發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及化學(xué)和藥物領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及硼酸抗微生物化合物、組合物、其制備以及其作為治療試劑的用途。相關(guān)技術(shù)描述在過去的半世紀(jì)中抗生素是治療傳染性疾病的有效工具。從開發(fā)抗生素治療至十九世紀(jì)八十年代末，在發(fā)達(dá)國家中幾乎完全控制了細(xì)菌感染。然而，響應(yīng)于使用抗生素的壓力，多種耐藥性機制已變得普遍并且威脅到抗菌治療的臨床效用?？股啬退幘甑脑黾釉诖筢t(yī)院和護理中心已尤為普遍。耐藥性菌株增加的后果包括較高的發(fā)病率和死亡率、較長期的患者住院治療和治療費用的增加。多種細(xì)菌已進(jìn)化出β-內(nèi)酰胺去活性酶，即對抗多種β-內(nèi)酰胺抗生素的功效的β-內(nèi)酰胺酶。基于β-內(nèi)酰胺酶的氨基酸序列可將其分成4類，即，Ambler類A、B、C和D。在A、C和D類中的酶包括活性位點絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶，且較低頻率遇到的B類酶為Zn-依賴性。這些酶催化β-內(nèi)酰胺抗生素的化學(xué)降解，使其失去活性。一些β-內(nèi)酰胺酶可在多種細(xì)菌菌株和種類之內(nèi)和之間轉(zhuǎn)移。細(xì)菌耐藥性的快速擴散和多重耐藥性菌株的進(jìn)化嚴(yán)重限制了β-內(nèi)酰胺的可用的治療選擇。表達(dá)D類β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌菌株例如鮑氏不動桿菌(Acinetobacterbaumannii)的增加成為新興的多重耐藥性的威脅。鮑氏不動桿菌菌株表達(dá)A、C和D類β-內(nèi)酰胺酶。D類β-內(nèi)酰胺酶例如OXA家族對破壞碳青霉烯類型的β-內(nèi)酰胺抗生素(例如，亞胺培南，Merck’s的活性碳青霉烯組分)尤其有效(Montefour,K.；等.Crit.CareNurse2008,28,15；Perez,F.等.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2008,6,269；Bou,G.；Martinez-Beltran,J.Antimicrob.AgentsChemother.2000,40,428.2006,50,2280；Bou,G.等,J.Antimicrob.AgentsChemother.2000,44,1556)。這對將該分類中的藥物有效用于治療和預(yù)防細(xì)菌感染施加了緊迫威脅。事實上，編目的基于絲氨酸的β-內(nèi)酰胺酶的數(shù)量已從十九世紀(jì)七十年代的少于10種激增到超過300種變體。這些問題促進(jìn)了開發(fā)五“代”頭孢菌素類。當(dāng)最初投放到臨床實踐時，廣譜頭孢菌素類抵抗通過普遍的A類β-內(nèi)酰胺酶、TEM-1和SHV-1的水解。然而，由于TEM-1和SHV-1中單個氨基酸取代進(jìn)化而產(chǎn)生的耐藥性菌株的發(fā)展導(dǎo)致出現(xiàn)了廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)表型。近來進(jìn)化出新型的β-內(nèi)酰胺酶，其使碳青霉烯類抗微生物劑(包括亞胺培南、比阿培南、多利培南、美羅培南和厄他培南以及其他β-內(nèi)酰胺抗生素)水解。這些碳青霉烯酶屬于分子A、B和D類。A類KPC型碳青霉烯酶主要在肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)中，然而現(xiàn)在也在其他腸桿菌(Enterobacteriaceae)、銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和鮑氏不動桿菌中有所報道。在1996年北卡羅來納州中第一次記載了KPC碳青霉烯酶，但從此以后在美國廣泛傳播。尤其是在紐約市區(qū)域已成為問題，在此已報道了若干大醫(yī)院內(nèi)的擴散和患者發(fā)病率的報告。近來還在法國、希臘、瑞典、英國中報道了這些酶，并且近來報道了在德國突然蔓延。用碳青霉烯類治療耐藥性菌株可與不良結(jié)果相關(guān)。β-內(nèi)酰胺酶介導(dǎo)的對碳青霉烯類的耐藥性的另一機制涉及與β-內(nèi)酰胺酶的超生產(chǎn)結(jié)合的滲透性或流出機制的組合。一個實例是，與ampCβ-內(nèi)酰胺酶的超生產(chǎn)結(jié)合的孔蛋白的損失導(dǎo)致銅綠假單胞菌中對亞胺培南的耐藥性。與ampCβ-內(nèi)酰胺酶的超生產(chǎn)結(jié)合的流出泵的過表達(dá)還可導(dǎo)致對碳青霉烯類例如美羅培南的耐藥性。因此，需要改善的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。發(fā)明概述本文所公開的一些實施方案包含具有式(I)或者式(II)結(jié)構(gòu)的化合物：或者或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：Ra獨立地選自氫；C1-C6烷基，其由選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C3-7環(huán)烷基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C6-C10芳基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；5-10元雜芳基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；以及3-10元雜環(huán)基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；以及Rb獨立地選自氫；-OH；-C(O)G；-C(O)OG；-S(O)2G；-C(＝NR1R2)G；-C(＝NOR3)G；C1-C6烷基，其由選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；-O-C1-C6烷基，其由選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；-S-C1-C6烷基，其由選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C3-C8環(huán)烷基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C6-C10芳基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；5-10元雜芳基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；以及3-10元雜環(huán)基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；或者Ra和Rb與它們連接的氮一起形成5-8元雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其任選地包含選自O(shè)、S或者N的另外1-3個雜原子；G選自氫；-NR1R2；-CH2N3；-CH2CN；-C(O)NR1R2；-CH(＝CH-R6)R7；-CH2C(O)NR1R2；-CH2S(O)2NR1R2；-(CH2)n-Y-Z；-O-(CH2)n-C(O)NR1R2；-SR3；-P(O)R1R2；-CH2NR1C(O)R6；-C(＝NOR3)-Z；-C(O)OR3；-C(O)-Z；-S(O)2R3；-C(O)NR1OR3；-NR1(OR3)；-NR1C(O)R6；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-NR1NR2R1a；-C(O)NR1NR2R1a；-S(O)2NR1NR2R1a；-C(＝NR1)R6；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR6(＝NR2)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；C1-C10烷基，其由選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C2-C10烯基，其由選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C2-C10炔基，其由選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C3-C7碳環(huán)基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；5-10元雜環(huán)基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C6-C10芳基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；以及5-10元雜芳基，其由選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元雜芳基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；n為0至3；Y選自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-C(O)-、-CR6R7-、-O-CR6R7-和-NR1-；Z選自氫；CONR1R2；-COOH；C1-C6烷基，其由選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基、-COOH和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C2-C10烯基，其由選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基、-COOH和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C2-C10炔基，其由選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基、-COOH和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C3-C7碳環(huán)基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基、-COOH和鹵素的一個或多個取代基任選取代；3-10元雜環(huán)基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基、-COOH和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C6-C10芳基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基、-COOH和鹵素的一個或多個取代基任選取代；以及5-10元雜芳基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基、-COOH和鹵素的一個或多個取代基任選取代；Q為羧酸、羧酸前藥部分或者羧酸電子等排體；R1、R2、R1a和R2a獨立地選自-H；羥基；C1-C10烷基，其由選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；-C2-C10烯基，其由選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C2-C10炔基，其由選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C3-C7碳環(huán)基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；3-8元雜環(huán)基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C6-C10芳基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；以及5-10元雜芳基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；R3為氫；羥基；C1-C10烷基，其由選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基、5-10元雜芳基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；-C1-C10烷基-COOH，其由選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C3-C7碳環(huán)基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；3-8元雜環(huán)基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C6-C10芳基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；以及5-10元雜芳基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；R4選自羥基、-C(O)R6、-C(O)NR1R2、-C(O)NR1OR3、-NR1C(O)R6、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-C(＝NR1)R6、-C(＝NR1)NR2R1a、-NR1CR6(＝NR2)、-NR1C(＝NR2)NR1aR2a、鹵素、-CF3、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6雜烷基、C3-C7碳環(huán)基、3-10元雜環(huán)基、C6-C10芳基、5-10元雜芳基、氰基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C6-C10芳氧基、巰基(氫硫基)和-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’；m和p獨立地為0至3；Y’選自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-P(O)R1-、-O-、-CR6R7-和-NR1-；M’選自氫；羥基；-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R6；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)R6；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR6(＝NR2)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；-COOH；C1-C4烷基，其由選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C3-10環(huán)烷基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C6-C10芳基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；5-10元雜芳基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；以及4-10元雜環(huán)基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；各個R5獨立地為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羥基、OR3、-SR3、鹵素、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、C3-C7環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基和-CF3；以及各個R6和R7獨立地選自氫；羥基；氨基；-C(O)-氨基；-S(O)2-氨基；-O-C1-C6烷基，其由選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；-S-C1-C6烷基，其由選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C1-C10烷基，其由選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C2-C10烯基，其由選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C2-C10炔基，其由選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C3-C7環(huán)烷基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；3-8元雜環(huán)基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C6-C10芳基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；以及5-10元雜芳基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代。本文所公開的其他實施方案包括藥物組合物，其包含治療有效量的本文所公開的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本文所公開的一些實施方案包括藥物組合物，其包含治療有效量的本文所公開的化合物、藥學(xué)上可接受的賦形劑和一種或者多種β-內(nèi)酰胺抗菌劑。本文所公開的其他實施方案包括治療或預(yù)防細(xì)菌感染的方法，其包括向有需要的個體施用本文所公開的化合物。優(yōu)選實施方案詳述在一些實施方案中，提供了包含硼酸部分的化合物作為抗微生物劑和/或作為抗微生物劑的增效劑。這些化合物的多種實施方案包括具有如上述式I和式II結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在式I和式II的一些實施方案中，Rb為-C(O)G、-C(O)OG、-S(O)2G、-C(＝NR1R2)G或者-C(＝NOR3)G。式I或者式II的化合物的一些實施方案具有式(Ia)或者式(IIa)結(jié)構(gòu)：或者或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：G選自氫；-NR1R2；-CH2N3；-CH2CN；-C(O)NR1R2；-CH(＝CH-R6)R7；-CH2C(O)NR1R2；-CH2S(O)2NR1R2；-CH2C(O)OR3；-CH2-Y-Z；-SR3；-P(O)R1R2；C1-C10烷基，其由選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C3-C7碳環(huán)基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；5-10元雜環(huán)基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C6-C10芳基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；以及5-10元雜芳基，其由選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元雜芳基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；R1、R2、R1a、R2a、R6和R7各自獨立地選自氫、羥基和C1-C4烷基；以及R3選自氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6環(huán)烷基和C1-C6雜環(huán)。式(I)或者式(II)的化合物的一些實施方案具有式(Ia)結(jié)構(gòu)：式(I)或者式(Ia)的化合物的一些實施方案具有如式(Ia-1)結(jié)構(gòu)所示的立體化學(xué)：式(I)或者式(Ia)的化合物的一些實施方案具有如式(Ia-2)結(jié)構(gòu)所示的立體化學(xué)：在一些實施方案中，R5為氫。在一些實施方案中，至少一個R5為鹵素。在一些實施方案中，至少一個R5為-F。在一些實施方案中，至少一個R5為-Cl。在一些實施方案中，R4選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7碳環(huán)基、C1-C6雜烷基、5-10元雜環(huán)基、C6-C10芳基、5-10元雜芳基、氰基、-OH、-OR3、-SR3、-S(O)2M’、-P(O)R1M’和鹵素。在一些實施方案中，R4為-SO3H。在一些實施方案中，R4為-PO3H2。在一些實施方案中，R4為鹵素。在一些實施方案中，R4為F。在一些實施方案中，R4為Cl、Me、-CF3或者-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’，其中m和p都為0。在一些實施方案中，R4為-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’，其中：m為0；p為0至3；以及Y’為O或者S。在一些實施方案中，M’為氫；羥基；-C(O)NR1R2；COOH；C1-C4烷基，其由選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C3-10環(huán)烷基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C6-C10芳基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；5-10元雜芳基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；以及4-10元雜環(huán)基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代。在一些實施方案中，R4為-O-C(O)NR1R2，并且R4中的R1和R2各自獨立地選自氫和羥基。在一些實施方案中，R1為氫并且R2為氫或者羥基。在一些實施方案中，R4為-S-C1-C6烷基、-S-C1-C6環(huán)烷基或者-S-C1-C6雜環(huán)。在一些實施方案中，R4為-S-CH3。在一些實施方案中，R4為在一些實施方案中，R4為-O-C1-C6烷基。在一些實施方案中，R4為-OCH3。在一些實施方案中，R4為在一些實施方案中，R4為-S-CH2-C(O)-NH2。在一些實施方案中，R4為-S-CH2-CH2-OH。在一些實施方案中，R4為在一些實施方案中，R4為在一些實施方案中，R6和R7獨立地選自氫、羥基和-C1-C4烷基。在一些實施方案中，Q為COOR，并且R選自氫、C1-9烷基、-CR6R7OC(O)C1-9烷基、-CR6R7OC(O)OC1-9烷基、CR6R7OC(O)C6-10芳基、CR6R7OC(O)OC6-10芳基和在一些實施方案中，R為H。在一些實施方案中，R為-CR6R7OC(O)C1-C9烷基。在一些實施方案中，R為-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)CH2CH3、-CH2OC(O)CH2CH2CH3、-CH2OC(O)CH(CH3)2或者-CH2OC(O)C(CH3)3。在一些實施方案中，R為-CR6R7OC(O)OC1-C9烷基或者在一些實施方案中，R為-CH2OC(O)OCH(CH3)2或者-CH2OC(O)OCH2CH3。在一些實施方案中，R為CR6R7OC(O)C6-10芳基或者CR6R7OC(O)OC6-10芳基。在一些實施方案中，R為CH2OC(O)OC6H5，在一些實施方案中，R為CH2OC(O)C6H5。在一些實施方案中，G為H。在一些實施方案中，G為-SO3H。在一些實施方案中，G為-PO3H2。在一些實施方案中，G選自C1-C10烷基，其由選自-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C3-7碳環(huán)基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；5-10元雜環(huán)基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；C6-10芳基，其由選自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代；以及5-10元雜芳基，其由選自C1-C6烷基、-C6-C10芳基、5-10元雜芳基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代。在一些實施方案中，G為5-10元雜芳基，其由選自C1-C6烷基、-C6-C10芳基、5-10元雜芳基、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、氨基、-C(O)-氨基、-S(O)2-氨基、羥基、氰基、疊氮基和鹵素的一個或多個取代基任選取代。在一些實施方案中，G為在一些實施方案中，G為-NH2。在一些實施方案中，G為-C(O)NR1R2，并且G中的R1和R2各自獨立地選自氫和C1-C6烷基。在一些實施方案中，G中的R1為-CH3，并且G中的R2為-CH3。在一些實施方案中，G為-CH2OC(O)R1R2，并且G中的R1和R2各自獨立地選自氫和羥基。在一些實施方案中，G中的R1為氫并且G中的R2為氫或者羥基。在一些實施方案中，G為-CH2C(O)NR1R2，并且G中的R1和R2各自獨立地選自氫和C1-C4烷基。在一些實施方案中，G中的R1為-CH3，并且G中的R2為H或者-CH3。在一些實施方案中，G為-CH2C(O)OR3，并且G中的R3為氫或者C1-C6烷基。在一些實施方案中，G中的R1為H。在一些實施方案中，G為-S-CH3。在一些實施方案中，G為-CH2-Y-Z；并且Y為-S-。在一些實施方案中，G為-CH2-Y-Z；并且Y為-S(O)2-。在一些實施方案中，G為-Y-Z；并且Y為-CH2-。在一些實施方案中，Z為-CH3。在一些實施方案中，Z為在一些實施方案中，Z為CH2CN。在一些實施方案中，Z為CH2N3。在一些實施方案中，Z為-CH2F。在一些實施方案中，Z為-CHF2。在一些實施方案中，Z為-CF3。在一些實施方案中，Z選自噻吩、咪唑、N-甲基咪唑、氨基咪唑、三唑、N-甲基三唑、氨基三唑、四唑、N-甲基四唑、氨基四唑、噻唑、氨基噻唑、噻二唑、氨基噻二唑、噁唑、噁二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、氮雜環(huán)丁烷(azitidine)和哌啶。在一些實施方案中，Z為N-甲基四唑。在一些實施方案中，Z為噻二唑。在一些實施方案中，Z為氨基噻二唑。在一些實施方案中，Z為氮雜環(huán)丁烷。在一些實施方案中，Z為噻吩。在一些實施方案中，Z選自在一些實施方案中，Z為本文所述的化合物的一些具體實施方案具有以下結(jié)構(gòu)：或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文所述的化合物的一些具體實施方案具有以下結(jié)構(gòu)：或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文所述的化合物的一些具體實施方案具有以下結(jié)構(gòu)：或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文所述的化合物的一些具體實施方案具有以下結(jié)構(gòu)：或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文所述的化合物的一些具體實施方案具有以下結(jié)構(gòu)：或者或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文所述的化合物的一些具體實施方案具有以下結(jié)構(gòu)：或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文所述的化合物的一些具體實施方案具有以下結(jié)構(gòu)：或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，由于硼酯易于交換，因此本文所述的化合物可轉(zhuǎn)化成與可選形式達(dá)到平衡或以與可選形式的平衡存在。相應(yīng)地，在一些實施方案中，本文所述的化合物可與這些形式的一種或多種組合存在。例如，如下所示，本文所公開的化合物可以根據(jù)介質(zhì)以環(huán)狀形式(如式I的環(huán)狀硼酸單酯)存在或以非環(huán)形式(如式II的硼酸)存在(Biochemistry，2000，39，5312-21)，或可作為該兩種形式的混合物存在。一些硼酸化合物具有形成寡聚物(例如，二聚物、三聚物、四聚物等)的不希望的趨勢。雖然不受任何特定理論束縛，認(rèn)為如本文所述的式(I)或者式(II)的化合物可以防止寡聚物的形成。在本文所公開的化合物具有至少一個手性中心的情況下，其可作為單獨的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體存在或作為此類異構(gòu)體的混合物(包括外消旋物)存在。通過應(yīng)用多種本領(lǐng)域的從業(yè)者所熟知的方法來實現(xiàn)分離單獨的異構(gòu)體或選擇性合成單獨的異構(gòu)體。除非另有指出，否則所有此類異構(gòu)體及其混合物都包含在本文所公開的化合物的范圍內(nèi)。此外，本文所公開的化合物可以以一種或多種結(jié)晶形式或非晶形式存在。除非另有指出，否則所有此類形式(包括任何多晶形式)都包括在本文所公開的化合物的范圍內(nèi)。此外，一些本文所公開的化合物可與水(即，水合物)或常見有機溶劑形成溶劑化物。除非另有指出，否則此類溶劑化物包括在本文所公開的化合物的范圍內(nèi)。技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，本文所述的一些結(jié)構(gòu)可為化合物的共振形式或互變異構(gòu)體，其可由其他化學(xué)結(jié)構(gòu)清楚地表示，即使當(dāng)運動時亦如此；技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，此類結(jié)構(gòu)可僅僅表示此類化合物的非常小部分的樣品。盡管本文并未表示出此共振形式或互變異構(gòu)體，但是認(rèn)為此類化合物在所述結(jié)構(gòu)的范圍內(nèi)。同位素可在所述化合物中存在。在化合物結(jié)構(gòu)中所表示的每種化學(xué)元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物結(jié)構(gòu)中可明確地公開或理解氫原子在化合物中存在。氫原子可存在于化合物的任何位置處，該氫原子可為氫的任何同位素，包括但不限于氫-1(氕)和氫-2(氘)。因此，本文所參考的化合物包括所有潛在的同位素形式，除非上下文另有明確規(guī)定。定義如本文所使用的術(shù)語“羧酸前藥部分”是指當(dāng)施用于患者時，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羧酸部分的部分。在一些實施方案中，羧酸前藥部分為酯。羧酸前藥部分的實例可以包括但不限于COOR，其中R為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環(huán)基、C6-10芳基、5-10元雜芳基、5-10元雜環(huán)基；-CR6R7OC(O)C1-9烷基；-CR6R7OC(O)OC1-9烷基；-CR6R7OC(O)C6-10芳基；-CR6R7OC(O)OC6-10芳基；以及“溶劑化物”是指由溶劑與本文所述的化合物或其鹽相互作用而形成的化合物。適合的溶劑化物為藥學(xué)上可接受的包括水合物的溶劑化物。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指保留化合物的生物效應(yīng)和性質(zhì)并且不是生物的或其他方面不期望用于藥物中的鹽。在許多情況下，由于氨基和/或羧基或與其相似的基團存在，本文所公開的化合物能夠形成酸式鹽和/或堿式鹽?？梢杂脽o機酸和有機酸形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽?？裳苌鳆}的無機酸包括，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可衍生出鹽的有機酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等?？梢杂脽o機堿和有機堿形成藥學(xué)上可接受的堿加成鹽?？裳苌鳆}的無機堿包括，例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等鹽；尤其優(yōu)選為銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽?？裳苌鳆}的有機堿包括，例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、環(huán)胺、堿離子交換樹脂等，具體地例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。許多此類鹽為本領(lǐng)域所知，如1987年9月11日公開的Johnston等的WO87/05297中所記載(通過引用整體并入本文中)。如本文所使用，“Ca至Cb”或“Ca-b”(其中“a”和“b”為整數(shù))是指指定基團中碳原子的數(shù)目。即，該基團可包含“a”至“b”個(包括a和b)碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”或“C1-4烷基”基團是指所有含1至4個碳的烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如本文所使用的術(shù)語“鹵素”或“鹵代”意指元素周期表中第7欄的放射穩(wěn)定性原子中的任何一種，例如氟、氯、溴或碘，優(yōu)選為氟和氯。如本文所使用，“烷基”是指完全飽和的直烴鏈或支化烴鏈(即，不包含雙鍵或三鍵)。烷基可含有1至20個碳原子(每當(dāng)其出現(xiàn)在本文中時，數(shù)值范圍例如“1至20”是指在給定范圍內(nèi)的每個整數(shù)；例如，“1至20個碳原子”意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，直至并包括20個碳原子組成，然而本定義還涵蓋了存在未指定數(shù)值范圍的術(shù)語“烷基”)。烷基還可為含1至9個碳原子的中等大小的烷基。烷基也可為含1至4個碳原子的低級烷基?？芍付ㄍ榛鶠椤癈1-4烷基”或相似指定。僅通過實例，“C1-4烷基”表明在烷基鏈中有一至四個碳原子，即，該烷基鏈選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但決不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。如本文所使用，“烷氧基”是指式-OR，其中R為上述定義的烷基，例如“C1-9烷氧基”，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。如本文所使用，“烷硫基”是指式-SR，其中R為上述定義的烷基，例如“C1-9烷硫基”等，包括但不限于甲巰基、乙?guī)€基、正丙基巰基、1-甲基乙?guī)€基(異丙巰基)、正丁基巰基、異丁基巰基、仲丁基巰基、叔丁基巰基等。如本文所使用，“烯基”是指包含一個或多個雙鍵的直烴鏈或支化烴鏈。烯基可含有2至20個碳原子，然而本定義還涵蓋了存在未指定數(shù)值范圍的術(shù)語“烯基”。烯基還可為含2至9個碳原子的中等大小的烯基。烯基也可為含2至4個碳原子的低級烯基。可指定烯基為“C2-4烯基”或相似指定。僅通過實例，“C2-4烯基”表明在烯基鏈中有二至四個碳原子，即，該烯基鏈選自乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基-丙烯-1-基、2-甲基-丙烯-1-基、1-乙基-乙烯-1-基、2-甲基-丙烯-3-基、丁-1,3-二烯基、丁-1,2-二烯基和丁-1,2-二烯-4-基。典型的烯基包括，但決不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基等。如本文所使用，“炔基”是指包含一個或多個三鍵的直烴鏈或支化烴鏈。炔基可含有2至20個碳原子，然而本定義還涵蓋了存在未指定數(shù)值范圍的術(shù)語“炔基”。炔基還可為含2至9個碳原子的中等大小的炔基。炔基也可為含2至4個碳原子的低級炔基?？芍付ㄈ不鶠椤癈2-4炔基”或相似指定。僅通過實例，“C2-4炔基”表明在炔基鏈中有二至四個碳原子，即，炔基鏈選自乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基和2-丁炔基。典型的炔基包括，但決不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基等。如本文所使用，“雜烷基”是指包含一個或多個雜原子的直烴鏈或支化烴鏈，即，所述雜原子為鏈主鏈中除了碳以外的元素，包括但不限于，氮、氧和硫。雜烷基可含有1至20個碳原子，然而本定義還涵蓋了存在未指定數(shù)值范圍的術(shù)語“雜烷基”。雜烷基還可為含1至9個碳原子的中等大小的雜烷基。雜烷基也可為含1至4個碳原子的低級雜烷基?？芍付s烷基為“C1-4雜烷基”或相似指定。雜烷基可包含一個或多個雜原子。僅通過實例，“C1-4雜烷基”表明在雜烷基鏈中有一至四個碳原子且此外在鏈的主鏈中有一個或多個雜原子。如本文所使用，“亞烷基”意指僅包含碳和氫的完全飽和的支鏈或直鏈雙自由基(di-radical)化學(xué)基團，其經(jīng)由兩個連接點與分子的其余部分連接(即，烷二基(alkanediyl))。亞烷基可含有1至20個碳原子，然而本定義還涵蓋了存在未指定數(shù)值范圍的術(shù)語亞烷基。亞烷基還可為含1至9個碳原子的中等大小的亞烷基。亞烷基也可為含1至4個碳原子的低級亞烷基。可指定亞烷基為“C1-4亞烷基”或相似指定。僅通過實例，“C1-4亞烷基”表明在亞烷基鏈中有一至四個碳原子，即，亞烷基鏈選自亞甲基、亞乙基、乙-1,1-二基、亞丙基、丙-1,1-二基、丙-2,2-二基、1-甲基-亞乙基、亞丁基、丁-1,1-二基、丁-2,2-二基、2-甲基-丙-1,1-二基、1-甲基-亞丙基、2-甲基-亞丙基、1,1-二甲基-亞乙基、1,2-二甲基-亞乙基和1-乙基-亞乙基。如本文所使用，“亞烯基”意指僅包含碳和氫且包含至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈雙自由基化學(xué)基團，其經(jīng)由兩個連接點與分子的其余部分連接。亞烯基可含有2至20個碳原子，然而本定義還涵蓋了存在未指定數(shù)值范圍的術(shù)語亞烯基。亞烯基還可為含2至9個碳原子的中等大小的亞烯基。亞烯基也可為含2至4個碳原子的低級亞烯基?？芍付▉喯┗鶠椤癈2-4亞烯基”或相似指定。僅通過實例，“C2-4亞烯基”表明在亞烯基鏈中有二至四個碳原子，即，亞烯基鏈選自亞乙烯基、乙烯-1,1-二基、亞丙烯基、丙烯-1,1-二基、丙-2-烯-1,1-二基、1-甲基-亞乙烯基、亞丁-1-烯基、亞丁-2-烯基、亞丁-1,3-二烯基、丁烯-1,1-二基、亞丁-1,3-二烯-1,1-二基、亞丁-2-烯-1,1-二基、亞丁-3-烯-1,1-二基、1-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、2-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、1-乙基-亞乙烯基、1,2-二甲基-亞乙烯基、1-甲基-亞丙烯基、2-甲基-亞丙烯基、3-甲基-亞丙烯基、2-甲基-丙烯-1,1-二基和2,2-二甲基-乙烯-1,1-二基。術(shù)語“芳族”是指具有共軛π電子體系的環(huán)或環(huán)系統(tǒng)并且其包含碳環(huán)芳族基團(例如，苯基)和雜環(huán)芳族基團(例如，吡啶)。該術(shù)語包括單環(huán)或稠合環(huán)多環(huán)(即，共用相鄰原子對的環(huán))基團，條件是整個環(huán)系統(tǒng)為芳族。如本文所使用，“芳基”是指在環(huán)主鏈上僅包含碳的芳族環(huán)或環(huán)系統(tǒng)(即，共用兩個相鄰碳原子的兩個或更多個稠合環(huán))。當(dāng)芳基為環(huán)系統(tǒng)時，系統(tǒng)中的每個環(huán)為芳族。芳基可含有6至18個碳原子，然而本定義還涵蓋了存在未指定數(shù)值范圍的術(shù)語“芳基”。在一些實施方案中，芳基含有6至10個碳原子。可指定芳基為“C6-10芳基”、“C6或C10芳基”或相似指定。芳基的實例包括但不限于，苯基、萘基、薁基和蒽基。如本文所使用，“芳氧基”和“芳硫基”是指RO-和RS-，其中R為上述定義的芳基，例如“C6-10芳氧基”或“C6-10芳硫基”等，包括但不限于苯氧基。“芳烷基”或“芳基烷基”為經(jīng)由亞烷基連接的作為取代基的芳基，如“C7-14芳烷基”等，包括但不限于芐基、2-苯乙基、3-苯丙基和萘基烷基。在一些情況下，亞烷基為低級亞烷基(即，C1-4亞烷基)。如本文所使用，“雜芳基”是指在環(huán)主鏈中包含一個或多個雜原子的芳族環(huán)或環(huán)系統(tǒng)(即，共用兩個相鄰原子的兩個或更多個稠合環(huán))，即，所述雜原子為除了碳以外的元素，包括但不限于，氮、氧和硫。當(dāng)雜芳基為環(huán)系統(tǒng)時，該系統(tǒng)中的每個環(huán)為芳族。雜芳基可含有5-18個環(huán)成員(即，構(gòu)成環(huán)主鏈的原子數(shù)目，包括碳原子和雜原子)，然而本定義還涵蓋了存在未指定數(shù)值范圍的術(shù)語“雜芳基”。在一些實施方案中，雜芳基含有5至10個環(huán)成員或5至7個環(huán)成員?？芍付s芳基為“5-7元雜芳基”、“5-10元雜芳基”或相似指定。雜芳基環(huán)的實例包括但不限于，呋喃基、噻吩基、酞嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基(isoquinlinyl)、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、異吲哚基和苯并噻吩基?！半s芳烷基”或“雜芳基烷基”為經(jīng)由亞烷基連接的作為取代基的雜芳基。實例包括但不限于2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噁唑基烷基(isoxazollylalkyl)和咪唑基烷基。在一些情況下，亞烷基為低級亞烷基(即，C1-4亞烷基)。如本文所使用，“碳環(huán)基”意指在環(huán)系統(tǒng)主鏈中僅包含碳原子的非芳族環(huán)或環(huán)系統(tǒng)。當(dāng)碳環(huán)基為環(huán)系統(tǒng)時，兩個或更多個環(huán)以稠合、橋接或螺連接方式接合在一起。碳環(huán)基可具有任何飽和度，條件是環(huán)系統(tǒng)中的至少一個環(huán)為非芳族。因此，碳環(huán)基包括環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。碳環(huán)基可含有3至20個碳原子，然而本定義還涵蓋了存在未指定數(shù)值范圍的術(shù)語“碳環(huán)基”。碳環(huán)基還可為含3至10個碳原子的中等大小的碳環(huán)基。碳環(huán)基也可為含3至6個碳原子的碳環(huán)基。可指定碳環(huán)基為“C3-6碳環(huán)基”或相似指定。碳環(huán)基環(huán)的實例包括但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、2,3-二氫-茚、二環(huán)[2.2.2]辛基(octanyl)、金剛烷基和螺[4.4]壬基(nonanyl)?！?碳環(huán)基)烷基”為經(jīng)由亞烷基連接的作為取代基的碳環(huán)基，例如“C4-10(碳環(huán)基)烷基”等，包括但不限于，環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基丁基、環(huán)丁基乙基、環(huán)丙基異丙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基甲基等。在一些情況下，亞烷基為低級亞烷基。如本文所使用，“環(huán)烷基”意指完全飽和的碳環(huán)基環(huán)或環(huán)系統(tǒng)。實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。如本文所使用，“環(huán)烯基”意指含至少一個雙鍵的碳環(huán)基環(huán)或環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中的環(huán)都不是芳族。一個實例為環(huán)己烯基。如本文所使用，“雜環(huán)基”意指在環(huán)主鏈中包含至少一個雜原子的非芳族環(huán)或環(huán)系統(tǒng)。雜環(huán)基可以以稠合、橋接或螺連接的方式接合在一起。雜環(huán)基可具有任何飽和度，條件是環(huán)系統(tǒng)中的至少一個環(huán)為非芳族。雜原子可以在環(huán)系統(tǒng)中的非芳族環(huán)或芳族環(huán)中存在。雜環(huán)基可含有3至20個環(huán)成員(即，構(gòu)成環(huán)主鏈的原子數(shù)目，包括碳原子和雜原子)，然而本定義還涵蓋了存在未指定數(shù)值范圍的術(shù)語“雜環(huán)基”。雜環(huán)基還可為含3至10個環(huán)成員的中等大小的雜環(huán)基。雜環(huán)基也可為含3至6個環(huán)成員的雜環(huán)基?？芍付s環(huán)基為“3-6元雜環(huán)基”或相似指定。在優(yōu)選的六元單環(huán)雜環(huán)基中，雜原子選自O(shè)、N或S中的一個直至三個，且在優(yōu)選的五元單環(huán)雜環(huán)基中，雜原子選自O(shè)、N或S中的一個或兩個雜原子。雜環(huán)基環(huán)的實例包括但不限于，氮雜基(azepinyl)、吖啶基、咔唑基、噌啉基、二氧戊環(huán)基、咪唑啉基、咪唑烷基、嗎啉基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧代哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷酮基(pyrrolidionyl)、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑烷基、1,3-二噁英基、1,3-二氧雜環(huán)己基、1,4-二噁英基、1,4-二氧雜環(huán)己基、1,3-氧硫雜環(huán)己基、1,4-氧硫雜環(huán)己二烯基、1,4-氧硫雜環(huán)己基、2H-1,2-噁嗪基、三氧雜環(huán)己基、六氫-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧雜環(huán)戊烯基(1,3-dioxolyl)、1,3-二氧戊環(huán)基、1,3-二硫雜環(huán)戊二烯基(1,3-dithiolyl)、1,3-二硫戊環(huán)基(1,3-dithiolanyl)、異噁唑啉基、異噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑啉基、噻唑烷基、1,3-氧硫雜環(huán)戊基(1,3-oxathiolanyl)、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基(tetrahydrothiophenyl))、四氫噻喃基、四氫-1,4-噻嗪基、硫代嗎啉基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑烷基和四氫喹啉?！?雜環(huán)基)烷基”為經(jīng)由亞烷基連接的作為取代基的雜環(huán)基。實例包括但不限于，咪唑啉基甲基和二氫吲哚基乙基。如本文所使用，“?；笔侵?C(＝O)R，其中R為本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環(huán)基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環(huán)基。非限制性實例包括甲?；⒁阴；?、丙酰基、苯甲酰基和丙烯?；??！癘-羧基”是指“-OC(＝O)R”基團，其中R選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環(huán)基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環(huán)基?！癈-羧基”是指“-C(＝O)OR”基團，其中R選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環(huán)基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環(huán)基。非限制性實例包括羧基(即，-C(＝O)OH)?！扒杌笔侵浮?CN”基團?！扒桴；笔侵浮?OCN”基團。“異氰?；笔侵浮?NCO”基團。“硫代氰?；笔侵浮?SCN”基團?！爱惲虼桴；笔侵浮?NCS”基團?！皝喠蝓；笔侵浮?S(＝O)R”基團，其中R選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環(huán)基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環(huán)基?！盎酋；笔侵浮?SO2R”基團，其中R選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環(huán)基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環(huán)基?！癝-亞磺酰氨基”是指“-SO2NRARB”基團，其中RA和RB各自獨立地選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環(huán)基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環(huán)基。“N-亞磺酰氨基”是指“-N(RA)SO2RB”基團，其中RA和Rb各自獨立地選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環(huán)基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環(huán)基?！癘-氨甲?；笔侵浮?OC(＝O)NRARB”基團，其中RA和RB各自獨立地選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環(huán)基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環(huán)基。“N-氨甲?；笔侵浮?N(RA)C(＝O)ORB”基團，其中RA和RB各自獨立地選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環(huán)基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環(huán)基?！癘-硫代氨甲酰基”是指“-OC(＝S)NRARB”基團，其中RA和RB各自獨立地選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環(huán)基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環(huán)基?！癗-硫代氨甲酰基”是指“-N(RA)C(＝S)ORB”基團，其中RA和RB各自獨立地選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環(huán)基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環(huán)基?！癈-酰氨基”是指“-C(＝O)NRARB”基團，其中RA和RB各自獨立地選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環(huán)基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環(huán)基?！癗-酰氨基”是指“-N(RA)C(＝O)RB”基團，其中RA和RB各自獨立地選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環(huán)基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環(huán)基?！鞍被笔侵浮?NRARB”基團，其中RA和RB各自獨立地選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環(huán)基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環(huán)基。非限制性實例包括游離的氨基(即，-NH2)?！鞍被榛被鶊F是指經(jīng)由亞烷基連接的氨基基團?！巴檠趸榛被鶊F是指經(jīng)由亞烷基連接的烷氧基，例如“C2-8烷氧基烷基”等。如本文所使用，取代的基團衍生自未取代的母體基團，在未取代的母體基團中一個或多個氫原子會被另外的原子或基團交換。除非另有指出，否則當(dāng)基團視為被“取代”時，其意指該基團被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6雜烷基、C3-C7碳環(huán)基(被鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基和C1-C6鹵代烷氧基任選取代)、C3-C7-碳環(huán)基-C1-C6-烷基(被鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基和C1-C6鹵代烷氧基任選取代)、5-10元雜環(huán)基(被鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基和C1-C6鹵代烷氧基任選取代)、5-10元雜環(huán)基-C1-C6-烷基(被鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基和C1-C6鹵代烷氧基任選取代)、芳基(被鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基和C1-C6鹵代烷氧基任選取代)、芳基(C1-C6)烷基(被鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基和C1-C6鹵代烷氧基任選取代)、5-10元雜芳基(被鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基和C1-C6鹵代烷氧基任選取代)、5-10元雜芳基(C1-C6)烷基(被鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基和C1-C6鹵代烷氧基任選取代)、鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(即，醚)、芳氧基、氫硫基(巰基)、鹵代(C1-C6)烷基(例如，-CF3)、鹵代(C1-C6)烷氧基(例如，-OCF3)、C1-C6烷硫基、芳硫基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、硝基、O-氨甲?；-氨甲?；?、O-硫代氨甲?；?、N-硫代氨甲?；?、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亞磺酰氨基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、?；?、氰?；惽桴；⒘蚯桴；惲蚯桴；?、亞硫?；⒒酋；脱醮?＝O)。每當(dāng)將基團描述為“任選取代的”時，則該基團可被上述取代基取代。應(yīng)理解，根據(jù)上下文，某些自由基(radical)命名慣例可包括單自由基或雙自由基。例如，當(dāng)取代基與分子的其余部分需要兩個連接點時，應(yīng)理解的是，該取代基為雙自由基。例如，需要兩個連接點的取代基(認(rèn)定為烷基)包含雙自由基例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等。其他的自由基命名慣例清楚地表明該自由基為雙自由基例如“亞烷基”或“亞烯基”。當(dāng)認(rèn)為兩個R基團與“它們連接的原子一起”形成環(huán)(例如，碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基或者雜芳基環(huán))時，其意指該原子和所述兩個R基團的集合單元(collectiveunit)是所述的環(huán)。當(dāng)單獨取出時，所述環(huán)不再另外受各個R基團的定義的限制。例如，當(dāng)存在以下子結(jié)構(gòu)時：并且R1和R2定義為選自氫和烷基，或者R1和R2與它們連接的氮一起形成雜芳基，其意指R1和R2可以選自氫或者烷基，或者可選地，所述子結(jié)構(gòu)具有結(jié)構(gòu)：其中環(huán)A為包含所述氮的雜芳基環(huán)。類似地，當(dāng)認(rèn)為兩個“相鄰”R基團與“它們連接的原子一起”形成環(huán)時，其意指原子、介于中間的鍵和兩個R基團的集合單元是所述的環(huán)。例如，當(dāng)存在以下子結(jié)構(gòu)時：并且R1和R2定義為選自氫和烷基，或者R1和R2與它們連接的原子一起形成芳基或者碳環(huán)基，其意指R1和R2可以選自氫或者烷基，或者可選地，所述子結(jié)構(gòu)具有結(jié)構(gòu)：其中A為芳基環(huán)或者包含所述雙鍵的碳環(huán)基。每當(dāng)將取代基描述為雙自由基(即，針對分子的其余部分具有兩個連接點)時，除非另有說明，應(yīng)理解為取代基可以以任何定向構(gòu)型進(jìn)行連接。因此，例如，被描述為-AE-或者的取代基包括被定向使得在分子的最左邊連接點處連接A的取代基，以及其中在分子的最右邊連接點連接A的情況。如本文所使用，化學(xué)基團的“電子等排體”為表現(xiàn)出相同或相似性質(zhì)的其它化學(xué)基團。例如，四唑是羧酸的電子等排體，因為其模擬羧酸的性質(zhì)，即使這兩者具有非常不同的分子式。四唑是羧酸的許多可能的電子等排替換物中的其中一種。其他可預(yù)期的羧酸電子等排體包括-SO3H、-SO2HNR、-PO2(R)2、-PO3(R)2、-CONHNHSO2R、-COHNSO2R和-CONRCN，其中R選自如本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環(huán)基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10雜環(huán)基。此外，羧酸電子等排體可包含5-7元碳環(huán)或雜環(huán)，所述雜環(huán)包含在任何化學(xué)穩(wěn)定氧化態(tài)情況下的CH2、O、S或N的任何組合，其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)的任何一種原子在一個或多個位置處被任選取代。以下結(jié)構(gòu)為可預(yù)期的碳環(huán)和雜環(huán)電子等排體的非限制性實例。所述環(huán)結(jié)構(gòu)的原子可在一個或多個位置被如本文所定義的R任選取代。還應(yīng)預(yù)期，當(dāng)將化學(xué)取代基添加至羧基電子等排體時，化合物保留羧基電子等排體的性質(zhì)。預(yù)期的是，當(dāng)羧基電子等排體被選自如以上所定義的R的一個或多個部分任選取代時，則選擇取代度(substitution)和取代位置，以使其不會消除化合物的羧酸電子等排性質(zhì)。類似地，還應(yīng)預(yù)期，如果一個或多個R取代基會破壞化合物的羧酸電子等排性質(zhì)，則此類取代基在碳環(huán)或雜環(huán)羧酸電子等排體上的位置不是位于使化合物的羧酸電子等排性質(zhì)保持完整或為完整的一個或多個原子處的取代。還預(yù)期了在本說明書中未具體示例的其他羧酸電子等排體。如本文所使用的“個體”，意指人或非人哺乳動物，例如狗、貓、小鼠、大鼠、牛、綿羊、豬、山羊、非人靈長類或鳥(例如雞)，以及任何其他脊椎動物或無脊椎動物。術(shù)語“哺乳動物”用于其通常的生物意義。因此，其具體包括但不限于靈長類(包括類人猿(黑猩猩、猿、猴子)和人類)、牛、馬、綿羊、山羊、豬、兔、狗、貓、嚙齒類、大鼠、小鼠、豚鼠等。如本文所使用的“有效量”或“治療有效量”是指治療劑的量，所述治療劑在一定程度上會有效減輕或降低疾病或病況的一種或多種癥狀發(fā)作的可能性，并且還包括治愈疾病或病況?！爸斡币庵赶膊』虿r的癥狀；然而，即使在得到治愈之后，也可存在某些長期或永久性影響(例如大量的組織破壞)。如本文所使用的“治療(terat/treatment/treating)”是指為了預(yù)防性和/或治療性目的向個體施用化合物或藥物組合物。術(shù)語“預(yù)防性治療”是指對還沒有表現(xiàn)出疾病或病況的癥狀、但是易受特定疾病或病況的影響或另外存在特定疾病或病況的風(fēng)險的個體進(jìn)行治療，由此治療降低了患者發(fā)展成疾病或病況的可能性。術(shù)語“治療性治療”是指對已經(jīng)患有疾病或病況的個體施用治療。如本文所使用的“單糖”是指通式為Cx(H2O)x的化學(xué)化合物，其中x為3至10。單糖的實例包括但不限于葡萄糖(右旋糖)、阿拉伯糖、甘露醇、果糖(左旋糖)和半乳糖。如本文所使用的“單糖衍生物”是指其中一個或多個-OH基團可被在上文“取代的”的定義中所述的取代基替代的單糖。在一些單糖衍生物中，在單糖上的一個或多個-OH基團可被-NH2或-NH-CH3基團中的一個或多個替代。單糖衍生物的一個實例包括葡甲胺。單糖衍生物的其他實例可包括氨基醇。制備方法可通過以下所描述的方法，或通過這些方法的修改合成本文所公開的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的修改方法的方式包括，尤其是溫度、溶劑、試劑等。通常，在制備本文所公開的化合物的任何一種方法中，保護所涉及的任何一種分子的敏感或反應(yīng)的基團是有必要和/或期望的。這可以通過常規(guī)的保護基團的方法來實現(xiàn)，例如以下所描述的那些：ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(由J.F.W.McOmie編著，PlenumPress，1973)；和P.G.M.Green，T.W.Wutts，ProtectingGroupsinOrganicSynthesis(第3版)Wiley，NewYork(1999)，兩者據(jù)此通過引用整體并入本文中。在隨后方便的階段用本領(lǐng)域已知的方法可脫除保護基團。用于合成適用的化合物的合成化學(xué)轉(zhuǎn)化為本領(lǐng)域已知的，且包括例如以下所描述的那些：R.Larock，ComprehensiveOrganicTransformationss，VCHPublishers，1989，或L.Paquette編著，EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis，JohnWiley和Sons，1995，兩者據(jù)此通過引用整體并入本文中。本文所示的和所述的途徑僅僅是說明性的而非意圖、也不應(yīng)被解釋為以任何方式限制權(quán)利要求書的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)能夠認(rèn)可公開的合成法的修改并且基于本文公開內(nèi)容可設(shè)計出可選途徑；所有此類修改和可選途徑都在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。除非另外指明，以下方案中的取代基變量具有與本申請中其他地方相同的定義。式I或者式II的化合物的合成式III-c的中間體化合物可以由如方案1a中所示的式III-a的化合物進(jìn)行制備。在起始化合物III-a中，X1可以是烷基、烷氧基或者鹵素；Z’可以是鹵素、-OH、-SH、-O-C1-6烷基或者-S-C1-6烷基；R’可以是包括但不限于叔丁氧基羰基的任何適合的保護基團；并且R”可以是包括但不限于叔丁基的任何適合的保護基團。R’和R”可以是相同或者不同的。式III-b的化合物可以經(jīng)由式III-a的化合物或其衍生物的羧基化按照第WO2012/106995號PCT公開中所述的方法來制備，所述公開通過引用整體并入本文。在化合物III-b中，R’可以是包括但不限于叔丁基的任何適合的保護基團?？梢杂墒絀II-b的化合物(其中X2被取代為溴亞甲基、三氟甲磺酸酯/三氟甲烷磺酸(triflate)、溴或者碘基團)合成式III-c的化合物。例如，可以通過使用如J.Org.Chem.,2013,78,8250-8266；ChemLett.,1993,845-848(其通過引用整體并入本文)中所述的硼酸溴亞甲酯的雷福爾馬茨基試劑(Reformatskyreagent)，或者通過如Org.Lett.2011,13,3368-3371(其通過引用整體并入本文)中所述的二硼酸亞甲酯的反應(yīng)，將式III-b的一些化合物(其中X2為Br、I或者-OTf)轉(zhuǎn)化為式III-c的化合物。此外，可以通過取代相應(yīng)的Z基團將式III-b的一些化合物(其中X2為-CHO并且Z’為F)用于引入多種R4基團(例如，-O-C1-6烷基或者-S-C1-6烷基)(JournalofMedicinalChemistry,2008,51,1925-1944，其通過引用整體并入本文)?？梢越?jīng)由如TetrahedronLett.,1984,25,1103-1104(其通過引用整體并入本文)中所述的一步法或者包括還原和鹵化物形成的兩步轉(zhuǎn)化將式III-b的此類苯甲醛衍生物轉(zhuǎn)化為溴甲基中間體。可以經(jīng)由鈀催化的反應(yīng)使用期望的對映體純的蒎烷二醇酯的二硼酸酯將溴甲基中間體轉(zhuǎn)化為式III-c的化合物(TetrahedronLett.,2003,44,233-235，其通過引用整體并入本文)。方案1a以下方案1b中示出了制備式III-c的中間體化合物的一些示例性但非限制性的一般合成方案?？梢允褂脙煞N示例性合成路線制備式III-c的化合物。第一路線以式S1-1的水楊酸化合物開始，其中X可以是鹵素。式S1-1的水楊酸化合物可以與烯丙基溴反應(yīng)，經(jīng)歷烷基化和酯化，以首先形成式S1-2的醚化合物，然后形成S1-3的乙烯基苯基化合物?？梢詫1-3的化合物的酯基轉(zhuǎn)化回為羧酸基團。然后可以將保護基團添加至化合物S1-4的羧酸和羥基基團，以形成S1-5的化合物。S1-5的化合物中的R’可以是任何適合的保護基團，包括但不限于叔丁氧基羰基。S1-5的化合物中的雙鍵可以移動，并且隨后進(jìn)行氧化以形成化合物S1-7的醛基。可以用R4基團替代S1-7的化合物中的鹵素基團X，以形成S1-8的化合物，所述S1-8的化合物可以進(jìn)行保護以形成S1-9的化合物。S1-9的化合物中的醛基可以進(jìn)行氫化以成為S1-10的化合物中的羥基，并且隨后可以將羥基轉(zhuǎn)化為S1-11的化合物中的鹵素基團X’?；衔颯1-11可以加入硼以形成式III-c的化合物。制備式III-c的化合物的另一路線以式S2-1的化合物開始，其中X2可以是烷基、烷氧基和鹵素。S2-1的化合物可以進(jìn)行反應(yīng)以具有添加至羥基的適合的保護基團，并且形成S2-2的化合物。S2-2的化合物中的R”可以是任何適合的保護基團，其包括但不限于叔丁基?？梢酝ㄟ^S2-2的化合物的羧基化來制備S2-3的化合物。然后S2-3的化合物可以加入硼以形成式III-c的化合物。方案1b方案1c示出了使用式III-c的中間體化合物制備式Ia-1的化合物的示例性合成方案。式III-c的化合物可以進(jìn)行同素化以形成式III-d的化合物，其然后可以進(jìn)行酰胺形成以形成式III-e的化合物。可以經(jīng)由羧酸化合物G-COOH與化合物III-e之間的反應(yīng)將多種G基團引入化合物。式III-f的化合物然后可以進(jìn)行去保護以形成式(Ia-a)的化合物。方案1c方案1d是制備方案1b中的S2-3的化合物的示例性但非限制性的一般合成方案。在S2-3的化合物中，R5中的至少一個為鹵素、烷氧基或者烷硫基。例如，R5之一為鹵素、烷氧基或者烷硫基，并且其余R5為氫；或者各個R5獨立地為鹵素、烷氧基或者烷硫基。在方案1d中存在制備S2-3的化合物的兩種路線。第一路線以苯酚化合物S2a-1開始，并且將保護基團添加至羥基以形成式S2a-2的化合物?？梢酝ㄟ^式S2a-2的化合物的羧基化來制備S2a-3的化合物。然后式2a-3的化合物可以進(jìn)行鹵化以形成S2a-4的化合物，并且S2a-4的化合物中的X2基團可以是鹵素。S2a-4的化合物可以與適合的保護劑反應(yīng)以形成化合物S2-3。S2-3的化合物中的R’基團可以是包括但不限于叔丁基的任何適合的保護基團；并且S2-3的化合物中的R”基團可以是包括但不限于叔丁氧基羰基的任何適合的保護基團。制備如方案1d中所示的S2-3的化合物的第二路線以S2b-1的水楊酸化合物開始。S2b-1的化合物可以進(jìn)行鹵化以形成S2b-2的化合物，其中X2基團可以為鹵素。然后S2b-2的化合物可以與一個或者多個適合的保護劑反應(yīng)以形成S2-3的化合物。方案1d以下方案1e是制備式Ia-1的化合物的另一示例性但非限制性的一般合成方案?？梢允褂脙煞N示例性合成路線制備式III-g的中間體化合物，并且式III-g中的X4可以是烷氧基、芳氧基、烷硫基或者芳硫基。第一路線以式S3-1的水楊酸化合物開始，其中X2可以是鹵素；并且R可以是羧酸的任何適合的保護基團。式S3-1的水楊酸化合物可以與諸如對甲氧基芐基氯的保護劑反應(yīng)以形成式S3-2的化合物。式S3-2的化合物可以進(jìn)行反應(yīng)以具有添加至羥基的另一保護基團，所述羥基處于X2基團的對位。然后S3-3的化合物可以加入硼以形成式III-g的化合物。制備式III-g的化合物的另一路線以式S4-1的化合物開始，其中X2可以是烷基、烷氧基或者鹵素；X3可以是鹵素；R’可以是羥基的任何適合的保護基團；并且R”可以是羧酸的任何適合的保護基團。S4-1的化合物可以與諸如3-甲氧基苯硫酚的有機硫化合物反應(yīng)，以用巰基替代X3，并且R”’可以是包括但不限于甲氧基芐基的硫醇的任何適合的保護基團。然后S4-2的化合物可以加入硼以形成式III-g的化合物。方案1e然后式III-g的化合物可以進(jìn)行方案1c中所示的同素化、酰胺形成和其他步驟，以形成式III-h的化合物。然后式III-h的化合物可以與適合的試劑反應(yīng)以用R4基團替代X4，以形成式Ia-a的化合物。前藥的合成可以通過不同羧酸前藥的各種已知方法合成式I或者式II的化合物(其中Q為前藥部分)(Prodrugs:ChallengesandRewards,V.J.Stella等人編著，Springer,NewYork,2007，其通過引用整體并入本文)。這些前藥包括但不限于取代或者未取代的烷基酯、(酰氧基)烷基酯(Synthesis2012,44,207，其通過引用整體并入本文)、[(烷氧基羰基)氧基]甲基酯(第WO10097675號PCT公開，其通過引用整體并入本文)或者(氧代二氧雜環(huán)戊烯基)甲基酯(J.Med.Chem.1996,39,323-338,其通過引用整體并入本文)。可以由式I或者式II的化合物(其中Q為COOH)通過用酸或者在醇(ROH)存在下的中性條件(例如，碳二亞胺偶聯(lián))中，或者在適當(dāng)?shù)膲A存在下經(jīng)由促進(jìn)與RX(其中X為離去基團)酯化的堿進(jìn)行處理制備此類前藥。在以下方案2a中示出了制備前藥的一個示例性但非限制性的一般合成方案。式Ia-a(Q為COOH)的硼酸可以與氯/溴取代的前藥部分反應(yīng)，以形成式Ia-b的前藥。前藥部分R的實例可以是-C1-9烷基、-CR6R7OC(O)C1-9烷基、-CR6R7OC(O)OC1-9烷基、CR6R7OC(O)C6-10芳基、CR6R7OC(O)OC6-10芳基和方案2a可選地，也可以將式III-f的化合物用于引入前藥(方案2b)。可以通過OR’的選擇性去保護由式III-e的化合物(方案1c)制備此類羧酸III-f。還可以在其中-COOR”為-COOR的化合物中的早期順序中引入前藥基團。此類在早期中間體中引入前藥的順序僅僅當(dāng)酯在最終去保護條件下穩(wěn)定時才是可行的，以去除苯酚保護基團和硼酸酯。方案2b施用以及藥物組合物以治療有效劑量施用化合物。然而對于本文所述的化合物仍待優(yōu)化人劑量水平，通常，日劑量可以為約0.25mg/kg體重至約120mg/kg體重或更多，約0.5mg/kg體重或更少至約70mg/kg體重，約1.0mg/kg體重至約50mg/kg體重，或約1.5mg/kg體重至約10mg/kg體重。因此，向70kg的人施用，劑量范圍可以為每天約17mg至每天約8000mg，每天約35mg或更少至每天約7000mg或更多，每天約70mg至每天約6000mg，每天約100mg至每天約5000mg，或每天約200mg至每天約3000mg。當(dāng)然，活性化合物的施用量取決于治療的個體和疾病狀態(tài)、痛苦的嚴(yán)重程度、施用的方式和時間表以及處方醫(yī)師的判斷?？梢酝ㄟ^任何一種可以接受的適用于類似用途的試劑的施用模式施用本文所公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述施用模式包括但不限于，口服、皮下、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)、局部、經(jīng)皮膚、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、肺內(nèi)、陰道、直腸或眼內(nèi)。在治療適應(yīng)癥(其為優(yōu)選實施方案的個體)中口服和腸胃外施用是常用的?？梢詫⑸鲜鲇杏玫幕衔锱渲瞥捎糜谥委熯@些狀況的藥物組合物。使用了標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)制劑技術(shù)，例如以下所公開的：Remington的TheScienceandPracticeofPharmacy，第21版，LippincottWilliams和Wilkins(2005)，通過引用整體并入本文。相應(yīng)地，一些實施方案包括藥物組合物，其包含：(a)安全的和治療有效量的本文所述的化合物(包括其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物及溶劑化物)，或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(b)藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或其組合。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”或“藥學(xué)上可接受的賦形劑”包括任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。用于藥學(xué)上活性物質(zhì)的此類介質(zhì)和試劑的用途是本領(lǐng)域熟知的。除了任何常規(guī)介質(zhì)或試劑與活性成分不相容的情況之外，預(yù)期了其在治療性組合物的用途。此外，可包括例如本領(lǐng)域常用的多種佐劑。以下描述了對于在藥物組合物中包含多種組分的考慮：例如在Gilman等(編著)(1990)；Goodman和Gilman的：ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，第8版，PergamonPress，其通過引用整體并入本文。可以用作藥學(xué)上可接受的載體或其組分的物質(zhì)的一些實例為：糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；黃耆膠粉；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化劑，例如TWEENS；潤濕劑，例如，月桂硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；制片試劑，穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；以及磷酸鹽緩沖溶液。與主題化合物結(jié)合使用的藥學(xué)上可接受的載體的選擇基本上由該化合物被施用的方式確定。優(yōu)選以單位劑型提供本文所述的組合物。如本文所使用，“單位劑型”是根據(jù)良好的醫(yī)療實踐以單一劑量的組合物，其包含適用于向動物、優(yōu)選哺乳動物個體施用的化合物的量。然而，單一或單位劑型的制備，并不意味著以每天一次或每療程一次施用該劑型。預(yù)期此類劑型以每天一次、兩次、三次或更多次施用，以及可以以輸注一段時間施用(例如，約30分鐘至約2-6小時)，或以連續(xù)輸注施用，以及在療程期間可以給予一次以上，然而并沒有特別排除單一施用。技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，制劑并沒有特別考慮整個療程并且將此類決定留給治療領(lǐng)域而不是制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員。上述有用的組合物可以為用于多種施用途經(jīng)的多種適合形式中的任何一種，所述施用途徑例如口服、鼻、直腸、局部(包括經(jīng)皮膚)、眼、腦內(nèi)、顱內(nèi)、鞘內(nèi)、動脈內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或其他腸胃外(parental)施用途經(jīng)。技術(shù)人員應(yīng)理解，口服和經(jīng)鼻組合物包括通過吸入施用并利用可用方法學(xué)獲得的組合物。取決于期望的具體施用途經(jīng)，可以使用多種本領(lǐng)域所熟知的藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體包括，例如，固體或液體填充劑、稀釋劑、助溶物、表面活性劑和封裝物質(zhì)。可以包括任選的藥學(xué)上的活性物料，其大體上不干擾化合物的抑制活性。與化合物結(jié)合使用的載體的量足夠為每單位劑量化合物的施用提供實際用量的物料。在以下參考文獻(xiàn)中描述了獲得用于本文所述方法的劑型的技術(shù)和組合物，所有通過引用并入本文：ModernPharmaceutics，第4版，第9和第10章(Banker和Rhodes編著，2002)；Lieberman等，PharmaceuticalDosageForms：Tablets(1989)；以及Ansel，IntroductiontoPharmaceuticaDosageForms第8版(2004)?？梢允褂枚喾N口服劑型，其包括例如片劑、膠囊、顆粒劑和散裝粉劑的此類固體形式。片劑可以為壓縮的、模印片、腸溶包衣、糖包衣、薄膜包衣或多重壓縮的，其包含適合的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、流動誘導(dǎo)劑和融化劑。液體口服劑型包括水溶液、乳狀劑、懸液、由非泡騰顆粒復(fù)溶的溶液和/或懸液、和由泡騰顆粒復(fù)溶的泡騰制劑，其包含適合的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、融化劑、著色劑和調(diào)味劑。適用于制備經(jīng)口施用的單位劑型的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域所熟知的。片劑通常包含常規(guī)的藥學(xué)上相容的佐劑作為惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；粘合劑，例如淀粉，明膠和蔗糖；崩解劑，例如淀粉，海藻酸和交聯(lián)羧甲基纖維素；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。例如二氧化硅的助流劑可以用于改善粉末混合物的流動特性。為了外觀可以添加著色劑，例如FD&C染料。甜味劑和調(diào)味劑例如阿司帕坦、糖精、薄荷醇、薄荷和果味調(diào)料，其對咀嚼片是有用的佐劑。膠囊通常包含一種或多種上文公開的固體稀釋劑。載體組分的選擇取決于次要考慮如味道、費用和儲存穩(wěn)定性，其不是關(guān)鍵的，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠很容易獲得。經(jīng)口組合物還可以包含液體溶液、乳狀劑、懸液等。適用于制備此類組合物的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域所熟知的。用于糖漿劑、酏劑、乳狀劑和懸液的載體的典型組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。對于懸液，典型的懸浮劑包括甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、AVICELRC-591、黃蓍膠和藻酸鈉；典型的潤濕劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；以及典型的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。經(jīng)口液體組合物還可以包含諸如上文公開的甜味劑、調(diào)味劑和色素中的一種或多種組分。此類組合物還可以通過常規(guī)方法進(jìn)行包衣，通常用pH或時間依賴性包衣使得主題化合物在所期望的局部施用附近的胃腸道中釋放，或在不同時間釋放以擴大期望的作用。通常此類劑型包括但不限于，鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸聚乙烯乙酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂包衣、蠟類和蟲膠中的一種或多種。本文所述的組合物可以任選包括其他藥物活性物。用于達(dá)到全身遞送主題化合物的其他組合物包括舌下的、頰部和鼻劑型。此類組合物通常包含可溶填充劑物質(zhì)，例如蔗糖、山梨醇和甘露醇；和粘合劑，例如阿拉伯樹膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素中的一種或多種。還可包括上文所公開的助流劑、潤滑劑、甜味劑、色素、抗氧化劑和調(diào)味劑。配制液體組合物(將其配制為用于局部眼科應(yīng)用)使得其可以向眼睛局部施用?？梢员M可能使舒適感最大化，但有時出于配制考慮(例如藥物穩(wěn)定性)可能無法達(dá)到最佳舒適感。在不能使舒適感最大化的情況下，可以將其配制成液體，這樣液體對局部眼科應(yīng)用的患者而言是可容忍的。另外，眼科可接受的液體可以被包裝成單次使用，或包含防腐劑以預(yù)防經(jīng)多次使用污染。對于眼科應(yīng)用，通常用生理鹽水溶液作為主要媒介物來制備溶液或藥物?？梢詢?yōu)選用適當(dāng)?shù)木彌_系統(tǒng)使眼科溶液保持舒適的pH。制劑還可以包含常規(guī)的藥學(xué)上可接受的防腐劑、穩(wěn)定劑和表面活性劑?？捎糜诒疚乃_的藥物組合物的防腐劑包括但不限于，苯扎氯銨、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞。有用的表面活性劑為例如Tween80。同樣地，多種有用的媒介物還可用于本文所公開的眼科制劑中。這些媒介物包括但不限于，聚乙烯醇、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素和純化水。可根據(jù)需要或便利添加張力調(diào)節(jié)劑。它們包括但不限于，鹽(尤其是氯化鈉、氯化鉀)、甘露醇和甘油，或任何其他適合的眼科可接受的張力調(diào)節(jié)劑?？梢允褂枚喾N用于調(diào)節(jié)pH的緩沖液和方法，只要所得的制劑是眼科可接受的。對于許多組合物，pH為4至9。因此，緩沖液包括乙酸鹽緩沖液、檸檬酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液和硼酸鹽緩沖液。根據(jù)需要，可用酸或堿調(diào)節(jié)這些制劑的pH。同樣，眼科可接受的抗氧化劑包括但不限于，焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙酰半胱氨酸、丁基羥基茴香醚和丁羥甲苯?？砂谘劭浦苿┲械钠渌x形劑組分為螯合劑。有用的螯合劑為依地酸二鈉，但是還可用其他螯合試劑代替它或與其結(jié)合。對于局部應(yīng)用，可使用包含本文所公開的化合物的乳膏劑、軟膏劑、凝膠類、溶液或懸液等。通常局部制劑可包含藥物載體、共溶劑、乳化劑、滲透促進(jìn)劑、防腐劑系統(tǒng)和軟化劑。對于靜脈內(nèi)施用，可將本文所述的化合物和組合物溶解或分散在藥學(xué)上可接受的稀釋劑(例如鹽水或右旋糖溶液)中。還可包含適合的賦形劑以達(dá)到期望的pH，其包括但不限于NaOH、碳酸鈉、乙酸鈉、HCl和檸檬酸。在多種實施方案中，最終組合物的pH為2至8，或優(yōu)選4至7。抗氧化劑賦形劑可包含亞硫酸氫鈉、丙酮合亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸氫鈉、硫脲和EDTA?？梢娪谧罱K靜脈內(nèi)組合物中的適合的賦形劑的其他非限制性實例可包括磷酸鈉或磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠和例如右旋糖、甘露醇和葡聚糖的碳水化合物。其他可接受的賦形劑在以下中有所描述：Powell等，CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations,PDAJPharmSciandTech1998,52238-311和Nema等，ExcipientsandTheirRoleinApprovedInjectableProducts:CurrentUsageandFutureDirections,PDAJPharmSciandTech2011,65287-332，兩者通過引用整體并入本文中。還可包含抗微生物劑以獲得抑制細(xì)菌的或抑制真菌的溶液，其包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、芐索氯銨、苯扎氯銨、苯酚、甲酚和氯丁醇?？梢砸砸环N或多種固體形式向護理人員提供用于靜脈內(nèi)施用的組合物，在施用之前可以立即用適合的稀釋劑例如無菌水、鹽水或右旋糖水溶液進(jìn)行復(fù)溶。在其他實施方案中，以準(zhǔn)備好的溶液形式提供組合物以進(jìn)行胃腸外施用。在另外的其他實施方案中，以在施用之前需進(jìn)一步稀釋的溶液形式提供組合物。在包括施用本文所述的化合物與其他試劑的組合的實施方案中，作為混合物向護理人員提供該組合，或護理人員可以在施用之前混合兩種試劑，或可單獨施用兩種試劑。本文所述的活性化合物的實際劑量取決于具體化合物和待治療的病況；適當(dāng)?shù)膭┝康倪x擇是技術(shù)人員所熟知的。如上所述，認(rèn)為本文所述的化合物(在R4位置具有非氫取代基)可以減少或者防止寡聚物的形成。為了進(jìn)一步減少在本文所述的硼酸衍生物之間形成寡聚物的可能性，一些實施方案包含藥物組合物，在所述藥物組合物中包含防止或者限制寡聚物形成的賦形劑。賦形劑可以是單糖或者單糖衍生物。在一個實施方案中，單糖或者單糖衍生物為葡甲胺。其他賦形劑包括但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷(Tris)、L-賴氨酸和吡啶-2-甲醇。本文所述的一些實施方案涉及形成于單糖或單糖衍生物與本文所述的式(I)或者式(II)化合物之間的化學(xué)復(fù)合物。在一些實施方案中，兩種組分間的相互作用有助于增加式(I)或者式(II)化合物的穩(wěn)定性和/或溶解性。更普遍地，在一些實施方案中，單糖或單糖衍生物可以與任何包含硼酸酯部分的化合物形成化學(xué)復(fù)合物。在一些實施方案中，包含硼酸鹽部分的化合物可以為本文所述的硼酸衍生物，例如本文所述的式(I)或者式(II)化合物。在其他實施方案中，包含硼酸酯部分的化合物可以為任何其他包含硼酸酯的化合物，例如，已知的含硼酸酯的藥學(xué)試劑。在一些其他實施方案中，用于形成穩(wěn)定復(fù)合物的單糖或單糖衍生物可以為葡甲胺。在一些實施方案中，在期望用于藥物施用的pH范圍內(nèi)藥物組合物中包含葡甲胺會阻止或降低形成寡聚物。在一些實施方案中，組合物的pH可以為約5至約9，約6至8，約6至約7.5，約7.1至約7.3，或約7.1至約7.2。在一些實施方案中，組合物的pH可以為約7.0-7.3。在一些實施方案中、組合物的pH可以為約6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7和7.8。在一些實施方案中，組合物的pH可以為約7.1。在一些實施方案中，組合物的pH可以為約7.2。以單體形式存在的硼酸衍生物的量可以根據(jù)溶液的pH、包含的阻止寡聚物的賦形劑和組合物中賦形劑的量進(jìn)行改變。在一些實施方案中，基于組合物中硼酸衍生物的總量，單體形式的百分比可以大于85重量％、大于88重量％、大于90重量％、大于92重量％、大于95重量％、大于97重量％。在一些實施方案中，基于組合物中硼酸衍生物的總量，單體形式的百分比可以大于96重量％。在一些實施方案中，基于組合物中硼酸衍生物的總量，單體形式的百分比可以大于97重量％。治療方法本發(fā)明的一些實施方案包括用本文所述的化合物和包含所述化合物的組合物治療細(xì)菌感染的方法。一些方法包括向有需要的個體施用本文所述的化合物、組合物、藥物組合物。在一些實施方案中，個體可以為動物，例如哺乳動物(包括人)。在一些實施方案中，細(xì)菌感染包括本文所述的細(xì)菌。從上述中應(yīng)理解，治療細(xì)菌感染的方法包括在有此風(fēng)險的個體中預(yù)防細(xì)菌感染的方法。在一些實施方案中，個體是人。進(jìn)一步的實施方案包括向有需要的個體施用化合物的組合。組合可包含本文所述的化合物、組合物、藥物組合物與另外的藥物。一些實施方案包括共施用本文所述的化合物、組合物和/或藥物組合物與另外的藥物?！肮彩┯谩币庵缚梢酝瑫r在患者的血流中發(fā)現(xiàn)兩種或更多種試劑，無論其實際上是何時或如何被施用。在一個實施方案中，同時施用試劑。在一個此類實施方案中，通過組合單一劑型的試劑實現(xiàn)組合施用。在其他實施方案中，依序施用試劑。在一個實施方案中，通過相同途徑例如口服施用試劑。在其他實施方案中，通過不同途徑施用試劑，例如一種是口服施用而另一種是靜脈內(nèi)施用。另外的藥物的實例包括抗菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗炎劑和抗過敏劑。優(yōu)選的實施方案包括本文所述的化合物、組合物或藥物組合物與例如β-內(nèi)酰胺的抗菌劑的組合。此類β-內(nèi)酰胺的實例包括阿莫西林、氨芐西林(例如匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧芐西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺芐西林、芐青霉素(G)、氯甲西林、芐星芐青霉素、普魯卡因芐青霉素、阿度西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、芐星苯氧甲基青霉素、菲奈西林、氯唑西林(例如雙氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、法羅培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美羅培南、泰比培南、頭孢布烯、帕尼培南、頭孢唑林、頭孢乙腈、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢來星、頭孢洛寧、頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢曲秦、頭孢西酮、頭孢氮氟、頭孢拉定、頭孢沙定、頭孢替唑、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢米諾、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢替安、頭孢丙烯、頭孢拉宗、頭孢呋辛、頭孢唑南、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、氯碳頭孢、頭孢克肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢卡品、頭孢達(dá)肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢他美、頭孢甲肟、頭孢地秦、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢泊肟、頭孢磺啶、頭孢特侖、頭孢布烯、頭孢噻林、頭孢唑肟、氟氧頭孢、拉氧頭孢、頭孢吡肟、頭孢唑蘭、頭孢匹羅、頭孢喹肟、頭孢吡普、頭孢洛林、頭孢噻呋、頭孢喹肟、頭孢維星、氨曲南、替吉莫南和卡蘆莫南、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、RWJ-442831、RWJ-333441或者RWJ-333442。優(yōu)選的實施方案包括β-內(nèi)酰胺例如頭孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美羅培南、泰比培南、頭孢布烯和帕尼培南。其他優(yōu)選實施方案包括β-內(nèi)酰胺例如氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN2416和卡蘆莫南。此類β-內(nèi)酰胺的其他實例包含青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯、單酰胺菌素(monobactam)、橋接的單酰胺菌素或其組合，其中所述青霉素為芐星青霉素、芐青霉素、苯氧甲基青霉素、普魯卡因青霉素、苯唑西林、甲氧西林、雙氯西林、氟氯西林、替莫西林、阿莫西林、氨芐西林、克拉維酸、阿洛西林、羧芐西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、海他西林、巴氨西林、磺芐西林、mecicilam、匹美西林(pevmecillinam)、環(huán)己西林、酞氨西林(talapicillin)、阿撲西林、氯唑西林、奈夫西林、匹氨西林或其組合。在一些實施方案中，頭孢菌素可以為先鋒霉素、頭孢噻啶、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢唑肟、頭孢西丁、頭孢塞曲、頭孢替安、頭孢噻肟、頭孢磺啶、頭孢哌酮、頭孢唑肟、頭孢甲肟(cefinenoxime)、頭孢美唑、頭孢來星、頭孢尼西、頭孢地秦、頭孢匹羅、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢匹胺、頭孢拉宗、頭孢唑蘭、頭孢吡肟(cefepim)、頭孢噻利、頭孢瑞南、頭孢唑南、頭孢咪唑、頭孢克定、頭孢克肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢泊肟醋氧乙酯(cefpodoximeaxetil)、頭孢泊肟普昔酯、頭孢特侖酯、頭孢他美酯、頭孢卡品酯、頭孢妥侖酯、頭孢呋辛、頭孢呋辛酯、loracarbacef、拉氧頭孢或其組合。在一些實施方案中，頭孢菌素可以是抗-MRSA頭孢菌素。在一些實施方案中，抗-MRSA頭孢菌素是頭孢批普(cefiobiprole)、cefiaroline或其組合。在一些實施方案中，碳青霉烯為亞胺培南、美羅培南、厄他培南、法羅培南、多利培南、比阿培南、帕尼培南、泰比培南、頭孢布烯或其組合。在一些實施方案中，碳青霉烯為抗-MRSA碳青霉烯。在一些實施方案中，抗-MRSA碳青霉烯為PZ601或者M(jìn)E1036。一些實施方案包括本文所述的化合物、組合物和/或藥物組合物與另外的試劑的組合，其中該另外的試劑包括單酰胺菌素。單酰胺菌素的實例包括氨曲南、替吉莫南、諾卡菌素A、卡蘆莫南和野火菌霉素。在一些此類實施方案中，該化合物、組合物和/或藥物組合物包含A、C或D類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。一些實施方案包括共施用本文所述的化合物、組合物或藥物組合物與一種或多種另外的試劑。一些實施方案包括本文所述的化合物、組合物和/或藥物組合物與另外的試劑的組合，其中該另外的試劑包括B類β內(nèi)酰胺酶抑制劑。B類β內(nèi)酰胺酶抑制劑的實例包括ME1071(YoshikazuIshii等，“InVitroPotentiationofCarbapenemswithME1071,aNovelMetallo-β-LactamaseInhibitor,againstMetallo-β-lactamaseProducingPseudomonasaeruginosaClinicalIsolates.”Antimicrob.AgentsChemother.doi:10.1128/AAC.01397-09(2010年7月))。一些實施方案包括共施用本文所述的化合物、組合物或藥物組合物與一種或多種另外的試劑。一些實施方案包括本文所述的化合物、組合物和/或藥物組合物與另外的試劑的組合，其中該另外的試劑包括一種或多種含有A、B、C或D類β內(nèi)酰胺酶抑制劑的試劑。一些實施方案包括共施用本文所述的化合物、組合物或藥物組合物與一種或多種另外的試劑。適應(yīng)癥本文所述化合物和包含本文所述化合物的組合物可用于治療細(xì)菌感染?？捎帽疚乃龅幕衔铩⒔M合物和方法治療的細(xì)菌感染可以包括廣譜細(xì)菌。生物體實例包括革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、需氧細(xì)菌和厭氧細(xì)菌，例如葡萄球菌(Staphylococcus)、乳酸桿菌(Lactobacillus)、鏈球菌(Streptococcus)、八疊球菌(Sarcina)、埃希氏菌(Escherichia)、腸桿菌(Enterobacter)、克雷伯氏菌(Klebsiella)、假單胞菌(Pseudomonas)、不動桿菌(Acinetobacter)、分枝桿菌(Mycobacterium)、變形桿菌(Proteus)、彎曲桿菌(Campylobacter)、檸檬酸桿菌(Citrobacter)、奈瑟氏菌(Nisseria)、芽孢桿菌(Baccillus)、擬桿菌(Bacteroides)、消化球菌(Peptococcus)、梭狀芽孢桿菌(Clostridium)、沙門菌(Salmonella)、志賀氏桿菌(Shigella)、沙雷菌(Serratia)、嗜血桿菌(Haemophilus)、布魯氏菌(Brucella)和其他生物體。細(xì)菌感染的更多實例包括銅綠假單胞菌、熒光假單胞菌(Pseudomonasfluorescens)、食酸假單胞菌(Pseudomonasacidovorans)、產(chǎn)堿假單胞菌(Pseudomonasalcaligenes)、惡臭假單胞菌(Pseudomonasputida)、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、洋蔥伯克霍爾德桿菌(Burkholderiacepacia)、嗜水氣單胞菌(Aeromonashydrophilia)、大腸桿菌(Escherichiacoli)、弗氏檸檬酸桿菌屬(Citrobacterfreundii)、鼠傷寒沙門菌(Salmonellatyphimurium)、傷寒沙門菌(Salmonellatyphi)、副傷寒沙門菌(Salmonellaparatyphi)、腸炎沙門菌(Salmonellaenteritidis)、痢疾志賀菌(Shigelladysenteriae)、弗氏志賀菌(Shigellaflexneri)、宋氏志賀菌(Shigellasonnei)、陰溝腸桿菌(Enterobactercloacae)、產(chǎn)氣腸桿菌(Enterobacteraerogenes)、肺炎克雷伯氏菌、催產(chǎn)克雷白桿菌(Klebsiellaoxytoca)、粘質(zhì)沙雷菌(Serratiamarcescens)、土拉熱弗朗西絲菌(Francisellatularensis)、摩氏摩根菌(Morganellamorganii)、奇異變型桿菌(Proteusmirabilis)、普通變形桿菌(Proteusvulgaris)、產(chǎn)堿普羅威登斯菌(Providenciaalcalifaciens)、雷氏普羅威登斯菌(Providenciarettgeri)、斯氏普羅威登斯菌(Providenciastuartii)、鮑氏不動桿菌、乙酸鈣不動桿菌(Acinetobactercalcoaceticus)、溶血不動桿菌(Acinetobacterhaemolyticus)、小腸結(jié)腸炎耶爾森菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶爾森菌(Yersiniapestis)、假結(jié)核病耶爾森菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中間耶爾森氏菌(Yersiniaintermedia)、百日咳博德特菌(Bordetellapertussis)、副百日咳博德特菌(Bordetellaparapertussis)、支氣管炎博德特菌(Bordetellabronchiseptica)、流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae)、副流感嗜血桿菌(Haemophilusparainfluenzae)、溶血性嗜血桿菌(Haemophilushaemolyticus)、副溶血性嗜血桿菌(Haemophilusparahaemolyticus)、杜克雷嗜血桿菌(Haemophilusducreyi)、多殺巴斯德菌(Pasteurellamultocida)、溶血巴斯德菌(Pasteurellahaemolytica)、粘膜炎布蘭漢球菌(Branhamellacatarrhalis)、幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)、胎兒彎曲桿菌(Campylobacterfetus)、空腸彎曲桿菌(Campylobacterjejuni)、結(jié)腸彎曲桿菌(Campylobactercoli)、博氏疏螺旋體菌(Borreliaburgdorferi)、霍亂弧菌(Vibriocholerae)、副溶血性弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、嗜肺軍團病桿菌(Legionellapneumophila)、單核細(xì)胞增生利斯特菌(Listeriamonocytogenes)、淋病奈瑟氏菌(Neisseriagonorrhoeae)、腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitidis)、金氏桿菌屬(Kingella)、摩拉克氏菌屬(Moraxella)、陰道加德那菌(Gardnerellavaginalis)、脆弱擬桿菌(Bacteroidesfragilis)、吉氏擬桿菌(Bacteroidesdistasonis)、擬桿菌3452A同源組(Bacteroides3452Ahomologygroup)、普通擬桿菌(Bacteroidesvulgatus)、卵形擬桿菌(Bacteroidesovalus)、多形擬桿菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、單形擬桿菌(Bacteroidesuniformis)、埃氏擬桿菌(Bacteroideseggerthii)、內(nèi)臟擬桿菌(Bacteroidessplanchnicus)、難辨梭狀芽孢桿菌(Clostridiumdifficile)、結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鳥分枝桿菌(Mycobacteriumavium)、細(xì)胞內(nèi)分枝桿菌(Mycobacteriumintracellulare)、麻風(fēng)分枝桿菌(Mycobacteriumleprae)、白喉棒狀桿菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、潰瘍棒狀桿菌(Corynebacteriumulcerans)、肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)、無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)、釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)、糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)、屎腸球菌(Enterococcusfaecium)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、腐生性葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)、中間葡萄球菌(Staphylococcusintermedius)、豬葡萄球菌豬亞種(Staphylococcushyicussubsp.hyicus)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcushominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcussaccharolyticus)。以下實施例將進(jìn)一步描述本發(fā)明，且其僅僅用于示例性說明的目的，而不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是限制性的。實施例實施例1：(R)-7-氟-2-羥基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯(oxaborinine)-8-甲酸(1)步驟1：1B的合成在室溫下，向2-溴-5-氟苯酚(1A)(13.5g，71mmol)和Boc2O(18.5g，85mmol)在DCM(300mL)中的溶液加入DMAP(439mg，3.6mmol)，將混合物在室溫下攪拌0.5h，濃縮至干燥，并通過硅膠色譜法純化以提供化合物1B(20.1g，97％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(m,1H),6.98(m,1H),6.89(m,1H),1.56(s,9H)。步驟2：1C的合成在-78℃下，向化合物1B(21.7g，74.6mmol)在THF(150mL)中的溶液加入新鮮制備的LDA溶液(140mL，82.1mmol)，將混合物在-78℃下攪拌1h，然后緩慢升溫至室溫，用1NHCl(水溶液，200mL)淬滅，用EtOAc萃取，用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并將濾液蒸發(fā)至干燥，以提供化合物1C(17.9g，83％)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.23(s,1H),7.59(m,1H),6.53(m,1H),1.61(s,9H)。步驟3：1D的合成在室溫下，向化合物1C(17.99g，62mmol)和Boc2O(20.2g，92.7mmol)在DCM(200mL)中的溶液加入DMAP(400mg，3.1mmol)，將混合物在室溫下攪拌過夜，蒸發(fā)至干燥，經(jīng)硅膠色譜法純化以提供化合物1D(19.1g，79％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(m,1H),6.93(m,1H),1.56(s,9H),9,1.52(s,9H)。步驟4：1F的合成在室溫下向Zn粉(10.8g，166mmol)和化合物1E(WO2013/56163)(362mg，1.3mmol)在無水THF(60mL)中的混合物加入DIBAL-H(2mL，3mmol，1.5M在甲苯中)，將混合物在室溫下攪拌5min，然后經(jīng)20min將含更多化合物1E(17.7g，65mmol)的無水THF(60mL)逐滴加入到該混合物中，將反應(yīng)混合物升溫至50℃并在此溫度下攪拌1h，然后將上層的澄清溶液轉(zhuǎn)移至化合物1D(17.3g，44mmol)和Pd(t-Bu3P)2(558mg，1.1mmol)在THF(60mL)中的混合物中，在N2下將混合物于室溫攪拌1h，濃縮，并直接經(jīng)硅膠色譜法純化以提供標(biāo)題化合物1F(18.5g，83％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.39(m,1H),6.88-6.92(m,1H),4.25-4.27(m,1H),2.26-2.32(m,1H),2.20(m,3H),2.00-2.03(m,1H),1.81-1.88(m,2H),1.56(s,9H),1.54(s,9H),1.38(s,3H),1.27(s,3H),1.16-1.19(d,1H),0.82(s,3H)。步驟5：1G的合成在-100℃下經(jīng)1h向DCM(4.73mL，73.4mmol)在無水THF(400mL)中的溶液逐滴加入n-BuLi(2.5M在己烷中，21mL，51.2mmol)，將混合物在此溫度下攪拌30min，然后，在-100℃下經(jīng)30min將化合物1F(18.5g，36.7mmol)在無水THF(100mL)中的溶液逐滴加入至此混合物中，將混合物緩慢升溫至室溫并在室溫下攪拌過夜，蒸發(fā)至干燥，并經(jīng)硅膠色譜法純化以提供標(biāo)題化合物1G(16.3g，80％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.39(m,1H),6.92-6.96(m,1H),4.35-4.37(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.13-3.19(m,1H),2.94-3.00(m,1H),2.33-2.36(m,1H),2.30-2.31(m,1H),2.18-2.20(m,1H),1.89-1.93(m,2H),1.56(s,9H),1.54(s,9H),1.38(s,3H),1.28(s,3H),1.08(d,1H),0.82(s,3H)。步驟6：1H的合成在-78℃下經(jīng)30min向化合物1G(0.5g,0.9mmol)在無水THF(5mL)中的溶液逐滴加入LHMDS(1.0M在己烷中，1.26mL,1.26mmol)，將混合物在該溫度下攪拌1h，然后緩慢升溫至室溫并且在室溫下攪拌過夜，以得到在THF溶液中的化合物1H(0.9mmol,100％)，其未經(jīng)任何處理直接使用。步驟7：1I的合成向2-(甲硫基)乙酸(0.51g,4.8mmol)在無水DMF(5mL)中的溶液加入HATU(1.8g,4.8mmol)，將混合物在室溫下攪拌10min，然后加入含化合物1H的THF溶液(20mL,4mmol)并且將混合物在室溫下攪拌過夜，用EtOAc萃取，用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)至干燥，通過硅膠色譜法純化以得到化合物1I(1.0g,40％)。經(jīng)HNMR確認(rèn)如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(m,1H),6.96-6.98(m,1H),4.28-4.30(m,1H),3.19(s,2H),3.07-3.10(m,1H),2.93-2.95(m,2H),2.22(m,2H),2.10(m,1H),1.97-2.04(m,3H),1.81-1.88(m,3H),1.56(s,9H),1.54(s,9H),1.39(s,3H),1.30(m,1H),1.27(s,3H),0.85(s,3H)。ESI-MS:[M+Na]+:644。步驟8：1的合成將化合物1I(410mg,0.66mmol)在THF(90％)/TES(3mL/0.5mL)中的溶液在室溫下攪拌過夜并且蒸發(fā)至干燥。將所得的油狀物懸浮于乙醚中并且一些白色固體沉淀出來。將沉淀物進(jìn)行過濾以得到化合物1及其二聚體的混合物(110mg)。將濾液在室溫下保持2天，并且再次過濾以在HPLC純化后得到純的化合物1(40mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(m,1H),6.60(m,1H),3.24(s,2H),3.17(s,1H),2.86(m,2H),1.83(s,3H)。ESI-MS:314[M+H]+。實施例2：(R)-3-(2-(氮雜環(huán)丁烷-3-基硫基)乙酰氨基)-7-氟-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(2)除了在步驟7中用2-(氮雜環(huán)丁烷-3-基硫基)乙酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照實施例1中所述的程序制備化合物2。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(dd,1H),6.62(dd,1H),4.28-4.38(m,2H),3.72-3.88(m,3H),3.44(dd,2H),3.15(s,1H),2.86(s,2H)。(C14H16BFN2O5S)的MS計算值：354MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):355MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):353實施例3：(R)-3-(2-(二氟甲硫基)乙酰氨基)-7-氟-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(3)除了在步驟7中用2-((二氟甲基)硫基)乙酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照實施例1中所述的程序制備化合物3。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(dd,1H),6.93(t,1H,J＝56Hz),6.59(dd,1H),3.58-3.68(m,2H),3.18(S,1H),2.86(s,2H)。(C12H11BF3NO5S)的MS計算值：349MS(ESI,正離子)實測值：(M+1):350MS(ESI,負(fù)離子)實測值：(M-1):348實施例4：(R)-3-(2-羧基乙酰氨基)-7-氟-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(4)除了在步驟7中用3-(叔丁氧基)-3-氧代-丙酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照實施例1中所述的程序制備化合物4。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(dd,1H),6.60(dd,1H),3.30(s,2H),3.19(s,1H),2.86(s,2H)。(C12H11BFNO7)的MS計算值：311MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):312實施例5：(R)-3-(3-氨基-3-氧代丙酰氨基)-7-氟-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(5)除了在步驟7中用3-氨基-3-氧代丙酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照實施例1中所述的程序制備化合物5。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(dd,1H),6.59(dd,1H),3.32(s,2H),3.18(s,1H),2.88(s,2H)。(C12H12BFN2O6)的MS計算值：310MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):311MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):309實施例6：(R)-7-氟-3-甲酰氨基-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(6)除了在步驟7中用甲酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照實施例1中所述的程序制備化合物6。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(s,1H),7.10(dd,1H),6.59(dd,1H),3.08(s,1H),2.89(s,2H)。(C10H9BFNO5)的MS計算值：253MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):254MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):252實施例7：(R)-7-氟-2-羥基-3-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(7)除了在步驟7中用3-(甲基氨基)-3-氧代丙酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照實施例1中所述的程序制備化合物7。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(dd,1H),6.59(dd,1H),3.30(s,2H),3.17(s,1H),2.85(s,2H),2.65(s,3H)。(C13H14BFN2O6)的MS計算值：324MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):325MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):323實施例8：(R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰氨基)-7-氟-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(8)除了在步驟7中用5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-甲酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照實施例1中所述的程序制備化合物8。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(m,1H),6.53(m,1H),2.76-3.16(m,3H)。(C12H10BFN4O5S)的MS計算值：352MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):353MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):351實施例9：(R)-7-氟-2-羥基-3-(2-(甲基磺酰基)乙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(9)除了在步驟7中用2-(甲基磺?；?乙酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照實施例1中所述的程序制備化合物9。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(dd,1H),6.60(dd,1H),4.32(d,1H),4.13(d,1H),3.21(s,1H),2.91(s,3H),2.86(s,2H)。(C12H13BFNO7S)的MS計算值：345MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):346MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):344實施例10：(R)-2-羥基-7-(甲硫基)-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(10)步驟1：化合物10B的合成向化合物10A(100g，0.64mol)和烯丙基溴(232g，1.92mol)在DMF(500mL)中的混合物加入K2CO3(265g，1.92mol)。將所得的混合物在室溫下攪拌16小時，然后在真空濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)純化以產(chǎn)生呈黃色油狀的標(biāo)題化合物10B(162g)。步驟2：化合物10C的合成在氮氣下將化合物10B(162g，0.64mol)加熱至200℃，持續(xù)8小時。使用柱色譜法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)純化所得的混合物以產(chǎn)生呈黃色油狀的標(biāo)題化合物10C(153g)。步驟3：化合物10D的合成向10C(153g，0.64mol)在THF(1.2L)中的溶液加入Pd(PPh3)4(22g，19.2mmol)和嗎啉(557g，6.4mmol)。所得的溶液在室溫下攪拌兩天。將反應(yīng)混合物濃縮至干燥并且通過柱色譜法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/20～1/8)純化以獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物10D(101g,80％收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ11.50(bs,1H),7.45-7.70(m,1H),7.25-7.31(m,1H),6.55-6.62(m,1H),5.93-6.01(m,1H),5.08(d,1H),3.38(s,2H)。步驟4：化合物10E的合成向化合物10D(95g，0.48mol)在THF(1.0L)中的溶液加入Boc2O(418g，1.92mol)、DMAP(2.9g，24mmol)和tBuOH(1.0L)。將所得的溶液在60℃下攪拌過夜，然后在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)純化以產(chǎn)生呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物10E(109g,65％收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.26(m,1H),6.92-6.97(m,1H),5.85-5.90(m,1H),5.05-5.11(m,2H),3.30(d,2H),1.57(s,9H),1.53(s,9H)。步驟5：化合物10F的合成在100℃下，將10E(109g，0.31mol)和PdCl2(MeCN)2(4.0g，15.5mmol)在甲苯(500mL)中的溶液加熱3小時。在濃縮之后，殘余物經(jīng)快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)純化以產(chǎn)生呈無色油狀的標(biāo)題化合物10F(99g,90％收率)，其包含了一些Boc-耗盡的副產(chǎn)物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.49(m,1H),6.92-6.97(m,1H),6.34-6.39(m,1H),6.16-6.20(m,1H),1.87(d,3H),3.30(d,2H),1.57(s,9H),1.53(s,9H)。步驟6：化合物10G的合成在-78℃下，向10F(27g，77mmol，其包含一些Boc-耗盡的副產(chǎn)物)在MeOH(100mL)和DCM(500mL)中的溶液鼓入臭氧氣體(由氧氣原位產(chǎn)生)直至出現(xiàn)淺藍(lán)色。鼓入氮氣以去除藍(lán)色，然后加入Me2S(50mL)。將所得的溶液緩慢升溫至室溫并過夜。在濃縮之后，將殘余物通過柱色譜法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/50～1/20)純化以獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物10G(20g,76％收率，其包含一些Boc-耗盡的副產(chǎn)物)1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),7.95(dd,1H),7.14(dd,1H),1.59(s,9H),1.57(s,9H)。步驟7：化合物10H的合成向10G(19g，56mmol，其包含一些Boc-耗盡的副產(chǎn)物)在DMF(150mL)中的溶液加入NaSMe(11.8g，168mmol)。將所得的溶液在80℃下攪拌過夜，冷卻至室溫，濃縮至小體積，并用1NHCl溶液調(diào)節(jié)pH至5，用EtOAc萃取，用水和鹽水洗滌，蒸發(fā)至干燥，將殘余物通過柱色譜法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/20～1/10)純化以獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物10H(9.0g,59％收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12.03(s,1H),10.14(s,1H),7.67(d,1H),6.79(d,1H),2.48(s,3H),1.65(s,9H)。步驟8：化合物10I的合成向化合物10H(9.0g，34mmol)在THF(50mL)中的溶液加入Boc2O(7.4g，34mol)、DMAP(210mg，1.7mmol)和tBuOH(50mL)。將所得的溶液在60℃下攪拌過夜，然后在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)純化以產(chǎn)生呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物10I(9.6g,78％收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.00(s,1H),7.82(d,1H),7.21(d,1H),2.52(s,3H),1.65(s,9H),1.61(s,9H)。步驟9：化合物10J的合成向化合物10I(2.95g，8.0mmol)在無水THF(30mL)中的溶液加入NaBH4(240mg，6.4mmol)。將所得的溶液在室溫下攪拌40分鐘，然后用飽和NH4Cl溶液淬滅。用EtOAc萃取反應(yīng)混合物三次，在真空中濃縮之后，殘余物經(jīng)快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/20～1/5)純化以產(chǎn)生呈無色油狀的標(biāo)題化合物10J(1.5g，51％收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,1H),7.20(d,1H),4.55(s,2H),2.47(s,3H),1.65(s,9H),1.61(s,9H)。步驟10：化合物10K的合成向化合物10J(1.5g，4.0mmol)在DCM(15mL)中的溶液加入CBr4(1.99g，6.0mmol)，接著加入PPh3(1.57g，6.0mmol)。將所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一小時，然后在真空中濃縮至干燥。殘余物經(jīng)快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)純化以產(chǎn)生黃色固體狀的標(biāo)題化合物10K(1.4g,81％收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,1H),7.13(d,1H),4.41(s,2H),2.46(s,3H),1.60(s,9H),1.55(s,9H)。步驟11：化合物10L的合成將化合物10K(1.4g，3.2mmol)、雙(蒎烷二醇基)二硼(1.03g，2.88mmol)(WO2004/076467)、PdCl2(dppf)(130mg，0.16mmol)和KOAc(940mg，9.6mmol)在二氧六環(huán)(10mL)中的混合物用氮氣沖洗(3次)，然后在100℃下攪拌10小時，然后在真空中濃縮至干燥。殘余物經(jīng)快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)純化以產(chǎn)生呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物10L(0.77g,45％收率)。(C28H41BO7S)的MS計算值：532MS(ESI,正離子)實測值：(M+1):533步驟12：化合物10M的合成在-100℃下，在氮氣下，向CH2Cl2(0.18mL，2.9mmol)在THF(20mL)中的溶液沿著瓶的內(nèi)壁緩慢加入2.5M正丁基鋰的己烷溶液(0.8mL，2.03mmol)，保持溫度在-90℃以下。將反應(yīng)混合物在-100℃下再攪拌30分鐘，然后在-90℃下加入化合物10L(0.77g，1.45mmol)的THF溶液(10mL)，然后使反應(yīng)升溫至室溫并攪拌16h。將反應(yīng)直接在真空中濃縮至干燥并且通過柱色譜法(100％己烷～20％EtOAc-己烷)純化以獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物10M(639mg,76％收率)。(C29H42BClO7S)的MS計算值：580MS(ESI,正離子)實測值：(M+1):581步驟13：化合物10N的合成在-78℃下在15分鐘內(nèi)向化合物10M(639mg,1.1mmol)在THF(無水的，15mL)中的溶液加入LiHMDS溶液(1.21mL,1.0M在己烷中，1.1當(dāng)量)。將所得的溶液在24小時內(nèi)緩慢升溫至室溫。將反應(yīng)溶液在真空中濃縮。用20mL己烷稀釋殘余物并且攪拌20分鐘。通過硅藻土(Celite)濾出固體并且將溶液進(jìn)行濃縮以得到呈黃色油狀的粗制化合物10N(415mg)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步。步驟14：化合物10O的合成在0℃下，向(甲硫基)乙酸(75mg,1.2當(dāng)量)在DMF(5mL)中的溶液加入HATU(268mg,1.2當(dāng)量)。在15分鐘后，將以上溶液加入至化合物10N(415mg)。在室溫下攪拌2小時后，將混合物用EtOAc/己烷稀釋并且用飽和NH4Cl和水洗滌。將有機層濃縮至干燥并且通過柱色譜法(100％己烷～20％EtOAc-己烷)純化，以獲得呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物10O(130mg,18％收率，經(jīng)兩步)。(C32H48BNO8S2)的MS計算值：649MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):650MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):648步驟15：化合物10的合成向化合物10O(130mg,0.2mmol)和三乙基硅烷(232mg,2mmol)的混合物加入90％TFA(3mL)。在室溫下攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物濃縮至干燥并且通過制備型HPLC(C18，乙腈和水作為流動相，0.1％甲酸)純化，以獲得呈白色固體狀的標(biāo)題化合物10(10mg)。(C13H16BNO5S2)的MS計算值：341MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):342MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):3411H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(d,1H),6.86(d,1H),3.23(s,2H),3.20(m,1H),2.88(m,2H),2.37(s,3H),1.86(s,3H)。實施例11：(R)-7-(氮雜環(huán)丁烷-3-基硫基)-2-羥基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(11)除了在步驟7中用氮雜環(huán)丁烷-3-硫醇鈉替代MeSNa以外，按照實施例10中所述的程序制備化合物11。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(d,1H),6.82(d,1H),4.36-4.43(m,2H),4.25-4.30(m,1H),3.90-3.99(m,2H),3.24(s,2H),3.19(s,1H),2.94(s,2H),1.82(s,3H)。(C15H19BN2O5S2)的MS計算值：382MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):383MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):381實施例12：(R)-2-羥基-7-甲氧基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(12)步驟1：12B的合成在0℃下，向2,6-二甲氧基苯甲酸(12A)(50g,0.275mol)在CHCl3(1L)中的溶液逐滴加入溴(14.4mL,0.263mol)。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌30小時，然后濃縮至干燥。將殘余物通過柱色譜法(乙酸乙酯/己烷)純化，以得到呈白色固體狀的化合物12B(32.5g,48％)。步驟2：12C的合成向化合物12B(32.5g,0.132mol)在THF(200mL)中的溶液加入Boc2O(114.7g,0.526mol)、DMAP(4.8g,0.04mol)和tBuOH(400mL)。將所得的溶液在60℃下攪拌6小時，然后在真空中濃縮。將殘余物快速通過硅膠柱(乙酸乙酯/己烷)以得到相應(yīng)的叔丁酯。向該酯和Boc2O(17g,0.078mol)在DCM(300mL)中的溶液加入DMAP(475mg,3.89mmol)。將所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后濃縮至干燥。將殘余物通過柱色譜法(乙酸乙酯/己烷)純化，以得到呈白色固體狀的化合物12C(52.1g,98％)。步驟3：12D的合成在室溫下，向Zn粉(20g,0.302mol)和化合物1E(100mg,0.37mmol)在無水THF(100mL)中的混合物加入DIBAL-H(2.45mL,6.05mmol,1.5M在甲苯中)。將混合物在室溫下攪拌5min，然后經(jīng)20min將含更多化合物1E(33g,0.121mol)的無水THF(100mL)逐滴加入至混合物中。將反應(yīng)混合物升溫至50℃并且在該溫度下攪拌1小時，然后在室溫下沉降。在室溫下于N2中將上部澄清溶液轉(zhuǎn)移至化合物12C(20g,50mmol)和Pd(t-Bu3P)2(917mg,1.79mmol)在THF(300mL)的混合物中。在室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，并且通過柱色譜法(乙酸乙酯/己烷)純化，以得到呈淡黃色固體狀的化合物12D(21g,81％)。步驟4：12E的合成在-100℃(用液氮和甲醇冷卻)下經(jīng)1h向二氯甲烷(4.2mL,0.066mol)在無水THF(200mL)中的溶液沿著瓶壁逐滴加入正丁基鋰(2.5M在己烷中，18.5mL,0.046mol)，同時保持內(nèi)部溫度低于-90℃。在加入之后，將混合物在-100℃下攪拌30min，然后在-100℃下經(jīng)1h緩慢加入化合物12D(17g,0.033mol)在無水THF(60mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物經(jīng)6小時的時間段緩慢升溫至室溫并且攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑并且將殘余物通過柱色譜法(乙酸乙酯/己烷)純化以得到呈淡黃色固體狀的化合物12E(16.5g,88％)。步驟5：12F的合成在-78℃下經(jīng)60min向化合物12E(16.5g,0.029mol)在無水THF(160mL)中的溶液逐滴加入LiHMDS(1.0M在己烷中，35mL,0.035mol)。將混合物在該溫度下攪拌0.5h，然后緩慢升溫至室溫并且攪拌8小時以得到在THF溶液中的化合物12F，其未經(jīng)任何處理直接使用。步驟6：12G的合成向2-(甲硫基)乙酸(3.7g,0.035mol)在無水DMF(100mL)中的溶液加入HATU(13.3g,0.035mol)。將混合物在室溫下攪拌10min，然后加入含化合物12F的THF溶液(160mL,0.029mol)，。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時，然后濃縮至約20mL。將殘余物用EtOAc/己烷(v/v,1:1)萃取，用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。將其通過柱色譜法(乙酸乙酯/己烷)純化以得到呈淡黃色固體狀的化合物12G(13.7g,75％)。步驟7：12的合成將化合物12G(2g,3.157mmol)在TFA(90％)/TES(20mL/4mL)中的溶液在室溫下攪拌過夜，然后蒸發(fā)至干燥。將殘余油狀物懸浮于乙醚中，一些白色固體沉淀出來。在過濾后，獲得12及其寡聚物的混合物(500mg)。將濾液在室溫下保持2天，并且再次過濾以得到純的12(200mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ10.04(bs,1H),7.01(dd,1H),6.48(d,1H),3.76(s,3H),3.23(s,2H),3.06(m,1H),2.76-2.86(m,2H),1.83(s,3H)。(C13H16BNO6S)的MS計算值：325MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):326MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):324實施例13：(R)-丁酰氧基甲基7-氟-2-羥基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸酯(13)向化合物1(156mg,0.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入丁酸氯甲酯(136mg,1mmol)，然后加入K2CO3(103mg,0.75mmol)。將所得的混合物在50℃下攪拌18小時，然后用25mLMeOH稀釋。在室溫下攪拌24小時后，將溶液濃縮至～6mL。將殘余物通過制備型HPLC(C18，乙腈和水作為流動相，0.1％甲酸)純化以獲得呈白色固體狀的標(biāo)題化合物13(82mg)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ10.20(bs,1H),7.08(dd,1H),6.56(dd,1H),5.92(s,2H),3.22(s,2H),3.12(m,1H),2.84(d,2H),2.39(t,2H),1.80(s,3H),1.66(m,2H),0.97(t,3H)。(C17H21BFNO7S)的MS計算值：413MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):414MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):412實施例14：(R)-乙酰氧基甲基7-氟-2-羥基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸酯(14)除了用乙酸氯甲酯替代丁酸氯甲酯以外，按照實施例13中所述的相同程序制備化合物14。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ10.12(bs,1H),7.09(dd,1H),6.57(d,1H),5.91(s,2H),3.23(s,2H),3.12(m,1H),2.84(m,2H),2.11(s,3H),1.81(s,3H)。(C15H17BFNO7S)的MS計算值：385MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):386MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):384實施例15：(R)-(異丙氧基羰氧基)甲基7-氟-2-羥基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸酯(15)向1的鈉鹽(3.0g,8.95mmol,1.0當(dāng)量,通過用1NNaOH處理在MeCN-水中的1至pH7.6-8以及凍干法來制備)在無水DMF(72mL)中的溶液加入氯甲基異丙基碳酸酯(2.74g,17.9mmol,2當(dāng)量)和NaI(2.66g,17.9mmol,2當(dāng)量)。在加入之后，將混合物在50℃下攪拌16小時，然后用200mLMeOH稀釋以及加入K2CO3(618mg,4.47mmol,0.5當(dāng)量)。在50℃下攪拌2h后，將溶液冷卻下來并且濃縮至約80mL。將所得的混合物用300mLEtOAc稀釋并且用0.2NHCl(水溶液，300mL)和水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。隨后的制備型HPLC(C18，乙腈和水作為流動相，0.1％甲酸)和凍干法提供1.16g呈白色固體狀的15(31％收率)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.10(dd,1H),6.57(d,1H),5.91(s,2H),3.22(s,2H),3.11(m,1H),2.83(m,2H),1.81(s,3H),1.30(d,6H)。(C17H21BFNO8S)的MS計算值：429MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):430MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):428實施例16：(R)-丙酰氧基甲基7-氟-2-羥基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸酯(16)除了用丙酸氯甲酯替代丁酸氯甲酯以外，按照實施例13中所述的相同程序制備化合物16。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.09(dd,1H),6.57(dd,1H),5.92(s,2H),3.23(s,2H),3.12(m,1H),2.85(m,2H),2.45(q,2H),1.80(s,3H),1.14(t,3H)。(C16H19BFNO7S)的MS計算值：399MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):398實施例17：(R)-異丁酰氧基甲基7-氟-2-羥基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸酯(17)除了用異丁酸氯甲酯替代丁酸氯甲酯以外，按照實施例13中所述的相同程序制備化合物17。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.09(dd,1H),6.57(dd,1H),5.93(s,2H),3.22(s,2H),3.11(m,1H),2.83(m,2H),2.63(m,1H),1.81(s,3H),1.18(d,6H)。(C17H21BFNO7S)的MS計算值：413MS(ESI，正離子)實測值：(M-1):412實施例18：(R)-新戊酰氧基甲基7-氟-2-羥基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸酯(18)除了用新戊酸氯甲酯替代丁酸氯甲酯以外，按照實施例13中所述的相同程序制備化合物18。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.09(dd,1H),6.57(dd,1H),5.93(s,2H),3.22(s,2H),3.11(m,1H),2.83(m,2H),1.81(s,3H),1.23(s,9H)。(C18H23BFNO7S)的MS計算值：427MS(ES，負(fù)離子)實測值：(M-1):426實施例19：(R)-(乙氧基羰氧基)甲基7-氟-2-羥基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸酯(19)除了用氯甲基乙基碳酸酯替代丁酸氯甲酯以外，按照實施例13中所述的相同程序制備化合物19。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.109(dd,1H),6.57(dd,1H),5.92(s,2H),4.24(q,2H),3.23(s,2H),3.11(m,1H),2.83(m,2H),1.81(s,3H),1.30(t,3H)。(C16H19BFNO8S)的MS計算值：415MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):414實施例20：(R)-2-羥基-7-(2-羥基乙氧基)-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸酯(20)步驟1：20B的合成向化合物20A(40.0g,0.162mol)在DMF(500mL)中的溶液加入K2CO3(29.1g,0.211mol)和PMBCl(25.4g,0.162mol)。將所得的混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物通過硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/20～1/10)純化以得到呈白色固體狀的化合物20B(26.0g,44.1％)。步驟2：20C的合成向化合物20B(26.0g,70.8mmol)和Boc2O(17.0g,77.9mmol)在DCM(300mL)中的溶液加入DMAP(433mg,3.50mmol)。將所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，然后濃縮至干燥。將殘余物通過柱色譜法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/20～1/10)純化以得到呈白色固體狀的化合物20C(18.6g,56.4％)。步驟3：20D的合成在室溫下，向Zn粉(11.4g,174mmol)和化合物1E(1.00g,3.66mmol)在無水THF(100mL)中的混合物加入DIBAL-H(2.32mL,3.48mmol,1.5M在甲苯中)。將混合物在室溫下攪拌5min，然后經(jīng)20min將含更多化合物1E(18.0g,65.9mmol)的無水THF(20mL)逐滴加入至混合物。將反應(yīng)混合物升溫至50℃并且在該溫度下攪拌1小時，然后在室溫下沉降。在室溫下于N2中，將上部澄清溶液轉(zhuǎn)移至化合物20C(25.0g,53.5mmol)和Pd(t-Bu3P)2(273mg,0.535mmol)在THF(200mL)中的混合物。在室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，并且通過柱色譜法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/20～1/10)純化以得到呈黃色油狀的化合物20D(17.0g,54.8％)。步驟4：20E的合成在-100℃(用液氮和甲醇冷卻)下經(jīng)1h向二氯甲烷(3.20mL,48.3mol)在無水THF(200mL)中的溶液沿著瓶壁逐滴加入正丁基鋰(2.5M在己烷中，13.5mL,33.8mol)，同時保持內(nèi)部溫度低于-90℃。在加入之后，將混合物在-100℃下攪拌30min，然后在-100℃下經(jīng)1h緩慢加入化合物20D(14.0g,24.1mol)在無水THF(50mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物經(jīng)6小時的時間段緩慢升溫至室溫并且攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑并且將殘余物通過柱色譜法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/20～1/10)純化以得到呈黃色油狀的化合物20E(9.10g,59.8％)。步驟5：20F的合成在-78℃下經(jīng)60min向化合物20E(8.2g,13.4mmol)在無水THF(100mL)中的溶液逐滴加入LiHMDS(1.0M在己烷中，17.4mL,17.4mmol)，將混合物在該溫度下攪拌0.5h，然后緩慢升溫至室溫并且在室溫下攪拌16小時，以得到在THF溶液中的化合物20，其未經(jīng)任何處理直接使用。步驟6：20G的合成向2-(甲硫基)乙酸(2.13g,20.1mmol)在無水DMF(100mL)中的溶液加入HATU(7.64g,20.1mmol)。將混合物在室溫下攪拌10min，然后加入含化合物20F的THF溶液(150mL,13.4mol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后濃縮至約150mL。將殘余物用EtOAc/己烷(v/v,4/1)萃取，用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。將其通過柱色譜法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/10～1/3)純化以得到呈黃色油狀的化合物20G(4.6g,49.3％，經(jīng)兩步)步驟7：20H的合成向化合物20G(1.02g,1.46mmol)在THF(50mL)中的溶液加入吡咯烷(208mg,2.9mmol)。將所得的溶液在50℃下攪拌兩小時，然后蒸發(fā)至干燥。將殘余物通過柱色譜法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/10～1/2)純化以得到呈黃色固體狀的化合物20H(670mg,76.9％)。步驟8：20I的合成向化合物20H(420mg,0.7mmol)在DMF(6mL)中的溶液加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(504mg,2.1mmol)和K2CO3(389mg,2.8mmol)。將所得的溶液在40℃下攪拌16小時。將混合物通過柱色譜法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/10～1/3)純化以得到呈黃色油狀的化合物20I(350mg,65.8％)。步驟9：20的合成向化合物20I(180mg,0.24mmol)在二氧六環(huán)(4mL)中的溶液加入3NHCl水溶液(2mL)。將所得的溶液在100℃下攪拌3小時，然后濃縮至干燥。將殘余物通過制備型HPLC(C18，乙腈和水作為流動相，0.1％TFA)純化以獲得呈白色固體狀的標(biāo)題化合物20(8.5mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ10.07(s,1H),7.01(d,1H),6.50(d,1H),4.05(s,2H),3.81(s,2H),3.30(s,2H),3.11(s,1H),2.87-2.76(m,2H),1.82(m,3H)。(C14H18BNO7S)的MS計算值：355MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):356MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):354實施例21：(R)-7-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫基)-2-羥基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(21)步驟1：化合物21A的合成向化合物20H(570mg,0.95mmol)在DCM(30mL)中的溶液加入DIPEA(306mg,2.38mmol)。將溶液冷卻至-30℃并且逐滴加入Tf2O(323mg,1.15mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后濃縮至干燥。將殘余物通過柱色譜法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/10～1/3)純化以得到呈黃色油狀的化合物21A(420mg,60.6％)。步驟2：化合物21B的合成在氮氣下，向化合物21A(320mg,0.439mmol)、化合物5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇(70mg,0.527mmol)、Pd2(dba)3(40mg,0.044mmol)和Xanphos(51mg,0.088mmol)在DMF(5mL)中的混合物加入DIPEA(113mg,0.878mmol)。將反應(yīng)混合物在115℃下攪拌2小時。將混合物進(jìn)行濃縮以得到580mg粗制的21B，其未經(jīng)任何處理直接使用。步驟3：21的合成向化合物21B(580mg,0.439mmol，粗品)在二氧六環(huán)(4mL)中的溶液加入6NHCl水溶液(4mL)。將所得的溶液在100℃下攪拌7小時，然后濃縮至干燥。將殘余物通過制備型HPLC(C18，乙腈和水作為流動相，0.1％TFA)純化以獲得呈白色固體狀的標(biāo)題化合物21(13.6mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ10.2(s,1H),7.15(d,1H),6.86(d,1H),3.24-2.21(m,3H),2.90(s,2H),1.81(s,3H)。(C14H15BN4O5S3)的MS計算值：426MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):427MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):425實施例22：(R)-7-(2-氨基-2-氧代乙基硫基)-2-羥基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(22)步驟1-3：1D的合成如實施例1中所述合成化合物1D。步驟4：22A的合成向化合物1D(20g,0.051mol)在DMF(300mL)中的溶液加入PMBSH(9.47g,0.062mol)和NaH(1.49g,0.062mol)。將所得的溶液在25℃下攪拌24小時。將混合物通過硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/20～1/10)純化以得到呈黃色油狀的化合物22A(15.2g,57％)。步驟5：22B的合成在室溫下，向Zn粉(4.8g,0.075mol)和化合物1E(100mg,30mmol)在無水THF(25mL)中的混合物加入DIBAL-H(1mL,1.5mmol,1.5M在甲苯中)。將混合物在室溫下攪拌5min，然后經(jīng)20min將含更多化合物1E(8.09g,29mmol)的無水THF(25mL)逐滴加入至混合物。將反應(yīng)混合物升溫至50℃并且在該溫度下攪拌1小時，然后在室溫下沉淀下來。在室溫下于N2中將上部澄清溶液轉(zhuǎn)移至化合物22A(12g,22.9mmol)和Pd(t-Bu3P)2(351mg,0.687mmol)在THF(150mL)中的混合物。在室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，并且通過柱色譜法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/20～1/10)純化以得到呈黃色油狀的化合物22B(9.7g,66％)。步驟6：22C的合成在-100℃(用液氮和甲醇冷卻)下經(jīng)1h向二氯甲烷(1.95mL,0.031mol)在無水THF(200mL)中的溶液沿著瓶壁逐滴加入正丁基鋰(2.5M在己烷中，8.5mL,0.022mol)，同時保持內(nèi)部溫度低于-90℃。在加入之后，將混合物在-100℃下攪拌30min，然后在-100℃下經(jīng)1h加入化合物22B(9.7g,0.015mol)在無水THF(50mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物經(jīng)6小時的時間段緩慢升溫至室溫并且攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑并且將殘余物通過柱色譜法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/20～1/10)純化以得到呈油狀的化合物C(8.5g,82.6％)。步驟7：22D的合成在-78℃下經(jīng)60min向化合物22C(8.5g,0.012mol)在無水THF(80mL)中的溶液逐滴加入LiHMDS(1.0M在己烷中，24.8mL,0.025mol)。將混合物在該溫度下攪拌0.5h，然后緩慢升溫至室溫并且在室溫下攪拌16小時以得到在THF溶液中的化合物22D，其未經(jīng)任何處理直接使用。步驟8：22E的合成向2-(甲硫基)乙酸(1.71g,0.016mol)在無水DMF(50mL)中的溶液加入HATU(5.66g,0.015mol)。將混合物在室溫下攪拌10min，然后加入含化合物22D的THF溶液(100mL,0.012mol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時，然后濃縮至約50mL。將殘余物用EtOAc/己烷(v/v,1/1)萃取，用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。將其通過柱色譜法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/10～1/3)純化以得到呈油狀的化合物22E(2.94g,33％)。步驟9：22F的合成將化合物22E(2.94g,4.0mmol)在TFA(90％)/TES(28mL/4mL)中的溶液在室溫下攪拌過夜，然后蒸發(fā)至干燥。將殘余物用乙醚洗滌(3x)以得到呈固體狀的粗制化合物22F(750mg)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。步驟10：22的合成向化合物22F(150mg,0.46mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入2-溴乙酰胺(32mg,0.23mmol)和K2CO3(127mg,0.92mmol)。將所得的溶液在25℃下攪拌2小時。將混合物通過制備型HPLC(C18，乙腈和水作為流動相，0.1％甲酸)純化以獲得呈白色固體狀的標(biāo)題化合物22(13.3mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,1H),6.94(d,1H),3.58(s,2H),3.24(s,2H),3.18(s,1H),2.87(s,2H),1.76(s,3H)。(C14H17BN2O6S2)的MS計算值：384MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):385MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):383實施例23：(R)-2-羥基-7-(2-羥基乙硫基)-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(23)除了在步驟10中用2-溴乙醇替代2-溴乙酰胺以外，按照實施例22中所述的程序制備化合物23。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(d,1H),6.96(d,1H),3.63(t,2H),3.1-3.16(3,4H),2.97(t,2H),2.86(s,2H),1.81(s,3H)。(C14H18BNO6S2)的MS計算值：371MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):372MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):370實施例24：(R)-2-羥基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-7-(哌啶-4-基甲硫基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(24)除了在步驟10中用4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯替代2-溴乙酰胺以外，按照實施例22中所述的程序制備化合物24。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(d,1H),6.96(d,1H),3.43-3.16(m,7H),2.95-2.77(m,5H),2.10(dd,2H),1.81(s,3H),1.41(m,2H)。(C18H25BN2O5S2)的MS計算值：424MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):425MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):423實施例25：(R)-3-(2-(二氟甲硫基)乙酰氨基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(25)除了在步驟6中用2-((二氟甲基)硫基)乙酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照實施例12中所述的程序制備化合物25。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.12-6.75(m,2H),6.47(d,1H),3.86(s,3H),3.68(s,2H),3.30(s,1H),2.83(q,2H)。(C13H14BF2NO6S)的MS計算值：361MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):362MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):360實施例26：(R)-3-(2-(氮雜環(huán)丁烷-3-基硫基)乙酰氨基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(26)除了在步驟6中用2-(氮雜環(huán)丁烷-3-基硫基)乙酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照實施例12中所述的程序制備化合物26。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(d,1H),6.49(d,1H),4.36(s,1H),4.24(s,1H),3.84-3.71(m,5H),3.45-3.31(3,2H),3.13(s,1H),2.87-2.76(m,2H)。(C15H19BN2O6S)的MS計算值：366MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):367MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):365實施例27：(R)-3-(3-氨基-3-氧代丙酰氨基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(27)除了在步驟6中用3-氨基-3-氧代丙酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照實施例12中所述的程序制備化合物27。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ10.08(s,1H),6.99(d,1H),6.46(d,1H),3.77(s,3H),3.13(s,1H),2.75(s,2H)。(C13H15BN2O7)的MS計算值：322MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):323MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):321實施例28：(R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰氨基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(28)除了在步驟6中用5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-甲酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照實施例12中所述的程序制備化合物28。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(s,1H),7.01(d,1H),6.46(d,1H),3.95(s,1H),3.75(s,3H),3.19(s,1H),2.86(s,2H)。(C13H13BN4O6S)的MS計算值：364MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):365MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):363實施例29：(R)-2-羥基-7-甲氧基-3-(2-(噻吩-2-基)乙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(29)除了在步驟6中用2-噻吩乙酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照實施例12中所述的程序制備化合物29。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ10.0(s,1H),7.24(dd,1H),6.98(d,1H),6.86(dd,1H),6.72-6.71(m,1H),6.45(d,1H),3.84(s,2H),3.78(s,3H),3.08(s,1H),2.79-2.74(m,2H)。(C16H16BNO6S)的MS計算值：361MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):362MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):360實施例30：(R)-7-氟-2-羥基-3-(2-(噻吩-2-基)乙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(30)除了在步驟7中用2-噻吩乙酸替代2-(甲硫基)乙酸以外，按照實施例1中所述的程序制備化合物30。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ10.1(s,1H),7.22(dd,1H),7.08-7.03(m,1H),6.85(dd,1H),6.71-6.69(dd,1H),6.6-6.54(m,1H),3.84-3.92(m,2H),3.15(s,1H),2.83-2.81(m,2H)。(C15H13BFNO5S)的MS計算值：349MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):350MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):348實施例31：(S)-7-氟-2-羥基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(31)除了在步驟4中用由(-)-蒎烷二醇制備的相應(yīng)對映體(WO2013/56163)替代化合物1E以外，按照實施例1中所述的程序制備化合物31。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ10.16(s,1H),7.11(t,1H),6.61(t,1H),3.20(s,2H),3.14(s,1H),2.93(s,2H),1.89(s,3H)。(C12H13BFNO5S)的MS計算值：313MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):314MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):312實施例32：(R)-5,7-二氟-2-羥基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(32)步驟1：在0℃下于N2中，向4,6-二氟-2-羥基苯甲酸(J.FluorineChem.,2003,121,97-99)32A(700mg,4mmol)在CS2(5mL)中的溶液逐滴加入含溴(644mg,4mmol)的CS2(5mL)，并且將混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)物用Na2S2O3(水溶液)處理，用乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，干燥并且濃縮以得到32B(1.2g,75％)。將粗品未經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步。步驟2：按照實施例10的步驟4中所述的程序?qū)⒋种频?-溴-4,6-二氟-2-羥基苯甲酸轉(zhuǎn)化為3-溴-2-{[(叔丁氧基)羰基]氧基}-4,6-二氟苯甲酸叔丁酯。步驟3-7：按照實施例1的步驟4-8中所述的程序?qū)?-溴-2-{[(叔丁氧基)羰基]氧基}-4,6-二氟苯甲酸叔丁酯轉(zhuǎn)化為32。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ10.40(s,1H),6.51(t,1H),3.30(s,2H),3.18-3.15(m,2H),2.56(dd,1H),1.91(s,3H)。C12H12BF2NO5S)的MS計算值：331MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):332MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):330實施例33：(R)-7-(羧基甲氧基)-2-羥基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(33)除了在步驟8中用2-溴乙酰胺替代(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(dimethylsilane)以外，按照實施例20中所述的程序制備化合物33。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ10.07(s,1H),7.00(d,1H),6.40(d,1H),4.68(s,2H),3.23(s,2H),3.12(s,1H),2.86-2.76(m,2H),1.82(s,3H)。(C14H16BNO8S)的MS計算值：369MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):370MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):368實施例34：(R)-2,7-二羥基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(34)按照實施例20的步驟9中所述的水解程序由中間體20H制備化合物34。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ10.44(s,1H),7.16(d,1H),6.48(d,1H),2.91-2.79(m,2H),1.78(s,3H)。(C12H14BNO6S)的MS計算值：311MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):312MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):310實施例35：(R)-2-羥基-7-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(35)除了在步驟2中用4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇替代5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇以外，按照實施例21所述的步驟制備化合物35。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(s,1H),7.09(d,1H),6.28(d,1H),3.62(s,3H),3.20(s,2H),2.89-2.82(m,3H),1.81(s,3H)。(C15H17BN4O5S2)的MS計算值：408MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):409MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):407實施例36：(R)-6,7-二氟-2-羥基-3-(2-(甲硫基)乙酰氨基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(36)步驟1：向化合物36A(4.8g,36.9mmol)和Boc2O(10.12g,48mmol)在DCM(40mL)中的溶液加入DMAP(225mg,1.8mmol)。將所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，然后濃縮至干燥。將殘余物通過柱色譜法(乙酸乙酯/己烷，v/v,1/200～1/10)純化以得到呈白色固體狀的化合物36B(9.03g,95％)。步驟2：在-78℃下于N2中，向化合物36B(500mg,2.17mmol)在THF(15mL)中的溶液逐滴加入新鮮制備的含LDA(2.39mmol)的THF(10mL)。將混合物在-78℃下攪拌30min，然后緩慢升溫至室溫。然后將反應(yīng)物用1NHCl處理，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌并且干燥。將有機萃取物進(jìn)行濃縮以得到36C(480mg,95％)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步。步驟3：向化合物36C(480mg,2.09mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入NBS(390mg,2.19mmol)和DIA(42mg,0.42mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。然后將反應(yīng)物進(jìn)行濃縮，懸浮于PE/EA溶液(20/1,20mL)中，并且在室溫下攪拌3h。將混合物進(jìn)行過濾并且將濾液濃縮至干燥以得到呈白色固體狀的化合物36D(740mg,95％)。步驟4-9：按照實施例1的步驟3-8中所述的程序在步驟4至9中將化合物36D轉(zhuǎn)化為36。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ10.25(s,1H),7.05(t,1H),3.30(s,2H),3.18-3.15(m,2H),2.75(dd,1H),1.91(s,3H)。(C12H12BF2NO5S)的MS計算值：331MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):332MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):330實施例37：(3R)-5,6,7-三氟-2-羥基-3-[(2-甲基硫烷基乙?；?氨基]-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(37)除了在步驟1中用3,4,5-三氟苯酚替代原料3,4-二氟苯酚以外，按照實施例36中所述的程序制備化合物37。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.30(s,2H),3.18(m,2H),2.61(d,J＝12Hz,1H),1.96(s,3H)。(C12H11BF3NO5S)的MS計算值：349MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):350MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):348實施例38：7-氟-2-羥基-3-[(2-甲基硫烷基乙?；?氨基]-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(38)除了在步驟4中用2-(溴甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷替代化合物1E以外，按照實施例1中所述的程序制備化合物38。通過1G的硼酸頻哪醇酯衍生物與(+)-蒎烷二醇的酯交換制備1G的外消旋混合物。然后如實施例1所述將外消旋1G轉(zhuǎn)化為38。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(t,J＝6.8Hz,1H),6.61(t,J＝8.4Hz,1H),3.30(s,2H),3.29(s,1H),3.24(s,2H),1.83(s,3H)。(C12H13BFNO5S)的MS計算值：313MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):314MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):312實施例39：(3R)-6-氯-7-氟-2-羥基-3-[(2-甲基硫烷基乙?；?氨基]-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸(39)除了用5-溴-3-氯-2-氟-6-羥基-苯甲酸替代原料2,6-二甲氧基苯甲酸以外，按照實施例12中所述的程序制備化合物39。通過用磺酰氯氯化由1D制備5-溴-3-氯-2-氟-6-羥基-苯甲酸。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.18(d,1H),3.26(m,2H),3.12(t,1H),2.83(m,2H),1.89(s,3H)。(C12H12BClFNO5S)的MS計算值：347MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):348MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):346實施例40：(3R)-2-羥基-7-甲氧基-3-[(2-甲基硫烷基乙?；?氨基]-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸異丙氧基羰氧基甲酯(40)按照實施例15中所述的相同程序由化合物12制備化合物40。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.43(d,J＝8.4Hz,1H),5.85(m,2H),4.85(m,1H),3.72(s,3H),3.20(d,J＝3.9Hz,2H),3.05(s,1H),2.76(m,2H),1.77(s,3H),1.28(d,J＝6.0Hz,6H)。(C18H24BNO9S)的MS計算值：441MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):440實施例41：(3R)-2-羥基-7-甲氧基-3-[(2-甲基硫烷基乙?；?氨基]-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸乙氧基羰氧基甲酯(41)除了用氯甲基乙基碳酸酯替代氯甲基異丙基碳酸酯以外，按照實施例15中所述的相同程序由化合物12制備化合物41。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.05(d,1H),6.43(d,1H),5.85(d,2H),4.21(q,2H),3.65(s,3H),3.21(s,2H),3.05(s,1H),2.78(q,2H),1.79(s,3H),1.25(t,3H)。(C17H22BNO9S)的MS計算值：427MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):428MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):426實施例42：2-甲基丙酰氧基甲基(3R)-2-羥基-7-甲氧基-3-[(2-甲基硫烷基乙?；?氨基]-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸酯(42)除了用異丁酸氯甲酯替代氯甲基異丙基碳酸酯以外，按照實施例15中所述的相同程序由化合物12制備化合物42。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ6.97(d,1H),6.42(d,1H),5.85(m,2H),3.76(s,3H),3.19(s,2H),3.08(s,1H),2.79(m,2H),2.61(m,1H),1.77(s,3H),1.18(d,J＝7.2Hz,6H)。(C18H24BNO8S)的MS計算值：425MS(ESI，正離子)實測值：(M+1):426MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):424實施例43：(3R)-7-氟-2-羥基-3-[(2-甲基硫烷基乙酰基)氨基]-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸苯甲酰氧基甲酯(43)除了用苯甲酸氯甲酯替代氯甲基異丙基碳酸酯以外，按照實施例15中所述的相同程序制備化合物43。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.10(m,2H),7.64(m,1H),7.50(m,2H),7.08(t,J＝7.2Hz,1H),6.56(t,J＝8.1Hz,1H),6.18(s,2H),3.15(m,3H),2.82(d,2H),1.78(s,3H)。(C20H19BFNO7S)的MS計算值：447MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):446實施例44：2-甲基丙酰氧基甲基(3R)-2-羥基-7-甲基硫烷基-3-[(2-甲基硫烷基乙?；?氨基]-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸酯(44)：除了用異丁酸氯甲酯替代氯甲基異丙基碳酸酯以外，按照實施例15中所述的相同程序由化合物10制備化合物44。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.06(d,1H),6.86(d,1H),5.92(m,2H),3.21(m,2H),3.12(t,1H),2.84(m,2H),2.63(m,1H),2.37(s,3H),1.77(s,3H),1.20(d,J＝6.9Hz,6H)。(C18H24BNO7S2)的MS計算值：441MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):440實施例45：2-甲基丙酰氧基甲基(3R)-6,7-二氟-2-羥基-3-[(2-甲基硫烷基乙?；?氨基]-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸酯(45)除了用異丁酸氯甲酯替代氯甲基異丙基碳酸酯以外，按照實施例15中所述的相同程序由化合物36制備化合物45。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.15(t,1H),5.95(s,2H),3.21(s,2H),3.12(t,1H),2.81(m,2H),2.65(m,1H),1.88(s,3H),1.20(d,J＝7.2Hz,6H)。(C17H20BF2NO7S)的MS計算值：431MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):430實施例46：2-甲基丙酰氧基甲基(3R)-6-氯-7-氟-2-羥基-3-[(2-甲基硫烷基乙酰基)氨基]-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜環(huán)己二烯-8-甲酸酯(46)除了用異丁酸氯甲酯替代氯甲基異丙基碳酸酯以外，按照實施例15中所述的相同程序由化合物39制備化合物46。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.20(d,1H),5.93(s,2H),3.21(s,2H),3.12(t,1H),2.82(m,2H),2.65(m,1H),1.87(s,3H),1.20(d,6H)。(C17H20BClFNO7S)的MS計算值：447MS(ESI，負(fù)離子)實測值：(M-1):446實施例47：氨曲南的增效使用多種細(xì)菌菌株通過評估它們在劑量調(diào)整增效測定中的氨曲南增效活性來確定β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(BLI)的效能和范圍，所述細(xì)菌菌株由于表達(dá)多種β-內(nèi)酰胺酶而抗氨曲南。氨曲南是單酰胺菌素抗生素并且通過屬于A類或者C類(但不是B類或者D類)的大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶進(jìn)行水解。增效作用觀察為BLI化合物在亞抑制濃度的氨曲南存在下抑制生長的能力。測試菌株的MIC由64μg/mL變化至>128μg/mL。氨曲南以4μg/mL存在于測試培養(yǎng)基中。在直至40μg/mL的濃度下測試化合物。在該測定中，將化合物的效能記錄為在4μg/mL氨曲南存在下抑制細(xì)菌生長所需的BLI的最小濃度(MPC@4)。表1B概述了過表達(dá)A類(ESBL和KPC)和C類β-內(nèi)酰胺酶的各種菌株的氨曲南增效的BLI效能(MPC@4)。也示出了各菌株的氨曲南MIC。在某些情況下，結(jié)果與以下表1A中所示的比較性未取代的化合物A、B、C、D、E、F、G、H進(jìn)行比較。表1A.比較性化合物A、B、C、D、E、F、G、H和I及其具有R4取代的式(Ia)的相應(yīng)化合物表1B.BLI增強氨曲南抗表達(dá)A類和C類酶的菌株的活性實施例48：替吉莫南的增效也測試了選擇的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑增強單酰胺菌素替吉莫南的能力。增效作用觀察為BLI化合物在亞抑制濃度的替吉莫南存在下抑制生長的能力。測試菌株的MIC由16μg/mL變化至>64μg/mL。替吉莫南以4μg/mL存在于測試培養(yǎng)基中。在直至40μg/mL的濃度下測試化合物。在該測定中，將化合物的效能記錄為在4μg/mL氨曲南存在下抑制細(xì)菌生長所需的BLI的最小濃度(MPC@4)。表2概述了過表達(dá)A類(ESBL)和C類β-內(nèi)酰胺酶的各種菌株的替吉莫南增效的BLI效能(MPC@4)。也示出了各菌株的替吉莫南MIC。在某些情況下，結(jié)果與表1A中所示的比較性未取代的化合物A、B、C、D、E、F、G、H、I進(jìn)行比較。表2.BLI增強替吉莫南抗表達(dá)A類和C類酶的菌株的活性實施例49：比阿培南的增效也測試了β-內(nèi)酰胺酶抑制劑增強碳青霉烯比阿培南抗產(chǎn)生A類(KPC)和D類(OXA-48)碳青霉烯酶的菌株的能力。增效作用觀察為BLI化合物在亞抑制濃度的比阿培南存在下抑制生長的能力。測試菌株的比阿培南MIC為16-32μg/mL。比阿培南以1μg/mL存在于測試培養(yǎng)基中。在直至40μg/mL的濃度下測試化合物。在該測定中，將化合物的效能記錄為在1μg/mL比阿培南存在下抑制細(xì)菌生長所需的BLI的最小濃度(MPC@1)。表3概述了過表達(dá)A類(KPC)和D類(OXA-48)碳青霉烯酶的兩種菌株的比阿培南增效的BLI效能(MPC@1)。也示出了各菌株的比阿培南MIC。表3.BLI增強比阿培南抗表達(dá)A類(KPC)或者D類(OXA-48)碳青霉烯酶的菌株的活性實施例50：抑制活性使用頭孢硝噻作為報告底物以分光光度計測定抑制純化的A、C和D類酶的Ki值。純化的酶在反應(yīng)緩沖液中與多種濃度的抑制劑混合并在室溫下孵育10min。加入頭孢硝噻并每隔10秒記錄490nm處的底物裂解譜，持續(xù)10min。這些實驗的結(jié)果示于表4中。這些實驗確認(rèn)所描述的化合物是對多種β-內(nèi)酰胺酶具有廣譜活性的抑制劑。在某些情況下，結(jié)果與表1A中所示的比較性未取代的化合物A、B、C、D、E、F、G、H和I進(jìn)行比較。表4.BLI抑制純化的A、C和D類酶裂解頭孢硝噻的活性(Ki，μM)實施例51：BLI的MexAB-OprM依賴性流出還通過MexAB-OprM流出泵評估來自綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa)的BLI的流出。將表達(dá)編碼KPC-2的基因的質(zhì)粒引入綠膿桿菌的兩種菌株P(guān)AM1032和PAM1154中，其分別過表達(dá)或者缺失MexAB-OprM。由于KPC-2的表達(dá)，兩種菌株變得抗比阿培南。比阿培南不受綠膿桿菌中的流出的影響，并且兩種菌株具有相同的32μg/ml的比阿培南MIC。確定BLI在這些菌株中增強比阿培南的效能。效能被定義為BLI將比阿培南的MIC降低64倍，從32μg/ml至0.5μg/ml，或者M(jìn)PC64的能力。確定PAM1032/KPC-2(流出通順(effluxproficient))和PAM1154/KPC-2(流出不足)中的各BLI的MPC64值的比率，以產(chǎn)生流出指數(shù)(EI)。在某些情況下，結(jié)果與表1A中所示的比較性未取代的化合物A、B、C、D、E、F、G、H、I進(jìn)行比較。表5示出了所選的BLI的MPC64和EI值。表5來自綠膿桿菌的BLI的MexAB-OprM依賴性流出在所有情況下，相對于未取代的類似物，在R4位置的取代導(dǎo)致不易受綠膿桿菌中的流出影響的化合物。實施例52：前藥的血清穩(wěn)定性前藥策略是實現(xiàn)或者增加治療藥物的口服生物利用度的方法之一。將化合物1、10、12、36和39用作各種酯前藥的模板。在前藥分子被吸收進(jìn)入體循環(huán)之后，其應(yīng)當(dāng)在血液中水解以便釋放活性形式。通過大鼠和人血清評估了幾種前藥的水解。針對所有的穩(wěn)定性實驗，在Eppendorf管中，用大鼠或者人血清處理測試化合物。通常，將992μl血清在37度下預(yù)熱2分鐘，然后加入8μl化合物(以5mg/ml,125x)以得到40μg/ml的最終濃度并且立即混合。可選地，可以在1mg/ml下測試血清穩(wěn)定性。將管放回至37度水浴中，在指定時間取出100μl樣品并且直接轉(zhuǎn)移至包含400μl沉淀劑溶液(標(biāo)準(zhǔn)化合物RPX7015在10％水、45％甲醇和45％乙腈中的4.00μg/mL溶液)的Eppendorf管中。在渦旋30秒后，將管以15Krpm在微型離心機中離心10分鐘。然后，將100μl上清液與600μ水合并，并且基于使用0.1％甲酸水溶液作為流動相A并使用0.1％甲酸的甲醇溶液作為流動相B的LC-MS，進(jìn)樣到在ACE5C182.1x100mm柱上，以10μL進(jìn)樣。根據(jù)需要，調(diào)節(jié)流速和梯度，以得到期望的分辨率和運行時間。如果需要，調(diào)節(jié)流動相的pH，以改善色譜分析。表6和表7中示出了前藥消失和所述前藥的活性形式出現(xiàn)的時間進(jìn)程。所有所列前藥的活性代謝物都是相應(yīng)的母體藥物。表6.人血清水解前藥的時間進(jìn)程表7.大鼠血清水解前藥的時間進(jìn)程BQL表示低于該測定的可量化限制。ND意指未測定數(shù)據(jù)表明不同前藥的血清穩(wěn)定性顯著不同?；衔?3經(jīng)4小時的實驗進(jìn)程似乎完全轉(zhuǎn)化為活性代謝物。實施例53：所選化合物的靜脈內(nèi)藥代動力學(xué)的比較測試化合物1、2、3、29和30以及比較性化合物A、B、C和I的靜脈內(nèi)藥代動力學(xué)。通過單次輸注對大鼠(n＝3只/種化合物)進(jìn)行施用。經(jīng)由股靜脈內(nèi)插管經(jīng)0.5小時輸注靜脈內(nèi)劑量。在直至24小時的指定時間點從各大鼠中收集血漿(～0.3mL)樣品。在收集的5min內(nèi)，將血液樣品以12000g離心5min，以獲得血漿。將血漿樣品保存在-80℃直到分析。使用WinNonlin分析數(shù)據(jù)。所有測試的化合物的劑量為20mg/kg。表8.未取代的化合物相對于氟取代的化合物的游離Cl(l/hr/kg)如表8所示，相對于R4為氫的相應(yīng)未取代的化合物，在R4位置的取代為化合物提供了約相同或者更好的靜脈內(nèi)藥代動力學(xué)。實施例54：化合物1和12的前藥的口服藥代動力學(xué)測試包含化合物13、14、15、16、17、19的化合物1的前藥以及包含化合物40、41、42的化合物12的前藥的口服藥代動力學(xué)。對大鼠(n＝3只/種化合物)施用單次口服劑量。以大藥丸施用口服劑量。在直至24小時的指定時間點從各大鼠中收集血漿(～0.3mL)樣品。在收集的5min內(nèi)，將血液樣品以12000g離心5min，以獲得血漿。將血漿樣品保存在-80℃直到分析。使用WinNonlin分析數(shù)據(jù)并且表9示出了結(jié)果。表9.化合物1和12的前藥的生物利用度實施例55：所選化合物的單體含量的比較已知包含硼酸的化合物進(jìn)行寡聚化。寡聚物的存在可以使藥物開發(fā)極其復(fù)雜，因為它們代表新的化學(xué)物種，所述化學(xué)物種的含量必須控制并且通過毒理學(xué)研究中的測試進(jìn)行限定。通過將各種濃度化合物的水溶液調(diào)節(jié)至生理pH來評估化合物的單體含量。使用LC-UV測量pH調(diào)節(jié)的溶液的單體含量。將測試化合物稱量出放入1.5mLEppendorf管中?；诨钚圆糠种苽?.00mg/mL、10.0mg/mL或者100mg/mL濃度化合物的水溶液。減去20uL體積以允許空間加入酸或者堿而調(diào)節(jié)pH。測量溶液的pH。然后根據(jù)需要通過加入酸或者堿調(diào)節(jié)pH，直到讀數(shù)為7.6至8。在確保所有化合物都在溶液中后，進(jìn)行最終的pH測量。在制備樣品后小于半小時內(nèi)，將溶液以0.1uL至5uL體積進(jìn)樣到LC-UV上。洗脫如下進(jìn)行：在ExcelACE5SuperC182.1x100mm柱上使用0.1％TFA水溶液用于流動相A并使用0.085％TFA的甲醇溶液用于流動相B，流速為0.6ml/min且梯度為9min，在90％B處保持3.9分鐘并且運行時間為18分鐘。以4nm帶寬在220、254和300nm處測量吸收。如表10所示，在R4位置取代的化合物具有較高的單體含量并且降低進(jìn)行寡聚化的趨勢，然而未經(jīng)R4取代的比較性化合物易于在生理pH時進(jìn)行寡聚化并且具有低的單體含量。R4取代的化合物的單體含量保持較低或者甚至在高濃度下不受影響。表10：在1、10和100mg/mL濃度時的單體含量和測量的pHND意指未測定當(dāng)前第1頁1 2 3 當(dāng)前第1頁1 2 3