本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥組合物，特別是可用作與毒蕈堿M3受體介導(dǎo)的膀胱收縮相關(guān)的膀胱/泌尿系疾病的治療用醫(yī)藥組合物的有效成分的2-酰氨基噻唑衍生物或其鹽。
背景技術(shù)：
：下泌尿道的重要作用為儲尿和排尿，這些是通過膀胱和尿道的協(xié)同作用而進(jìn)行調(diào)節(jié)的。換言之，在儲尿時膀胱平滑肌松弛，通過尿道括約肌收縮而使尿道阻力維持在高狀態(tài)，從而保持排尿節(jié)制。另一方面，在排尿時膀胱平滑肌收縮，并且同時尿道平滑肌松弛，外尿道括約肌的收縮也受到抑制。下泌尿道的障礙有在儲尿時不能保持尿的膀胱過動癥等的儲尿障礙、以及由于尿道阻力的增加或膀胱收縮力的下降從而在排尿時不能充分地將尿排出的排尿障礙。有時這兩種障礙也重疊出現(xiàn)。排尿障礙是由排尿時的膀胱收縮力的下降或尿道阻力的增加而誘發(fā)的，會引起排尿困難、排尿時的使勁、尿線的減弱、排尿時間的延長、殘余尿液的增加、排尿效率的低下等。排尿時的膀胱收縮力的下降被稱為低活動膀胱或無收縮膀胱。作為這種排尿時膀胱收縮力下降的原因，已知有年齡增加、糖尿病、前列腺增生、帕金森氏病或多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)疾病、脊髓損傷、盆腔手術(shù)所引起的神經(jīng)障礙等(ReviewsinUrology,15:pp.11-22(2013))。作為誘發(fā)排尿時膀胱收縮的機(jī)理，毒蕈堿受體刺激的參與是已知的。換言之，在排尿時，支配膀胱的副交感神經(jīng)即骨盆神經(jīng)興奮，從神經(jīng)末梢釋放出乙酰膽堿。釋放的乙酰膽堿與存在于膀胱平滑肌的毒蕈堿受體結(jié)合，從而誘發(fā)膀胱平滑肌的收縮(JournalofPharmacologicalSciences,112:pp.121-127(2010))。雖然目前毒蕈堿受體分為M1、M2、M3、M4、M5的5種亞型，但已知在膀胱平滑肌中參與收縮的亞型主要為M3(PharmacologicalReviews,50:pp.279-290(1998)、TheJournalofNeuroscience,22:pp.10627-10632(2002))。作為針對排尿時膀胱收縮力下降的治療藥物，已知有作為非選擇性的毒蕈堿受體刺激藥物的氯貝膽堿、或者作為膽堿酯酶抑制劑的溴化雙吡己胺。然而，在這些藥物中，已知有腹瀉、腹痛、出汗等膽堿能性副作用。另外，作為嚴(yán)重的副作用，有時會表現(xiàn)膽堿能危象，使用上必須要注意(ウブレチド(注冊商標(biāo))片劑5mg藥品說明書，鳥居薬品株式會社，ベサコリン(注冊商標(biāo))散劑5％藥品說明書，エーザイ株式會社)。另一方面，作為引起尿道阻力增加的原因，與前列腺增生關(guān)聯(lián)的排尿障礙廣為人知，其特征為：由于前列腺組織的結(jié)節(jié)性肥大而使尿道部分地閉塞。目前，腎上腺素α1受體拮抗劑作為與前列腺增生關(guān)聯(lián)的排尿障礙的治療藥物而使用(Pharmacology,65:pp.119-128(2002))。另一方面，相比于針對與前列腺增生關(guān)聯(lián)的排尿障礙的有效性，腎上腺素α1受體拮抗劑針對不由前列腺增生引起的排尿障礙的有效性是不清楚的(JournalofPharmacologicalSciences,112:pp.121-127(2010))。而且，在由于膀胱收縮力下降或尿道阻力的增加而引起的排尿障礙中，有時會觀察到排尿后的殘余尿液。增加的殘余尿液有時會引起有效膀胱容量的降低，并引起尿頻等的膀胱過動癥的癥狀、或者腎積水之類的嚴(yán)重的癥狀。針對排尿時膀胱收縮力下降或尿道阻力的增加所引起的這些膀胱/泌尿系疾病及其癥狀，期望更有效的治療藥物(ReviewsinUrology,15:pp.11-22(2013))。專利文獻(xiàn)1記載了：含有實(shí)施例315中公開的下式(A1)的化合物的由下述通式(A)表示的化合物具有人c-myeloproliferativeleukemiavirustypeP(c-Mpl)介導(dǎo)的Ba/F3細(xì)胞增殖作用，并且具有血小板增多活性。[化學(xué)式1](式中，R3表示可被取代的芳香族雜環(huán)等。其它符號參照該公報。)專利文獻(xiàn)2記載了：由下述通式(B)表示的化合物具有AMPK通路的激活作用。[化學(xué)式2](式中，環(huán)B表示亞雜芳基等，J表示-NR13C(O)-等，D1、D2及D3表示N、CH等，E表示-NR1R2等，另外，R1及R2與相鄰的氮原子成為一體而形成可被取代的雜環(huán)烷基。其它符號參照該公報。)非專利文獻(xiàn)1記載了：由下述式(C1)表示的化合物為毒蕈堿M3受體的變構(gòu)增強(qiáng)劑。[化學(xué)式3]非專利文獻(xiàn)2記載了：由下述式表示的WIN62,577為大鼠NK1受體拮抗劑，并且同時為毒蕈堿受體的變構(gòu)增強(qiáng)劑。[化學(xué)式4]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1：國際公開第2005/007651號專利文獻(xiàn)2：國際公開第2012/016217號非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1：MolecularPharmacology,55:pp778-786(1999)非專利文獻(xiàn)2：MolecularPharmacology,62:pp1492-1505(2002)技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：發(fā)明要解決的課題本發(fā)明提供一種醫(yī)藥組合物，特別是作為毒蕈堿M3受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑發(fā)揮作用，被期待作為用于預(yù)防或治療與毒蕈堿M3受體介導(dǎo)的膀胱收縮相關(guān)的膀胱/泌尿系疾病的醫(yī)藥組合物的有效成分的新型化合物。解決課題的手段本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)：吡嗪羰基氨基在2位取代的噻唑衍生物為優(yōu)異的毒蕈堿M3受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，并且期待其作為與毒蕈堿M3受體介導(dǎo)的膀胱收縮有關(guān)的膀胱/泌尿系疾病的預(yù)防或治療劑，從而完成本發(fā)明。換言之，本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其鹽，以及含有式(I)的化合物或其鹽、以及賦形劑的藥物組合物。[化學(xué)式5](式中，R1為-N(-R11)(-R12)、或可被取代的環(huán)狀氨基，R11為C1-6烷基，R12為可被取代的C1-6烷基、或者可被取代的C3-8環(huán)烷基，R2為可被取代的芳基、可被取代的單環(huán)式芳香族雜環(huán)、或者可被取代的雙環(huán)式芳香族雜環(huán)，以及R3相同或不同，為C1-6烷基，W為C1-6亞烷基，N為0至4的整數(shù)。)需要說明的是，除非另有說明，否則本說明書中某化學(xué)式中的符號也在其它化學(xué)式中使用時，相同的符號表示相同的含義。另外，前述專利文獻(xiàn)1沒有公開式(A)的化合物中R3為吡嗪基的具體化合物，并且也沒有公開或暗示其針對毒蕈堿受體的作用或針對膀胱/泌尿系疾病的作用。此外，前述專利文獻(xiàn)2沒有公開式(B)的化合物中環(huán)B為噻唑的具體化合物，并且也沒有公開或暗示其針對毒蕈堿受體的作用或針對膀胱/泌尿系疾病的作用。另外，本發(fā)明涉及含有式(I)的化合物或其鹽、以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的醫(yī)藥組合物。另外，本發(fā)明涉及含有式(I)的化合物或其鹽的、用于預(yù)防或治療與毒蕈堿M3受體介導(dǎo)的膀胱收縮有關(guān)的膀胱/泌尿系疾病的醫(yī)藥組合物。另外，本發(fā)明涉及含有式(I)的化合物或其鹽的、與毒蕈堿M3受體介導(dǎo)的膀胱收縮有關(guān)的膀胱/泌尿系疾病的預(yù)防或治療劑。此外，本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其鹽用于制造與毒蕈堿M3受體介導(dǎo)的膀胱收縮有關(guān)的膀胱/泌尿系疾病的預(yù)防或治療用醫(yī)藥組合物的用途、式(I)的化合物或其鹽用于預(yù)防或治療與毒蕈堿M3受體介導(dǎo)的膀胱收縮有關(guān)的膀胱/泌尿系疾病的用途、用于預(yù)防或治療與毒蕈堿M3受體介導(dǎo)的膀胱收縮有關(guān)的膀胱/泌尿系疾病的式(I)的化合物或其鹽、以及與毒蕈堿M3受體介導(dǎo)的膀胱收縮有關(guān)的膀胱/泌尿系疾病的預(yù)防或治療方法，其包括將有效量的式(I)的化合物或其鹽施用至對象。需要說明的是，“對象”指的是需要這種預(yù)防或治療的人或其他動物，作為某一實(shí)施方式，指的是需要這種預(yù)防或治療的人。發(fā)明的效果式(I)的化合物或其鹽為毒蕈堿M3受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，并且可作為與毒蕈堿M3受體介導(dǎo)的膀胱收縮有關(guān)的膀胱/泌尿系疾病的預(yù)防或治療劑而使用。具體實(shí)施方式以下，對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。一般地，正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑為這樣的化合物，通過結(jié)合到與配體結(jié)合部位不同的變構(gòu)部位，主要引起受體的結(jié)構(gòu)變化，從而增加激動劑與受體的結(jié)合力，并具有使激動劑的信號水平變化的作用。在生物體內(nèi)，正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑就其本身而言并不顯示出激動劑作用，而是增強(qiáng)內(nèi)源性激動劑的作用。與激動劑相比，正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的優(yōu)點(diǎn)可列舉出：(1)由于顯示了內(nèi)源性激動劑刺激依賴性作用增強(qiáng)，從而可避免副作用；(2)由于結(jié)合到配體結(jié)合部位以外，從而可得到高的亞型選擇性；(3)難以出現(xiàn)在激動劑中可見的脫敏；等(PharmacologicalReviews,63:pp.59-126(2011))。在本說明書中，毒蕈堿M3受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑指的是以激動劑刺激依賴性或神經(jīng)刺激依賴性增強(qiáng)毒蕈堿M3受體介導(dǎo)的作用的化合物。因此，只在排尿時期待膀胱收縮增強(qiáng)作用，并且可有用地作為與排尿障礙有關(guān)的各種癥狀的改善劑。另外，通過這種排尿時特異性的作用，期待可以避免在氯貝膽堿或溴化雙吡己胺中已知的來自膽堿能性的副作用。另外，毒蕈堿M3受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑提高了排尿時的膀胱收縮力，因而在尿道阻力增加導(dǎo)致的排尿障礙中也可期待效果。這些排尿障礙的改善引起的殘余尿液減少與有效膀胱容量增大有關(guān)，可期待改善儲尿功能以及避免腎功能障礙。如此，可期待毒蕈堿M3受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑作為與毒蕈堿M3受體介導(dǎo)的膀胱收縮有關(guān)的膀胱/泌尿系疾病的預(yù)防或治療劑使用。本發(fā)明人新發(fā)現(xiàn)了作為該調(diào)節(jié)劑起作用的化合物，從而完成了本發(fā)明。在本說明書中，作為“與毒蕈堿M3受體介導(dǎo)的膀胱收縮有關(guān)的膀胱/泌尿系疾病”，(例如)有低活動膀胱、低緊張性膀胱、無收縮膀胱、逼尿肌低活動、神經(jīng)原性膀胱、尿道松弛失效、逼尿肌-外尿道括約肌協(xié)同失調(diào)、膀胱過動癥、尿頻、夜尿癥、尿失禁、前列腺肥大癥、間質(zhì)性膀胱炎、慢性前列腺炎及尿路結(jié)石等中的排尿障礙或儲尿障礙，優(yōu)選為低活動膀胱、低緊張性膀胱、無收縮膀胱、逼尿肌低活動及神經(jīng)原性膀胱中的排尿障礙或儲尿障礙?！巴榛敝傅氖侵辨溚榛爸ф溚榛?。因此，“C1-6烷基”指的是碳原子數(shù)為1至6的直鏈或支鏈烷基，具體而言，其為(例如)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。作為某一實(shí)施方式，為C1-4烷基，為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。作為某一實(shí)施方式，可列舉出選自由甲基、乙基、異丙基及異丁基組成的組中的基團(tuán)。作為某一實(shí)施方式，可列舉出選自由甲基及乙基組成的組中的基團(tuán)?！皝喭榛敝傅氖侵辨渷喭榛爸ф渷喭榛Ｒ虼?，“C1-6亞烷基”指的是碳原子數(shù)為1至6的直鏈或支鏈亞烷基，其為(例如)亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、亞丙基、甲基亞甲基、乙基亞乙基、1,2-二甲基亞乙基、1,1,2,2-四甲基亞乙基等。作為某一實(shí)施方式，為C1-3亞烷基，作為某一實(shí)施方式，為亞甲基或亞乙基，另外，作為某一實(shí)施方式，為亞甲基，作為其他實(shí)施方式為亞乙基?！胞u代C1-6烷基”指的是被一個以上的鹵素取代的C1-6烷基。作為某一實(shí)施方式，為被1至5個鹵素取代的C1-6烷基，作為某一實(shí)施方式，為二氟甲基或三氟甲基。作為某一實(shí)施方式，為三氟甲基?！碍h(huán)烷基”指的是飽和環(huán)烴基。因此，“C3-8環(huán)烷基”指的是構(gòu)成環(huán)的原子數(shù)為3至8的飽和環(huán)烴基，具體而言，為(例如)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。作為某一實(shí)施方式，為C3-6環(huán)烷基的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，作為某一實(shí)施方式，為環(huán)丙基?！胺蓟敝傅氖荂6-14的單環(huán)至三環(huán)的芳香族環(huán)烴基，包含它的一部分被氫化的環(huán)基。具體而言，為(例如)苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基或茚基。作為某一實(shí)施方式為苯基。“單環(huán)式芳香族雜環(huán)”指的是具有1至4個選自由氮原子、氧原子及硫原子組成的組中的雜原子作為構(gòu)成環(huán)的原子，為構(gòu)成環(huán)的原子數(shù)為5至7個的單環(huán)式芳香族雜環(huán)基團(tuán)。具體而言，為(例如)吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或吖庚因基(アゼピニル)。作為某一實(shí)施方式，為噻吩基或吡啶基，作為某一實(shí)施方式，為噻吩基?！半p環(huán)式芳香族雜環(huán)”指的是通過上述單環(huán)式芳香族雜環(huán)與苯環(huán)或單環(huán)式芳香族雜環(huán)的縮合而成的雙環(huán)式芳香族雜環(huán)，包含其一部分被氫化的環(huán)基，具體而言，為(例如)吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、二氫呋喃并吡啶基或二氫噻吩并吡啶基。作為某一實(shí)施方式，為苯并噻吩基?！帮柡碗s環(huán)”指的是這樣的3至8元飽和環(huán)基，其具有1至4個選自由氮原子、氧原子及硫原子組成的組中的雜原子作為構(gòu)成環(huán)的原子，可通過C1-6亞烷基進(jìn)行交聯(lián)，另外，作為構(gòu)成環(huán)的原子的硫原子可被氧化。具體而言，可列舉出(例如)氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、氧雜氮雜環(huán)庚烷基(oxazepanyl)、Thiazepanyl、氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、哌嗪基、氮雜環(huán)辛基(azocanyl)、硫代嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、噁唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫噻喃基、Oxathiolanyl、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,4-二氧雜環(huán)己烷基等?！碍h(huán)狀氨基”指的是在前述飽和雜環(huán)當(dāng)中，具有結(jié)合到構(gòu)成該環(huán)的氮原子的鍵的4至7元的基團(tuán)，具體而言，可列舉出(例如)氮丙啶-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、氮雜環(huán)辛烷-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基或1,4-硫氮雜環(huán)庚烷-4-基。作為某一實(shí)施方式，為吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、嗎啉-4-基或哌嗪-1-基，作為某一實(shí)施方式，為吡咯烷-1-基或哌啶-1-基。“鹵素”指的是氟、氯、溴或碘。作為某一實(shí)施方式，為氟、氯或溴，作為某一實(shí)施方式，為氟或氯。作為某一實(shí)施方式，為氟，作為另一實(shí)施方式，為氯。在本說明書中，“可被取代”指的是無取代、或者具有1至5個取代基。需要說明的是，若具有多個取代基，這些取代基可以相同，也可以彼此不同。作為在“可被取代的環(huán)狀氨基”“可被取代的C3-8環(huán)烷基”“可被取代的芳基”、“可被取代的單環(huán)式芳香族雜環(huán)”及“可被取代的雙環(huán)式芳香族雜環(huán)”中可接受的取代基，可列舉出下述G組的取代基。G組(a)可被選自由-OH、-O-(C1-6烷基)、-CN、-SO2-(C1-6烷基)及鹵素組成的組中的一個以上的基團(tuán)取代的C1-6烷基；(b)-OH；(c)-O-(可被選自由-OH、-O-(C1-6烷基)、-CN、-SO2-(C1-6烷基)及鹵素組成的組中的一個以上的基團(tuán)取代的C1-6烷基)；(d)C3-8環(huán)烷基；(e)-O-(C3-8環(huán)烷基)；(f)鹵素；(g)-CN；(h)-SO2-(C1-6烷基)；(i)-CO2-(C1-6烷基)及-COOH；(j)-CO-N(C1-6烷基)2、-CO-NH(C1-6烷基)及-CONH2；(k)-CO-(C1-6烷基)；(l)-SO2-N(C1-6烷基)2、-SO2-NH(C1-6烷基)及-SO2NH2；(m)-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)及-NH2；(n)飽和雜環(huán)；以及(o)-O-飽和雜環(huán)。作為在“可被取代的環(huán)狀氨基”中的取代基，可進(jìn)一步列舉出氧代(＝O)。另外，作為在“可被取代的C1-6烷基”中優(yōu)選的取代基，其為在前述G組的(b)至(o)中記載的取代基。作為R1當(dāng)中的“可被取代的環(huán)狀氨基”中的優(yōu)選的取代基的實(shí)施方式，可列舉出在前述G組的(a)至(c)、(f)及(g)中記載的取代基。作為某一實(shí)施方式，為可被選自由-OH、-O-(C1-6烷基)、-CN、-SO2-(C1-6烷基)及鹵素組成的組中的一個以上的基團(tuán)取代的C1-6烷基。作為某一實(shí)施方式，為選自由C1-6烷基及鹵代C1-6烷基組成的組中的基團(tuán)。作為某一實(shí)施方式，為選自由甲基及乙基組成的組中的基團(tuán)。作為R12當(dāng)中的“可被取代的C1-6烷基”中的優(yōu)選的取代基的實(shí)施方式，可列舉出在前述G組的(b)至(g)及(n)中記載的取代基。作為某一實(shí)施方式，為選自由C3-8環(huán)烷基、-O-(C1-6烷基)、-O-(C3-8環(huán)烷基)、鹵素、-CN及環(huán)狀氨基組成的組中的基團(tuán)。作為某一實(shí)施方式，為選自由C3-8環(huán)烷基及-O-(C1-6烷基)組成的組中的基團(tuán)。作為某一實(shí)施方式，為選自由環(huán)丙基及甲氧基組成的組中的基團(tuán)。作為R12當(dāng)中的“可被取代的C3-8環(huán)烷基”中的優(yōu)選的取代基的實(shí)施方式，可列舉出在前述G組的(a)至(c)、(f)及(g)中記載的取代基。作為某一實(shí)施方式，為可被-O-(C1-6烷基)取代的C1-6烷基。作為R2當(dāng)中的“可被取代的芳基”中的優(yōu)選的取代基的實(shí)施方式，可列舉出在前述G組的(a)至(d)、(f)、(g)及(n)中記載的取代基。作為某一實(shí)施方式，可列舉出選自由C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、-O-(鹵代C1-6烷基)、鹵素、C3-8環(huán)烷基及-CN組成的組中的基團(tuán)。作為某一實(shí)施方式，可列舉出選自由鹵代C1-6烷基及鹵素組成的組中的基團(tuán)。作為某一實(shí)施方式，可列舉出選自由三氟甲基及氟組成的組中的基團(tuán)。作為R2當(dāng)中的“可被取代的單環(huán)式芳香族雜環(huán)”及“可被取代的雙環(huán)式芳香族雜環(huán)”中的優(yōu)選的取代基的實(shí)施方式，可列舉出在前述G組的(a)至(d)、(f)、(g)及(n)中記載的取代基。作為某一實(shí)施方式，可列舉出選自由C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、-O-(鹵代C1-6烷基)、鹵素、C3-8環(huán)烷基及-CN組成的組中的基團(tuán)。作為某一實(shí)施方式，可列舉出選自由C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8環(huán)烷基及鹵素組成的組中的基團(tuán)。作為某一實(shí)施方式，可列舉出選自由鹵代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)及鹵素組成的組中的基團(tuán)。作為某一實(shí)施方式，可列舉出選自由三氟甲基、甲氧基及氯組成的組中的基團(tuán)。式(I)的化合物或其鹽的某些實(shí)施方式如下所示。(1-1)式(I)的化合物或其鹽，其中，R1為i.可被選自由G組及氧代組成的組中的1至5個取代基取代的環(huán)狀氨基，或者ii.-N(-R11)(-R12)，R11為C1-6烷基，R12為可被選自G組的(b)至(o)中記載的取代基的1至5個的取代基所取代的C1-6烷基，或者為可被選自G組的1至5個的取代基所取代的C3-8環(huán)烷基。(1-2)式(I)的化合物或其鹽，其中，R1為i.可被選自由G組及氧代組成的組中的1至5個取代基所取代的環(huán)狀氨基，或者ii.-N(-R11)(-R12)，R11為C1-6烷基，R12為可被選自G組的(b)至(g)、及(n)中記載的取代基的1至3個取代基所取代的C1-6烷基。(1-3)式(I)的化合物或其鹽，其中，R1為i.吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，該吡咯烷-1-基及哌啶-1-基分別被選自由C1-6烷基及鹵代C1-6烷基組成的組中的1至2個取代基所取代，或者ii.-N(-R11)(-R12)，R11為C1-6烷基，R12為可被選自由C3-8環(huán)烷基及-O-(C1-6烷基)組成的組中的1個基團(tuán)所取代的C1-6烷基。(1-4)式(I)的化合物或其鹽，其中，R1為被選自由C1-6烷基及鹵代C1-6烷基組成的組中的1至2個基團(tuán)所取代的環(huán)狀氨基。(1-5)式(I)的化合物或其鹽，其中，R1為吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，該吡咯烷-1-基及哌啶-1-基可被選自G組的1至3個取代基所取代。(1-6)式(I)的化合物或其鹽，其中，R1為吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，該吡咯烷-1-基及哌啶-1-基分別被選自由C1-6烷基及鹵代C1-6烷基組成的組中的1至2個基團(tuán)所取代。(1-7)式(I)的化合物或其鹽，其中，R1為被選自由甲基及乙基組成的組中的1至2個基團(tuán)所取代的吡咯烷-1-基。(1-8)式(I)的化合物或其鹽，其中，R1為-N(-R11)(-R12)，R11為C1-6烷基，R12為可被選自由C3-8環(huán)烷基及-O-(C1-6烷基)組成的組中的基團(tuán)所取代的C1-6烷基。(1-9)式(I)的化合物或其鹽，其中，R1為-N(-R11)(-R12)，R11為甲基、乙基或異丙基，R12為甲基、乙基、異丙基、異丁基、環(huán)丙基甲基或甲氧基乙基。(2-1)式(I)的化合物或其鹽，其中，R2為i.可被選自G組的1至5個取代基所取代的芳基；ii.可被選自G組的1至5個取代基所取代的單環(huán)式芳香族雜環(huán)；或者iii.可被選自G組的1至5個取代基所取代的雙環(huán)式芳香族雜環(huán)。(2-2)式(I)的化合物或其鹽，其中，R2為i.可被選自G組的1至5個取代基所取代的苯基；ii.可被選自G組的1至3個取代基所取代的噻吩基；iii.可被選自G組的1至3個取代基所取代的吡啶基；或者iv.可被選自G組的1至5個取代基所取代的苯并噻吩基。(2-3)式(I)的化合物或其鹽，其中，R2為i.可被選自由C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、-O-(鹵代C1-6烷基)、鹵素、C3-8環(huán)烷基及-CN組成的組中的1至3個基團(tuán)所取代的苯基；ii.可被選自由C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8環(huán)烷基及鹵素組成的組中的1至3個基團(tuán)分別取代的噻吩基；iii.可被選自由C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8環(huán)烷基及鹵素組成的組中的1至3個基團(tuán)分別取代的吡啶基；或者iv.苯并噻吩基。(2-4)式(I)的化合物或其鹽，其中，R2為i.被三氟甲基及氟雙取代的苯基；ii.被三氟甲基或氯單取代的噻吩基；或者iii.被三氟甲基及甲氧基雙取代的吡啶基。(2-5)式(I)的化合物或其鹽，其中，R2為可被選自由C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8環(huán)烷基及鹵素組成的組中的1至3個基團(tuán)所取代的單環(huán)式芳香族雜環(huán)。(2-6)式(I)的化合物或其鹽，其中，R2為i.可被選自由C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8環(huán)烷基及鹵素組成的組中的1至3個基團(tuán)所取代的噻吩基；或者ii.可被選自由C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8環(huán)烷基及鹵素組成的組中的1至3個基團(tuán)所取代的吡啶基。(2-7)式(I)的化合物或其鹽，其中，R2為可被選自由C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基及鹵素組成的組中的1至3個基團(tuán)所取代的噻吩基。(2-8)式(I)的化合物或其鹽，其中，R2為可被選自由鹵代C1-6烷基及鹵素組成的組中的1至2個基團(tuán)所取代的噻吩基。(2-9)式(I)的化合物或其鹽，其中，R2為可被選自由三氟甲基及氯組成的組中的1至2個基團(tuán)所取代的噻吩基。(2-10)式(I)的化合物或其鹽，其中，R2為被三氟甲基或氯單取代的噻吩基。(2-11)式(I)的化合物或其鹽，其中，R2為可被選自由鹵代C1-6烷基及-O-(C1-6烷基)組成的組中的1至3個基團(tuán)所取代的吡啶基。(2-12)式(I)的化合物或其鹽，其中，R2為可被選自由C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、-O-(鹵代C1-6烷基)、鹵素、C3-8環(huán)烷基及-CN組成的組中的1至5個基團(tuán)所取代的苯基。(2-13)式(I)的化合物或其鹽，其中，R2為可被選自由鹵代C1-6烷基及鹵素組成的組中的1至2個基團(tuán)所取代的苯基。(2-14)式(I)的化合物或其鹽，其中，R2為i.可被選自由鹵代C1-6烷基及鹵素組成的組中的1至2個基團(tuán)所取代的噻吩基；或者ii.可被選自由鹵代C1-6烷基及鹵素組成的組中的1至2個基團(tuán)所取代的苯基。(3-1)式(I)的化合物或其鹽，其中，R3為相同或不同的C1-6烷基。(3-2)式(I)的化合物或其鹽，其中，R3為甲基。(4-1)式(I)的化合物或其鹽，其中，W為C1-6亞烷基。(4-2)式(I)的化合物或其鹽，其中，W為C1-3亞烷基。(4-3)式(I)的化合物或其鹽，其中，W為亞甲基或亞乙基。(4-4)式(I)的化合物或其鹽，其中，W為亞甲基。(4-5)式(I)的化合物或其鹽，其中，W為亞乙基。(5-1)式(I)的化合物或其鹽，其中，n為0至4的整數(shù)。(5-2)式(I)的化合物或其鹽，其中，n為0至2的整數(shù)。(5-3)式(I)的化合物或其鹽，其中，n為0或1。(6)由在前述(1-1)至(5-3)中記載的各基團(tuán)的任何實(shí)施方式中的不相互沖突的任意兩者以上的組合而得的化合物或其鹽。例如，如下所示的化合物或其鹽。(6-1)式(I)的化合物或其鹽，其中，R1為上述(1-2)，R2為上述(2-2)，R3為上述(3-1)，W為上述(4-1)，以及n為上述(5-1)。(6-2)上述(6-1)中記載的化合物或其鹽，其中，R1為上述(1-3)，R2為上述(2-3)，W為上述(4-2)，n為上述(5-3)。(6-3)上述(6-2)中記載的化合物或其鹽，其中，R2為上述(2-4)，W為上述(4-3)。(6-4)上述(6-2)中記載的化合物或其鹽，其中，R1為上述(1-6)，R2為上述(2-14)，W為上述(4-3)。作為在本發(fā)明中包含的具體的化合物的例子，可列舉出以下的化合物或其鹽。3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、3-[(3R)-4-{5-[(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、[(3R)-4-{5-[(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠吡嗪-2-基}-3-甲基哌嗪-1-基]乙酸、3-(4-{5-[(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠吡嗪-2-基}哌嗪-1-基)丙酸、3-[(2R)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、3-[(3R)-3-甲基-4-{5-[(5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-(三氟甲基)噻吩-2-基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠吡嗪-2-基}哌嗪-1-基]丙酸、3-(4-{5-[(5-{[(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠吡嗪-2-基}哌嗪-1-基)丙酸、以及3-{(2R)-4-[5-({5-[(二乙基氨基)甲基]-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲?；?吡嗪-2-基]-2-甲基哌嗪-1-基}丙酸。在本發(fā)明中包含的具體的化合物的例子中，作為另一實(shí)施方式可列舉出以下的化合物或其鹽。3-[(3S)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸、3-(4-{5-[(4-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠吡嗪-2-基}哌嗪-1-基)丙酸、3-[4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、[(3R)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙酸、3-[4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸、3-(4-{5-[(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[異丁基(甲基)氨基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠吡嗪-2-基}哌嗪-1-基)丙酸、3-[(2R)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(環(huán)丙基甲基)(甲基)氨基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸、3-(4-{5-[(5-{[(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-(三氟甲基)-噻吩-2-基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠吡嗪-2-基}哌嗪-1-基)丙酸、{(3R)-4-[5-({5-[(二乙基氨基)甲基]-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲?；?吡嗪-2-基]-3-甲基哌嗪-1-基}乙酸、以及(4-{5-[(5-{[(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠吡嗪-2-基}哌嗪-1-基)乙酸。式(I)的化合物可根據(jù)取代基的種類存在互變異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體。在本說明書中，式(I)的化合物有時僅以異構(gòu)體的一個形態(tài)記載，但本發(fā)明也包含其以外的異構(gòu)體，也包含分離異構(gòu)體而成的物質(zhì)或者它們的混合物。另外，在式(I)的化合物中有時具有不對稱碳原子或軸不對稱，可存在基于此的光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明也包含分離式(I)的化合物的光學(xué)異構(gòu)體而成的物質(zhì)或者它們的混合物。進(jìn)而，本發(fā)明也包含式(I)所示的化合物的藥學(xué)上可接受的前藥。所謂藥學(xué)上可接受的前藥，為具有可通過加溶劑分解或在生理學(xué)條件下轉(zhuǎn)化為氨基、羥基、羧基等的基團(tuán)的化合物。作為形成前藥的基團(tuán)，例如可以舉出Prog.Med.,5,2157-2161(1985)及“醫(yī)藥品的開發(fā)”(廣川書店、1990年)第7卷,分子設(shè)計163-198中記載的基團(tuán)。另外，所謂式(I)的化合物的鹽，為式(I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，有時根據(jù)取代基的種類形成酸加成鹽或與堿的鹽。具體而言，可以舉出：與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸，或與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機(jī)酸的酸加成鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等金屬陽離子的鹽，與甲胺、乙胺、乙醇胺等有機(jī)堿的鹽，與乙酰亮氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等各種氨基酸及氨基酸衍生物的鹽或銨鹽等。進(jìn)而，本發(fā)明也包含式(I)的化合物及其鹽的各種水合物或溶劑合物及多晶型的物質(zhì)。另外，本發(fā)明也包含由各種放射性或非放射性同位素標(biāo)記的化合物。(制造方法)對于式(I)的化合物及其鹽，利用基于其基本結(jié)構(gòu)或取代基種類的特征，可應(yīng)用各種公知的合成法進(jìn)行制造。此時，根據(jù)官能團(tuán)的種類，在從原料到中間體的階段中預(yù)先將該官能團(tuán)置換為適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)(可以容易地轉(zhuǎn)化為該官能團(tuán)的基團(tuán))有時在制造技術(shù)上很有效。作為這樣的保護(hù)基，例如可以舉出：ウッツ(P.G.M.Wuts)及グリーン(T.W.Greene)著的“Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第四版),2006年”中記載的保護(hù)基等，只要根據(jù)這些反應(yīng)條件適宜選擇使用即可。在這樣的方法中，可通過引入該保護(hù)基并進(jìn)行反應(yīng)后，根據(jù)需要除去保護(hù)基從而得到期望的化合物。另外，式(I)的化合物的前藥可與上述保護(hù)基同樣地在從原料至中間體的階段引入特定的基團(tuán)或者使用所得到的式(I)的化合物進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)來制造。反應(yīng)可以通過應(yīng)用通常的酯化、酰胺化、脫水等本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來進(jìn)行。以下，對式(I)的化合物及其原料即式(a)的化合物的代表性的制造方法進(jìn)行說明。各制法也可以參照該說明所帶的參考文獻(xiàn)進(jìn)行。需要說明的是，本發(fā)明的制造法不限定于以下示出的例子。(第一制造方法)[化學(xué)式6](式中，R表示C1-6烷基。以下也一樣)本反應(yīng)為將式(a)的化合物脫保護(hù)，從而制造本發(fā)明化合物的式(I)的化合物的方法。本反應(yīng)使用等量的或一方過量的式(a)的化合物和脫保護(hù)試劑，在對反應(yīng)惰性的溶劑中或無溶劑下，從冷卻下至加熱回流下，通常攪拌0.1小時至5天而進(jìn)行。作為在此使用的溶劑的例子，沒有特別的限定，可列舉出甲醇、乙醇、正丙醇等醇類、N,N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃等。另外，通過成為上述溶劑與水的混合溶劑有時有利于反應(yīng)。作為脫保護(hù)試劑的例子，沒有特別的限定，可列舉出氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等堿、鹽酸、三氟乙酸等酸。(第二制造方法)[化學(xué)式7](式中，L1表示離去基團(tuán)。以下也一樣)本制造方法為作為式(I)的化合物的原料的式(a)的化合物的制造方法。此處，作為L1的例子，可列舉出氯等。(第一步驟)本步驟為通過使式(b)的化合物和式(c)的化合物進(jìn)行酰胺化反應(yīng)從而得到式(d)的化合物的步驟。在該反應(yīng)中，使用等量或一方過量的式(b)的化合物和式(c)的化合物，將這些混合物在縮合劑的存在下，在對反應(yīng)惰性的溶劑中，從冷卻下至加熱下，優(yōu)選在-20℃至60℃下，通常攪拌0.1小時至5天。作為此處使用的溶劑的例子，沒有特別的限定，可列舉出苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等鹵代烴類、二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、環(huán)戊基甲基醚等醚類、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯、乙腈或水，以及它們的混合物。作為縮合劑的例子，可列舉出1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺或其鹽酸鹽、二環(huán)己基碳二亞胺、1,1'-羰基二咪唑、疊氮磷酸二苯酯、磷酰氯、N-[({[(1Z)-1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亞乙基]氨基}氧基)(嗎啉-4-基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(COMU)，但也不限定于這些。有時使用添加劑(例如1-羥基苯并三唑)有利于反應(yīng)。在三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉等有機(jī)堿、或者碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鉀等無機(jī)堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，在使反應(yīng)順利進(jìn)行方面有時有利。另外，也可使用下述方法：在羧酸(c)轉(zhuǎn)換為反應(yīng)性衍生物以后，將其與胺(b)反應(yīng)。作為羧酸的反應(yīng)性衍生物的例子，可列舉出與磷酰氯、亞硫酰氯等鹵化劑反應(yīng)而得的?；u、與氯甲酸異丁酯等反應(yīng)而得的混合酸酐、與1-羥基苯并三唑等縮合而得的活性酯等。這些反應(yīng)性衍生物與化合物(b)的反應(yīng)可以在鹵代烴類、芳香族烴類、醚類等對反應(yīng)惰性的溶劑中，從冷卻下至加熱下，優(yōu)選在-20℃至60℃下進(jìn)行。[文獻(xiàn)]S.R.Sandler及W.Karo著，“OrganicFunctionalGroupPreparations”，第2版，第1卷，AcademicPressInc.，1991年日本化學(xué)會編“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第5版)”第16卷(2005年)(丸善)(第二步驟)本步驟為通過式(d)的化合物與式(e)的化合物的反應(yīng)而制造式(f)的化合物的步驟。在該反應(yīng)中，使用等量或一方過量的化合物(d)和化合物(e)，將這些混合物在對反應(yīng)惰性的溶劑中，或溶劑下，從冷卻下至加熱回流下，優(yōu)選在0至80℃下，通常攪拌0.1小時至5天。作為此處使用的溶劑的例子，沒有特別的限定，可列舉出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等鹵代烴類、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、乙酸乙酯、乙腈、以及它們的混合物。在三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉等有機(jī)堿、或者碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鉀等無機(jī)堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，在使反應(yīng)順利進(jìn)行方面有時有利。[文獻(xiàn)]S.R.Sandler及W.Karo著，“OrganicFunctionalGroupPreparations”，第2版，第1卷，AcademicPressInc.，1991年日本化學(xué)會編“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第5版)”第14卷(2005年)(丸善)(第三步驟)本步驟為將乙酰氧基甲基引入到式(f)的化合物的噻唑第5位上從而制造式(g)的化合物的步驟。在乙酸溶劑下使式(f)的化合物與甲醛水溶液或多聚甲醛反應(yīng)，可在室溫至加熱下，或者在室溫至回流下進(jìn)行反應(yīng)。需要說明的是，替代乙酸溶劑，也可在鹵代烴類、芳香族烴類、醚類等對反應(yīng)惰性的溶劑中加入乙酸使反應(yīng)進(jìn)行。另外，也可進(jìn)一步地加入乙酸酐從而使反應(yīng)進(jìn)行。(第四步驟)本步驟為在堿性條件下通過使式(h)的化合物與式(g)的化合物反應(yīng)從而制造式(a)的化合物的步驟。在本反應(yīng)中，可在鹵代烴類、芳香族烴類、醚類、酯類、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮等對反應(yīng)惰性的溶劑中，并在三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等有機(jī)堿的存在下，通過使式(h)的化合物與式(g)的化合物反應(yīng)而進(jìn)行。另外，也可使用過量的式(h)的化合物來代替有機(jī)堿。反應(yīng)可在從冷卻至室溫下、從室溫下至加熱下、從室溫下至回流下進(jìn)行。另外，通過在第三步驟的反應(yīng)混合物中進(jìn)一步加入式(h)的化合物，從而可在不分離式(g)的化合物的情況下直接得到式(a)的化合物。(第三制造方法)[化學(xué)式8](式中，P1及P2分別表示保護(hù)基團(tuán)，L2表示離去基團(tuán))本制造方法為作為式(I)的化合物的原料的式(a)的化合物的另一種制造方法。在此，作為P1及P2所示的保護(hù)基，可以使用在ウッツ(Wuts)及グリーン(Greene)著的“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”(第四版),JohnWiley&SonsInc,2006年中記載的氨基的保護(hù)基等，作為P1的例子可列舉出乙酰基、三氟乙酰基等，作為P2的例子可列舉出叔丁氧羰基等，作為L2的例子可列舉出溴等。(第一步驟)本步驟為保護(hù)化合物(b)的氨基的步驟。在此，本反應(yīng)可參照ウッツ(Wuts)及グリーン(Greene)著的“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”(第四版),JohnWiley&SonsInc,2006年進(jìn)行實(shí)施。(第二步驟)本步驟為將乙酰氧基甲基引入到化合物(j)的噻唑第5位上，從而制造式(k)的化合物的步驟。反應(yīng)條件與第二制造方法的第三步驟相同。(第三步驟)本步驟為在堿性條件下通過式(k)的化合物與式(h)的化合物反應(yīng)從而制造式(m)的化合物的步驟。反應(yīng)條件與第二制造方法的第四步驟相同。(第四步驟)本步驟為將保護(hù)化合物(m)的氨基的保護(hù)基P1脫保護(hù)的步驟。在此，本反應(yīng)可參照ウッツ(Wuts)及グリーン(Greene)著的“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”(第四版),JohnWiley&SonsInc,2006年進(jìn)行實(shí)施。(第五步驟)本步驟為通過使式(o)的化合物與式(p)的化合物進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，從而得到式(q)的化合物的步驟。反應(yīng)條件與第二制造方法的第一步驟相同。(第六步驟)本步驟為通過式(q)的化合物與式(r)的化合物的反應(yīng)從而制造式(s)的化合物的步驟。反應(yīng)條件與第二制造方法的第二步驟相同。(第七步驟)本步驟為將式(s)的化合物的保護(hù)基P2脫保護(hù)的步驟。本步驟可參照ウッツ(Wuts)及グリーン(Greene)著的“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”(第四版),JohnWiley&SonsInc,2006年進(jìn)行實(shí)施。(第八步驟)本步驟為使式(t)的化合物與式(u)的化合物反應(yīng)從而得到式(a)的化合物的步驟。本反應(yīng)使用等量或一方過量的化合物(t)和化合物(u)，將這些的混合物在對反應(yīng)惰性的溶劑中，或溶劑下，從冷卻下至加熱回流下，優(yōu)選在0至80℃下通常攪拌0.1小時至5天。作為此處使用的溶劑的例子，沒有特別的限定，可列舉出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙腈、以及它們的混合物。在三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉等有機(jī)堿、或者碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鉀等無機(jī)堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，在使反應(yīng)順利進(jìn)行方面有時有利。[文獻(xiàn)]S.R.Sandler及W.Karo著，“OrganicFunctionalGroupPreparations”，第2版，第1卷，AcademicPressInc.，1991年日本化學(xué)會編“實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第5版)”第14卷(2005年)(丸善)將式(I)的化合物分離、純化為游離化合物、其鹽、水合物、溶劑合物或者多晶態(tài)的物質(zhì)。式(I)的化合物的鹽也可以通過常規(guī)方法來制造。分離、純化可應(yīng)用萃取、分步結(jié)晶、各種分級層析等通常的化學(xué)操作進(jìn)行。各種異構(gòu)體可通過選擇適當(dāng)?shù)脑匣衔飦碇圃欤蛘呖梢岳卯悩?gòu)體間的物理化學(xué)性質(zhì)的差異進(jìn)行分離。例如光學(xué)異構(gòu)體可通過外消旋體的一般的光學(xué)拆分法(例如誘導(dǎo)外消旋體與光學(xué)活性的堿或酸形成非對映異構(gòu)體鹽的分步結(jié)晶、或使用了手性柱等的層析等)來得到，另外，也可以由適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性的原料化合物制造。式(I)的化合物的藥理活性利用以下的試驗(yàn)確認(rèn)。試驗(yàn)例1：毒蕈堿M3受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑活性的評價a)人毒蕈堿M3受體表達(dá)載體的構(gòu)建將人毒蕈堿M3受體基因(GenBank登記號：NM_000740.2)導(dǎo)入到表達(dá)載體pcDNA3.1TM(LifeTechnologies)。b)人毒蕈堿M3受體穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞的構(gòu)建將人毒蕈堿M3受體表達(dá)載體導(dǎo)入到CHO-K1細(xì)胞(ATCC編號：CCL-61)。在導(dǎo)入中，使用基因?qū)朐噭㎜ipofectoamine(注冊商標(biāo))2000試劑(LifeTechnologies)，并根據(jù)所附說明書進(jìn)行。于含有2mM的谷氨酰胺、10％胎牛血清、2.0mg/mL的Geneticin(注冊商標(biāo))(LifeTechnologies)的alphaModifiedEagleMinimumEssentialMedium(α-MEM)中培養(yǎng)細(xì)胞4周，取得耐藥性克隆。c)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的測定將在上述b)中得到的細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)前一天懸浮在含有2mM的谷氨酰胺、10％胎牛血清、2.0mg/mL的Geneticin(注冊商標(biāo))的α-MEM中，并以成為1.2至1.5×104細(xì)胞/孔的方式分注到384孔板(型號355962，BDBiosciences)，在37℃、5％CO2下培養(yǎng)一晚。將培養(yǎng)基置換為上樣緩沖液(含有3.1μMFluo4-AM(同仁化學(xué)研究所)的測定緩沖液(漢克斯平衡鹽溶液(HBSS)、1g/L的BSA、20mM的HEPES(pH7.5)、2.5mM的丙磺舒))，并在室溫下靜止約2小時。然后，通過設(shè)置了測定緩沖液的洗板機(jī)ELx405TM(BIO-TEKInstrument)將細(xì)胞洗凈，設(shè)置于細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度測定系統(tǒng)(FLIPRtetra(注冊商標(biāo))、MolecularDevice)中。將事先分別被測定緩沖液溶解的被測物質(zhì)(最終濃度為1或10μM)及卡巴膽堿(Sigma，最終濃度為0.0024nM至10μM)設(shè)置在FLIPRtetra(注冊商標(biāo))中。在裝置內(nèi)將被測物質(zhì)添加到細(xì)胞，然后在約5分鐘后將卡巴膽堿添加到細(xì)胞，測定由卡巴膽堿引起的細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的上升(激發(fā)波長為470至495nm，熒光波長為515至575nm)。毒蕈堿M3受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑活性以被測物質(zhì)的向卡巴膽堿濃度反應(yīng)曲線的低濃度側(cè)的移動作為指標(biāo)。即，根據(jù)卡巴膽堿的濃度反應(yīng)曲線，將卡巴膽堿反應(yīng)的最小值設(shè)為0％，將卡巴膽堿反應(yīng)的最大值設(shè)為100％，通過Sigmoid-Emax模型非線性回歸分析法計算出顯示50％反應(yīng)的卡巴膽堿的濃度并作為EC50值，通過將被測物質(zhì)不存在下的卡巴膽堿的EC50值除以被測物質(zhì)存在下的卡巴膽堿的EC50值，從而求得上述向低濃度側(cè)的移動。例如，在被測物質(zhì)不存在下的卡巴膽堿的EC50值為0.1μM，被測物質(zhì)存在下的卡巴膽堿的EC50值為0.01μM時，上述值為10，這表示該被測物質(zhì)使EC50值向低濃度側(cè)移動了10倍。在后述表中，10μM(倍移動)一欄中顯示添加的被測物質(zhì)的最終濃度為10μM時的值，1μM(倍移動)一欄中顯示添加的被測物質(zhì)的最終濃度為1μM時的值。試驗(yàn)例2：人c-Mpl導(dǎo)入Ba/F3細(xì)胞增殖作用的評價通過以下的方法測定人c-Mpl導(dǎo)入Ba/F3細(xì)胞增殖作用。作為陽性對照，使用前述式(A1)中所示的專利文獻(xiàn)1中作為實(shí)施例315公開的1-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸鹽酸鹽。需要說明的是，已知該化合物具有如專利文獻(xiàn)1的表1中所公開的那樣地良好的人c-Mpl導(dǎo)入Ba/F3細(xì)胞增殖作用。a)人c-Mpl受體表達(dá)載體的構(gòu)建將人c-Mpl受體基因(GenBank登記號：M90102.1)導(dǎo)入到表達(dá)載體pEF-BOS(NucleicAcidsResearch,18:pp5322(1990))。b)人c-Mpl受體穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞的構(gòu)建將人c-Mpl受體的表達(dá)載體導(dǎo)入到Ba/F3細(xì)胞(理研BRC：RCB0805)。在導(dǎo)入中，使用了電穿孔法。將pEF-BOS-c-mpl(10μg)、pSV2bsr(1μg，科研製薬)及1×107個Ba/F3細(xì)胞置于間隙寬度為0.4cm的比色皿，通過GenePulser(注冊商標(biāo))(BioRad)在1.5kV(25μF)的條件下進(jìn)行電穿孔。將細(xì)胞在含有0.5％的WEHIconditionmedia(BDBiosciences)、10％的胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)3天，然后在進(jìn)一步添加有10μg/mL的殺稻瘟菌素的RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)細(xì)胞30天，取得耐藥性克隆。c)細(xì)胞增殖作用的測定將上述b)中得到的細(xì)胞在含有0.5％的WEHIconditionmedia、10％的胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)并使用。在實(shí)驗(yàn)前一天，將以測定用培養(yǎng)基(含有10％的胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基)溶解的被測物質(zhì)(最終濃度為100nM-10μM)添加到384孔板(型號781185，Greinerbio-one)。以1×104細(xì)胞/孔的方式，將培養(yǎng)基被置換為測定用培養(yǎng)基的細(xì)胞分注到事先添加有被測物質(zhì)的384孔板，在37℃、5％CO2下培養(yǎng)一晚。在實(shí)施日，將Cellcountingkit(同仁化學(xué)研究所)的溶液添加到384孔板的各孔，在37℃、5％CO2下培養(yǎng)約5小時。然后，使用Safire2(注冊商標(biāo))(TECAN)測定各孔的吸光度(吸收波長為450nm)，并作為細(xì)胞數(shù)的指標(biāo)。另外，作為陰性對照，制備不添加被測物質(zhì)的孔。將不添加被測物質(zhì)的孔的吸光度作為0％，將添加的陽性對照的最終濃度為1μM時的吸光度作為100％，從添加被測物質(zhì)時的吸光度計算出細(xì)胞增殖率(％)。根據(jù)所得結(jié)果，通過Sigmoid-Emax模型非線性回歸分析法計算出顯示30％增殖的被測物質(zhì)的濃度并作為EC30值。表1及表2合并顯示出數(shù)個本發(fā)明的實(shí)施例化合物的毒蕈堿M3受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑活性(倍移動)、以及人c-Mpl導(dǎo)入Ba/F3細(xì)胞增殖作用(EC30值、nM)。Ex表示后述實(shí)施例編號(以下相同)。[表1][表2]在試驗(yàn)例1中，進(jìn)行本試驗(yàn)的多個實(shí)施例化合物在添加10μM時EC50值向低濃度側(cè)移動大約100倍或100倍以上，在添加1μM時EC50值向低濃度側(cè)移動大約10倍或10倍以上。另外，對于數(shù)個實(shí)施例化合物，確認(rèn)了化合物單獨(dú)不使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度發(fā)生變化，因此確認(rèn)了這些化合物不具有毒蕈堿M3受體激動劑活性。此外，在試驗(yàn)例2中，確認(rèn)了進(jìn)行本試驗(yàn)的實(shí)施例化合物的多數(shù)不具有或者顯示出較弱的人c-Mpl導(dǎo)入Ba/F3細(xì)胞增殖作用。本發(fā)明化合物由于作為毒蕈堿M3受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，且作為與毒蕈堿M3受體介導(dǎo)的膀胱收縮有關(guān)的膀胱/泌尿系疾病的預(yù)防或治療劑而使用，因此優(yōu)選不具有或者顯示出較弱的基于人c-Mpl導(dǎo)入Ba/F3細(xì)胞增殖作用的血小板增多作用。另一方面，在前述專利文獻(xiàn)1的表1中記載有：上述式(A1)所示的實(shí)施例315的化合物的人c-Mpl導(dǎo)入Ba/F3細(xì)胞增殖作用的EC30值為3.2nM。試驗(yàn)例3：在摘除大鼠膀胱經(jīng)壁電刺激誘發(fā)收縮中的作用作為在體外的神經(jīng)刺激依賴性膀胱收縮的作用，通過以下方法測定在摘除大鼠膀胱的經(jīng)壁電刺激誘發(fā)收縮中本發(fā)明的實(shí)施例化合物的作用。即，由從Sprague-Dawley(SD)系雌性大鼠(日本エスエルシー)中摘除的膀胱制作了寬約2mm且長約為10mm的縱向方向上的的膀胱標(biāo)本。將所制作的膀胱標(biāo)本懸垂于注滿有10mL的Krebs-Henseleite液的器官浴槽中。將Krebs-Henseleite液在95％的O2及5％的CO2下通氣，并在37℃下保溫。在1g的初期張力下穩(wěn)定化以后，通過60mM的KCl引起2次收縮。通過Krebs-Henseleite液將標(biāo)本洗凈并穩(wěn)定化后，通過電刺激裝置(日本光電)在20V(刺激頻率：8Hz、脈沖寬度：0.3m秒、刺激時間：10秒)下引起經(jīng)壁電刺激收縮。以2分鐘為間隔重復(fù)進(jìn)行經(jīng)壁電刺激，調(diào)整電壓從而使得收縮高度成為20V所引起的收縮反應(yīng)的約50％。在經(jīng)壁電刺激引起的收縮穩(wěn)定以后，添加預(yù)先溶解在100％的二甲基亞砜中的被測物質(zhì)10μL(最終濃度為3、10、30μM)。對于被測物質(zhì)，在低濃度的收縮反應(yīng)穩(wěn)定以后，累計添加到下一個濃度。反應(yīng)通過PowerLab(注冊商標(biāo))(ADInstruments)讀取于個人計算機(jī)，并通過LabChart(注冊商標(biāo))(ADInstruments)進(jìn)行解析。計算出各自的收縮反應(yīng)的反應(yīng)下面積(areaundercurve，AUC)，以被測物質(zhì)處置前的值作為100％從而計算出被測物質(zhì)處置后的摘除膀胱收縮增強(qiáng)率(％ofpre)。表3示出了基于數(shù)個實(shí)施例化合物10μM的摘除膀胱收縮增強(qiáng)率。另外，可以確認(rèn)，進(jìn)行本試驗(yàn)的實(shí)施例化合物在無電刺激的狀態(tài)下均不引起收縮，化合物單獨(dú)不示出膀胱收縮作用。[表3]由以上可以確認(rèn)，對于進(jìn)行本試驗(yàn)的實(shí)施例化合物而言，在摘除大鼠膀胱中，雖然化合物單獨(dú)沒有示出收縮作用，但是具有增強(qiáng)經(jīng)壁電刺激誘發(fā)收縮的作用。試驗(yàn)例4：在麻醉大鼠骨盆神經(jīng)電刺激誘發(fā)的膀胱內(nèi)壓上升中的作用作為在體內(nèi)的神經(jīng)刺激依賴性膀胱收縮的作用，通過以下方法測定在使用大鼠的骨盆神經(jīng)電刺激誘發(fā)膀胱內(nèi)壓上升中本發(fā)明的實(shí)施例化合物的作用。即，使用SD系雌性大鼠(日本エスエルシー)，在戊巴比妥麻醉(50mg/kgip)下，沿正中線切開下腹部。在將兩側(cè)的尿管結(jié)扎切斷后，由外尿道口將膀胱內(nèi)壓測定用套管(PE-50)插入到膀胱內(nèi)，并通過夾子進(jìn)行固定。通過插入到膀胱內(nèi)的套管注入約200μL的生理鹽水后，使另一端與壓力傳感器相連從而測定膀胱內(nèi)壓。在立體顯微鏡觀察下剝離膀胱附近的骨盆神經(jīng)并且留置神經(jīng)刺激用電極(ユニークメディカル)。在腹腔內(nèi)充滿礦物油(MPBIOMEDICALS)。在手術(shù)穩(wěn)定期間后，使用電刺激裝置(日本光電)電刺激(刺激電壓：10V、刺激頻率：8Hz、脈沖寬度：0.3m秒、刺激時間：10秒)骨盆神經(jīng)從而引起膀胱內(nèi)壓上升。調(diào)整電壓的同時以2分鐘為間隔重復(fù)進(jìn)行電刺激，以膀胱內(nèi)壓的上升幅度成為10V刺激時的約50至70％的方式調(diào)整電壓。然后，以10分鐘為間隔重復(fù)進(jìn)行電刺激，在電刺激引起的膀胱內(nèi)壓上升穩(wěn)定3次以上后，由留置于靜脈的導(dǎo)管以1mL/kg的容量的方式投入被測物質(zhì)(投入量3mg/kg)，測定被測物質(zhì)對于膀胱內(nèi)壓上升的作用并進(jìn)行1小時。被測物質(zhì)溶解在含有10％的二甲基亞砜、10％的克列莫佛的水中。反應(yīng)通過PowerLab(注冊商標(biāo))讀取到個人計算機(jī)，并通過LabChart(注冊商標(biāo))進(jìn)行解析。計算出各自的膀胱內(nèi)壓上升的AUC，并將被測物質(zhì)處置前3次的平均值作為100％從而計算出被測物質(zhì)處置后的膀胱內(nèi)壓上升率(％ofpre)，將化合物投入后1小時內(nèi)的最大作用作為被測物質(zhì)的作用。表4示出了投入3mg/kg的數(shù)個實(shí)施例化合物時的膀胱內(nèi)壓上升率(％ofpre)。[表4]Ex膀胱內(nèi)壓上升率(％ofpre)32511014511132131321514221155281843413442149431254612648121491725020751223521296013061129641356512867126721558213895239109180119173124143133150135168140148141175142199143172另外，可以確認(rèn)，在本試驗(yàn)中評價的前述實(shí)施例化合物在不給予電刺激的狀態(tài)下均不引起膀胱內(nèi)壓的上升，化合物單獨(dú)不示出膀胱內(nèi)壓上升作用。由以上可以確認(rèn)，在麻醉的大鼠中，在表4中記載的實(shí)施例化合物雖然化合物單獨(dú)沒有示出膀胱內(nèi)壓上升作用，但是具有增強(qiáng)骨盆神經(jīng)電刺激誘發(fā)膀胱內(nèi)壓上升的作用。如上述各試驗(yàn)的結(jié)果所示，確認(rèn)了式(I)的化合物具有毒蕈堿M3受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑活性，另外，也確認(rèn)了其在體外增強(qiáng)神經(jīng)刺激依賴性膀胱收縮，并且在體內(nèi)也增強(qiáng)神經(jīng)刺激依賴性的膀胱內(nèi)壓上升。因此，式(I)的化合物可用于與毒蕈堿M3受體介導(dǎo)的膀胱收縮有關(guān)的膀胱/泌尿系疾病、特別是膀胱/泌尿系疾病中的排尿障礙或儲尿障礙的預(yù)防或治療。例如，可用于低活動膀胱、低緊張性膀胱、無收縮膀胱、逼尿肌低活動、神經(jīng)原性膀胱、尿道松弛失效、逼尿肌-外尿道括約肌協(xié)同失調(diào)、膀胱過動癥、尿頻、夜尿癥、尿失禁、前列腺肥大癥、間質(zhì)性膀胱炎、慢性前列腺炎及尿路結(jié)石等中的排尿障礙或儲尿障礙的預(yù)防或治療。特別地，可用于低活性膀胱、低緊張性膀胱、無收縮膀胱、逼尿肌低活動及神經(jīng)原性膀胱中的排尿障礙或儲尿障礙的預(yù)防或治療。此外，對于式(I)的化合物，由于化合物單獨(dú)沒有示出對于毒蕈堿M3受體的激動劑作用而具有神經(jīng)刺激依賴性的膀胱收縮增強(qiáng)作用，考慮到可避免現(xiàn)有的藥劑中所報告的來自膽堿能性的副作用，因此可成為安全性更為優(yōu)異的治療藥物。含有1種或2種以上的式(I)的化合物或其鹽作為有效成分的醫(yī)藥組合物可以使用本領(lǐng)域常用的賦形劑(即，藥用賦形劑或藥用載體等)通過常用的方法來制備。給藥可以為利用片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液體制劑等的口服給藥，或者為利用關(guān)節(jié)內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)等的注射劑、栓劑、經(jīng)皮用液體制劑、軟膏劑、經(jīng)皮貼劑、經(jīng)粘膜液體制劑、經(jīng)粘膜貼劑、吸入劑等的非經(jīng)口給藥中的任意一種形式。作為用于經(jīng)口給藥的固體組合物，可使用片劑、散劑、顆粒劑等。在這樣的固體組合物中，可將1種或2種以上的有效成分與至少1種惰性賦形劑混合。組合物可以根據(jù)常規(guī)方法含有惰性添加劑，例如潤滑劑或崩解劑、穩(wěn)定劑、溶解助劑。片劑或丸劑可以根據(jù)需要用糖衣或胃溶性或者腸溶性物質(zhì)的膜進(jìn)行包衣。用于經(jīng)口給藥的液體組合物含有藥劑學(xué)上容許的乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑或酏劑等，且含有一般所用的惰性稀釋劑，例如純水或乙醇。該液體組合物除惰性稀釋劑以外，也可含有如可溶化劑、濕潤劑、懸濁劑之類的輔助劑、甘味劑、風(fēng)味劑、芳香劑、防腐劑。用于非經(jīng)口給藥的注射劑含有無菌的水性或非水性溶液劑、懸濁劑或乳濁劑。作為水性的溶劑，包含例如注射用蒸餾水或生理食鹽水。作為非水性的溶劑，有例如乙醇之類的醇類。這樣的組合物還可以進(jìn)一步含有等滲劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定化劑、或溶解輔助劑。它們(例如)通過細(xì)菌保留過濾器來過濾、通過殺菌劑的配合或照射而無菌化。另外，它們也可以制造無菌固體組合物，且于使用前溶解或懸濁于無菌水或無菌的注射用溶劑來使用。外用劑包含軟膏劑、硬膏劑、霜劑、膠狀劑、糊劑、噴霧劑、洗劑等。含有一般所用的軟膏基劑、洗劑基劑、水性或非水性的液體制劑、懸濁劑、乳劑等。吸入劑或經(jīng)鼻劑等的經(jīng)黏膜劑可使用固體、液體、或半固體狀，可根據(jù)以往公知的方法來制造。也可以適當(dāng)添加例如公知的賦形劑、或進(jìn)一步適當(dāng)添加pH調(diào)整劑、防腐劑、表面活性劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑或增黏劑等。給藥可使用用于適當(dāng)?shù)奈牖虼邓偷难b置。例如，可使用計量給藥吸入裝置等的公知裝置或噴霧器，將化合物單獨(dú)地或作為配方后的混合物的粉末來給藥、或者可以將化合物與可藥用的載體組合后作為溶液或懸浮液來給藥。干燥粉末吸入器等可為單次或多次給藥用吸入器，可利用干燥粉末或含有粉末的膠囊?；蚩蔀榧訅簹馊苣z噴霧等的方式，其使用適當(dāng)?shù)膾伾鋭缏确闊N或二氧化碳等的適合的氣體。通?？诜o藥時，1天的給藥量按體重約為0.001～100mg/kg，優(yōu)選為0.1～30mg/kg，更優(yōu)選為0.1～10mg/kg，并將該給藥量1次服用或分2次～4次服用。靜脈內(nèi)給藥時，1天的給藥量按體重約為0.0001～10mg/kg是適當(dāng)?shù)模⒃摻o藥量每日一次或分為多次給藥。而且，使用經(jīng)粘膜劑時，按體重約為0.001～100mg/kg，每日一次或分多次給藥。應(yīng)考慮癥狀、年齡、性別等，根據(jù)每個患者的情況，來適當(dāng)?shù)貨Q定給藥量。雖然根據(jù)給藥路徑、劑形、給藥部位、賦形劑或添加劑的種類而不同，但本發(fā)明的醫(yī)藥組合物含有0.01～100重量％、作為某一方式含有0.01～50重量％的作為有效成分的1種或其以上的式(I)化合物或其鹽。式(I)的化合物可以與認(rèn)為上述式(I)的化合物對其有效的那些疾病的各種治療劑或預(yù)防劑并用。在并用時，可以同時給藥，或者分別連續(xù)給藥、或按所希望的時間間隔給藥。同時給藥時的制劑可以是配合劑，也可以分別制成制劑。[實(shí)施例]以下，基于實(shí)施例對式(I)的化合物的制造方法進(jìn)一步詳細(xì)地進(jìn)行說明。需要說明的是，本發(fā)明并不限定于下述實(shí)施例中記載的化合物。另外，將原料化合物的制法示于制造例。另外，式(I)的化合物的制造方法并不僅僅限定于以下所示的具體的實(shí)施例的制造方法，式(I)的化合物也可以通過這些制造方法的組合、或者本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法制造。需要說明的是，在本說明書中，有時在化合物的命名上使用ACD/Name(注冊商標(biāo)，AdvancedChemistryDevelopment,Inc.)等的命名軟件。在粉末X射線衍射的測定中，使用RINT-TTRII，并在以下條件下進(jìn)行測定：管球?yàn)镃u，管電流為300mA，管電壓為50kV，取樣寬度為0.020°，掃描速度為4°/分鐘，波長為測定衍射角范圍(2θ)為2.5至40°。需要說明的是，依照各裝置所指示的方法及程序，進(jìn)行包含數(shù)據(jù)處理的裝置的處理。從各種光譜而得的數(shù)值有時因結(jié)晶生長方向、粒子的大小、測定條件等可能會有多多少少的誤差。因此，考慮到這些誤差，在本說明書中雖然在粉末X射線衍射圖中的衍射角(2θ(°))的記載為實(shí)測值，但根據(jù)測定條件，這些衍射角意味著可產(chǎn)生通?？山邮艿恼`差范圍，其意味著近似值。在X射線衍射中的衍射角(2θ(°))的誤差范圍通常為±0.2°，在粉末X射線衍射圖案中，在數(shù)據(jù)的性質(zhì)上、晶體的同一性認(rèn)定上，晶格間距或總體的圖案是重要的，而衍射角及衍射強(qiáng)度根據(jù)結(jié)晶生長方向、粒子的大小、測定條件而多多少少會有變化，因此不能進(jìn)行嚴(yán)格的解釋。另外，在實(shí)施例、制造例及后述的表中，有時使用以下的縮寫。PEx：制造例編號，Ex：實(shí)施例編號，PSyn：以同樣的方法制造的制造例編號，Syn：以同樣的方法制造的實(shí)施例編號，Structure：化學(xué)結(jié)構(gòu)式(Me表示甲基，Et表示乙基，Ac表示乙?；?，nPr表示正丙基，iPr表示異丙基，cPr表示環(huán)丙基，iBu表示異丁基，Boc表示叔丁氧基羰基，Ts表示4-甲基苯磺酰基，COMU表示N-[({[(1Z)-1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亞乙基]氨基}氧基)(嗎啉-4-基)亞甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸鹽，WSCD.HCl表示N-[3-(二甲氨基)丙基]-N'-乙基碳二亞胺一鹽酸鹽，ODS表示十八烷基甲硅烷基。)，Data表示物理化學(xué)數(shù)據(jù)，ESI+表示在質(zhì)量分析中的m/z值(電離法ESI，沒有另外指明的情況下為[M+H]+)，ESI-表示在質(zhì)量分析中的m/z值(電離法ESI，沒有另外指明的情況下為[M-H]-)，APCI/ESI+表示APCI/ESI-MS(大氣壓化學(xué)電離法APCI，APCI/ESI意味著APCI和ESI的同時測定。沒有另外指明的情況下為[M+H]+)，EI表示在質(zhì)量分析中的m/z值(電離法EI，沒有另外指明的情況下為[M]+)，CI表示在質(zhì)量分析中的m/z值(電離法CI，沒有另外指明的情況下為[M+H]+)，NMR-DMSO-d6表示在DMSO-d6中的1H-NMR中的峰的δ(ppm)，s表示單線(光譜)，d表示雙重線(光譜)，t表示三重線(光譜)，br表示寬線(光譜)(例如：brs)，m表示多重線(光譜)。進(jìn)一步地，結(jié)構(gòu)式中的HCl表示其化合物為一鹽酸鹽，2HCl表示其化合物為二鹽酸鹽，3HCl表示其化合物為三鹽酸鹽，并且，2maleicacid表示二馬來酸鹽。另外，為了方便起見，將濃度mol/L表示為M。例如，1M的氫氧化鈉水溶液意味著1mol/L的氫氧化鈉水溶液。制造例1將4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-胺(1.0g)、5-氯吡嗪-2-羧酸(685mg)、COMU(1.9g)、二噁烷(10mL)及N,N-二異丙基乙胺(1.5mL)的混合物在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，再用水及飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到固體的5-氯-N-(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(800mg)。制造例2將5-氯吡嗪-2-羧酸(1.7g)、N,N-二甲基-4-氨基吡啶(340mg)及WSCD.HCl(2.1g)添加到5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-(三氟甲基)噻吩-2-基]-1,3-噻唑-2-胺(2.9g)及二氯甲烷(60mL)的混合物中，在40℃下攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用氯仿稀釋，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗凈。用氯仿/甲醇萃取水層，將有機(jī)層合并并在減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到固體的5-氯-N-(5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-(三氟甲基)噻吩-2-基]-1,3-噻唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(2.4g)。制造例3將亞硫酰氯(55mL)及N,N-二甲基甲酰胺(0.57mL)添加到5-氯吡嗪-2-羧酸(30.5g)及乙酸乙酯(500mL)的混合物并在75℃下攪拌1.5小時。對反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓下的濃縮，再加入甲苯并進(jìn)行濃縮操作。將4-(4-氯噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-胺(32.0g)及環(huán)戊基甲基醚(500mL)的混合物用冰冷卻，緩慢添加三乙胺(62mL)、先前得到的化合物以及環(huán)戊基甲基醚(100mL)的混合物。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。將水添加到反應(yīng)混合物中，接著用乙酸乙酯/四氫呋喃進(jìn)行萃取。用水及飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將殘渣與二異丙醚混合，然后過濾出固體，得到固體的5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-基]吡嗪-2-甲酰胺(46.6g)。制造例4在冰冷卻下將N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(4.3g)、WSCD.HCl(9.5g)及N,N-二異丙基乙胺(30mL)添加到6-甲氧基-5-(三氟甲基)煙酸(7.8g)及二氯甲烷(80mL)的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌17小時。將反應(yīng)混合物在減壓下進(jìn)行濃縮，再向殘渣中添加乙酸乙酯和水并進(jìn)行攪拌30分鐘。分離有機(jī)層，并用乙酸乙酯萃取水層，合并有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥后，再進(jìn)行減壓下的濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到油狀物的N,6-二甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)煙酰胺(5.0g)。制造例5在微波照射下將N-(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺(1.4g)、乙醇(10mL)及6M的氫氧化鈉水溶液(5mL)的混合物在120℃下攪拌15分鐘。將水加入到反應(yīng)混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行減壓下的濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到油狀物的4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-胺(1.0g)。制造例6將N-(5-{[(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺(916mg)及80％的硫酸(10mL)的混合物在100℃下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至5℃，再添加5M的氫氧化鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液，從而使溶液呈堿性。用氯仿萃取混合物，并用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，進(jìn)行減壓下的濃縮。殘渣通過堿性硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到固體的5-{[(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(685mg)。制造例7將6M的氫氧化鈉水溶液(2mL)添加到N-{5-[(二乙基氨基)甲基]-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺(392mg)及乙醇(4mL)的混合物中，然后進(jìn)行加熱回流5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后添加水，用氯仿進(jìn)行萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，進(jìn)行減壓下的濃縮。殘渣通過堿性硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到固體的5-[(二乙基氨基)甲基]-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(264mg)。制造例8將氯化氫(4M的二噁烷溶液，180mL)添加到(3R)-4-{5-[(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠吡嗪-2-基}-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(19.9g)及甲醇(60mL)的混合物中，并在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物減壓下進(jìn)行濃縮。然后向殘渣添加乙酸乙酯(250mL)，并在室溫下攪拌30分鐘。濾出固體，得到固體的N-(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲酰胺三鹽酸鹽(20.1g)。制造例9將氯化氫(4M的乙酸乙酯溶液，6mL)添加到(3S)-4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g)及乙醇(6mL)的混合物中，并在80℃下攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并攪拌過夜。濾出固體，得到固體的3-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯二鹽酸鹽(995mg)。制造例10將氯化氫(4M的二噁烷溶液，25mL)添加到(2R)-2-乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.4g)及二噁烷(25mL)的混合物中，并在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物減壓下進(jìn)行濃縮，然后向殘渣中添加二乙醚并進(jìn)行攪拌。濾出固體，得到固體的(2R)-2-乙基吡咯烷鹽酸鹽(2.1g)。制造例11將{2-乙酰胺-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基乙酸酯(500mg)、二乙胺(0.3mL)、N,N-二異丙基乙胺(0.7mL)及N-甲基吡咯烷酮(5mL)的混合物在100℃下攪拌2小時。然后向反應(yīng)混合物添加乙酸乙酯，并用水和飽和食鹽水洗凈。將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到固體的N-{5-[(二乙基氨基)甲基]-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺(397mg)。制造例12將(2R)-2-甲基吡咯烷(293mg)及N,N-二異丙基乙胺(0.78mL)添加到{2-乙酰胺-4-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基乙酸酯(900mg)及N,N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合物中，并在微波照射下于110℃下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物添加水，再用乙酸乙酯萃取。用水和飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，并用無水硫酸鎂干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過堿性硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到固體的N-(4-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺(896mg)。制造例13將N-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺(6.0g)、乙酸(30mL)、36％的甲醛水溶液(7.5mL)以及乙酸酐(9mL)的混合物在微波照射下于170℃下攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物減壓下進(jìn)行濃縮，并向殘渣添加乙酸乙酯。用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗凈混合物，并用無水硫酸鎂干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)進(jìn)行純化，并將所得的固體與二異丙基醚混合。濾出固體，得到固體的{2-乙酰胺-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基乙酸酯(2.6g)。制造例14將3-[(2R)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(1.0g)、乙酸(10mL)、37％的甲醛水溶液(1.5mL)及乙酸酐(1.8mL)的混合物在80℃下攪拌7小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并減壓下進(jìn)行濃縮。向殘渣添加水以及飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿/異丙醇進(jìn)行萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)進(jìn)行純化。將所得的化合物與吡啶(10mL)混合，添加乙酸酐(0.9mL)并在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物添加水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗凈有機(jī)層，并用無水硫酸鎂干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到固體的3-[(2R)-4-(5-{[5-(乙酰氧基甲基)-4-(4-氯噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(566mg)。制造例15將N-{4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺(3.0g)、37％的甲醛水溶液(7.2mL)、乙酸酐(9mL)及乙酸(30mL)的混合物在100℃下攪拌5小時。將反應(yīng)混合物減壓下進(jìn)行濃縮，向殘渣添加二異丙醚。濾出固體，得到固體的{2-乙酰胺-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基乙酸酯(2.0g)。制造例16將N-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺(2.8g)、乙酸(20mL)、36％的甲醛水溶液(3.6mL)及乙酸酐(4.4mL)的混合物在微波照射下在170℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮后，用甲醇洗凈所得的固體，并過濾收集。將所得的固體(1.8g)與N-甲基吡咯烷酮(20mL)、(2R)-2-甲基吡咯烷(608mg)及N,N-二異丙基乙胺(2.5mL)混合，并在100℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再添加水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到固體的N-(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺(1.4g)。制造例17將N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-2,2,2-三氟乙酰胺(5.0g)、(2R)-2-乙基吡咯烷鹽酸鹽(4.8g)、N,N-二異丙基乙胺(5.5mL)、乙酸(50mL)及36％的甲醛水溶液(2.5mL)混合并在60℃下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物減壓下進(jìn)行濃縮，用乙酸乙酯稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗凈混合物，并用無水硫酸鎂干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。將所得的化合物、乙醇(50mL)及6M的氫氧化鈉水溶液(14mL)的混合物在90℃下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再添加水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，并用無水硫酸鎂干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過堿性硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到固體的4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-胺(2.7g)。制造例18將多聚甲醛(3.5g)及(2R)-2-甲基吡咯烷(6.6g)添加到3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(20g)及乙酸(200mL)的混合物中，并在75℃下攪拌3.5小時。將反應(yīng)混合物減壓下進(jìn)行濃縮。向殘渣添加乙酸乙酯(250mL)、甲苯(125mL)及水(200mL)后，再添加碳酸鈉進(jìn)行中和。分離有機(jī)層，用乙酸乙酯/甲苯萃取水層，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層后，添加氨基硅膠(40g)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，濾出不溶物，減壓下濃縮濾液。殘渣通過堿性硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到固體的3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(19.5g)。制造例19將4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(2.8g)、吡啶(10mL)及乙酸酐(4mL)混合，并在60℃下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再添加水，過濾收集生成的固體。用甲醇洗凈所得的固體，過濾收集固體，得到固體的N-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺(2.9g)。制造例20將4-(4-氯噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-胺(5.0g)、二氯甲烷(100mL)及三乙胺(5.0mL)的混合物冰冷卻，再添加三氟乙酸酐(5mL)，在室溫下攪拌1小時。用氯仿稀釋反應(yīng)混合物，用水及飽和食鹽水進(jìn)行洗凈，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化。用己烷洗凈所得固體，過濾收集固體，得到固體的N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-2,2,2-三氟乙酰胺(6.0g)。制造例21將(3S)-4-{5-[(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠吡嗪-2-基}-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(410mg)、氯化氫(4M的二噁烷溶液，4mL)及甲醇(2mL)的混合物在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物添加乙酸乙酯，并在減壓下濃縮。將所得的化合物與N-甲基吡咯烷酮(6mL)、3-溴丙酸乙酯(0.4mL)及碳酸鉀(683mg)的混合物在100℃下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯進(jìn)行稀釋。用水及飽和食鹽水洗凈混合物，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，最終得到3-[(3S)-4-{5-[(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠吡嗪-2-基}-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(205mg)。制造例22將(3R)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(271mg)、氯化氫(4M的二噁烷溶液，4mL)及甲醇(2mL)的混合物在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物添加乙酸乙酯，減壓下進(jìn)行濃縮。將殘渣與N,N-二甲基甲酰胺(4mL)、溴乙酸乙酯(0.05mL)及N,N-二異丙基乙胺(0.3mL)的混合物在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水及飽和食鹽水進(jìn)行洗凈，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)及堿性硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到固體的[(3R)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]乙酸乙酯(154mg)。制造例23將1-[4-羥基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1g)、碘乙烷(1.2mL)、碳酸銫(1.9g)及N,N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物在60℃下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再添加水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用水及飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到固體的1-[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.1g)。制造例24將5-氯吡嗪-2-甲酸(530mg)、WSCD.HCl(730mg)及N,N-二甲基-4-氨基吡啶(100mg)添加到4-(4,5-二甲基噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-胺(500mg)及二氯甲烷(10mL)的混合物中，并在40℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再添加乙酸乙酯、水及飽和碳酸氫鈉水溶液。通過硅藻土過濾掉不溶物，再用乙酸乙酯萃取濾液。用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。將3-(哌嗪-1-基)丙酸乙酯二鹽酸鹽(1.0g)及N,N-二異丙基乙胺(3mL)添加到所得化合物與N-甲基吡咯烷酮(16mL)的混合物中，并在80℃下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再添加水和乙酸乙酯。用水及飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿-乙酸乙酯)進(jìn)行純化。用二異丙醚(4mL)及己烷(20mL)洗凈所得化合物，過濾收集固體，得到固體的3-[4-(5-{[4-(4,5-二甲基噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯(954mg)。制造例25將碳酸鉀(11.5g)添加到N-(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲酰胺三鹽酸鹽(16.1g)及N,N-二甲基甲酰胺(400mL)的混合物中，并在室溫下攪拌5分鐘。向反應(yīng)混合物添加溴乙酸乙酯(2.65mL)，并在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物添加溴乙酸乙酯(0.8mL)，并在室溫下攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物注入水中，并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用水和飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，再添加無水硫酸鎂和活性炭。過濾掉不溶物，減壓下濃縮濾液。殘渣通過堿性硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到固體的[(3R)-4-{5-[(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}-3-甲基哌嗪-1-基]乙酸乙酯(11.0g)。制造例26將1-溴丙烷(0.9mL)、碳酸鉀(1.7g)及四丁基碘化銨(180mg)添加到1-[4-羥基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1g)及乙腈(10mL)的混合物中，并在室溫下攪拌過夜。過濾掉不溶物，減壓下濃縮濾液。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到油狀物的1-[4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.2g)。制造例27在0至5℃的內(nèi)部溫度下將甲基鋰(約1M的二乙醚溶液，100mL)經(jīng)過30分鐘滴加到碘化銅(Ⅰ)(9.4g)及二乙醚(180mL)的混合物中，滴加后攪拌15分鐘。再在保持5℃以下的內(nèi)部溫度下將(2S)-2-({[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7.0g)的二氯甲烷(30mL)溶液經(jīng)過20分鐘滴加到反應(yīng)混合物中，然后在室溫下攪拌2.5小時。將飽和氯化銨水溶液滴加到反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到油狀物的(2R)-2-乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.5g)。制造例28將(2R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.0g)、N,N-二甲基甲酰胺(30mL)、溴乙酸乙酯(2mL)及碳酸鉀(5.0g)的混合物在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物添加乙酸乙酯，并用水和飽和食鹽水進(jìn)行洗凈。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)進(jìn)行純化，得到油狀物的(2R)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.0g)。制造例29將N,N-二異丙基乙胺(50mL)及3-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯二鹽酸鹽(21.2g)添加到5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-基]吡嗪-2-甲酰胺(25.0g)及N-甲基吡咯烷酮(150mL)的混合物中，并在60℃下攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再添加乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用水和飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，再添加無水硫酸鎂和活性炭。過濾掉不溶物，減壓下濃縮濾液。殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿-乙酸乙酯)進(jìn)行純化。將所得化合物與二異丙醚(40mL)和己烷(120mL)混合，并在室溫下攪拌15分鐘。過濾收集固體，得到固體的3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(29.7g)。制造例30將苯基三甲基銨三溴化物(143g)添加到1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(78g)及四氫呋喃(625mL)的混合物中，并在室溫下攪拌1小時。過濾掉不溶物，減壓下濃縮濾液。將所得化合物與乙醇(625mL)混合，再添加硫脲(35g)，并在65至75℃下攪拌2小時。用冰冷卻反應(yīng)混合物，再添加水(625mL)。將1M的氫氧化鈉(600mL)添加到混合物，并攪拌30分鐘。過濾收集固體，添加乙醇(含水30％，600mL)并在76℃下溶解。將所得溶液冷卻至室溫，并攪拌過夜。用冰冷卻混合物，并攪拌2小時后，過濾收集析出的固體，得到固體的4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(56.9g)。制造例31將三氟乙酸鈉(140g)及碘化銅(Ⅰ)(100g)添加到1-(4-溴噻吩-2-基)乙酮(20g)及N-甲基吡咯烷酮(400mL)的混合物中，并在200℃下攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再添加水和乙酸乙酯，用硅藻土過濾掉不溶物。分離濾液的有機(jī)層，用水和飽和食鹽水進(jìn)行洗凈，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)及堿性硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到油狀物的1-[4-(三氟甲基)噻吩-2-基]乙酮(4.1g)。制造例32冰冷卻下將溴化甲基鎂(3M的四氫呋喃溶液，7mL)添加到N,6-二甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)煙酰胺(3.7g)及四氫呋喃(40mL)的混合物并攪拌1小時。向反應(yīng)混合物添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到油狀物的1-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙酮(3.0g)。制造例33將1-(3,5-二氯-4-羥基苯基)乙酮(10.0g)、N,N-二甲基甲酰胺(100mL)、碳酸鉀(8.1g)及碘甲烷(6.1mL)的混合物在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物添加水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用1M的鹽酸和飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥。用堿性硅膠進(jìn)行過濾，減壓下濃縮濾液，得到固體的1-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)乙酮(7.6g)。制造例34將3M的氫氧化鈉水溶液(40mL)添加到6-甲氧基-5-(三氟甲基)煙酸乙酯(5.5g)及乙醇(40mL)的混合物中，并在60℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓下進(jìn)行濃縮。向殘渣添加1M的鹽酸(120mL)，攪拌混合物1小時。過濾收集析出的固體，得到固體的6-甲氧基-5-(三氟甲基)煙酸(4.4g)。制造例35將5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(7.8g)、乙酸鈀(II)(170mg)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(840mg)、N,N-二異丙基乙胺(10mL)、乙醇(80mL)及N,N-二甲基甲酰胺(80mL)的混合物在一氧化碳?xì)夥占?0℃下攪拌19小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，注入到水(500mL)及乙酸乙酯(500mL)中，并攪拌30分鐘。分離有機(jī)層，用水和飽和食鹽水進(jìn)行洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到6-甲氧基-5-(三氟甲基)煙酸乙酯(5.5g)。制造例36將2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(8g)、1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(17g)及三氟乙酸(32mL)混合，并在室溫下攪拌22小時。減壓下濃縮反應(yīng)混合物，向殘渣添加二異丙醚。過濾掉析出的固體，減壓下濃縮濾液。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到油狀物的5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(9.4g)。制造例37將2-丙醇(0.46mL)、偶氮二甲酸二乙酯的40％的甲苯溶液(2.3mL)及三苯基膦(1.6g)添加到1-[4-羥基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1g)及四氫呋喃(10mL)的混合物中，并在室溫下攪拌過夜。減壓下濃縮反應(yīng)混合物，殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到油狀物的1-[4-異丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.0g)。制造例38將1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.0g)、環(huán)丙基硼酸(780mg)、二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦(185mg)、磷酸三鉀(3.0g)、乙酸鈀(II)(51mg)、甲苯(10mL)及水(1mL)的混合物在氬氣氣氛及100℃下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再添加乙酸乙酯和水，過濾掉不溶物。用乙酸乙酯萃取濾液，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到油狀物的1-[4-環(huán)丙基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.0g)。制造例39將環(huán)丙基硼酸(12.0g)、四(三苯基膦)鈀(0)(5.34g)、碳酸銫(73.6g)及三叔丁基膦(2.3mL)添加到1-(4-溴噻吩-2-基)乙酮(9.4g)、甲苯(200mL)及水(100mL)的混合物中，在80℃下攪拌3小時。用硅藻土過濾反應(yīng)混合物，向?yàn)V液添加水和二乙醚。分離有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到油狀物的1-(4-環(huán)丙基噻吩-2-基)乙酮(6.7g)。制造例40將3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(10.0g)、亞硫酰氯(40mL)及N,N-二甲基甲酰胺(1滴)的混合物在80℃下攪拌2小時。減壓下濃縮反應(yīng)混合物，進(jìn)行2次添加甲苯而后進(jìn)行濃縮的操作后，減壓下進(jìn)行干燥。將丙二酸二甲酯(5.1mL)及三乙胺(12mL)添加到甲苯(150mL)及氯化鎂(3.6g)的混合物中，并在室溫下攪拌1.5小時。向反應(yīng)混合物滴加先前所得化合物與甲苯(50mL)的混合物，并在室溫下攪拌18小時。向反應(yīng)混合物添加6M的鹽酸(50mL)后，添加水(300mL)，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。將殘渣與二甲基亞砜(50mL)及水(5mL)混合，在160℃下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再添加水(300mL)，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下濃縮，得到油狀物的1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(10.0g)。制造例41在氬氣氣氛下將三氟乙酸(0.15mL)添加到鋅粉(2.0g)、溴化鈷(II)(600mg)及乙腈(30mL)的混合物中，在室溫下攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合物添加5-溴-1-氟-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯(5.0g)及乙酸酐(2.1mL)，并在室溫下攪拌17小時。再向反應(yīng)混合物添加1M的鹽酸(30mL)，用二乙醚進(jìn)行萃取。用水和飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，并在減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-二乙醚)進(jìn)行純化，得到油狀物的1-[3-氟-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.6g)。制造例42將氯(二氟)乙酸鈉(5.8g)及碳酸銫(7.2g)添加到1-[4-羥基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(3.0g)、N,N-二甲基甲酰胺(36mL)及水(3.6mL)的混合物中，并在100℃下攪拌3小時。向反應(yīng)混合物添加水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用水和飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化。將苯基三甲基銨三溴化物(5.7g)添加到所得化合物(3.8g)與四氫呋喃(50mL)的混合物中，在室溫下攪拌45分鐘。過濾掉析出的不溶物，減壓下濃縮濾液。將硫脲(1.5g)添加到殘渣與乙醇(50mL)的混合物中，在80℃下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，添加水(30mL)、1M的氫氧化鈉水溶液(30mL)，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。將二異丙醚及己烷添加到殘渣，過濾收集生成的固體，得到固體的4-[4-(二氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(3.5g)。制造例43將(3R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg)及N,N-二異丙基乙胺(0.7mL)添加到5-氯-N-(4-[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(407mg)及N-甲基吡咯烷酮(6mL)的混合物中，在80℃下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，再添加水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化。將所得化合物、氯化氫(4M的二噁烷溶液，6mL)及甲醇(2mL)的混合物在室溫下攪拌4小時。向反應(yīng)混合物添加乙酸乙酯(20mL)，過濾收集固體，得到固體的N-(4-[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲酰胺三鹽酸鹽(623mg)制造例44冰冷卻下將對甲苯磺酰氯(17.7g)添加到(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(17g)、三乙胺(17.7mL)、1-甲基-1H-咪唑(10.1mL)及二氯甲烷(255mL)的混合物中，在相同的溫度下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物添加水，用二氯甲烷進(jìn)行萃取。用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到油狀物的(2S)-2-({[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(29.5g)。制造例45將(3S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5g)、丙烯酸乙酯(7.2mL)及乙醇(15mL)的混合物進(jìn)行24小時的加熱回流。減壓下濃縮反應(yīng)混合物，向殘渣添加二乙醚，并用1M的鹽酸進(jìn)行萃取。向水層添加1M的氫氧化鈉水溶液及碳酸氫鈉使其為pH8的堿性，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)進(jìn)行純化，得到油狀物的(3S)-4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.5g)。實(shí)施例1將1M的氫氧化鈉水溶液(50mL)添加到3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(10.2g)、四氫呋喃(50mL)及乙醇(50mL)的混合物中，在50℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，再添加1M的鹽酸(50mL)及水(100mL)，用氯仿進(jìn)行萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)進(jìn)行純化，得到3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸的固體(6.0g)。將氯化氫(4M的二噁烷溶液，12mL)添加到所得固體與四氫呋喃(100mL)的混合物中，減壓下濃縮混合物。向殘渣添加乙腈(200mL)及水(12mL)，在70℃下攪拌15分鐘后冷卻至室溫。向混合物添加乙腈(100mL)，在室溫下攪拌1小時。過濾收集固體并干燥，得到固體的3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸二鹽酸鹽(6.7g)。實(shí)施例2在氬氣流下，將氰化鋅(160mg)及三氟乙酸鈀(II)(30mg)添加到3-(4-{5-[(4-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2S)-2-異丙基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠吡嗪-2-基}哌嗪-1-基)丙酸乙酯(660mg)、鋅粉(30mg)、聯(lián)苯-2-基(二-叔丁基)膦(60mg)及N,N-二甲基乙酰胺(13mL)的混合物中，在100℃下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，再添加乙酸乙酯。用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化。將1M的氫氧化鈉水溶液(3mL)添加到所得化合物(401mg)、乙醇(5mL)及四氫呋喃(5mL)的混合物中，在50℃下攪拌30分鐘。減壓下濃縮反應(yīng)混合物，殘渣通過ODS柱色譜法(乙腈-水)進(jìn)行純化。將所得固體與己烷(20mL)及二乙醚(4mL)混合，過濾收集固體，得到固體的3-(4-{5-[(4-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2S)-2-異丙基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠吡嗪-2-基}哌嗪-1-基)丙酸鈉(149mg)。實(shí)施例3將3-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯二鹽酸鹽(500mg)及N,N-二異丙基乙胺(0.64mL)添加到5-氯-N-(5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-(三氟甲基)噻吩-2-基]-1,3-噻唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(300mg)及N-甲基吡咯烷酮(6mL)的混合物中，在90℃下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，并用水和飽和食鹽水進(jìn)行洗凈。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過堿性硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化。將1M的氫氧化鈉水溶液(3.5mL)添加到所得化合物與乙醇(6mL)及四氫呋喃(6mL)的混合物中，在60℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過ODS柱色譜法(乙腈-0.1％甲酸水溶液)進(jìn)行純化，得到固體(204mg)。將氯化氫(4M的乙酸乙酯溶液，0.25mL)添加到所得固體與乙酸乙酯的混合物中。減壓下濃縮反應(yīng)混合物，得到固體的3-[(3R)-3-甲基-4-{5-[(5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-(三氟甲基)噻吩-2-基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠吡嗪-2-基}哌嗪-1-基]丙酸二鹽酸鹽(155mg)。實(shí)施例4將3-(哌嗪-1-基)丙酸乙酯二鹽酸鹽(250mg)及N,N-二異丙基乙胺(0.7mL)添加到5-氯-N-(5-{[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]甲基}-4-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(300mg)及N-甲基吡咯烷酮(6mL)的混合物中，在80℃下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，再添加水和乙酸乙酯。分離有機(jī)層，用水和飽和食鹽水進(jìn)行洗凈，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化。將1M的氫氧化鈉水溶液(3mL)添加到所得殘渣與乙醇(5mL)及四氫呋喃(5mL)的混合物中，在50℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過ODS柱色譜法(乙腈-水)進(jìn)行純化，得到固體(298mg)。將所得固體與己烷(10mL)及二乙醚(2mL)混合，過濾收集固體，得到固體的3-(4-{5-[(5-{[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]甲基}-4-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠吡嗪-2-基}哌嗪-1-基)丙酸鈉(284mg)。實(shí)施例5將3-[(2R)-4-(5-{[5-(乙酰氧基甲基)-4-(4-氯噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯(200mg)、二甲胺(2M的四氫呋喃溶液，2mL)及N-甲基吡咯烷酮(4mL)的混合物在80℃下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和食鹽水進(jìn)行洗凈。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過堿性硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)及硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化。將所得化合物與乙醇(2mL)及四氫呋喃(2mL)混合，再添加1M的氫氧化鈉水溶液(1mL)并在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物添加1M的鹽酸(1mL)和水，用氯仿/異丙醇萃取混合物，用水和飽和食鹽水洗凈有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下進(jìn)行濃縮。將氯化氫(4M的乙酸乙酯溶液，1mL)添加到所得化合物與乙酸乙酯的混合物中。減壓下濃縮反應(yīng)混合物，向殘渣添加乙酸乙酯。過濾收集固體，得到固體的3-{(2R)-4-[5-({4-(4-氯噻吩-2-基)-5-[(二甲基氨基)甲基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲?；?吡嗪-2-基]-2-甲基哌嗪-1-基}丙酸二鹽酸鹽(33mg)。實(shí)施例6將3-[4-(5-{[4-(4,5-二甲基噻吩-2-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯(400mg)、(2R)-2-甲基吡咯烷(273mg)、36％的甲醛水溶液(0.5mL)及乙酸(8mL)的混合物在60℃下攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，減壓下進(jìn)行濃縮。向殘渣添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過堿性硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化。將1M的氫氧化鈉水溶液(4mL)添加到所得化合物(452mg)與乙醇(4mL)及四氫呋喃(4mL)的混合物中，在50℃下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，再添加1M的鹽酸(4mL)和水。用氯仿/異丙醇/四氫呋喃萃取混合物，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下進(jìn)行濃縮。將氯化氫(4M的二噁烷溶液，2mL)添加到所得化合物與四氫呋喃(20mL)的混合物中。減壓下濃縮混合物，向殘渣添加二乙醚(20mL)。過濾收集固體，得到固體的3-[4-(5-{[4-(4,5-二甲基噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]丙酸三鹽酸鹽(440mg)。實(shí)施例7將碳酸鉀(300mg)及3-溴丙酸乙酯(0.25mL)添加到N-(4-[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲酰胺三鹽酸鹽(300mg)及N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中，在60℃下攪拌1.5小時。然后，將碳酸鉀(300mg)及3-溴丙酸乙酯(0.25mL)添加到反應(yīng)混合物中，在60℃下攪拌1.5小時。再次，將碳酸鉀(300mg)及3-溴丙酸乙酯(0.25mL)添加到反應(yīng)混合物中，在60℃下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，再添加水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過堿性硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化。將1M的氫氧化鈉水溶液(1mL)添加到所得化合物(151mg)與四氫呋喃(2mL)及乙醇(2mL)的混合物中，在50℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，再添加1M的鹽酸(1mL)和水(15mL)，用氯仿/異丙醇進(jìn)行萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下進(jìn)行濃縮。將氯化氫(4M的二噁烷溶液，2mL)添加到所得化合物與四氫呋喃(10mL)的混合物中。減壓下濃縮反應(yīng)混合物，向殘渣添加二乙醚。過濾收集固體，得到固體的3-[(3R)-4-{5-[(4-[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸三鹽酸鹽(142mg)。實(shí)施例8將碳酸鉀(390mg)添加到N-(4-[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)-5-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲酰胺三鹽酸鹽(381mg)及N,N-二甲基甲酰胺(8mL)的混合物中，在室溫下攪拌10分鐘。將溴乙酸乙酯(0.09mL)添加到反應(yīng)混合物中，室溫下攪拌1.5小時。將溴乙酸乙酯(0.09mL)添加到反應(yīng)混合物中，進(jìn)一步在室溫攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物添加水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過堿性硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化。將1M的氫氧化鈉水溶液(1.5mL)添加到所得化合物(211mg)與四氫呋喃(3mL)及乙醇(3mL)的混合物中，在50℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，再添加1M的鹽酸(1.5mL)和水(15mL)，用氯仿/異丙醇進(jìn)行萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下進(jìn)行濃縮。將殘渣與四氫呋喃(10mL)混合，并添加氯化氫(4M的二噁烷溶液，2mL)。減壓下濃縮混合物，向殘渣添加二乙醚。過濾收集固體，得到[(3R)-4-{5-[(4-[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠吡嗪-2-基}-3-甲基哌嗪-1-基]乙酸三鹽酸鹽(185mg)。實(shí)施例9將5-氯吡嗪-2-羰基氯化物(590mg)添加到5-[(二乙基氨基)甲基]-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(820mg)、三乙胺(2mL)及環(huán)戊基甲基醚(16mL)的混合物中，在室溫下攪拌20小時。向反應(yīng)混合物添加水(50mL)，用氯仿進(jìn)行萃取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下進(jìn)行濃縮。殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到固體(1.0g)。將3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸乙酯二鹽酸鹽(168mg)及N,N-二異丙基乙胺(0.5mL)添加到所得化合物(200mg)及N-甲基吡咯烷酮(4mL)的混合物中，在80℃下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，再添加水和乙酸乙酯。分離有機(jī)層，用水和飽和食鹽水進(jìn)行洗凈，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下進(jìn)行濃縮。所得化合物通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化。將1M的氫氧化鈉水溶液(2mL)添加到所得化合物(249mg)與乙醇(4mL)及四氫呋喃(4mL)的混合物中，在50℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，再添加1M的鹽酸(2mL)及水(20mL)。用氯仿/異丙醇萃取混合物，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下進(jìn)行濃縮。將殘渣與四氫呋喃(10mL)混合，并添加氯化氫(4M的二噁烷溶液，2mL)。減壓下濃縮混合物，向殘渣添加二乙醚。過濾收集固體，得到固體的3-{(2R)-4-[5-({5-[(二乙基氨基)甲基]-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲?；?吡嗪-2-基]-2-甲基哌嗪-1-基}丙酸二鹽酸鹽(251mg)。實(shí)施例144使用2-丁酮(0.5mL)及二甲基亞砜(0.5mL)將3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸(500mg)及馬來酸(148mg)在60℃下攪拌下溶解。向該溶液添加2-丁酮(4.0mL)，在60℃下攪拌30分鐘。此后，緩慢冷卻至室溫，并在室溫下攪拌16小時。過濾收集析出的固體，通過減壓下的干燥，得到白色晶體的3-[(2S)-4-(5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸二馬來酸鹽(378mg)。在本實(shí)施例中所得晶體為在粉末X射線衍射中在2θ(°)為5.7、6.6、10.5、12.0、13.3、15.8、16.6、17.3、19.0和26.2處有峰的物質(zhì)。與上述制造例或?qū)嵤├姆椒ㄍ瑯拥?，制造在后述表中所示的制造例及?shí)施例的化合物。[表5][表6][表7][表8][表9][表10][表11][表12][表13][表14][表15][表16][表17][表18][表19][表20][表21][表22][表23][表24][表25][表26][表27][表28][表29][表30][表31][表32][表33][表34][表35][表36][表37][表38][表39][表40][表41][表42][表43][表44][表45][表46][表47][表48][表49][表50][表51][表52][表53][表54][表55][表56][表57][表58][表59][表60][表61][表62][表63][表64]PExPSynData33PEx33ESI+:21934PEx34ESI+:22235PEx35ESI+:25036PEx36CI+:256,25837PEx37ESI+:24738PEx38EI:22839PEx39APCI/ESI+:16740PEx40EI:266,26841PEx41ESI+:23742PEx42ESI+:31143PEx43ESI+:59044PEx44ESI+:378[M+Na]+45PEx45ESI+:30146PEx1ESI+:512,51447PEx1ESI+:51248PEx1ESI+:45449PEx1ESI+:51250PEx1ESI+:526,52851PEx1ESI+:540,54252PEx1ESI+:540,54253PEx1ESI+:554,55654PEx1ESI+:516,51855PEx1ESI+:50056PEx1ESI+:514,51657PEx1ESI+:516,51858PEx1ESI+:52259PEx1ESI+:496,49860PEx1ESI+:522,52461PEx1ESI+:536,53862PEx1ESI+:496,49863PEx1ESI+:540,54264PEx1ESI+:53065PEx1ESI+:49666PEx1ESI+:548[表65]PExPSynData67PEx1ESI+:54068PEx2ESI+:46869PEx2ESI+:454,45670PEx2ESI+:560,56271PEx2ESI+:510,51272PEx2ESI+:510,51273PEx2ESI+:496,49874PEx2ESI+:510,51275PEx2APCI/ESI+:46076PEx2ESI+:588,59077PEx2APCI/ESI+:49878PEx3ESI+:434,43679PEx3ESI+:448,45080PEx3ESI+:514,51681PEx3ESI+:514,51682PEx3ESI+:502,50483PEx3ESI+:502,50484PEx3ESI+:500,50285PEx3ESI+:514,51686PEx3ESI+:502,50487PEx3ESI+:554,55688PEx3ESI+:468,47089PEx3ESI+:513,51590PEx3ESI+:415,41791PEx5ESI+:37292PEx5ESI-:31293PEx5ESI+:37294PEx5ESI+:376,37895PEx5ESI+:36096PEx5ESI+:37497PEx5ESI+:40098PEx5ESI+:35699PEx5ESI+:382100PEx5ESI+:396[表66][表67]PExPSynData123PEx9ESI+:201124PEx9ESI+:201125PEx9ESI+:187126PEx11ESI+:414127PEx11ESI+:356128PEx11ESI+:414129PEx11ESI+:416130PEx11ESI+:398131PEx11ESI+:424132PEx11ESI+:438133PEx11ESI+:398134PEx11ESI+:442135PEx11ESI+:424136PEx11APCI/ESI+:432137PEx11APCI/ESI+:398138PEx11ESI+:450139PEx11ESI+:442140PEx11ESI+:412141PEx11ESI+:412142PEx11ESI+:398143PEx11ESI+:412144PEx11ESI+:462,464145PEx11ESI+:490,492146PEx11ESI+:416147PEx11ESI+:416148PEx11ESI+:404149PEx11ESI+:404150PEx11ESI+:402151PEx18ESI+:632,634152PEx11ESI+:418153PEx11ESI+:434154PEx11ESI+:416155PEx11ESI+:456156PEx12ESI+:418,420[表68]PExPSynData157PEx13ESI+:389158PEx13ESI+:331159PEx13ESI+:389160PEx13ESI+:393161PEx13ESI+:359162PEx13ESI+:399163PEx13ESI+:373164PEx13ESI+:399165PEx13APCI/ESI+:407166PEx13APCI/ESI+:373167PEx13ESI+:425168PEx13ESI+:417169PEx13ESI+:437,439170PEx13ESI+:393,395171PEx14ESI+:593,595172PEx16ESI+:402173PEx17ESI+:372174PEx17ESI+:386175PEx17ESI+:400176PEx17ESI+:400177PEx17ESI+:414178PEx17ESI+:294179PEx17ESI+:308180PEx17ESI+:314181PEx17APCI/ESI+:320182PEx17APCI/ESI+:348183PEx17APCI/ESI+:358,360184PEx17ESI+:362185PEx17ESI+:373186PEx17ESI+:328,330187PEx18ESI-:510188PEx18ESI+:526189PEx19ESI+:321190PEx19ESI+:317[表69][表70]PExPSynData219PEx24ESI+:523220PEx29ESI+:676221PEx29ESI+:666,668222PEx29ESI+:666,668223PEx29ESI+:652,654224PEx29ESI+:652,654225PEx29ESI+:666,668226PEx29ESI+:664227PEx29ESI+:666,668228PEx29ESI+:664229PEx29ESI+:690230PEx29ESI+:618,620231PEx29ESI+:618232PEx29ESI+:664233PEx29ESI+:690234PEx29ESI+:618235PEx29ESI+:618236PEx29ESI+:710,712237PEx29ESI+:632,634238PEx29ESI+:632,634239PEx29ESI+:738,740240PEx29ESI+:752,754241PEx29ESI+:752,754242PEx29ESI+:752,754243PEx29ESI+:738,740244PEx29ESI+:724,726245PEx29ESI+:724,726246PEx29ESI-:519,521247PEx29ESI+:664248PEx29ESI+:650249PEx29ESI+:663250PEx30ESI+:245251PEx30ESI+:279252PEx30ESI+:279,281[表71]PExPSynData253PEx30ESI+:263254PEx30ESI+:275255PEx30ESI+:275256PEx30ESI+:303257PEx30ESI+:303258PEx30ESI+:259,261259PEx30ESI+:275260PEx30ESI+:285261PEx30ESI+:293262PEx30ESI+:275263PEx30ESI+:289264PEx30ESI+:285265PEx30ESI+:259266PEx30ESI+:323,325267PEx30ESI+:197268PEx30ESI+:217,219269PEx30APCI/ESI+:223270PEx30APCI/ESI+:251271PEx30ESI+:211272PEx30ESI+:233273PEx30ESI+:251,253274PEx30APCI/ESI+:261,263275PEx30ESI+:276276PEx38EI:228277PEx40ESI+:155278PEx40EI:194,196279PEx41EI:202280PEx43ESI+:604281PEx43ESI+:604282PEx43ESI+:618283PEx45ESI+:301284PEx45ESI+:301285PEx45ESI+:301[表72][表73][表74][表75][表76][表77][表78][表79][表80][表81][表82][表83][表84][表85][表86][表87][表88][表89][表90][表91][表92][表93][表94][表95][表96][表97][表98][表99][表100][表101][表102][表103][表104][表105][表106][表107][表108][表109][表110][表111][表112]工業(yè)實(shí)用性式(I)的化合物或其鹽作為毒蕈堿M3受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可用作與毒蕈堿M3受體介導(dǎo)的膀胱收縮有關(guān)的膀胱/泌尿系疾病的預(yù)防或治療劑。當(dāng)前第1頁1 2 3