本發(fā)明涉及有機化學領域和藥學領域，具體涉及沙庫比曲鉀鹽的一種新晶型B及其制備方法，包含沙庫比曲鉀鹽晶型B的藥物組合物，以及沙庫比曲鉀鹽晶型B在制備用于預防或治療慢性心力衰竭或高血壓藥物中的用途。
背景技術：
：沙庫比曲，英文通用名：sacubitril，又名：AHU-377，化學名：4-{[(2S,4R)-1-([1,1’-聯(lián)二苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊-2-基]氨基}-4-氧代丁酸，是一種腦啡肽酶抑制劑，結(jié)構(gòu)如式I所示：當沙庫比曲或其鹽與血管緊張素IIAT1受體拮抗劑，如纈沙坦等，聯(lián)合給藥時，能夠同時抑制腦啡肽酶和血管緊張素受體，即能同時作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)并促進腦鈉肽循環(huán)，以多種方式作用于心臟的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，阻斷施加有害影響的受體，促進保護性機制。諾華公司開發(fā)的LCZ-696，即沙庫比曲鈉與纈沙坦二鈉組成的如式II所示的共晶，用于治療慢性心力衰竭或高血壓，其效果顯著，安全性良好。LCZ-696已在美國、歐盟等多個國家提交新藥上市申請，本品有望成為近10年來獲批用于慢性心力衰竭的首個新藥。諾華公司將沙庫比曲鈉與纈沙坦二鈉開發(fā)成共晶LCZ-696，其原因之一為LCZ-696的吸濕性低于沙庫比曲鈉，更利于生產(chǎn)和貯存。該LCZ-696共晶雖然在物理性質(zhì)方面有所改善，但由于其中組成比例固定，限制了沙庫比曲鈉與不同比例纈沙坦或其他AT1受體拮抗劑的組合用藥，不利于臨床中根據(jù)不同情況的用藥調(diào)整。式I所示的沙庫比曲游離酸由于其熔點低、水溶性差，不適合用于制劑，特別是口服固體制劑。因此有必要進一步對沙庫比曲鹽的固態(tài)形式進行研究，以期獲得吸濕性等物理性質(zhì)改善的沙庫比曲鹽。專利US5217996A最早公開了沙庫比曲鈉鹽及其制備方法。專利CN101516831A公開了鈉鹽可以轉(zhuǎn)化為鈣鹽，但未公開沙庫比曲鈣鹽具體的制備方法以及相關的理化數(shù)據(jù)。專利CN1615134A公開了沙庫比曲三乙醇胺鹽與沙庫比曲三(羥基甲基)氨基甲烷鹽及其制備方法，但并未公開其晶型等具體的理化數(shù)據(jù)。經(jīng)對沙庫比曲鹽固態(tài)形式的進一步研究，我們驚喜的發(fā)現(xiàn)了沙庫比曲鉀鹽的新晶型，該新晶型制備方法簡單、晶型易于控制、穩(wěn)定性和溶解性良好，適宜于制備多種制劑。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的一個目的在于提供沙庫比曲鉀鹽的一種新晶型，該新晶型制備方法簡單、晶型易于控制、穩(wěn)定性和溶解性良好，適宜于制備多種制劑。本發(fā)明的另一目的在于提供上述沙庫比曲鉀鹽晶型B的制備方法。本發(fā)明的又一目的在于提供包含治療有效量的上述沙庫比曲鉀鹽晶型B的藥物組合 物。本發(fā)明的又一目的在于提供上述沙庫比曲鉀鹽晶型B在制備用于預防或治療慢性心力衰竭或高血壓藥物中的用途。本發(fā)明的上述發(fā)明目的通過以下方案實現(xiàn)：根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明首先提供了沙庫比曲鉀鹽晶型B，其使用Cu-Kα輻射的粉末X-射線衍射圖譜的特征為：在2θ值為5.2°±0.2°、14.2°±0.2°、14.9°±0.2°、15.8°±0.2°、18.4°±0.2°、21.9°±0.2°、22.7°±0.2°、23.3°±0.2°等位置對應有特征衍射峰。進一步的，本發(fā)明提供的沙庫比曲鉀鹽晶型B使用Cu-Kα輻射的粉末X-射線衍射圖譜的特征為：在2θ值為5.2°±0.2°、12.5±0.2°、13.2±0.2°、14.2°±0.2°、14.9°±0.2°、15.8°±0.2°、18.4°±0.2°、19.0±0.2°、21.6±0.2°、21.9°±0.2°、22.7°±0.2°、23.3°±0.2°、24.8±0.2°、26.8±0.2°等位置對應有特征衍射峰。進一步的，本發(fā)明提供的沙庫比曲鉀鹽晶型B使用Cu-Kα輻射的粉末X-射線衍射圖具有以下的特征衍射峰、d值及其相對強度：進一步的，本發(fā)明提供的沙庫比曲鉀鹽晶型B具有如圖1所示的使用Cu-Kα輻射的粉末X-射線衍射圖譜所代表的特征。本發(fā)明提供的沙庫比曲鉀鹽晶型B的晶型純度(即沙庫比曲鉀鹽中含晶型B的質(zhì)量百分含量)一般大于50％，優(yōu)選大于70％，最優(yōu)選大于90％。該含量可以通過粉末X-射線衍射法、差示掃描量熱(DSC)法或紅外吸收光譜法等測得。根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種沙庫比曲鉀鹽晶型B的制備方法，該方法包括：(1)、將沙庫比曲和堿性鉀化合物溶解于無水乙醇中，濃縮；(2)、將步驟(1)所得的濃縮物溶解于醇類溶劑、醇類與烷烴類的混合溶劑或醇類與醚類的混合溶劑，冷卻，析出固體；(3)、分離步驟(2)所析出的固體；(4)、可選地，將步驟(3)分離的固體進行干燥。上述制備方法的步驟(1)中，所述沙庫比曲可以按照專利文獻US5217996A中公開的方法制得。這些文獻通過引用的方式并入到本申請中。所述沙庫比曲可以任何形態(tài)存在，如包括晶型、無定形或它們的混合形式。上述制備方法的步驟(1)中，所述堿性鉀化合物選自氫氧化鉀、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀等；其中優(yōu)選氫氧化鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀。上述制備方法的步驟(1)中，所述堿性鉀化合物與沙庫比曲投料摩爾比一般不大于1，優(yōu)選為0.8:1～1:1。上述制備方法的步驟(1)中，所述無水乙醇中的含水量一般小于1％(質(zhì)量百分含量)，優(yōu)選小于0.5％(質(zhì)量百分含量)。上述制備方法的步驟(1)中，所述將沙庫比曲和堿性鉀化合物溶解于無水乙醇中的方式包括：將沙庫比曲和堿性鉀化合物溶于同一無水乙醇中；或先將沙庫比曲或堿性鉀化合物分別溶于無水乙醇中，然后再混合，所述混合方式包括滴加、一次性加入等；或這些方式的組合應用。在一實施方案中，該混合方式為將溶有堿性鉀化合物的無水乙醇溶液滴加至溶有沙庫比曲的無水乙醇溶液中。上述制備方法的步驟(1)中，所述濃縮的溫度一般為30℃至溶液沸點，所述濃縮的方式包括減壓濃縮和常壓濃縮；濃縮溫度優(yōu)選40～60℃，濃縮方式優(yōu)選減壓濃縮。上述制備方法的步驟(2)中，所述醇類溶劑選自異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、正戊醇、異戊醇等或它們的混合物，其中優(yōu)選異丙醇或異丁醇；所述烷烴類溶劑選自石油醚、正己烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、正庚烷、異辛烷等或它們的混合物，其中優(yōu)選正庚烷或正已烷；所述醚類溶劑選自異丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚或它們的混合物，優(yōu)選甲基叔丁基醚或異丙醚。上述制備方法的步驟(2)中，所述醇類溶劑與沙庫比曲的質(zhì)量比一般為0.5:1～10:1，優(yōu)選2:1～5:1；所述混合溶劑中烷烴類或醚類溶劑的作用之一是減小溶液中沙庫比曲鉀鹽的溶解度，因此其用量優(yōu)選使混合溶液中的沙庫比曲鉀鹽在選定溫度下的溶解度接近或達到飽和。上述制備方法的步驟(2)中，所述將濃縮物溶解于混合溶劑中的方式包括：先將醇類溶劑與烷烴類或醚類溶劑配成混合溶劑，然后將濃縮物溶解于混合溶劑中；或先將濃縮物溶解于醇類溶劑中，然后向其中加入烷烴類或醚類溶劑；或這些方式的組合應用。在一實施方案中，將濃縮物加入已配好的混合溶劑中，加熱使其溶解。在另一實施方案中，先將濃縮物溶解于醇類溶劑中，然后控制在一定溫度下向其中滴加烷烴類或醚類溶劑，至有沉淀析出且該沉淀又迅速溶解時停止滴加。上述制備方法的步驟(2)中，所述溶解的溫度一般為20℃至溶劑沸點，優(yōu)選50-60℃。上述制備方法的步驟(2)中，所述冷卻的終點溫度一般比溶解溫度低10-80℃，優(yōu)選低30-60℃。上述制備方法的步驟(3)中，所述分離可以采用過濾等本
技術領域：
內(nèi)的常規(guī)方法?？蛇x地，可以用步驟(2)中的烷烴類或醚類溶劑對所收集的固體進行洗滌。上述制備方法的步驟(4)中，所述干燥的溫度一般為20～90℃，優(yōu)選為40～60℃；可以常壓干燥，也可以減壓干燥。本發(fā)明的提供的沙庫比曲鉀鹽晶型B的粉末X-射線衍射分析是在環(huán)境溫度及環(huán)境濕度下，經(jīng)荷蘭帕納科X`PertPRO型粉末X-射線衍射儀的Cu-Kα源(波長為)測定完成的。“環(huán)境溫度”一般是0～40℃；“環(huán)境濕度”一般是30％～60％的相對濕度。本發(fā)明的提供的沙庫比曲鉀鹽晶型B的代表性的粉末X-射線衍射圖譜列于附圖中(參見圖1)。所述“代表性的粉末X-射線衍射圖譜”是指本晶型的粉末X-射線衍射特征符合本圖譜顯示的整體形貌，可以理解的是在測試過程中，由于受到多種因素(如測試樣品的粒度、 測試時樣品的處理方法、儀器、測試參數(shù)、測試操作等)的影響，同一種晶型所測得的粉末X-射線衍射圖譜的特征衍射峰的位置或強度會有一定的差異。一般情況下，粉末X-射線衍射圖譜中特征衍射峰2θ值的實驗誤差可為±0.2°。根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量沙庫比曲鉀鹽晶型B和藥用輔料。其中所述沙庫比曲鉀鹽晶型B日給藥量或單位劑量(以沙庫比曲計)一般為1mg至2g，優(yōu)選5mg至300mg，更優(yōu)選20mg至250mg。根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種上述藥物組合物的制備方法，該制備方法包括：將沙庫比曲鉀鹽晶型B與一種或多種藥用輔料混合或接觸。在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種上述單位劑量藥物組合物的制備方法，該制備方法包括：將沙庫比曲鉀鹽晶型B與一種或多種藥用輔料混合或接觸，然后配制成單位劑量形式，再制成所需的劑型。進一步的，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的沙庫比曲鉀鹽晶型B，治療有效量的其他活性成分，和藥用輔料。其中其他活性成分選自氯沙坦、依普沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奧美沙坦、奧美沙坦酯、替米沙坦、阿齊沙坦、阿齊沙坦酯、非馬沙坦等AT1受體拮抗劑或其可藥用鹽。所述AT1受體拮抗劑的基本信息如下：在一實施方案中，所述沙庫比曲鉀鹽晶型B的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg(以沙庫比曲計)。在一實施方案中，所述氯沙坦、依普沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奧美沙坦、奧美沙坦酯、替米沙坦、阿齊沙坦、阿齊沙坦酯、非馬沙坦等AT1受體拮抗劑或其可藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為2mg至900mg(以AT1受體拮抗劑游離物計)。在一實施方案中，所述其他活性成分為氯沙坦或其藥用鹽，所述氯沙坦或其藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為10mg至120mg(以氯沙坦計)，所述氯沙坦的藥用鹽優(yōu)選為鉀鹽。在一實施方案中，所述其他活性成分為依普沙坦或其藥用鹽，所述依普沙坦或其可藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為200mg至900mg(以依普沙坦計)。在一實施方案中，所述其他活性成分為纈沙坦或其藥用鹽，所述纈沙坦或其可藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為20mg至350mg(以纈沙坦計)。在一實施方案中，所述其他活性成分為厄貝沙坦或其藥用鹽，所述厄貝沙坦或其可藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為30mg至350mg(以厄貝沙坦計)。在一實施方案中，所述其他活性成分為坎地沙坦或其藥用鹽，所述坎地沙坦或其可藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為2mg至50mg(以坎地沙坦計)。在一實施方案中，所述其他活性成分為坎地沙坦酯或其藥用鹽，所述坎地沙坦酯或其可藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為2mg至35mg(以坎地沙坦酯計)。在一實施方案中，所述其他活性成分為奧美沙坦或其藥用鹽，所述奧美沙坦或其可藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為5mg至60mg(以奧美沙坦計)。在一實施方案中，所述其他活性成分為奧美沙坦酯或其藥用鹽，所述奧美沙坦酯或其可藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為5mg至50mg(以奧美沙坦酯計)。在一實施方案中，所述其他活性成分為替米沙坦或其藥用鹽，所述替米沙坦或其可藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為10mg至100mg(以替米沙坦計)。在一實施方案中，所述其他活性成分為阿齊沙坦或其藥用鹽，所述阿齊沙坦或其可藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為5mg至100mg(以阿齊沙坦計)。在一實施方案中，所述其他活性成分為阿齊沙坦酯或其藥用鹽，所述阿齊沙坦酯或其可藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為20mg至100mg(以阿齊沙坦酯計)，所述阿齊沙坦酯藥用鹽優(yōu)選為鉀鹽。在一實施方案中，所述其他活性成分為非馬沙坦或其藥用鹽，所述非馬沙坦或其可藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為20mg至150mg(以非馬沙坦計)，所述非馬沙坦藥用鹽優(yōu)選為鉀鹽。在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鉀鹽晶型B、氯沙坦或其可藥用鹽和藥用輔料。其中所述沙庫比曲鉀鹽晶型B的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg(以沙庫比曲計)，所述氯沙坦或其藥用鹽的日給藥量或單位劑 量一般為10mg至120mg(以氯沙坦計)。在一具體實施方案中，所述氯沙坦的藥用鹽優(yōu)選為鉀鹽。在一具體實施方案中，該藥物組合物一天給藥兩次。在一具體實施方案中，該藥物組合物一天給藥一次。在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鉀鹽晶型B、依普沙坦或其可藥用鹽和藥用輔料。其中所述沙庫比曲鉀鹽晶型B的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg(以沙庫比曲計)，所述依普沙坦或其可藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為200mg至900mg(以依普沙坦計)。在一具體實施方案中，該藥物組合物一天給藥兩次。在一具體實施方案中，該藥物組合物一天給藥一次。在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鉀鹽晶型B、纈沙坦或其可藥用鹽和藥用輔料。其中所述沙庫比曲鉀鹽晶型B的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg(以沙庫比曲計)，所述纈沙坦或其可藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為20mg至350mg(以纈沙坦計)。在一具體實施方案中，該藥物組合物一天給藥兩次。在一具體實施方案中，該藥物組合物一天給藥一次。在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鉀鹽晶型B、厄貝沙坦或其藥用鹽和藥用輔料。其中所述沙庫比曲鉀鹽晶型B的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg(以沙庫比曲計)，所述厄貝沙坦或其藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為30mg至350mg(以厄貝沙坦計)。在一具體實施方案中，該藥物組合物一天給藥兩次。在一具體實施方案中，該藥物組合物一天給藥一次。在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鉀鹽晶型B、坎地沙坦或其藥用鹽和藥用輔料。其中所述沙庫比曲鉀鹽晶型B的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg(以沙庫比曲計)，所述坎地沙坦或其藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為2mg至50mg(以坎地沙坦計)。在一具體實施方案中，該藥物組合物一天給藥兩次。在一具體實施方案中，該藥物組合物一天給藥一次。在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鉀鹽晶型B、坎地沙坦酯或其可藥用鹽和藥用輔料。其中所述沙庫比曲鉀鹽晶型B的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg(以沙庫比曲計)，所述坎地沙坦酯或其可藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為2mg至35mg(以坎地沙坦酯計)。在一具體實施方案中，該藥物組合物一天給藥兩次。在一具體實施方案中，該藥物組合物一天給藥一次。在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鉀鹽晶型B、奧美沙坦或其藥用鹽和藥用輔料。其中所述沙庫比曲鉀鹽晶型B的日給藥量或單位 劑量一般為20mg至250mg(以沙庫比曲計)，所述奧美沙坦或其藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為5mg至60mg(以奧美沙坦計)。在一具體實施方案中，該藥物組合物一天給藥兩次。在一具體實施方案中，該藥物組合物一天給藥一次。在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鉀鹽晶型B、奧美沙坦酯或其藥用鹽和藥用輔料。其中所述沙庫比曲鉀鹽晶型B的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg(以沙庫比曲計)，所述奧美沙坦酯或其藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為5mg至50mg(以奧美沙坦酯計)。在一具體實施方案中，該藥物組合物一天給藥兩次。在一具體實施方案中，該藥物組合物一天給藥一次。在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鉀鹽晶型B、替米沙坦或其可藥用鹽和藥用輔料。其中所述沙庫比曲鉀鹽晶型B的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg(以沙庫比曲計)，所述替米沙坦或其可藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為10mg至100mg(以替米沙坦計)。在一具體實施方案中，該藥物組合物一天給藥兩次。在一具體實施方案中，該藥物組合物一天給藥一次。在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鉀鹽晶型B、阿齊沙坦或其可藥用鹽和藥用輔料。其中所述沙庫比曲鉀鹽晶型B的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg(以沙庫比曲計)，所述阿齊沙坦或其可藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為5mg至100mg(以阿齊沙坦計)。在一具體實施方案中，該藥物組合物一天給藥兩次。在一具體實施方案中，該藥物組合物一天給藥一次。在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鉀鹽晶型B、阿齊沙坦酯或其可藥用鹽和藥用輔料。其中所述沙庫比曲鉀鹽晶型B的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg(以沙庫比曲計)，所述阿齊沙坦酯或其可藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為20mg至100mg(以阿齊沙坦酯計)。在一具體實施方案中，所述阿齊沙坦酯藥用鹽優(yōu)選為鉀鹽。在一具體實施方案中，該藥物組合物一天給藥兩次。在一具體實施方案中，該藥物組合物一天給藥一次。在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含沙庫比曲鉀鹽晶型B、非馬沙坦或其可藥用鹽和藥用輔料。其中所述沙庫比曲鉀鹽晶型B的日給藥量或單位劑量一般為20mg至250mg(以沙庫比曲計)，所述非馬沙坦或其可藥用鹽的日給藥量或單位劑量一般為20mg至150mg(以非馬沙坦計)。在一具體實施方案中，所述非馬沙坦藥用鹽優(yōu)選為鉀鹽。在一具體實施方案中，該藥物組合物一天給藥兩次。在一具體實施方案中，該藥物組合物一天給藥一次。在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種上述單位劑量藥物組合物的制備方法，該制備方法包括：將沙庫比曲鉀鹽晶型B，和選自氯沙坦、依普沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奧美沙坦、奧美沙坦酯、替米沙坦、阿齊沙坦、阿齊沙坦酯、非馬沙坦等的AT1受體拮抗劑或其可藥用鹽，與一種或多種藥用輔料混合或接觸，然后配制成單位劑量形式，再制成所需的劑型。上述藥物組合物或制劑可經(jīng)口或不經(jīng)口給藥。優(yōu)選口服劑型，包括片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、糖漿劑、干混懸劑、混懸劑、散劑、緩釋制劑或控釋制劑等。其中優(yōu)選片劑、膠囊劑、顆粒劑、干混懸劑以及緩釋制劑或控釋制劑等固體口服制劑，其中更優(yōu)選片劑和膠囊劑。上述藥物組合物的各種劑型可以按照藥學領域的常規(guī)方法制備。在一實施方案中，本發(fā)明將沙庫比曲鉀鹽晶型B與一種或多種藥用輔料混合或接觸，然后將其制成口服劑型，優(yōu)選片劑和膠囊劑。在該口服劑型中，藥用輔料選自本領域常規(guī)的藥用輔料，包括填充劑、崩解劑、粘合劑、分散劑、潤滑劑或助留劑以及各類型的包衣材料等。所述填充劑一般包括預膠化淀粉、淀粉、乳糖、糊精、磷酸氫鈣、碳酸鈣、甘露醇、微晶纖維素、山梨醇、葡萄糖等，它們可以單獨使用也可以混合使用，其中優(yōu)選預膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇。所述崩解劑一般包括交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素等，它們可以單獨使用也可以混合使用，其中優(yōu)選為交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素。所述粘合劑一般包括微晶纖維素、預交化淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、淀粉漿、阿拉伯膠、聚乙二醇4000、聚乙烯醇、藻酸鹽、水、各種濃度的乙醇溶液，它們可以單獨使用也可以混合使用，其中優(yōu)選羥丙基甲基纖維素、羥丙纖維素、聚維酮、淀粉漿。所述潤滑劑一般包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂富馬酸鈉、硬脂富馬酸鉀、棕櫚酸、微分硅膠、硬脂酰胺、滑石粉、固體聚乙二醇、三乙酸甘油酯等。它們可以單獨使用也可以混合使用，其中優(yōu)選硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、微分硅膠、三乙酸甘油酯。如果需要，還可以向上述組合物或制劑中添加其他輔料，如甜味劑(如阿司帕坦、甜菊素等)、著色劑(如檸檬黃、氧化鐵等各種藥用或食用色素)、表面活性劑(如吐溫80、十二烷基硫酸鈉等)包衣材料(如歐巴代，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂共聚物 等。在一實施方案中，上述藥物組合物或制劑中，所述沙庫比曲鉀鹽晶型B的粒徑分布控制在90％小于100μm,優(yōu)選小于50μm，更優(yōu)選小于10μm。根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了沙庫比曲鉀鹽晶型B在制備用于預防或治療慢性心力衰竭或高血壓藥物中的用途。其中所述心力衰竭包括射血分數(shù)減少的心力衰竭和射血分數(shù)保留的慢性心力衰竭等，高血壓包括原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓等。進一步的，本發(fā)明提供了一種包含治療有效量的沙庫比曲鉀鹽晶型B，和可選的治療有效量的選自氯沙坦、依普沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奧美沙坦、奧美沙坦酯、替米沙坦、阿齊沙坦、阿齊沙坦酯、非馬沙坦等的AT1受體拮抗劑或其可藥用鹽的藥物組合物或單位劑量藥物組合物在制備用于預防或治療心力衰竭或高血壓的藥物的用途。其中所述心力衰竭包括射血分數(shù)減少的心力衰竭和射血分數(shù)保留的慢性心力衰竭等，高血壓包括原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓等。經(jīng)實驗證明，本發(fā)明提供的沙庫比曲晶型B具有如下優(yōu)勢：(1)、制備方法簡便，晶型易于控制；可制得高純度，比如HPLC面積歸一化法純度可達98％、99％或99.5％以上的產(chǎn)品。(2)、具有改善的吸濕性。比如沙庫比曲鉀鹽晶型B等的吸濕性明顯優(yōu)于現(xiàn)有的鈉鹽。(3)、具有良好化學穩(wěn)定性或制劑適應性。(4)、具有良好的藥效和安全性。附圖說明圖1為沙庫比曲鉀鹽晶型B的粉末X-射線衍射圖譜。具體實施方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述
發(fā)明內(nèi)容做進一步詳細說明，但不應理解為本發(fā)明的
發(fā)明內(nèi)容僅限于以下實施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所做出的發(fā)明均屬于本發(fā)明的范圍。以下實施例中的1HNMR測試是以氘代甲醇作為測試溶劑，以四甲基硅烷作內(nèi)標，用BrukeAV-III400MHz核磁共振儀在室溫下測定的。以下實施例中粉末X-射線衍射是由荷蘭帕納科X`PertPRO型X-射線粉末衍射儀測定的，測試條件為以θ-θ構(gòu)型、掃描范圍為4°-40°，步長為0.0130°，連續(xù)掃描。測試光源為 銅靶Kα(Cu-Kα)輻射(波長為)，PIXcel探測器；電壓和電流分別為40kV和40mA。制樣方法為：在環(huán)境條件下用藥匙取適量樣本置于玻璃載樣片的凹槽中，用載玻片適當碾壓，使樣品均勻分布在載樣片凹槽中，再用載玻片將樣品表面刮平。測試期間樣品在其自身平面內(nèi)不旋轉(zhuǎn)。實施例1：沙庫比曲鉀鹽晶型B的制備將叔丁醇鉀2.7g(24.3mmol)溶于無水乙醇20ml中，將沙庫比曲10.0g(24.3mmol)溶于無水乙醇100ml中。攪拌下，將上述叔丁醇鉀的乙醇溶液滴加至沙庫比曲的乙醇溶液中。在40～45℃下減壓濃縮至泡沫狀固體。在55～60℃下將濃縮物溶于異丁醇20ml，冷卻至約10℃。過濾，濾餅經(jīng)異丁醇洗滌，在55～60℃下減壓干燥，得沙庫比曲鉀鹽晶型B。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:1.143-1.161(d,3H),1.206-1.241(t,3H),1.453-1.525(m,1H),1.885-1.966(m,1H),2.414(s,4H),2.564-2.608(m,1H),2.740-2.817(m,2H),4.059-4.156(m,3H),7.286-7.336(m,3H),7.404-442(t,3H),7.534-7.564(d,2H),7.590-7.618(d,2H).所測的粉末X-射線衍射圖譜見圖1，其測量值如下(取2θ角4°-40°范圍內(nèi)相對強度大于4％的衍射峰對應的測量值，2θ和d的測量值按四舍五入取三位小數(shù)，相對強度測量值按四舍五入取一位小數(shù))：所得上述晶型命名為“沙庫比曲鉀鹽晶型B”。實施例2：沙庫比曲鉀鹽晶型B的制備將氫氧化鉀0.12g(2.19mmol)溶于無水乙醇2ml中，將沙庫比曲1.00g(2.43mmol)溶于無水乙醇10ml中。攪拌下，將上述氫氧化鉀的乙醇溶液滴加至沙庫比曲的乙醇溶液中。在40～45℃下減壓濃縮。在50～55℃下將濃縮物溶于異丙醇5ml，然后滴加正庚烷，至有沉淀析出且該沉淀又迅速溶解時停止滴加(消耗庚烷約15ml)，冷卻至約-10℃。過濾，濾餅經(jīng)正庚烷洗滌，在40～45℃下減壓干燥，得沙庫比曲鉀鹽晶型B。實施例3：沙庫比曲鉀鹽晶型B的制備將乙醇鉀0.16g(1.94mmol)溶于無水乙醇2ml中，將沙庫比曲1.00g(2.43mmol)溶于無水乙醇10ml中。攪拌下，將上述乙醇鉀的乙醇溶液滴加至沙庫比曲的乙醇溶液中。在40～45℃下減壓濃縮。在55～60℃下，將濃縮物溶于由異丁醇4ml與甲基叔丁基醚10ml配成的混合溶劑中，冷卻至約20℃。過濾，濾餅經(jīng)甲基叔丁基醚洗滌，得沙庫比曲鉀鹽晶型B。實施例4：吸濕性研究沙庫比曲鈉鹽(按下述制備例1的方法制備)、沙庫比曲鉀鹽晶型B(按實施例1的方法制備)的吸濕性如下：樣品在相對濕度約50％下的吸濕情況沙庫比曲鈉鹽放置約3分鐘變粘沙庫比曲鉀鹽晶型B無明顯變化實施例5：含20mg沙庫比曲鉀鹽晶型B的片劑及其制備處方：組分含量(mg/片)沙庫比曲鉀鹽晶型B(按實施例1的方法制備)20mg(以沙庫比曲計)微晶纖維素50.0一水乳糖20.0聚維酮5.0交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4.0硬脂酸鎂1.0制備：將上表組分中的沙庫比曲鉀晶型B、微晶纖維素、一水乳糖、聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混勻后，用水濕法制粒，干燥，整粒，與硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。實施例6：含250mg沙庫比曲鉀鹽晶型B的片劑及其制備處方：組分含量(mg/片)沙庫比曲鉀鹽晶型B(按實施例1的方法制備)250mg(以沙庫比曲計)微晶纖維素300.0一水乳糖150.0聚維酮30.0交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25.0硬脂酸鎂5.0制備：將上表組分中的沙庫比曲鉀鹽晶型B、微晶纖維素、一水乳糖、聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混勻后，用水濕法制粒，干燥，整粒，與硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。實施例7：沙庫比曲鉀氯沙坦鉀片及其制備處方：制備：將沙庫比曲鉀鹽晶型B、氯沙坦鉀、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉以及羥丙基纖維素混合均勻，用水制粒，干燥，用24目篩整理，外加硬脂酸鎂混合均勻后壓片，即得。實施例8：沙庫比曲鉀坎地沙坦酯片及其制備處方：制備：將沙庫比曲鉀鹽晶型B、坎地沙坦酯、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素混合均勻，用聚維酮K30水溶液制粒，干燥，用24目篩整理，外加硬脂酸鎂、滑石粉以及微粉硅膠混合均勻后壓片，即得。實施例9：沙庫比曲鉀纈沙坦片及其制備處方：制備：將沙庫比曲鉀鹽晶型B(按實施例1的方法制備)、纈沙坦、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉以及羥丙基纖維素混合均勻，用水制粒，干燥，用24目篩整理，外加硬脂酸 鎂混合均勻后壓片，即得。制備例1：沙庫比曲鈉的制備室溫下，將氫氧化鈉0.04g(10.08mmol)溶于水10ml中，將沙庫比曲4.15g(10.08mmol)溶于四氫呋喃40ml中。攪拌下，將上述氫氧化鈉的水溶液滴加至沙庫比曲的四氫呋喃溶液中，得到澄清溶液。濃縮除去溶劑，濃縮殘余物溶于二氯甲烷40ml，加熱至35℃，滴加正己烷25ml至有固體析出，冷卻。過濾，濾餅經(jīng)正己烷洗滌，在20～30℃下減壓干燥，得沙庫比曲鈉。含水量：16.2％以上所述，僅為本發(fā)明的具體實施方式，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本領域的技術人員在本發(fā)明所揭露的技術范圍內(nèi)，可不經(jīng)過創(chuàng)造性勞動想到的變化或替換，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。因此，本發(fā)明的保護范圍應該以權(quán)利要求書所限定的保護范圍為準。當前第1頁1 2 3