(9.8g,88％)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z214[M+H]+；0.85min(保留時(shí)間)。D16(a)2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙-1-醇在0℃攪拌下，將2-甲基-2-(甲基氨基)丙-1-醇(6.5g,63.0mmol)在乙腈(50mL)中的溶液滴加到2,4,6-三氯嘧啶(11.56g,63.0mmol)和三乙胺(8.78mL,63.0mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在25℃攪拌6小時(shí)，并然后濃縮。然后加入EtOAc(20mL)。將有機(jī)相用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空濃縮。將殘余物通過硅膠柱(PE/EA5/1至3/1)純化，得到標(biāo)題化合物(2.5g,15.9％)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z250[M+H]+；0.95min(保留時(shí)間)。D16(b)2-甲基-2-(甲基氨基)丙-1-醇在0℃氮?dú)庀?，邊攪拌邊?1-羥基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(67g,354mmol)在四氫呋喃(THF)(150mL)中的溶液滴加到LiAlH4(40.3g,1062mmol)在四氫呋喃(THF)(400mL)中的攪拌溶液中。將該反應(yīng)混合物在90℃攪拌過夜，冷卻，并然后通過在0℃加入水(40.5mL)來淬滅。然后滴加NaOH水溶液(15％,40.5mL)，隨后加入水(40.5mL)。將該混合物攪拌1小時(shí)，并然后通過硅藻土過濾。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，并然后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(28g,77％)，其不需進(jìn)一步純化。LC-MS(ESI):m/z104[M+H]+；0.24min(保留時(shí)間)。D16(c)(1-羥基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯在0℃攪拌下，將二碳酸二叔丁酯(118g,539mmol)緩慢地加入到2-氨基-2-甲基丙-1醇(40g,449mmol)、碳酸氫鈉(0.82g,9.76mmol)和碳酸鈉(0.82g,7.74mmol)在1,4-二噁烷(120mL)/水(40mL)中的溶液中。然后，將該反應(yīng)混合物在25℃攪拌6小時(shí)，濃縮，并然后加入EtOAc(1000mL)。將有機(jī)相用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(94g,111％)，為白色固體。D17(S)-2-氨基丙-1-醇在0℃，向LiAlH4(20.5g,539mmol)在無水THF(80mL)中的懸浮液中滴加(S)-2-氨基丙酸(12.0g,135mmol)在THF(120mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并回流9小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后用15％NaOH溶液(25mL)稀釋，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并過濾。將濾液經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將該粗產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化用于下一步驟中。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:3.49(m,1H),3.19(m,1H),2.95(m,1H),2.42(s,3H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H)。D18(S)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙-1-醇在0℃，向2,4,6-三氯嘧啶(4.70g,25.6mmol)和三乙胺(7.78g,77.0mmol)在乙腈(150mL)中的溶液中加入(S)-2-氨基丙-1-醇(2.31g,30.7mmol)在乙腈(150mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌12小時(shí)，然后過濾并濃縮。通過柱色譜法(洗脫液:石油醚/乙酸乙酯＝4/1)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS(ESI):m/z222[M+H]+；0.86min(保留時(shí)間)。D19甲磺酸(S)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙酯在0℃，向(S)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙-1-醇(2.10g,9.46mmol)、MsCl(1.19g,10.4mmol)和三乙胺(2.87g,28.4mmol)在四氫呋喃(THF)(60mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(1.19g,10.4mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后過濾并濃縮。將該粗產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化用于下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z300[M+H]+；1.029(保留時(shí)間)。D20(S)-7-氯-2-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮將甲磺酸(S)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙酯(1.86g,6.20mmol)和碳酸鉀(2.57g,18.6mmol)在1,4-二噁烷(100mL)和水(20mL)中的混合物在100℃攪拌2小時(shí)，然后濃縮以除去溶劑，用水(20mL)稀釋，在室溫?cái)嚢?0分鐘，并過濾。將濾餅用DCM(30mL)重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS(ESI):m/z186[M+H]+；0.41min(保留時(shí)間)。D212-(三氟甲基)-4H-吡喃-4-酮在5℃，向KOtBu(729mg,6.49mmol)在乙醚(10mL)中的混合物中加入2,2,2-三氟乙酸甲酯(767mg,5.99mmol)和(E)-4-甲氧基丁-3-烯-2-酮(500mg,4.99mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用水淬滅，并用乙醚萃取。將合并的有機(jī)部分經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物溶于異丙醇(150mL)和35％鹽酸溶液(0.5mL)中，并回流45分鐘。然后將該溶液濃縮以除去醇，并減壓分餾，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色油狀物。LC-MS(ESI):m/z165[M+H]+；1.30min(保留時(shí)間)。D222-(三氟甲基)吡啶-4-醇在25℃，向2-(三氟甲基)-4H-吡喃-4-酮(350mg,2.13mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入氫氧化銨(14.8mL,107mmol)。將該反應(yīng)混合物在90℃攪拌10小時(shí)，然后濃縮，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)部分經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，通過BiotageSplaHPFC系統(tǒng)(C18,流動(dòng)相:0.01％NH4HCO3,CH3CN/水,10～95％,9.5分鐘，30mL/min)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(280mg)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z164[M+H]+；1.30min(保留時(shí)間)。D233-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛按照類似于D30中所述的方法，由3,4-二氟苯甲醛和2-(三氟甲基)吡啶-4-醇開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z286[M+H]+；1.65min(保留時(shí)間)。提供了另一種合成方法：將2-(三氟甲基)吡啶-4-醇(5g,30.7mmol)、3,4-二氟苯甲醛(4.36g,30.7mmol)和碳酸鉀(8.47g,61.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(30mL)中的混合物密封，并在110℃微波中加熱3小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物冷卻，并真空濃縮。將濃縮物通過Biotage柱(己烷/EtOAc100％至3/1)純化，得到標(biāo)題化合物(6.4g,37.6％)，為白色固體。LCMS(ESI):m/z286[M+H]+；1.35min(保留時(shí)間)D24(3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇按照類似于D31中所述的方法，由3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z288[M+H]+；1.62min(保留時(shí)間)。提供了另一種合成方法：在0℃，將NaBH4(0.849g,22.44mmol)加入到3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛(6.4g,22.44mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用水(2mL)淬滅，過濾并然后用EtOAc(50mL)洗滌。將濾液真空濃縮，并將殘余物通過硅膠色譜法(200-300篩目,PE/EtOAc2/1)純化，得到標(biāo)題化合物(3.7g,48％)，為無色油狀物。LCMS(ESI):m/z288[M+H]+；1.23min(保留時(shí)間)D25(S)-2-甲酰氨基丙酸在0℃，向(S)-2-氨基丙酸(27g,303mmol)在甲酸(80％,115mL)中的溶液中滴加乙酸酐(70mL)。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌10分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用水(70mL)稀釋，并濃縮以除去溶劑。用水重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.34(br,1H),7.96(s,1H),4.24(m,1H),1.25(d,J＝4.4Hz,3H)提供了另一種合成方法：在0℃攪拌下，將乙酸酐(51.9mL,549mmol)滴加到(S)-2-氨基丙酸(20g,224mmol)在甲酸(69.6mL,1845mmol)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌10分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用水(52mL)處理，并真空濃縮。將殘余物用水重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(7.1g,27.0％產(chǎn)率)。LC-MS(ESI):m/z118[M+H]+；0.28min(保留時(shí)間)。D26(S)-2-(甲基氨基)丙-1-醇在0℃，向LiAlH4(2.59g,68.3mmol)在無水THF(80mL)中的懸浮液中滴加(S)-2-甲酰氨基丙酸(2.00g,17.1mmol)在THF(120mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并回流9小時(shí)。將該混合物在0℃冷卻，并緩慢地加入15％NaOH溶液(5mL)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，經(jīng)Na2SO4干燥，并濃縮。將粗產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化而用于下一步驟中。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:3.61(m,1H),3.27(m,1H),2.67(m,1H),2.42(s,3H),1.04(d,J＝7.6Hz,3H)。提供了另一種合成方法：在0℃攪拌下，將(S)-2-甲酰氨基丙酸(D25)(5.3g,45.3mmol)在THF(100mL)中的溶液滴加到LiAlH4(6.87g,181mmol)在THF(200mL)中的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌30min，并然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并然后回流9小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并滴加15％NaOH水溶液(6.9mL)，并然后加入水(6.9mL)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，將該固體經(jīng)Na2SO4干燥，并濃縮，得到標(biāo)題化合物，其不需進(jìn)一步純化(3.7g,92％)。LC-MS(ESI):m/z90.3[M+H]+；0.25min(保留時(shí)間)。D27(S)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙-1-醇在0℃，向2,4,6-三氯嘧啶(5.42mL,47.1mmol)和三乙胺(19.7mL,141mmol)在乙腈(40mL)中的溶液中緩慢地加入(S)-2-(甲基氨基)丙-1-醇(6.30g,70.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3.00mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，過濾，經(jīng)無水Na2SO4干燥，并濃縮。通過快速色譜柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:6.37(br,1H),3.71(m,2H),2.93(br,3H),2.03(br,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)。提供了另一種合成方法：在0℃攪拌下，將(S)-2-(甲基氨基)丙-1-醇(D26)(3.72g,41.7mmol)在乙腈中的溶液滴加到2,4,6-三氯嘧啶(7.65g,41.7mmol)和三乙胺(5.82mL,41.7mmol)在乙腈(200mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在30℃攪拌過夜，并然后濃縮。然后，將EtOAc(20mL)加入到濃縮的級(jí)分中，并將有機(jī)相用水、飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并然后濃縮。將濃縮的級(jí)分通過快速色譜柱(硅膠)(PE/EA＝5/1至3/1)純化，得到標(biāo)題化合物(4.5g,45.7％)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z236[M+H]+；0.88min(保留時(shí)間)。D28(S)-4-氯-6-((1-羥基丙-2-基)(甲基)氨基)嘧啶-2(1H)-酮向(S)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙-1-醇(3.80g,16.1mmol)和氫氧化鋰一水合物(2.03g,48.3mmol)在水(5mL)中的混合物中加入過氧化氫(3.29mL,32.2mmol)。將該反應(yīng)混合物在45℃攪拌3小時(shí)，用水(30mL)稀釋，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合并的有機(jī)部分經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗物質(zhì)不需進(jìn)一步純化而用于下一步驟。LC-MS(ESI):m/z218[M+H]+；0.63min(保留時(shí)間)。D29(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮在0℃，向(S)-4-氯-6-((1-羥基丙-2-基)(甲基)氨基)嘧啶-2(1H)-酮(700mg,3.22mmol)和三乙胺(1.35mL,9.65mmol)在四氫呋喃(THF)(20mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.508mL,6.43mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)并濃縮。通過制備型HPLC(柱:YMC-ActusTriartC18150×30mm；2MNH3的甲醇溶液)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS(ESI):m/z200[M+H]+；0.34min(保留時(shí)間)。提供了另一種合成方法：在0℃攪拌下，將甲磺酰氯(4.27g,37.3mmol)滴加到(S)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙-1-醇(4.4g,18.64mmol)和三乙胺(7.79mL,55.9mmol)在四氫呋喃(THF)(100mL)中的溶液中。然后，將該反應(yīng)混合物在25℃攪拌過夜，并然后濃縮。將該濃縮的反應(yīng)混合物通過硅膠柱(DCM/MeOH10/1)純化，得到標(biāo)題化合物(3.2g,86％)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z200[M+H]+；0.63min(保留時(shí)間)。D304-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯甲醛將3,4-二氟苯甲醛(2.00g,14.8mmol)、6-氯吡啶-3-醇(1.82g,14.1mmol)和碳酸鉀(2.14g,15.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(25mL)中的混合物在110℃攪拌12小時(shí)，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(50mL×2)洗滌。分離有機(jī)部分，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮。通過硅膠(3％乙酸乙酯的石油醚溶液)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2.8g)。LCMS(ESI):m/z252[M+H]+；0.80min(保留時(shí)間)D31(4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯基)甲醇在室溫，向4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯甲醛(2.80g,11.1mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中分批加入固體NaBH4(0.842g,22.3mmol)。將該反應(yīng)混合物在25℃攪拌2小時(shí)，濃縮以除去溶劑，溶于水(50mL)中，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將合并的有機(jī)部分用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗物質(zhì)不需進(jìn)一步純化用于下一步驟中(2.8g)。LCMS(ESI):m/z254[M+H]+；0.74min(保留時(shí)間)D324-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛按照類似于D30中所述的方法，由3,4,5-三氟苯甲醛和6-氯吡啶-3-醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z252[M+H]+；0.80min(保留時(shí)間)D33(4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇按照類似于D31中所述的方法，由4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z272[M+H]+；0.75min(保留時(shí)間)D34(2,3-二氟苯基)二氘代甲醇向冰浴中的2,3-二氟苯甲酸(5.00g,31.6mmol)在四氫呋喃(THF)(80mL)中的溶液中加入氘化鋰鋁(1.00g,23.8mmol)。將該反應(yīng)混合物逐步溫?zé)嶂潦覝夭嚢鑳商欤缓笥靡宜嵋阴?150mL)和水(5mL)稀釋，與無水Na2SO4混合，過濾并濃縮。通過ISCO體系(乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為無色油狀物。LCMS(ESI):m/z129[M–H2O+H]+；2.07min(保留時(shí)間)。D35(S)-7-氯-1-異丙基-2-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮向(S)-7-氯-2-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(50mg,0.27mmol)和2-碘丙烷(68.7mg,0.404mmol)在乙腈(1mL)中的混合物中加入Cs2CO3(176mg,0.539mmol)。將該反應(yīng)混合物在90℃攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫，過濾并濃縮，得到殘余物，為褐色固體。將粗物質(zhì)不需進(jìn)一步純化用于下一步驟。LCMS(ESI):m/z228[M+H]+；1.58min(保留時(shí)間)D367-氯-1-三氘代甲基-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮向7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(50mg,0.25mmol)和TsOCD3(114mg,0.301mmol)在乙腈(2mL)中的混合物中加入Cs2CO3(163mg,0.501mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾并濃縮，得到殘余物，為褐色固體。將粗物質(zhì)不需進(jìn)一步純化用于下一步驟。D37N-(2-溴乙基)-2,6-二氯嘧啶-4-胺向2,4,6-三氯嘧啶(10g,54.5mmol)和三乙胺(11.0g,109mmol)在乙腈(15ml)中的溶液中滴加三乙胺(0.552g,5.45mmol)。將該混合物攪拌3小時(shí)，用水(40mL)稀釋，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合并的有機(jī)部分用鹽水(30mL×2)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并濃縮。將粗產(chǎn)物(10g)不需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。LC-MS(ESI):m/z270[M+H]+；1.44min(保留時(shí)間)D387-氯-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮向N-(2-溴乙基)-2,6-二氯嘧啶-4-胺(10g,18mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和水(30.0mL)中的混合物中加入K2CO3(4.85g,35.1mmol)。將該反應(yīng)混合物在70℃攪拌4h，然后不需后處理和純化直接用于下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z172[M+H]+；0.51min(保留時(shí)間)D397-氯-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯向上述混合物中加入Boc2O(1.999g,11.65mmol)和DMAP(0.142g,1.17mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用鹽水(30mL)稀釋，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合并的有機(jī)部分用鹽水(20mL×2)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥并濃縮。通過硅膠柱(洗脫液:乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(1.5g)，為白色固體。LC-MS(ESI):m/z272[M+H]+；1.24min(保留時(shí)間)D407-氯-1-環(huán)丙基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮將7-氯-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(300mg,1.75mmol)、環(huán)丙基硼酸(300mg,3.50mmol)、4,4'-聯(lián)吡啶(273mg,1.75mmol)、醋酸亞銅(I)(214mg,1.75mmol)和Na2CO3(371mg,3.50mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(20mL)中的混合物在70℃攪拌3小時(shí)，并真空濃縮以除去溶劑。通過使用反相柱的Biotage體系(水和乙腈作為洗脫劑)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(200mg).LC-MS(ESI):m/z212[M+H]+；1.20min(保留時(shí)間)D413,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛按照類似于D30中所述的方法，由2-(三氟甲基)吡啶-4-醇和3,4,5-三氟苯甲醛開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z304[M+H]+；1.17min(保留時(shí)間)。提供了另一種合成方法：在氮?dú)庀聰嚢?，?,4,5-三氟苯甲醛(1.08g,6.74mmol)加入到2-(三氟甲基)吡啶-4-醇(1g,6.13mmol)和碳酸鉀(1.017g,7.36mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在100℃攪拌16小時(shí)，冷卻至室溫，并然后用EtOAc(30mL)和水(30mL)稀釋。將有機(jī)相用水(30mL)洗滌三次，經(jīng)硫酸鈉干燥，并然后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.8g,97％)。LCMS(ESI):m/z304[M+H]+；1.17min(保留時(shí)間)D42(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇按照類似于D31中所述的方法，由3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛(D41)開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z306[M+H]+；1.07min(保留時(shí)間)。提供了另一種合成方法：在0℃，將NaBH4(0.449g,11.87mmol)分批加入到3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛(1.8g,5.94mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在20℃攪拌1h，并然后用飽和NH4Cl水溶液淬滅，用EtOAc(40mL×3)萃取。然后將合并的萃取物用鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.8g,99％)。LC-MS(ESI):m/z306[M+H]+；1.07min(保留時(shí)間)。D434-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛按照類似于D30中所述的方法，由3,4,5-三氟苯甲醛和5-氯吡啶-3-醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z270[M+H]+；0.78min(保留時(shí)間)。D44(4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇按照類似于D31中所述的方法，由4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z272[M+H]+；0.72min(保留時(shí)間)D453-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛按照類似于D30中所述的方法，由3,4-二氟苯甲醛和5-(三氟甲基)吡啶-3-醇開始制備標(biāo)題化合物。D46(3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇按照類似于D31中所述的方法，由3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z288[M+H]+；0.77min(保留時(shí)間)。D473-氟-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)苯甲醛按照類似于D30中所述的方法，由2-氟吡啶-4-醇和3,4-二氟苯甲醛開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z236[M+H]+；0.74min(保留時(shí)間)。D48(3-氟-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇按照類似于D31中所述的方法，由3-氟-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)苯甲醛開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z238[M+H]+；1.08min(保留時(shí)間)。D494-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛按照類似于D30中所述的方法，由3,4,5-三氟苯甲醛和2-氯吡啶-4-醇開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z270[M+H]+；0.79min(保留時(shí)間)。D50(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇按照類似于D31中所述的方法，由4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醛開始制備標(biāo)題化合物。D512-氟-5-(羥基甲基)芐腈在0℃，向3-氰基-4-氟苯甲酸(1.00g,6.06mmol)在四氫呋喃(THF)(20mL)中的溶液中滴加CDI(1.47g,9.08mmol)。在將該反應(yīng)混合物在室溫放置30分鐘后，在0℃滴加硼氫化鈉(0.687g,18.2mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，用飽和NH4Cl水溶液淬滅，并用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)部分，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。通過快速柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(350mg)。LC-MS(ESI):m/z152[M+H]+；0.52min(保留時(shí)間)。D522-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫嘧啶-5-醇將1,3-二氨基丙-2-醇(10.0g,111mmol)和2,2,2-三氟乙酸乙酯(15.8g,111mmol)在對(duì)二甲苯(150mL)中的溶液在160℃攪拌4小時(shí)，然后減壓濃縮以除去溶劑，得到油狀的粗產(chǎn)物，其不需純化而用于下一步驟。LC-MS(ESI):m/z169[M+H]+；0.85min(保留時(shí)間)。還提供了另一種合成方法：將2,2,2-三氟乙酸乙酯(158g,1110mmol)和1,3-二氨基丙-2-醇(100g,1110mmol)的混合物在160℃加熱2小時(shí)(敞開到空氣中以除去EtOH)。加入對(duì)二甲苯(625mL)，并加熱回流同時(shí)除去水。反應(yīng)完成后，將該反應(yīng)混合物濃縮，以得到2-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫嘧啶-5-醇(125g,701mmol,63.2％產(chǎn)率)，為淡黃色固體。LC-MS(ESI):m/z168[M+H]+；0.38min(保留時(shí)間)。D533-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醛按照類似于D30中所述的方法，由3,4-二氟苯甲醛和2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z287[M+H]+；3.72min(保留時(shí)間)。D54(3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇按照類似于D31中所述的方法，由3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲醛開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z289[M+H]+；3.21min(保留時(shí)間)。D557-氯-2,2-二甲基-1-(甲磺酰基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮在0℃，向2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-1-醇(3.40g,14.4mmol)和三乙胺(11.8mL,86.4mmol)在二氯甲烷(DCM)(40mL)中的溶液中滴加MsCl(4.48mL,57.6mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用DCM(40mL)稀釋，用水(30mL×3)然后用鹽水(30mL×2)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。通過MDAP(柱:Luna250×50mm×10um；MeCN,0.2％水,0.2％甲酸)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(850mg)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z278[M+H]+；0.71min(保留時(shí)間)。D563-(芐氧基)-5-(三氟甲基)吡啶在室溫，氮?dú)庀拢?-氯-5-(三氟甲基)吡啶(10.0g,55.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(150mL)中的溶液中滴加苯基甲醇(5.96g,55.1mmol)。將該反應(yīng)混合物在40℃攪拌2小時(shí)，用水(300mL)稀釋，并用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。將合并的有機(jī)部分用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物(100g)不需進(jìn)一步純化而用于下一步驟中。LC-MS(ESI):m/z254[M+H]+；0.86min(保留時(shí)間)。D575-(三氟甲基)吡啶-3-醇向3-(芐氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(10g,39.5mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入Pd/C(0.500g,4.70mmol)。將該反應(yīng)混合物在50℃，H2(55psi)下攪拌24h，過濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物(2.5g)。LC-MS(ESI):m/z164[M+H]+；0.51min(保留時(shí)間)。D583,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛按照類似于D30中所述的方法，由5-(三氟甲基)吡啶-3-醇和3,4,5-三氟苯甲醛開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z304[M+H]+；0.83min(保留時(shí)間)。D59(3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇按照類似于D31中所述的方法，由3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z306[M+H]+；0.79min(保留時(shí)間)。D603,5-二氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)苯甲醛按照類似于D30中所述的方法，由3,4,5-三氟苯甲醛和6-氟吡啶-3-醇開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z254[M+H]+；1.13min(保留時(shí)間)。D61(3,5-二氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇按照類似于D31中所述的方法，由3,5-二氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)苯甲醛開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z256[M+H]+；1.04min(保留時(shí)間)。D624-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲醛按照類似于D30中所述的方法，由3,4-二氟苯甲醛和2-氯吡啶-4-醇開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z252[M+H]+；0.76min(保留時(shí)間)。D63(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)甲醇按照類似于D31中所述的方法，由4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯甲醛開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z254[M+H]+；1.04min(保留時(shí)間)。D647-氯-1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮向7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(100mg,0.501mmol)和碘乙烷(94.0mg,0.601mmol)在乙腈(4mL)中的溶液中加入Cs2CO3(326mg,1.00mmol)。將該反應(yīng)混合物在90℃攪拌1小時(shí)，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物(110mg)，為褐色固體。LCMS(ESI):228[M+H]+；1.52min(保留時(shí)間)D652-(三氟甲基)嘧啶-5-醇在120℃，將甲醇鈉(24.10g,446mmol)在甲醇(150mL)中的溶液滴加到2-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫嘧啶-5-醇(25g,149mmol)在硝基苯(153mL,1487mmol)中的攪拌溶液中。蒸餾除去該反應(yīng)混合物中的MeOH。然后，將所得的反應(yīng)混合物用對(duì)二甲苯(80mL)稀釋，并加熱回流5小時(shí)。反應(yīng)完成后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。然后，將殘余物用石油醚(800mL)和水(800mL)稀釋。分離水層，并在0℃通過加入12MHCL溶液將該水層酸化成PH＝2。然后，將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(1000ml×2)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過硅膠(100-200篩目)柱色譜法(用30％乙酸乙酯的石油醚洗脫)純化，得到2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇(6g,36.0mmol,24.22％產(chǎn)率)，為褐色固體。LC-MS(ESI):m/z165[M+H]+；1.52min(保留時(shí)間)。D66二氘代(2,4,5-三氟苯基)甲醇按照類似于D34中所述的方法，由2,4,5-三氟苯甲酸開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z147[M+H]+；2.15min(保留時(shí)間)。D67(S)-7-氯-1-乙基-2-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮向(S)-7-氯-2-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(50.0mg,0.269mmol)和碘乙烷(63.0mg,0.404mmol)在乙腈(1ml)中的溶液中加入Cs2CO3(176mg,0.539mmol)。將該反應(yīng)混合物在90℃攪拌1小時(shí)，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物(80mg)，為褐色固體。LCMS(ESI):m/z214[M+H]+；1.38min(保留時(shí)間)D683-氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)苯甲醛按照類似于D30中所述的方法，由3,4-二氟苯甲醛和6-氟吡啶-3-醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z236[M+H]+；1.09min(保留時(shí)間)D69(3-氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇按照類似于D31中所述的方法，由3-氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)苯甲醛開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z238[M+H]+；1.02min(保留時(shí)間)D707-氯-1-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮向7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(400mg,2.00mmol)和2-碘丙烷(375mg,2.20mmol)在乙腈(7mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.31g,4.01mmol)。將該反應(yīng)混合物在90℃攪拌2小時(shí)，過濾并濃縮。通過MDAP純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(40mg)，為白色固體。LCMS(ESI):m/z242[M+H]+；1.77min(保留時(shí)間)。D71(R)-2-甲酰氨基丙酸按照類似于D25中所述的方法，由(R)-2-氨基丙酸開始制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.62(s,1H),8.11(br,1H),5.05(m,1H),1.92(m,3H)。D72(R)-2-(甲基氨基)丙-1-醇按照類似于D26中所述的方法，由(R)-2-甲酰氨基丙酸開始制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:3.60(m,1H),3.28(m,1H),2.65(m,1H),2.42(s,3H),1.05(d,J＝7.2Hz,3H)。D73(R)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙-1-醇按照類似于D27中所述的方法，由2,4,6-三氯嘧啶和(S)-2-(甲基氨基)丙-1-醇開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z236[M+H]+；0.85min(保留時(shí)間)。D74(R)-4-氯-6-((1-羥基丙-2-基)(甲基)氨基)嘧啶-2(1H)-酮按照類似于D28中所述的方法，由(R)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙-1-醇開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z218[M+H]+；0.65min(保留時(shí)間)。D75(R)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于D29中所述的方法，由(R)-4-氯-6-((1-羥基丙-2-基)(甲基)氨基)嘧啶-2(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z200[M+H]+；0.61min(保留時(shí)間)。D763-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛按照類似于D30中所述的方法，由3,4-二氟苯甲醛和3-氟-5-(三氟甲基)苯酚開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z303[M+H]+；3.72min(保留時(shí)間)。D77(3-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)芐基)甲醇按照類似于D31中所述的方法，由3-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z287[M–H2O+H]+；1.25min(保留時(shí)間)。D78(2,4-二氟苯基)甲醇按照類似于D31中所述的方法，由2,4-二氟苯甲醛開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z127[M–H2O+H]+；1.93min(保留時(shí)間)。D79二氘代(3,5-二氟苯基)甲醇按照類似于D34中所述的方法，由3,5-二氟苯甲酸甲酯開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z129[M–H2O+H]+；2.06min(保留時(shí)間)D805-甲?；?2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)芐腈按照類似于D30中所述的方法，由5-(三氟甲基)吡啶-3-醇和2-氟-5-甲?；S腈開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z293[M+H]+；1.64min(保留時(shí)間)。D815-(羥基甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)芐腈按照類似于D31中所述的方法，由5-甲?；?2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)芐腈開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z293[M-H]-；1.23min(保留時(shí)間)。D821,1-二氘代2-氨基-2-甲基丙-1-醇按照類似于D25中所述的方法，由2-氨基-2-甲基丙酸和LiAlD4開始制備標(biāo)題化合物.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:1.98(s,2H),1.28(s,3H),1.10(s,3H)。D83(1,1-二氘代1-羥基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯按照類似于D16(c)中所述的方法，由2-氨基-1,1-二氘代-2-甲基丙-1-醇和Boc2O開始制備標(biāo)題化合物。D841,1-二氘代-2-甲基-2-(甲基氨基)丙-1-醇按照類似于D26中所述的方法，由LiAlH4和(1,1-二氘代-1-羥基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。D851,1-二氘代-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙-1-醇按照類似于D27中所述的方法，由2,4,6-三氯嘧啶和1,1-二氘代-2-甲基-2-(甲基氨基)丙-1-醇開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z252[M+H]+；1.08min(保留時(shí)間)。D86甲磺酸1,1-二氘代-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙酯按照類似于D29中所述的方法，由1,1-二氘代-2-甲基-2-(甲基氨基)丙-1-醇、三乙胺和甲磺酰氯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z216[M+H]+；0.81min(保留時(shí)間)。提供另外的合成：在0℃，將甲磺酰氯(0.752mL,9.52mmol)滴加到1,1-二氘代-2-甲基-2-(甲基氨基)丙-1-醇(2g,7.93mmol)和三乙胺(2.211mL,15.86mmol)在四氫呋喃(THF)(20mL)中的溶液中。然后，將該反應(yīng)混合物過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物，其不需進(jìn)一步純化用于下一步驟。D877-氯-1,2,2-三甲基-3,3-二氘代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于D30中所述的方法，由甲磺酸1,1-二氘代-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z216[M+H]+；0.83min(保留時(shí)間)。提供另外的合成：將碳酸鉀(2.080g,15.05mmol)加入到甲磺酸1,1-二氘代-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙酯(2.5g,7.52mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和水(10.00mL)的混合物中的溶液中。然后，將該反應(yīng)混合物在100℃攪拌1.5小時(shí)，并然后濃縮，得到粗產(chǎn)物。將殘余物溶于DCM(100mL)中，將其在室溫?cái)嚢?5分鐘。過濾，濃縮并然后通過用EtOAc洗脫的制備型TLC純化，得到7-氯-1,2,2-三甲基-3,3-二氘代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(153mg,0.702mmol,9.33％產(chǎn)率)。LC-MS(ESI):m/z216[M+H]+；0.83min(保留時(shí)間)。D88(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯向(S)-7-氯-2-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(500mg,2.69mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(705mg,3.23mmol)、DMAP(32.9mg,0.269mmol)和TEA(1.126mL,8.08mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h，濃縮。將殘余物用DCM(100mL)稀釋，用水(50mL×2)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(1g,53.1％產(chǎn)率)，為紅色固體。LC-MS(ESI):m/z286[M+H]+；1.54min(保留時(shí)間)。D89(R)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙-1-醇在0℃，經(jīng)30分鐘，向(R)-2-氨基丙-1-醇(100g,1331mmol)(AKScientific)和K2CO3(736g,5326mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1000mL)中的懸浮液中滴加2,4,6-三氯嘧啶(244g,1331mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(100mL)中的溶液，并在室溫?cái)嚢?8h。將該反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(1000mL)和水(1000mL)之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到粗品的粘稠的樹膠狀物質(zhì)(300g)。將粗物質(zhì)溶于乙酸乙酯(500mL)中，并攪拌1小時(shí)。將沉淀的固體過濾，得到40g的純產(chǎn)物，并對(duì)濾液重復(fù)上面的操作，得到另外60g的(R)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙-1-醇(100g,30.0％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.06-8.04(1H,d,J＝7.6Hz),6.51(1H,s),4.83-4.82(1H,t,J＝6.4Hz),4.05-4.00(1H,m),3.44-3.34(2H,m),1.11-1.10(3H,d,J＝6.4Hz).LC-MS(ESI):m/z222[M+H]+；1.54min(保留時(shí)間)。D90甲磺酸(R)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙酯向(R)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙-1-醇(50g,225mmol)在四氫呋喃(THF)(500mL)中的溶液中加入TEA(94mL,675mmol)。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌5分鐘，然后在0℃加入MsCl(26.3mL,338mmol)，并在室溫?cái)嚢?h。將該反應(yīng)混合物通過硅藻土床(celitebed)過濾，并將濾液完全蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(60g,64.8％產(chǎn)率)，為淡黃色樹膠狀液體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:6.4(1H,s),5.8(1H,s),4.23-4.22(1H,m),3.18-3.11(2H,m),3.06(3H,s),1.41-1.34(3H,m)。LC-MS(ESI):m/z300[M+H]+；3.17min(保留時(shí)間)。D91(R)-7-氯-2-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮將甲磺酸(R)-2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙酯(60g,200mmol)和TEA(84mL,600mmol)在水(500mL)中的溶液在100℃加熱5小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，然后將沉淀的固體過濾，得到標(biāo)題化合物(30g,74.0％產(chǎn)率)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.75(1H,s),5.62(1H,s),4.22-4.17(1H,m),4.12-4.07(1H,t,J＝9.6Hz),3.56-3.51(1H,m),1.26-1.24(3H,d,J＝6.4Hz).LC-MS(ESI):m/z186[M+H]+；0.84min(保留時(shí)間)。D92(R)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯向(R)-7-氯-2-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(30g,162mmol)在四氫呋喃(THF)(600mL)中的溶液中加入TEA(56.3mL,404mmol)和4-DMAP(0.987g,8.08mmol)。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌10分鐘，然后在0℃加入Boc-酸酐(37.5mL,162mmol)，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100mL×2)和水(150mL)稀釋。將有機(jī)層分離，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(22g,47.6％產(chǎn)率)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.51(1H,s),4.57-4.52(1H,m),4.15-4.10(1H,t,J＝9.6Hz),3.70-3.66(1H,m),1.52(9H,s),1.39-1.37(3H,d,J＝6.4Hz).LC-MS(ESI):m/z286[M+H]+；1.94min(保留時(shí)間)。實(shí)施例E15-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)芐腈向7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(30mg,0.15mmol)和2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-5-(羥基甲基)芐腈(47mg,0.15mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1mL)中的溶液中加入NaH(12mg,0.30mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后用水淬滅。通過質(zhì)量定向自動(dòng)制備系統(tǒng)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為三氟乙酸鹽，為白色固體。LCMS(ESI):475[M+H]+；2.83min(保留時(shí)間)E27-((3,4-二氟芐基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3,4-二氟苯基)甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z308[M+H]+；2.03min(保留時(shí)間)E34-(4-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)芐腈按照類似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和4-(2-氟-4-(羥基甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)芐腈開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z475[M+H]+；2.78min(保留時(shí)間)E43-(((2,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)芐腈向7-氯-2,2-二甲基-1-(甲磺?；?-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(200mg,0.720mmol)和3-(羥基甲基)芐腈(288mg,2.16mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3.5mL)中的溶液中加入K2CO3(299mg,2.16mmol)。將該反應(yīng)混合物密封在微波瓶中，并使用最初的標(biāo)準(zhǔn)溫度至100℃微波輻射1小時(shí)。通過質(zhì)量定向自動(dòng)制備系統(tǒng)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體。LCMS(ESI):m/z297[M+H]+；2.24min(保留時(shí)間)E57-((2,4-二氟芐基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(2,4-二氟苯基)甲醇和7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z308[M+H]+；0.99min(保留時(shí)間)。E6(S)-7-((3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)芐基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由(s)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z451[M+H]+；2.71min(保留時(shí)間)。E7(S)-7-((3,4-二氟芐基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3,4-二氟苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z308[M+H]+；0.96min(保留時(shí)間)。E81,2,2-三甲基-7-(2-(噻吩-2-基)乙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和2-(噻吩-2-基)乙醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z306[M+H]+；2.36min(保留時(shí)間)E9(S)-7-((3,4-二氟芐基)氧基)-2-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮在0℃，向(3,4-二氟苯基)甲醇(45.4mg,0.315mmol)在四氫呋喃(THF)(3mL)中的溶液中滴加氫化鈉(37.8mg,0.945mmol)。30分鐘后，加入(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(D88)(90mg,0.32mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后濃縮。通過制備型TLC(乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS(ESI):m/z294[M+H]+；1.26min(保留時(shí)間)。E10(S)-7-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)芐基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z451[M+H]+；3.03min(保留時(shí)間)。E117-((3-氯-4-氟芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3-氯-4-氟苯基)甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z338[M+H]+；2.36min(保留時(shí)間)E127-((4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z431[M+H]+；1.01min(保留時(shí)間)E137-((4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z449[M+H]+；1.04min(保留時(shí)間)E14(S)-7-(二氘代(2,3-二氟芐基)氧基)-1-異丙基-2-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由(S)-7-氯-1-異丙基-2-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)二氘代甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z338[M+H]+；2.37min(保留時(shí)間)E157-(二氘代(2,3-二氟芐基)氧基)-1-三氘代甲基-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由7-氯-2,2-二甲基-1-(三氘代甲基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)二氘代甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z327[M+H]+；2.16min(保留時(shí)間)E16(S)-7-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)芐基)氧基)-2-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z455[M+1]+；1.91min(保留時(shí)間)。E177-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)芐基)氧基)-1-環(huán)丙基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇和7-氯-1-環(huán)丙基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z478[M+H]+；1.82min(保留時(shí)間)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.36(d,J＝2.9Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,2H),5.41(s,1H),5.35(s,2H),4.02(t,J＝8.7Hz,2H),3.76(t,J＝8.7Hz,2H),2.65–2.53(m,1H),0.88–0.75(m,4H)。E185-(((1-環(huán)丙基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)芐腈按照類似于E9中所述的方法，由5-(羥基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)芐腈和7-氯-1-環(huán)丙基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z469[M+H]-；1.92min(保留時(shí)間)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.61–7.44(m,3H),7.33(s,1H),7.27(s,1H),6.90(d,J＝8.6Hz,1H),5.39(s,2H),5.30(s,1H),4.07(t,J＝8.6Hz,2H),3.68(dd,J＝10.3,6.9Hz,2H),2.56–2.42(m,1H),0.90–0.72(m,4H)。E19(S)-4-(4-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)芐腈按照類似于E9中所述的方法，由4-(2-氟-4-(羥基甲基)苯氧基)-2-(三氟甲基)芐腈和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z475[M+H]+；1.06min(保留時(shí)間)。E20(S)-1,2-二甲基-7-((2,4,5-三氟芐基)氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,4,5-三氟苯基)甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z326[M+H]+；2.62min(保留時(shí)間)E217-((3-氯芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3-氯苯基)甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z320[M+H]+；2.29min(保留時(shí)間)。E22(S)-7-(二氘代(3,4-二氟苯基)甲氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由二氘代(3,4-二氟苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z310[M+H]+；1.03min(保留時(shí)間)。E23(S)-7-((4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟芐基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z209[M+H]+；0.96min(保留時(shí)間)。E24(S)-5-(4-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-氟苯氧基)煙腈按照類似于E9中所述的方法，由5-(2-氟-4-(羥基甲基)苯氧基)煙腈和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z408[M+H]+；0.88min(保留時(shí)間)。E257-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z400[M+H]+；1.99min(保留時(shí)間)。E267-((3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z465[M+H]+；1.03min(保留時(shí)間)。E27(S)-7-((3-氟-4-(3-氟苯氧基)芐基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z400[M+H]+；1.99min(保留時(shí)間)。E28(S)-7-((3-氟-4-(3-氟苯氧基)芐基)氧基)-2-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3–二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z386[M+H]+；1.91min(保留時(shí)間)。E297-((3-氟-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z415[M+H]+；0.96min(保留時(shí)間)。E307-((4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二氟芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z449[M+H]+；1.02min(保留時(shí)間)。E317-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)芐基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z451[M+H]+；2.53min(保留時(shí)間)。E323-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)芐腈按照類似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和3-(羥基甲基)芐腈開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z297[M+H]+；1.79min(保留時(shí)間)E33(R)-3-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)芐腈按照類似于E9中所述的方法，由3-(羥基甲基)芐腈和(R)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z297[M+H]+；1.09min(保留時(shí)間)。E347-((3,5-二氟芐基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟苯基)甲醇和7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z308[M+H]+；1.01min(保留時(shí)間)。E35(S)-3-氟-5-(((2-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)芐腈按照類似于E1中所述的方法，由3-氟-5-(羥基甲基)芐腈和(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z301[M+H]+；1.17min(保留時(shí)間)。E367-((4-氯-3-氟芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(4-氯-3-氟苯基)甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z338[M+H]+；2.34min(保留時(shí)間)E377-((3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)芐基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z451[M+H]+；0.99min(保留時(shí)間)。E387-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)芐基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z451[M+H]+；0.98min(保留時(shí)間)。E397-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)芐基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮向在0℃攪拌的7-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)芐基)氧基)-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(95mg,0.167mmol)在四氫呋喃(THF)(2mL)中的溶液中加入NaH(20.05mg,0.501mmol)。將該反應(yīng)混合物在20℃攪拌18小時(shí)，用水淬滅并真空濃縮。經(jīng)使用乙酸乙酯的制備型TLC純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。LC-MS(ESI):m/z469[M+H]+；1.03min(保留時(shí)間)。E40(S)-7-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)芐基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z452[M+H]+；1.20min(保留時(shí)間)。E417-((3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)芐基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z451[M+H]+；0.98min(保留時(shí)間)。E422-氟-5-(((1,2,2-三甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)芐腈按照類似于E9中所述的方法，由2-氟-5-(羥基甲基)芐腈和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z329[M+H]+；1.06min(保留時(shí)間)。E437-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z466[M+H]+；1.03min(保留時(shí)間)。E447-((4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟芐基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z417[M+H]+；1.81min(保留時(shí)間)。E457-((4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二氟芐基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z435[M+H]+；1.81min(保留時(shí)間)。E467-((2,3-二氟芐基)氧基)-1-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由7-氯-1-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z350[M+H]+；2.55min(保留時(shí)間)。E477-((3-氯-4-氟芐基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由(3-氯-4-氟苯基)甲醇和7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z324[M+H]+；1.50min(保留時(shí)間)。E48(R)-1,2-二甲基-7-((3,4,5-三氟芐基)氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由(3,4,5-三氟苯基)甲醇和(R)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z326[M+H]+；0.77min(保留時(shí)間)。E49(S)-2-甲基-7-((3,4,5-三氟芐基)氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由(3,4,5-三氟苯基)甲醇和(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z312[M+H]+；1.03min(保留時(shí)間)。E502,2-二甲基-7-((3,4,5-三氟芐基)氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮向7-氯-2,2-二甲基-1-(甲磺酰基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(180mg,0.648mmol)和(3,4,5-三氟苯基)甲醇(210mg,1.30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3.5mL)中的溶液中加入K2CO3(269mg,1.94mmol)。將該反應(yīng)混合物密封在微波瓶中，并使用最初的標(biāo)準(zhǔn)溫度至100℃的微波輻射1小時(shí)。通過MDAP純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體。LCMS(ESI):m/z326[M+H]+；3.39min(保留時(shí)間)。E51(R)-7-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)芐基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由(R)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z451[M+H]+；3.23min(保留時(shí)間)。E527-(2-環(huán)戊基乙氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和2-環(huán)戊基乙醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z292[M+H+；2.42min(保留時(shí)間)。E53(R)-5-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-氟芐腈按照類似于E9中所述的方法，由(R)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和2-氟-5-(羥基甲基)芐腈開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z315[M+H]+；1.00min(保留時(shí)間)。E54(S)-7-((3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)芐基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z226[M+H]+；1.20min(保留時(shí)間)。E55(S)-5-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)芐腈按照類似于E9中所述的方法，由5-(羥基甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)芐腈和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z458[M+H]+；1.17min(保留時(shí)間)。E56(S)-7-((3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)芐基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z469[M+H]+；1.24min(保留時(shí)間)。E57(S)-5-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-(4-氟苯氧基)芐腈按照類似于E9中所述的方法，由2-(4-氟苯氧基)-5-(羥基甲基)芐腈和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z407[M+H]+；1.03min(保留時(shí)間)。E58(S)-7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)芐基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z470[M+H]+；1.02min(保留時(shí)間)。提供了另一種合成方法：在0℃攪拌下，將NaH(0.52g,13.0mmol)加入到(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(3g,9.83mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(40mL)中的混合物中。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。然后，將(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(2.06g,10.32mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(40mL)中的溶液滴加到該反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌3小時(shí)。然后，將該反應(yīng)混合物放置過夜，攪拌使溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)完成后，將該反應(yīng)混合物通過加入水來淬滅，并然后攪拌30分鐘，在DCM和水之間分配。分離DCM層，將水層用DCM萃取，然后將合并的DCM溶液用水洗滌兩次，隨后用鹽水洗滌，并然后真空濃縮。將殘余物溶于1NHCl中，并用MTBE萃取。除去MTBE層，并將水層酸化至pH＝7，并用MTBE萃取。除去水溶液，并將MTBE層與之前的MTBE層合并。將合并的MTBE溶液真空蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，將其用MTBE重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(569mg,12.1％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.69(1H,d,J＝5.62Hz),7.68(1H,d,J＝2.2Hz),7.45(2H,d,J＝9.05Hz),7.32(1H,dd,J＝5.50,2.32Hz),5.33(2H,s),5.28(1H,s),4.04-4.18(1H,m),3.86-4.04(1H,m),3.48(1H,dd,J＝11.25,7.34Hz),2.83(3H,s),1.28(3H,d,J＝6.36Hz)。LC-MS(ESI):m/z469[M+H]+；2.90min(保留時(shí)間)。E597-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z465[M+H]+；1.02min(保留時(shí)間)。提供了另一種合成方法：在0℃，N2下，將NaH(0.439g,10.97mmol)加入到(3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(1.05g,3.66mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。然后，將7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(0.781g,3.66mmol)加入到該反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，通過加入水(2mL)來淬滅，并然后真空濃縮。然后，將殘余物用DCM(50mL)稀釋，用鹽水(40mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。將濃縮的級(jí)分通過FC純化法(DCM/MeOH50:1)來純化，得到淡黃色固體的粗產(chǎn)物，將其進(jìn)一步通過制備型-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(1.02g,60％產(chǎn)率)，為白色固體。1HNMR(400MHz,MeOD)δ:8.58(1H,d,J＝2.0Hz),7.47(1H,dd,J＝1.6,11.2Hz),7.34-7.38(3H,m),7.11(1H,dd,J＝2.4,5.6Hz),5.39(2H,s),5.26(1H,s),3.86(2H,s),2.87(3H,s),1.41(6H,s)。LC-MS(ESI):m/z465[M+H]+；1.36min(保留時(shí)間)。E607-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z483[M+H]+；1.07min(保留時(shí)間)。E617-((3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z483[M+H]+；1.05min(保留時(shí)間)。E62(S)-7-((3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)芐基)氧基)-2-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-2–甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z437[M+H]+；1.85min(保留時(shí)間)。E637-((4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z431[M+H]+；1.01min(保留時(shí)間)。E647-((3,5-二氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z433[M+H]+；1.00min(保留時(shí)間)。E657-((4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z431[M+H]+；0.97min(保留時(shí)間)。E667-((2,3-二氟芐基)氧基)-1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由7-氯-1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z336[M+H]+；2.33min(保留時(shí)間)。E677-(二氘代(2,3-二氟芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(2,3-二氟苯基)二氘代甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):324[M+H]+；2.14min(保留時(shí)間)E687-((3-氟-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)芐基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z401[M+H]+；1.70min(保留時(shí)間)。E697-((3-氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)芐基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮在25℃，向7-((3-氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)芐基)氧基)-2,2–二甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(130mg,0.260mmol)在二氯甲烷(DCM)(4mL)中的溶液中加入TFA(1.00mL,13.0mmol)。將該反應(yīng)混合物在25℃攪拌過夜，濃縮，并用乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉溶液稀釋。將有機(jī)層分離，用水然后用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。通過制備型TLC(DCM/MeOH＝10/1)純化，得到所需的產(chǎn)物，為白色固體。LC-MS(ESI):m/z401[M+H]+；1.73min(保留時(shí)間)。E703-(((1-環(huán)丙基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)芐腈按照類似于E9中所述的方法，由3-(羥基甲基)芐腈和7-氯-1-環(huán)丙基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z309[M+H]+；1.52min(保留時(shí)間)E715-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)芐腈按照類似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和5-(羥基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)芐腈開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z457[M+H]+；2.75min(保留時(shí)間)。E72(S)-3-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)芐腈按照類似于E9中所述的方法，由3-(羥基甲基)芐腈和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z297[M+H]+；1.09min(保留時(shí)間)。E73(S)-7-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)芐基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z469[M+H]+；3.73min(保留時(shí)間)。E74(S)-2-氟-5-(((2-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)芐腈按照類似于E9中所述的方法，由2-氟-5-(羥基甲基)芐腈和(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z301[M+H]+；0.99min(保留時(shí)間)。E75(S)-5-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-氟芐腈按照類似于E9中所述的方法，由2-氟-5-(羥基甲基)芐腈和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z315[M+H]+；1.00min(保留時(shí)間)。E76(S)-7-((3,5-二氟-4-(3-氟苯氧基)芐基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z419[M+H]+；1.04min(保留時(shí)間)。E777-((2,4-二氟芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(2,4-二氟苯基)和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z322[M+H]+；2.32min(保留時(shí)間)。E78(S)-7-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)芐基)氧基)-2-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z437[M+H]+；1.79min(保留時(shí)間)。E791,2,2-三甲基-7-(二氘代(2,4,5-三氟芐基)氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(2,4,5-三氟苯基)二氘代甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z342[M+H]+；2.14min(保留時(shí)間)。E807-(2,3-二氟苯乙氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由2-(2,3-二氟苯基)乙醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z336[M+H]+；0.89min(保留時(shí)間)。E81(S)-7-(二氘代(2,3-二氟芐基)氧基)-1-乙基-2-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(S)-7-氯-1-乙基-2-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)二氘代甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z324[M+H]+；2.21min(保留時(shí)間)。E827-((4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟芐基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z417[M+H]+；1.76min(保留時(shí)間)。E831-環(huán)丙基-7-((3,4-二氟芐基)氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3,4-二氟苯基)甲醇和7-氯-1-環(huán)丙基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z320[M+H]+；1.61min(保留時(shí)間)E843-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-5-氟芐腈按照類似于E9中所述的方法，由3-氟-5-(羥基甲基)芐腈和7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z316[M+H]+；1.28min(保留時(shí)間)。E85(S)-7-((3,5-二氟芐基)氧基)-2-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟苯基)甲醇和(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z294[M+H]+；0.79min(保留時(shí)間)。E86(S)-7-(二氘代(3,4,5-三氟苯基)甲氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由二氘代(3,4,5-三氟苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z328[M+H]+；1.08min(保留時(shí)間)。E877-(2-(5-氯噻吩-2-基)乙氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮向7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(90.0mg,0.421mmol)和2-(5-氯噻吩-2-基)乙醇(68.5mg,0.421mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3mL)中的溶液中加入Cs2CO3(274mg,0.842mmol)。將該反應(yīng)混合物在130℃攪拌5小時(shí)，用水淬滅。通過MDAP純化，得到白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物。LCMS(ESI):m/z340[M+H]+；2.37min(保留時(shí)間)。E88(S)-2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)芐腈按照類似于E9中所述的方法，由2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(羥基甲基)芐腈和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z425[M+H]+；1.00min(保留時(shí)間)。E89(S)-2-氯-5-(4-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-氟苯氧基)芐腈按照類似于E9中所述的方法，由2-氯-5-(2-氟-4-(羥基甲基)苯氧基)芐腈和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z441[M+H]+；1.03min(保留時(shí)間)。E907-((4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟芐基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z417[M+H]+；0.94min(保留時(shí)間)。E917-((3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)芐基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z469[M+H]+；1.01min(保留時(shí)間)。E927-((2,5-二氟芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(2,5-二氟苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z322[M+H]+；2.31min(保留時(shí)間)。E937-(二氘代(3,5-二氟芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3,5-二氟苯基)二氘代甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z324[M+H]+；2.22min(保留時(shí)間)。E94(S)-7-((3-氟-4-(4-氟苯氧基)芐基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-(4-氟苯氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z400[M+H]+；1.98min(保留時(shí)間)。E957-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，在-78℃，然后在室溫，由(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z484[M+H]+；1.05min(保留時(shí)間)。E967-((3,5-二氟芐基)氧基)-1-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由7-氯-1-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3,5-二氟苯基)甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z350[M+H]+；2.53min(保留時(shí)間)。E977-(二氘代(3,5-二氟芐基)氧基)-1-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由7-氯-1-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3,5-二氟苯基)二氘代甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z352[M+H]+；2.53min(保留時(shí)間)E987-((3-氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)苯基)和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z415[M+H]+；0.97min(保留時(shí)間)E997-((4-氟-3-(三氟甲基)芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由-78℃至室溫，由(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲醇、NaH和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z372[M+H]+；0.97min(保留時(shí)間)。E1007-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)芐基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z470[M+H]+；1.02min(保留時(shí)間)。E1017-((3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)芐基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z452[M+H]+；0.99min(保留時(shí)間)。E1027-(二氘代(2,3-二氟芐基)氧基)-1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由7-氯-1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)二氘代甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z338[M+H]+；2.33min(保留時(shí)間)。E1037-((2,3-二氟芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z322[M+H]+；2.19min(保留時(shí)間)。E1047-((2,3-二氟芐基)氧基)-1-三氘代甲基-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由7-氯-2,2-二甲基-1-(三氘代甲基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z325[M+H]+；2.18min(保留時(shí)間)。E1057-(二氘代(2,3-二氟芐基)氧基)-1-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由7-氯-1-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)二氘代甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z352[M+H]+；2.50min(保留時(shí)間)。E106(R)-7-((3,4-二氟芐基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3,4-二氟苯基)甲醇和(R)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z308[M+H]+；0.97min(保留時(shí)間)。E107(R)-7-((3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)芐基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由(R)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z451[M+H]+；2.70min(保留時(shí)間)E108(S)-1,2-二甲基-7-((3,4,5-三氟芐基)氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3,4,5-三氟苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z326[M+H]+；0.81min(保留時(shí)間)。E109(S)-3-(((2-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)芐腈按照類似于E9中所述的方法，由3-(羥基甲基)芐腈和(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物.LC-MS(ESI):m/z283[M+H]+；0.92min(保留時(shí)間)。E1101,2,2-三甲基-7-((3,4,5-三氟芐基)氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3,4,5-三氟苯基)甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z340[M+H]+；2.64min(保留時(shí)間)。E111(S)-7-((2,3-二氟芐基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,3-二氟苯基)甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z308[M+H]+；2.44min(保留時(shí)間)。E1127-((3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由(3-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z465[M+H]+；1.06min(保留時(shí)間)E1137-((4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z449[M+H]+；1.03min(保留時(shí)間)E1147-((3,5-二氟芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3,5-二氟苯基)甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z322[M+H]+；2.87min(保留時(shí)間)。E1151,2,2-三甲基-7-((2,4,5-三氟芐基)氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,4,5-三氟苯基)甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z340[M+H]+；3.04min(保留時(shí)間)E1167-((3,5-二氟-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)芐基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((2-氟吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z419[M+H]+；1.76min(保留時(shí)間)。E1177-(3,4-二氟苯乙氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由2-(3,4-二氟苯基)乙醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z336[M+H]+；1.11min(保留時(shí)間)。E1185-(((1-環(huán)丙基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-(3,4-二氟苯氧基)芐腈按照類似于E9中所述的方法，由2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(羥基甲基)芐腈和7-氯-1-環(huán)丙基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z437[M+H]+；1.65min(保留時(shí)間)E1197-((3-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)芐基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z468[M+H]+；3.02min(保留時(shí)間)。E1207-((3,4-二氟芐基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮向7-氯-2,2-二甲基-1-(甲磺?；?-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(200mg,0.720mmol)和(3,4-二氟苯基)甲醇(311mg,2.160mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3.5ml)中的溶液中加入K2CO3(299mg,2.160mmol)。將該反應(yīng)混合物密封在微波瓶中，使用最初的標(biāo)準(zhǔn)溫度至100℃的微波輻射1小時(shí)。通過MDAP純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物的三氟乙酸鹽(16mg)，為白色固體。LCMS(ESI):m/z308[M+H]+；2.71min(保留時(shí)間)。E1215-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-氟芐腈按照類似于E9中所述的方法，由2-氟-5-(羥基甲基)芐腈和7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z315[M+H]+；2.20min(保留時(shí)間)。E1227-((3,4-二氟芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3,4-二氟苯基)甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z322[M+H]+；2.26min(保留時(shí)間)。E123(R)-5-(((1,2-二甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)芐腈按照類似于E1中所述的方法，由(R)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和5-(羥基甲基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)芐腈開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z458[M+H]+；2.42min(保留時(shí)間)。E1243-(((1,2,2-三甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)氧基)甲基)芐腈按照類似于E9中所述的方法，由3-(羥基甲基)芐腈和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z311[M+H]+；1.92min(保留時(shí)間)。E1257-((3-氯-5-氟芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3-氯-5-氟苯基)甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z338[M+H]+；2.39min(保留時(shí)間)。E126(S)-7-((4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5-二氟芐基)氧基)-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(4-(3,4-二氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇和(S)-7-氯-1,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z437[M+H]+；1.06min(保留時(shí)間)。E1277-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)芐基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和7-氯-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z469[M+H]+；1.01min(保留時(shí)間)。E1287-((4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟芐基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E39中所述的方法，由7-((4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟芐基)氧基)-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z435[M+H]+；0.97min(保留時(shí)間)。E1297-((3,5-二氟芐基)氧基)-1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由7-氯-1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(3,5-二氟苯基)甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z336[M+H]+；3.65min(保留時(shí)間)。E130(S)-7-((3-氟-4-(4-氟苯氧基)芐基)氧基)-2-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3-氟-4-(4-氟苯氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z386[M+H]+；1.90min(保留時(shí)間)。E131(S)-7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)芐基)氧基)-2-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇和(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z455[M+H]+；1.85min(保留時(shí)間)。提供了另一種合成方法：在0℃，N2下，向(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(660mg,2.163mmol)在THF(80mL)中的溶液中加入NaH(259mg,6.49mmol)。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘，并然后一次性加入(S)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(400mg,1.4mmol)。將該反應(yīng)在0℃攪拌1小時(shí)，通過加入水(2mL)來淬滅，并濃縮。將殘余物用DCM(50mL)稀釋，用鹽水(40mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到(S)-7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)芐基)氧基)2-甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(1.4g,70.1％產(chǎn)率)，為黃色固體。然后，將600mg(1.082mmol)的黃色固體溶于DCM(50mL)中，加入TFA(0.541mL,7.02mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過FC(DCM/MeOH50:1)純化，得到淡黃色固體的粗產(chǎn)物，將其進(jìn)一步通過制備型-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(200mg,40.6％產(chǎn)率)，為白色固體。LC-MS(ESI):m/z455[M+H]+；1.55min(保留時(shí)間)。E1327-(3,5-二氟苯乙氧基)-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E9中所述的方法，由2-(3,5-二氟苯基)乙醇和7-氯-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z336[M+H]+；0.67min(保留時(shí)間)。E1337-((4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟芐基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E69中所述的方法，由7-((4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟芐基)氧基)-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z435[M+H]+；1.86min(保留時(shí)間)。E1347-((3,5-二氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)芐基)氧基)-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E69中所述的方法，由7-((3,5-二氟-4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)芐基)氧基)-2,2-二甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯開始制備標(biāo)題化合物。LC-MS(ESI):m/z419[M+H]+；1.78min(保留時(shí)間)。E1357-((2,4-二氟芐基)氧基)-1-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由7-氯-1-異丙基-2,2-二甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮和(2,4-二氟苯基)甲醇開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z350[M+H]+；2.48min(保留時(shí)間)。E1367-((2,3-二氟芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-3,3-二氘代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由7-氯-3,3-二氘代-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮、(2,3-二氟苯基)甲醇和氫化鈉開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z324[M+H]+；2.09min(保留時(shí)間)E1377-((3,5-二氟芐基)氧基)-1,2,2-三甲基-3,3-二氘代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮按照類似于E1中所述的方法，由7-氯-3,3-二氘代-1,2,2-三甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮、(2,3-二氟苯基)甲醇和氫化鈉開始制備標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z324[M+H]+；2.13min(保留時(shí)間)E138(R)-7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)芐基)氧基)-2-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮在0℃，將(3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(32.0g,105mmol)在四氫呋喃(THF)(200mL)中的溶液加入到NaH(7.64g,175mmol)在四氫呋喃(THF)(500mL)中的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌10分鐘，然后加入(R)-7-氯-2-甲基-5-氧代-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-1(5H)-甲酸叔丁酯(20g,70.0mmol)在四氫呋喃(THF)(200mL)中的溶液，在0℃攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)用冰水(200mL)淬滅，用乙酸乙酯(250mL)萃取，用鹽水(250mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并濃縮，得到粗產(chǎn)物(20g)，將其與乙醚一起攪拌，將固體過濾，得到17g的產(chǎn)物。將該產(chǎn)物用乙酸乙酯洗滌，隨后在加熱條件下將其溶于甲醇(25V)中，冷卻至室溫保持2小時(shí)。然后將結(jié)晶的固體過濾，得到8.5g的粗產(chǎn)物，其具有98.5％LCMS純度。然后，將該化合物溶于10％甲醇的DCM溶液中，并減壓濃縮，得到(R)-7-((3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)芐基)氧基)-2-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(1H)-酮(5.5g)，為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.69-8.68(1H,d,J＝5.6Hz),8.21(1H,s),7.66-7.65(1H,d,J＝2.4Hz),7.41-7.43(2H,m),7.32-7.30(1H,m),5.32(2H,s),5.08(1H,s),4.16-4.03(2H,m),3.50-3.45(1H,m),1.24-1.22(3H,d,J＝6.0Hz).LC-MS(ESI):m/z455[M+H]+；3.75min(保留時(shí)間)。D.生物測(cè)定和數(shù)據(jù)本發(fā)明化合物是Lp-PLA2抑制劑，可用于治療和預(yù)防由Lp-PLA2介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明化合物的生物活性可通過以下進(jìn)行測(cè)定：使用用于測(cè)定作為Lp-PLA2抑制劑的化合物活性的任何適當(dāng)測(cè)定方法以及組織和體內(nèi)模型。各化合物的生物活性數(shù)據(jù)以至少一個(gè)實(shí)驗(yàn)或多個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值報(bào)告。應(yīng)理解本發(fā)明描述的數(shù)據(jù)可根據(jù)實(shí)施實(shí)驗(yàn)的人所使用的具體條件和方法而進(jìn)行合理的變化。脂蛋白-相關(guān)的磷脂酶A2(Lp-PLA2)的生化測(cè)定(1)重組人Lp-PLA2測(cè)定(rhLp-PLA2)(1a)PED6測(cè)定N-((6-(2,4-二硝基苯基)氨基)-己?；?-2-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼雜-3a,4a-二氮雜-s-引達(dá)省(s-indacene，二環(huán)戊二烯并苯)-3-戊?；?-1-十六酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺三乙銨鹽(PED6)是市售可得的熒光標(biāo)記的磷脂，其可從Invitogene和MolecularProbes購得。sn3位上具有淬滅對(duì)-硝基苯基(PNP)基團(tuán)，且sn2位上具有Bodipy熒光素(FL)基團(tuán)。一旦被Lp-PLA2切割，則所述BodipyFL基團(tuán)被釋放，然后可導(dǎo)致熒光增加。因此Lp-PLA2抑制劑阻止這種切割且不會(huì)觀察到熒光增加。PED6測(cè)定作為未淬滅的10微升測(cè)定進(jìn)行。通過將所述化合物的1:3(體積)系列稀釋液加入384孔微量板上的DMSO中來制備含待測(cè)化合物的源板。然后使用ECHO液體分配器將化合物源板上的0.01微升的所述化合物轉(zhuǎn)移到384孔Greiner784076(黑色)板中。將5微升的重組人Lp-PLA2酶(4nM(或110pM)RhLp-PLA2在由50mMHEPES，pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPS組成的測(cè)定緩沖液中)添加到板的各孔中。板以500Rpm離心10秒。30分鐘的預(yù)溫育后，將5微升的底物(4μM(或5μM)PED6[來自5mMDMSO母液]在由50mMHEPES，pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPS組成的測(cè)定緩沖液中)添加到384孔Greiner784076(黑色)板中。板以500Rpm離心10秒。覆蓋板以避光并在室溫溫育20分鐘。使用ViewLux微量板成像儀或Envision熒光分光光度儀以ex：480/em：540讀板來獲得熒光強(qiáng)度。使用Excel中的XL擬合模塊進(jìn)行pIC50數(shù)據(jù)、曲線和QC分析。(1b)hrThioPAF測(cè)定1-O-十六烷基-2-脫氧-2-硫代-S-乙?；?sn-甘油基-3-磷酰膽堿(2-thio-PAF)是PAF-水解酶(PAF-AH)的底物，其可從CaymanChemical購得。一旦用PAF-AH切割，則在sn-2位上的游離巰基被釋放出來，并然后可與7-二乙基氨基-3-(4'-馬來酰亞胺基苯基)-4-甲基香豆素(CPM)(巰基反應(yīng)性香豆素)反應(yīng)。該反應(yīng)(Michael加成)導(dǎo)致熒光增加。因此Lp-PLA2抑制劑阻止這種切割且不會(huì)觀察到熒光增加。Thio-PAF測(cè)定作為未淬滅的20μL測(cè)定進(jìn)行。通過將所述化合物的1:3(體積)系列稀釋液加入384孔微量板上的DMSO中來制備含待測(cè)化合物的源板。然后，使用STAR+(Hamilton)液體分配器將化合物源板上的5μL的所述化合物轉(zhuǎn)移到384孔Greiner784076(黑色)板中。將10μL的重組人Lp-PLA2酶(20pMRhLp-PLA2在由50mMHEPES，pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPS組成的測(cè)定緩沖液中)添加到板的各孔中。將5μL的底物加入到384孔Greiner784076黑色板中，所述底物含有測(cè)定緩沖液(50mMHEPES,pH7.4,150mMNaCl,1mMCHAPS)中的40μM2-thio-PAF[來自乙醇母液]、40μMCPM[來自DMSO母液]和400μMNEM(N-乙基馬來酰亞胺)[每天在DMSO中新制備]。將該板渦旋處理10秒。覆蓋板以避光并在25℃溫育20分鐘。使用Envision板讀板儀(PerkinElmer)在ex：380/em：485下讀板。將原始數(shù)據(jù)傳送到Excel軟件中，并使用Excel中的XL擬合模塊進(jìn)行pIC50數(shù)據(jù)、曲線和QC分析。在PED6測(cè)定中測(cè)試實(shí)施例1-137的化合物，并在hrThioPAF測(cè)定中測(cè)試實(shí)施例138的化合物。發(fā)現(xiàn)所有的實(shí)施例化合物證實(shí)對(duì)Lp-PLA2具有抑制活性。所有實(shí)施例化合物的pIC50值以至少一個(gè)實(shí)驗(yàn)或多個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值報(bào)告。在重組人Lp-PLA2測(cè)定中的所有實(shí)施例化合物的pIC50值至少為6.0。在重組人Lp-PLA2測(cè)定中實(shí)施例1-3、6-13、15-19、21-31、36-46、48-51、53-69、71、73-78、82、86、88-98、100-108、110、112-114、116、118、119、121-131、133、134、136、137和138的化合物的pIC50值至少為8.0。在重組人Lp-PLA2測(cè)定中實(shí)施例1、3、6、10-13、16、18、19、23、25、26、29-31、37-39、41-45、50、51、54-65、68、69、71、73、76、78、82、88、89-91、95-98、100、101、105、107、112-114、116、119、122-124、126-128、131、133、134和138的化合物的pIC50值至少為9.0。例如，重組人Lp-PLA2測(cè)定中下列實(shí)施例化合物的pIC50值為：(2)PLA2VIIB測(cè)定PLA2VIIB(又稱為新型絲氨酸依賴性脂肪酶，NSDL)是與人Lp-PLA2具有40％氨基酸同一性的絲氨酸水解酶。序列比較顯示PLAVIIB活性位點(diǎn)的催化三元組位置與Lp-PLA2的類似。和Lp-PLA2類似，它能夠水解氧化修飾的磷脂且可使用已知的Lp-PLA2底物進(jìn)行測(cè)定。一旦被磷脂酶切割，PLA2VIIB釋放熒光Bodipy基團(tuán)。該測(cè)定中重組人PLA2VIIB用作磷脂酶源，且篩選化合物以測(cè)試其在該測(cè)定中的抑制水平。該測(cè)定用于確定測(cè)試化合物在PLA2VIIB和Lp-PLA2之間的選擇程度。PLA2VIIB測(cè)定作為未淬滅的10微升測(cè)定來應(yīng)用。通過將這些化合物的1:3(體積)系列稀釋液加入384孔微量板上的純DMSO中來制備所述源板。通過ECHO液體分配器將化合物源板上的0.01微升化合物轉(zhuǎn)移到384孔Greiner784076(黑色)板中。將5微升的新型絲氨酸依賴性脂肪酶(NSDL)(5nMNSDL在由50mMHEPES，pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPS組成的測(cè)定緩沖液中)添加到各孔中?；蛘?，在一些情況下，該步驟通過將10μL重組人PLA2VIIB(200pMRhPLA2VIIB在由50mMHEPES，pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPS組成的測(cè)定緩沖液中)加入到每個(gè)孔中來進(jìn)行。板以500Rpm離心10秒。30分鐘的預(yù)溫育后，將5微升的底物(5μMPED6[來自5mMDMSO母液]在由50mMHEPES，pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPS組成的測(cè)定緩沖液中)添加到384孔Greiner784076(黑色)低容積板中。加入PED6后立即使用ViewLux微量板讀板儀或熒光分光光度儀以ex：480/em：540開始動(dòng)態(tài)讀板。使用Excel中的XL擬合模塊進(jìn)行IC50數(shù)據(jù)(其可轉(zhuǎn)化為pIC50數(shù)據(jù))、曲線和QC分析。對(duì)本發(fā)明的所有實(shí)施例化合物進(jìn)行上述PLA2VIIB測(cè)定。除了實(shí)施例5、35、99、111和120，所有測(cè)定的化合物在重組人Lp-PLA2和PLA2VIIB間均具有至少100倍的選擇性。(3)脂蛋白-相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)人血漿測(cè)定(3a)Thio-PAF測(cè)定人血漿測(cè)定利用PAF(磷脂酰膽堿)的硫酯類似物，其中水解導(dǎo)致形成包含游離巰基的磷脂。通過與CPM(7-二乙基氨基-3-(4'-馬來酰亞胺基苯基)-4-甲基香豆素)反應(yīng)來連續(xù)測(cè)定硫醇的量，該CPM為一種在巰基的Michael加成后熒光增加的馬來酰亞胺。該測(cè)定可以檢測(cè)在人血漿的Lp-PLA2的活性，如通過Lp-PLA2抑制劑的特異性抑制所確定。Thio-PAF測(cè)定作為淬滅的15微升測(cè)定進(jìn)行。通過將所述各個(gè)化合物的1:3(體積)系列稀釋液加入384孔微量板上的純DMSO中來制備化合物源板。通過ECHO液體分配器將化合物源板上的0.01微升化合物轉(zhuǎn)移入384孔Greiner784076(黑色)低容積板中。添加預(yù)先等分和冷凍的8微升混合人血漿。板以500Rpm離心10秒。30分鐘的預(yù)溫育后，通過BRAVO液體操作站將2微升的底物溶液添加到384孔Greiner784076(黑色)低容積板中，所述底物溶液含有由50mMHEPES，pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPS組成的測(cè)定緩沖液中的2.5mM2-thio-PAF[來自乙醇母液]、32μMCPM[來自DMSO母液]和3.2mMNEM(N-乙基馬來酰亞胺)[每天在DMSO中新制備]。2分鐘后，用5微升的5％三氟乙酸(TFA)水溶液淬滅反應(yīng)。覆蓋板以避光并在室溫溫育40分鐘。使用Envision微量板讀板儀以ex：380/em：485讀板。使用Excel中的XL擬合模塊進(jìn)行pIC50數(shù)據(jù)、曲線和QC分析。(3b)另外的Thio-PAF測(cè)定人血漿測(cè)定利用與(1b)“hrThioPAF”測(cè)定中所述相同的PAF的硫酯類似物。該測(cè)定可以檢測(cè)在人血漿的Lp-PLA2的活性，如通過Lp-PLA2抑制劑的特異性抑制所確定。Thio-PAF測(cè)定作為淬滅的20微升測(cè)定進(jìn)行。通過將所述各個(gè)化合物的1:3(體積)系列稀釋液加入96孔微量板上的純DMSO中來制備化合物源板。通過STAR+(Hamilton)液體分配器將化合物源板上的5μL化合物轉(zhuǎn)移入96孔Corning3686(黑色)低容積板中。添加預(yù)先等分和冷凍的10μL混合人血漿。板以1000Rpm離心30秒。在室溫預(yù)溫育15分鐘后，將5μL的底物溶液添加到96孔Corning3686(黑色)低容積板中，所述底物溶液含有在測(cè)定緩沖液(50mMHEPES，pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPS)中的2mM2-thio-PAF[來自乙醇母液]、52μMCPM[來自DMSO母液]和2.5mMNEM(N-乙基馬來酰亞胺)[每天在DMSO中新制備]。3分鐘后，用10μL的5％三氟乙酸(TFA)水溶液淬滅反應(yīng)。將該板以1000Rpm離心30秒，覆蓋板以避光并在室溫溫育10分鐘。使用Envision板讀板儀(PerkinElmer)在ex：380/em：485下讀板。將原始數(shù)據(jù)傳送到Excel軟件中，并使用Excel中的XL擬合模塊進(jìn)行pIC50數(shù)據(jù)、曲線和QC分析。實(shí)施例1-137的化合物在(3a)中所述的Thio-PAF測(cè)定中檢測(cè)，且實(shí)施例138的化合物在(3b)中所述的另外的Thio-PAF測(cè)定中檢測(cè)。所有實(shí)施例化合物的pIC50值以至少一個(gè)實(shí)驗(yàn)或多個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值報(bào)告。在Lp-PLA2人血漿測(cè)定中，除了實(shí)施例111和120，所有化合物的所述pIC50值至少為5.0。在Lp-PLA2人血漿測(cè)定中，實(shí)施例1-3、7、8、10-13、15、16、18、19、23、25、26、29-31、33、37-46、48-56、58-61、63-69、71-75、77、78、82、85、88-91、93、95-98、100-110、112-117、119、121-124、127-129、131、133、134、136、137和138化合物的所述pIC50值至少為7.0。D.使用方法本發(fā)明化合物是Lp-PLA2抑制劑。因此，這些化合物可用于治療，例如治療或預(yù)防與Lp-PLA2的活性有關(guān)的疾病，其包括使用治療有效量的Lp-PLA2抑制劑治療需要該治療的受試者。因此，本發(fā)明的一方面涉及治療或預(yù)防與Lp-PLA2活性有關(guān)的疾病的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，特定的疾病或其治療可以涉及與Lp-PLA2活性有關(guān)的一種或多種基礎(chǔ)機(jī)制，包括一種或多種本文中描述的機(jī)制。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的Lp-PLA2抑制劑可以用于治療或預(yù)防以下公開專利申請(qǐng)中公開的任意疾?。篧O96/13484、WO96/19451、WO97/02242、WO97/12963、WO97/21675、WO97/21676、WO97/41098、WO97/41099、WO99/24420、WO00/10980、WO00/66566、WO00/66567、WO00/68208、WO01/60805、WO02/30904、WO02/30911、WO03/015786、WO03/016287、WO03/041712、WO03/042179、WO03/042206、WO03/042218、WO03/086400、WO03/87088、WO08/048867、US2008/0103156、US2008/0090851、US2008/0090852、WO08/048866、WO05/003118CA2530816A1)、WO06/063811、WO06/063813、WO2008/141176、JP200188847、US2008/0279846A1、US2010/0239565A1和US2008/0280829A1。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防涉及內(nèi)皮機(jī)能障礙的任意疾病，例如，動(dòng)脈粥樣硬化(例如，外周血管動(dòng)脈粥樣硬化和腦血管動(dòng)脈粥樣硬化)、糖尿病、高血壓、心絞痛、局部缺血和再灌注后的病癥。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防涉及與酶活性相關(guān)聯(lián)的脂質(zhì)氧化的任意疾病，例如，除了例如動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病等病癥外的其他病癥，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)、腦的炎性病癥(例如阿爾茨海默病)、各種神經(jīng)精神病癥(如精神分裂癥)、心肌梗死、局部缺血、再灌注損傷、敗血癥以及急性和慢性炎癥。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于降低患有冠心病的患者中心血管事件(例如心臟病發(fā)作、心肌梗塞或中風(fēng))的風(fēng)險(xiǎn)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防涉及活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的疾病，因?yàn)樗羞@些細(xì)胞種類表達(dá)Lp-PLA2，包括涉及活化的巨噬細(xì)胞(如M1、枝狀和/或其它產(chǎn)生氧化應(yīng)激的巨噬細(xì)胞)的疾病。示例性的病癥包括但不限于牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、傷口愈合、慢性阻塞性肺病(COPD)、肝硬化、特應(yīng)性皮炎、肺氣腫、慢性胰腺炎、慢性胃炎、主動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病和自身免疫疾病如狼瘡。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以用于急性冠狀動(dòng)脈事件(例如由動(dòng)脈粥樣硬化引起的)的初級(jí)或次級(jí)預(yù)防；預(yù)防再狹窄的聯(lián)合治療；或延遲糖尿病或高血壓性腎功能不全的發(fā)展。預(yù)防包括治療具有這類病癥風(fēng)險(xiǎn)的受試者。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在需要此治療的受試者中治療或預(yù)防與異常血腦屏障(BBB)功能、炎癥和/或小神經(jīng)膠質(zhì)活化有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在需要此治療的受試者中治療或預(yù)防與異常血腦屏障(BBB)功能、炎癥和/或小神經(jīng)膠質(zhì)活化有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法。所述方法包括將治療有效量的本發(fā)明化合物給藥至受試者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述異常BBB是滲透性BBB。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是神經(jīng)退行性疾病。這類神經(jīng)退行性疾病例如是但不限于，血管性癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓舞蹈病。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防受試者的與血腦屏障(BBB)泄漏有關(guān)的疾病的方法。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療受試者的與血腦屏障(BBB)泄漏有關(guān)的疾病的方法。示例性的疾病包括但不限于，腦出血、腦淀粉樣血管病。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述神經(jīng)退行性疾病是阿爾茨海默病。在具體實(shí)施方案中，所述神經(jīng)退行性疾病是血管性癡呆。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述神經(jīng)退行性疾病是多發(fā)性硬化癥(MS)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防受試者的神經(jīng)退行性疾病。所述方法包括將本發(fā)明化合物(例如為包含本發(fā)明化合物的藥物組合物的形式)給藥于需要此治療的受試者。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療受試者的神經(jīng)退行性疾病。示例性的神經(jīng)退行性疾病包括但不限于，阿爾茨海默病、血管性癡呆、帕金森病和亨廷頓舞蹈病。在一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明所述神經(jīng)退行性疾病與異常的血腦屏障有關(guān)。在一個(gè)實(shí)施方案中，給藥抑制Lp-PLA2活性的藥劑的受試者是人。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防患有血管性癡呆或具有患血管性癡呆風(fēng)險(xiǎn)的受試者的方法。所述方法包括將本發(fā)明化合物(例如包含治療有效量的本發(fā)明化合物的藥物組合物)給藥至受試者。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患有血管性癡呆或具有患血管性癡呆風(fēng)險(xiǎn)的受試者的方法。在一具體實(shí)施方案中，所述血管性癡呆與阿爾茨海默病有關(guān)。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供降低受試者腦中β淀粉樣蛋白(稱為“Aβ”)積聚的方法。所述方法包括將含有治療有效量的本發(fā)明化合物的藥物組合物給藥至需要此治療的受試者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述β淀粉樣蛋白是Aβ-42。在具體實(shí)施方案中，當(dāng)給藥受試者治療有效量的本發(fā)明化合物時(shí)，所述方法還可以包括將可用于治療正接受治療的受試者的神經(jīng)變性疾病或可能是合并癥的另一種治療劑給藥于受試者。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了減緩或延遲患有輕度阿爾茨海默病的患者中認(rèn)知功能下降的進(jìn)展的方法。在具體實(shí)施方案中，文中所述的本發(fā)明化合物可用作藥物的輔助劑，其用于提供對(duì)患有阿爾茨海默病的患者的癥狀治療。例如，當(dāng)所述神經(jīng)變性疾病為阿爾茨海默病或類似于阿爾茨海默病時(shí)，受試者可用靶向阿爾茨海默病的其他藥劑治療，所述藥劑例如或多奈哌齊、或他克林、或利凡斯的明、或加蘭他敏、抗淀粉樣蛋白疫苗、Aβ降低療法、思維練習(xí)或刺激。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了減緩或延遲患有輕度或中度阿爾茨海默病和/或腦血管疾病(CVD)的患者中認(rèn)知功能下降的進(jìn)展的方法，所述方法包括向已經(jīng)給予用于提供對(duì)阿爾茨海默病的癥狀治療的藥物(例如或美金胺)6個(gè)月或更長時(shí)間的患者給藥治療有效量的本發(fā)明化合物。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過將治療有效量的本發(fā)明化合物給藥于需要此治療的受試者以治療或預(yù)防代謝性骨病的方法。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過將治療有效量的本發(fā)明化合物給藥至需要此治療的受試者以治療代謝性骨病的方法。示例性的代謝性骨病包括與骨質(zhì)和骨密度損失有關(guān)的疾病，包括但不限于骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)減少相關(guān)疾病。示例性的骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)減少相關(guān)疾病包括但不限于，骨髓異常、血脂異常、佩吉特氏病、II型糖尿病、代謝綜合征、胰島素抵抗、甲狀旁腺功能亢進(jìn)和相關(guān)疾病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，需要此治療的受試者是人。認(rèn)為預(yù)防本文描述的骨質(zhì)疏松癥和/或骨質(zhì)減少疾病的方法可能受到抑制Lp-PLA2的表達(dá)和/或抑制Lp-PLA2的蛋白活性的影響。因此，本發(fā)明的一些實(shí)施方案提供通過阻斷酶活性來抑制Lp-PLA2的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了通過降低和/或下調(diào)Lp-PLA2RNA的表達(dá)從而抑制Lp-PLA2的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，預(yù)防和/或降低骨質(zhì)損失和/或骨密度損失導(dǎo)致預(yù)防或減少與代謝性骨病例如骨質(zhì)疏松癥和/或骨質(zhì)減少疾病有關(guān)的癥狀。在具體實(shí)施方案中，所述方法還包括將用于治療代謝性骨病的其他治療劑給藥于需要治療的受試者。例如，當(dāng)所述代謝性骨病是骨質(zhì)疏松癥時(shí)，可以使用其他治療劑，例如雙膦酸鹽類(bisphosphates)(例如，阿侖膦酸鹽、伊班膦酸鹽、利塞膦酸鹽、降血鈣素、雷洛昔芬)、選擇性雌激素調(diào)節(jié)劑(SERM)、雌激素療法、激素替代療法(ET/HRT)和特立帕肽。本發(fā)明的一方面提供通過給藥治療有效量的本發(fā)明化合物來治療和/或預(yù)防眼病的方法。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過給藥治療有效量的本發(fā)明化合物來治療眼病的方法。本發(fā)明中適用的眼病可能與血視網(wǎng)膜內(nèi)屏障(iBRB)的破壞有關(guān)。示例性的眼病涉及糖尿病性眼病，其包括黃斑水腫、糖尿病性視網(wǎng)膜病、后葡萄膜炎、視網(wǎng)膜靜脈閉塞等。此外，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過給藥本發(fā)明化合物以抑制Lp-PLA2來治療眼病的方法。示例性的眼病包括但不限于，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、視網(wǎng)膜分枝靜脈阻塞、伊-加綜合征(白內(nèi)障后和手術(shù)后)、色素性視網(wǎng)膜炎、平坦部炎、鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變(birdshotretinochoroidopathy)、視網(wǎng)膜外層膜(epiretinalmembrane)、脈絡(luò)膜腫瘤、囊性黃斑水腫、旁中心凹毛細(xì)血管擴(kuò)張(parafovealtelengiectasis)、牽引性黃斑病、玻璃體黃斑牽引綜合征、視網(wǎng)膜剝離、視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎、特發(fā)性黃斑水腫等。使用Lp-PLA2抑制劑治療眼病的更詳細(xì)內(nèi)容提供在WO2012/080497中，將其引入本文作為參考。此外，本發(fā)明的一些實(shí)施方案提供用于治療或預(yù)防受試者的糖尿病性黃斑水腫的方法。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療受試者的糖尿病性黃斑水腫的方法。所述方法包括將治療有效量的本發(fā)明化合物給藥于需要治療的受試者。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防患有黃斑水腫或具有患黃斑水腫風(fēng)險(xiǎn)的受試者的方法。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療患有黃斑水腫或具有患黃斑水腫風(fēng)險(xiǎn)的受試者的方法。所述方法包括將治療有效量的本發(fā)明化合物給藥于受試者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述黃斑水腫與糖尿病性眼病有關(guān)，例如糖尿病黃斑水腫或糖尿病性視網(wǎng)膜病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述黃斑水腫與后葡萄膜炎有關(guān)。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防青光眼或黃斑變性的方法。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療青光眼或黃斑變性的方法。所述方法包括將治療有效量的本發(fā)明化合物給藥于受試者。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防在需要此治療的受試者中的與血視網(wǎng)膜內(nèi)屏障破壞有關(guān)的疾病的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療在需要此治療的受試者中的與血視網(wǎng)膜內(nèi)屏障破壞有關(guān)的疾病的方法。所述方法包括將治療有效量的本發(fā)明化合物給藥于受試者。在一個(gè)實(shí)施方案中，全身性炎性疾病例如幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、川崎病、多發(fā)性硬化、結(jié)節(jié)病、多動(dòng)脈炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、伏-小柳-原田綜合征、萊姆病、貝赫切特病、強(qiáng)直性脊柱炎、慢性肉芽腫性疾病、起止點(diǎn)炎(enthesitis)可能是影響視網(wǎng)膜的后葡萄膜炎的根本原因，且其可導(dǎo)致黃斑水腫。本發(fā)明涉及通過給藥治療有效量的本發(fā)明化合物治療或預(yù)防后葡萄膜炎或這些全身炎性疾病中的任一種的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通過給藥治療有效量的本發(fā)明化合物治療后葡萄膜炎或這些全身炎性疾病中的任一種的方法。認(rèn)為，Lp-PLA2抑制劑對(duì)于與M1/M2巨噬細(xì)胞極化相關(guān)的疾病可具有有益效果。該確信是基于以下研究。由GSK進(jìn)行的一項(xiàng)研究調(diào)查了M1/M2巨噬細(xì)胞極化與不同疾病之間的相關(guān)性。在MartinezFO等描述的區(qū)分M1和M2表型的94種人標(biāo)志物用于GSK訂購的GeneLogic數(shù)據(jù)庫(參見MartinezFO等，(2006)JImmunol177，7303-7311)。LambJ等描述的連接制圖方法(ConnectivityMapmethodology)用于確定各疾病狀態(tài)中具有與M1-偏愛或M2-偏愛巨噬細(xì)胞群一致的表達(dá)特征的樣品分?jǐn)?shù)(參見LambJ等，(2006)Science313，1929-1935)(PMID17008526))。該研究表明，肝硬化、皮膚牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、肺氣腫、慢性胰腺炎、慢性胃炎和主動(dòng)脈瘤具有M1/M2不平衡。進(jìn)行了進(jìn)一步的研究以研究Lp-PLA2抑制劑對(duì)于調(diào)節(jié)M1/M2不平衡的影響。在該研究中，通過用髓磷脂堿性蛋白(MBP)抗原進(jìn)行免疫誘導(dǎo)大鼠發(fā)生試驗(yàn)性自身免疫腦脊髓炎(EAE)并用已知Lp-PLA2抑制劑5-((9-甲氧基-4-氧代-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-2-基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)芐腈進(jìn)行治療(參見PCT申請(qǐng)PCT/CN2011/001597)。在這個(gè)預(yù)防性治療模型中，在第0天(免疫當(dāng)日)給藥該化合物并持續(xù)給藥直到第22天。該研究持續(xù)25天。接著，監(jiān)測(cè)大鼠的EAE癥狀。將大鼠用MBP免疫使發(fā)展成EAE并每日監(jiān)測(cè)癥狀。在整個(gè)該EAE過程中的不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)定血漿Lp-PLA2活性、OxLDL和LysoPC濃度。該結(jié)果顯示，在該模型中，由于臨床EAE疾病的進(jìn)展，血漿Lp-PLA2活性、OxLDL和LysoPC濃度升高，其表明它們?cè)谠摬±韺W(xué)發(fā)展中起著重要的作用。Lp-PLA2抑制劑治療導(dǎo)致與在大鼠EAE血漿中降低的Lp-PLA2活性和LysoPC水平相關(guān)的臨床疾病的降低。因此，抑制Lp-PLA2活性在改善大鼠EAE模型的疾病中是有益的。對(duì)照和化合物處理的EAE大鼠中的促炎性(M1)和抗炎性(M2)標(biāo)志物進(jìn)行活體外分析。在MBP免疫后第13天收獲脾巨噬細(xì)胞并通過實(shí)時(shí)PCR測(cè)定各種標(biāo)志物的表達(dá)。收獲CNS浸潤細(xì)胞并通過實(shí)時(shí)PCR分析巨噬細(xì)胞的M1和M2標(biāo)志物的表達(dá)。用化合物處理導(dǎo)致M1標(biāo)志物的減少和M2標(biāo)志物的增加，這可能表明抗炎和組織修復(fù)的可能性。因此，在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防與巨噬細(xì)胞極化，例如M1/M2巨噬細(xì)胞極化相關(guān)的疾病的方法。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療與巨噬細(xì)胞極化，例如M1/M2巨噬細(xì)胞極化相關(guān)的疾病的方法。與巨噬細(xì)胞極化相關(guān)的示例性疾病包括，但不限于，肝硬化、皮膚牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、肺氣腫、慢性胰腺炎、慢性胃炎、主動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)和其它與巨噬細(xì)胞極化相關(guān)的自身免疫疾病。與Lp-PLA2活性相關(guān)的疾病的治療和/或預(yù)防可在單一療法或在雙重或多重組合治療中使用本發(fā)明化合物來獲得。例如本發(fā)明化合物可用于與抗高血脂劑、抗動(dòng)脈粥樣硬化劑、抗糖尿病劑、抗心絞痛劑、抗炎劑或抗高血壓劑或用于降低脂蛋白(a)(Lp(a))的藥劑結(jié)合來治療或預(yù)防本發(fā)明描述的疾病。上述藥劑的例子包括但不限于，膽固醇合成抑制劑，例如他汀類；抗氧化劑，例如丙丁酚；胰島素致敏劑；鈣通道拮抗劑和抗炎藥，例如非甾體抗炎藥(NSAID)。用于降低Lp(a)的藥劑包括WO97/02037、WO98/28310、WO98/28311和WO98/28312中所述的氨基磷酸酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可與一個(gè)或多個(gè)他汀一起使用。他汀類是眾所周知的膽固醇降低劑，包括阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和瑞舒伐他汀。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可與抗糖尿病藥或胰島素致敏劑一起使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可與PPARγ激活劑，例如GI262570(GlaxoSmithKline)和格列酮類(glitazone)化合物例如羅格列酮、曲格列酮和吡格列酮一起使用。該藥劑可以例如本領(lǐng)域已知的治療有效量或以比本領(lǐng)域已知的可提供有效治療的給藥量更小或更多的量給藥。組合治療包括以分開的劑型或在單一劑型中一起給藥治療藥劑。組合治療可包括同時(shí)給藥或分開給藥治療藥劑，其可為基本上同時(shí)或基本上分開給藥。典型地，組合治療包括給予每個(gè)藥劑使得每個(gè)藥劑的治療有效量在至少一段重疊的時(shí)間內(nèi)存在于受試者的體內(nèi)。本發(fā)明的一方面提供本發(fā)明化合物在制備用于實(shí)施本發(fā)明所述方法的藥物中的用途。本發(fā)明的另一方面提供用于實(shí)施本文所述的治療或預(yù)防方法的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的另一方面提供了用于治療的本文所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。E.組合物在給藥受試者前，可將本發(fā)明化合物配制成藥物組合物。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及含有本發(fā)明化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供用于制備藥物組合物的方法，包括將式(I)化合物或其鹽、其溶劑合物等與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合。藥物組合物可以單位劑型存在，其中每一單位劑量包含預(yù)定量的活性成分。取決于所治療的病癥、給藥途徑以及受試者的年齡、體重和病癥，這樣一個(gè)單位可以包含例如，0.1毫克、0.5毫克、或1毫克至50毫克、100毫克、200毫克、250毫克、500毫克、750毫克或1克的本發(fā)明化合物，或者藥物組合物可以多個(gè)單位劑型存在，其中每一單位劑量包含預(yù)定量的活性成分。在其它實(shí)施方式中，所述單位劑量組合物是包含本文所述的日劑量或亞劑量或者其適當(dāng)部分的活性成分的那些單位劑量組合物。此外，這類藥物組合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的任何方法制備。本發(fā)明化合物的治療有效量將取決于許多因素，例如包括預(yù)期接受者的年齡和體重、需要治療的精確病癥及其嚴(yán)重性、制劑性質(zhì)和給藥途徑，且將最終取決于處方醫(yī)生的判斷。然而，用于治療文中所述疾病的本發(fā)明化合物的治療有效量將通常在0.1到100毫克/kg接受者體重/天的范圍，更通常在1到10毫克/kg體重/天的范圍。因此，例如，對(duì)于70kg的成年哺乳動(dòng)物，每天的實(shí)際量通常為70到700毫克，且該量可以單劑量/天或多個(gè)亞劑量/天，如二、三、四、五或六劑量/天給予?；蚪o藥可以間斷地進(jìn)行，例如每隔一天一次、一周一次或一月一次。預(yù)期類似劑量可適用于治療上述其他病癥。本發(fā)明藥物組合物可以包含一種或多個(gè)本發(fā)明化合物。在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物可以包含一種以上的本發(fā)明化合物。例如，在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物可以包含兩種或兩種以上的本發(fā)明化合物。此外，所述藥物組合物還可以任選包含一種或多種另外的藥物活性化合物。如本發(fā)明所使用的“藥學(xué)上可接受的賦形劑”是指參與賦予所述藥物組合物形態(tài)或一致性的藥學(xué)上可接受的原料、組分或載體。當(dāng)混合時(shí)，各賦形劑可與所述藥物組合物的其他成分相容，從而避免在給藥至受試者時(shí)基本上降低本發(fā)明化合物效力的相互作用以及避免將導(dǎo)致藥學(xué)上不可接受的藥物成分的相互作用?？蓪⒈景l(fā)明化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑配制成適于通過所需給藥途徑給藥至受試者的劑型。例如，劑型包括適于以下給藥途徑的那些：(1)口服給藥(包括含服或舌下)，例如片劑、膠囊、囊片、藥丸、錠劑、粉末、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳劑、小袋和扁囊劑；(2)腸胃外給藥(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或真皮內(nèi))，例如無菌溶液、懸浮液和用于重構(gòu)的粉末；(3)透皮給藥，例如透皮貼片；(4)直腸給藥，例如栓劑；(5)經(jīng)鼻吸入，例如干粉、氣霧劑、懸浮液和溶液；和(6)局部給藥(包括含服、舌下或透皮)，例如霜?jiǎng)?、膏劑、洗液、溶液、糊劑、噴霧劑、泡沫和凝膠。這類組合物可通過制藥領(lǐng)域任何已知方法制備，例如通過使式(I)化合物與載體或賦形劑結(jié)合。適于口服給藥的藥物組合物可作為離散單元存在，例如膠囊或片劑；粉末或顆粒；水或非水液體中的溶液或懸浮液；可食用泡沫(foams或whips)；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑可根據(jù)所選的具體劑型變化。此外，可根據(jù)它們?cè)诮M合物中所起的特定功能來選擇適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的賦形劑。例如，可因?yàn)橐恍┧帉W(xué)上可接受的賦形劑具有促進(jìn)產(chǎn)生均一劑型的能力而選擇它們。可因?yàn)橐恍┧帉W(xué)上可接受的賦形劑具有促進(jìn)產(chǎn)生穩(wěn)定劑型的能力而選擇它們?？梢?yàn)橐恍┧帉W(xué)上可接受的賦形劑在給藥受試者時(shí)促進(jìn)本發(fā)明一種或多種化合物從一個(gè)器官或機(jī)體的一部分遞送或轉(zhuǎn)運(yùn)到另一個(gè)器官或機(jī)體的一部分的能力而選擇它們?？梢?yàn)橐恍┧帉W(xué)上可接受的賦形劑增加患者順應(yīng)性的能力而選擇它們。合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括以下類型的賦形劑：稀釋劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、成粒劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、增甜劑、調(diào)味劑、掩味劑、著色劑、抗結(jié)塊劑、保濕劑、螯合劑、增塑劑、增粘劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑和緩沖劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解一些藥物上可接受賦形劑可以提供一種以上的功能，并且取決于該賦形劑存在于制劑中的多少以及還有什么其他成分存在于該制劑中而可提供其他的功能。技術(shù)熟練人員擁有本領(lǐng)域知識(shí)和技術(shù)，從而能夠選擇適當(dāng)量的適當(dāng)?shù)乃幬锷峡山邮苜x形劑用于本發(fā)明。此外，技術(shù)熟練人員可獲得描述藥學(xué)上可接受的賦形劑并可用于選擇適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的賦形劑的許多資源。例子包括Remington藥物科學(xué)(Remington'sPharmaceuticalSciences，Mack出版公司)、藥物添加劑手冊(cè)(TheHandbookofPharmaceuticalAdditives，Gower出版有限公司)和藥物賦形劑手冊(cè)(HandbookofPharmaceuticalExcipients，美國藥物協(xié)會(huì)和藥物出版社)。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)和方法制備本發(fā)明藥物組合物。常用于本領(lǐng)域的一些方法描述在Remington藥物科學(xué)(Remington'sPharmaceuticalSciences，Mack出版社)中。一個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含治療有效量的本發(fā)明化合物和稀釋劑或填充劑的固體口服劑型，例如片劑或膠囊。合適的稀釋劑和填充劑包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和預(yù)膠化淀粉)、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)、硫酸鈣和磷酸氫鈣?？诜腆w劑型還可包括粘合劑。合適的粘合劑包括淀粉(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和預(yù)膠化淀粉)、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、黃芪膠、瓜爾膠、聚維酮和纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)?？诜腆w劑型還可以包括含崩解劑。合適的崩解劑包括交聚維酮、淀粉羥基乙酸鈉、交聯(lián)羧甲纖維素(croscarmelose)、藻酸和羧甲基纖維素鈉?？诜腆w劑型還可以包含潤滑劑。適當(dāng)?shù)臐櫥瑒┌ㄓ仓?、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和滑石。在具體實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及含0.01至1000mg一種或多種文中所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及0.01至5g的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療神經(jīng)退行性疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含本文所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。