本發(fā)明涉及新型、生物可降解的、交聯(lián)的水凝膠，其可用作組織擴(kuò)張器。這些水凝膠是生物相容、自膨脹且無(wú)膜的(membrane-free)。它們緩慢溶脹，并且引發(fā)最小程度的組織應(yīng)答，同時(shí)允許由醫(yī)師在置放時(shí)簡(jiǎn)易地操作。發(fā)明背景本發(fā)明中報(bào)告的研究以基金號(hào)R44GM106735由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的美國(guó)全科醫(yī)學(xué)研究會(huì)(NationalInstituteofGeneralMedicalSciences)部分支持。發(fā)明人為本技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：負(fù)全部責(zé)任，其并不必然代表國(guó)立衛(wèi)生研究院的官方觀點(diǎn)。本發(fā)明按與退伍軍人事務(wù)部(DepartmentofVeteransAffairs)(其為美國(guó)政府的機(jī)構(gòu))的合作研究和開(kāi)發(fā)計(jì)劃(CooperativeResearchandDevelopmentAgreementwiththeDepartment)做出，該機(jī)構(gòu)就本發(fā)明具有某些權(quán)利。組織擴(kuò)張器是重建性外科手術(shù)的重要且主要的部分。它們被用于使皮膚或粘膜擴(kuò)張并增加，以最終允許外科醫(yī)生重建損失的組織。S.R.Baker，“擴(kuò)張組織基礎(chǔ)”(“Fundamentalsofexpandedtissue”)HeadNeck，(1991)13(4):327-33。組織擴(kuò)張器已被用于頭部、面部、頸部(H.Jhuma等,“病例報(bào)告：采用組織擴(kuò)張器方法的臉頰缺損修復(fù)”(“Repairofacheekdefectwiththetissueexpandermethod:Acasereport”)Bull.TokyoDent.Coll.,(1997)38(4):311-316頁(yè)；O.Antonyshyn等,“頭部和頸部重建中的組織擴(kuò)張”(“Tissueexpansioninheadandneckreconstruction”)Plast.Reconstr.Surg.,(1988)82(1):第58-68頁(yè)；J.B.Wieslander,“頭部和頸部中的組織擴(kuò)張：6年綜述”(“Tissueexpansionintheheadandneck:A6-yearreview”)Scand.J.Plast.Reconstr.Surg.,(1991)25(1):第47-56頁(yè)；J.T.Chun和R.J.Rohrich,“在頭頸部燒傷重建中的組織擴(kuò)張的多功能性”(“Versatilityoftissueexpansioninheadandneckburnreconstruction”)Ann.Plast.Surg.,(1998)41(1):第11-16頁(yè)；和S.E.MacLennan等,“頭頸部燒傷重建中的組織擴(kuò)張”(“Tissueexpansioninheadandneckburnreconstruction”)Clin.Plast.Surg.,(2000)27(1):第121-132頁(yè)),胸壁(R.Newman和D.C.Cleveland,“用于診斷的超快速胸部CT的三維重建和具有右全肺切除術(shù)綜合征兒童的手術(shù)計(jì)劃”(“Three-dimensionalreconstructionofultrafastchestCTfordiagnosis和operativeplanninginachildwithrightpneumonectomysyndrome,”)Chest,(1994)106(3):第973-974頁(yè))、肩胛、肩膀、前臂(V.I.Sharobaro等,“整形美容外科中的組織擴(kuò)張器內(nèi)鏡植入的首次經(jīng)驗(yàn)”(“Firstexperienceofendoscopicimplantationoftissueexpandersinplasticandreconstructivesurgery”)Surg.Endosc.,(2004)17(12)第513-517頁(yè))、耳部(B.S.Bauer,“組織擴(kuò)張?jiān)诙恐亟ㄖ械淖饔谩?“Theroleoftissueexpansioninreconstructionoftheear”)Clin.Plast.Surg.,(1990)17(2):第319-325頁(yè))、手指(R.L.Simpson和M.E.Flaherty,“燒傷的小拇指”(“Theburnedsmallfinger”)Clin.Plast.Surg.,(1992)19(3):第673-682頁(yè))、發(fā)際線(R.Silfen等,“用于兒童嚴(yán)重斑禿的前額發(fā)際線重建的組織擴(kuò)張”(“Tissueexpansionforfrontalhairlinerestorationinseverealopeciainachild,”)Burns,(2000)26(3):第294-297頁(yè))、腰骶部、會(huì)陰部(T.O.Acarturk等,“采用組織擴(kuò)張的游離皮瓣的困難創(chuàng)傷的重建”(“Reconstructionofdifficultwoundswithtissue-expandedfreeflaps”)Ann.Plast.Surg.,(2004)52(5):第493-499頁(yè)；討論第500頁(yè))、足部(P.Rosselli等,“兒童和青少年馬蹄內(nèi)翻足手術(shù)治療前軟組織擴(kuò)張器的應(yīng)用”(“Useofasofttissueexpanderbeforesurgicaltreatmentofclubfootinchildrenandadolescents”)J.Pediatr.Orthop.,(2005)25(3):第353-356頁(yè))，和小腿區(qū)域(V.I.Sharobaro等,“整形與重建性外科手術(shù)中的組織擴(kuò)張器內(nèi)窺鏡植入的首次經(jīng)驗(yàn)”(“Firstexperienceofendoscopicimplantationoftissueexpandersinplasticandreconstructivesurgery”)Surg.Endosc.,(2004)17(12)第513-517頁(yè))。水凝膠組織擴(kuò)張器已開(kāi)發(fā)用于再吸收牙槽嵴、腭裂(K.F.Kobus,“使用滲透擴(kuò)張器的腭裂修復(fù)術(shù)：初步報(bào)告”(“Cleftpalaterepairwiththeuseofosmoticexpanders:Apreliminaryreport”)JournalofPlastic,Reconstructive&美容Surgery,(2007)60:第414-421頁(yè))，和口腔外(S.J.Bergé等,“采用滲透活性水凝膠系統(tǒng)的組織擴(kuò)張用于前臂皮瓣供體缺陷的直接封閉”(“Tissueexpansionusingosmoticallyactivehydrogelsystemsfordirectclosureofthedonordefectoftheradialforearmflap”)Plast.Reconstr.Surg.,(2001)108(1):第1-5頁(yè)，討論第6-7頁(yè))。組織擴(kuò)張器已被用于擴(kuò)張?jiān)傥丈项M骨和下頜骨的牙床的附著粘膜。D.Lew等,“在牙槽嵴增高術(shù)中軟組織擴(kuò)張器的應(yīng)用：初步報(bào)告”(“Useofasofttissueexpanderinalveolarridgeaugmentation:Apreliminaryreport”)J.OralMaxillofac.Surg.,(1986)44(7):516-519頁(yè)；T.M.Hassan,“案例報(bào)告：采用軟組織擴(kuò)張器的下頜牙槽牙槽嵴增高術(shù)”(“Mandibularalveolarridgeaugmentationusingasofttissueexpander:Reportofcase”)J.Conn.StateDent.Assoc.,(1988)62(3):第130-134頁(yè)；D.Lew等,“萎縮牙槽嵴上組織擴(kuò)張器的置放公開(kāi)方法”(“Anopenprocedureforplacementofatissueexpanderovertheatrophicalveolarridge”)J.OralMaxillofac.Surg.,(1988)46(2):第161-166頁(yè)；A.R.Wittkampf,“下頜牙槽嵴重建中采用骨膜下組織擴(kuò)張器的短期體驗(yàn)”(“Short-termexperiencewiththesubperiostealtissueexpanderinreconstructionofthemandibularalveolarridge”)J.OralMaxillofac.Surg.,(1989)47(5):第469-474頁(yè)；A.A.Quayle等,“采用可擴(kuò)張組織擴(kuò)張器的新設(shè)計(jì)的齒槽牙槽嵴增高術(shù)：手術(shù)技術(shù)和初步結(jié)果”(“alveolarridgeaugmentationusinganewdesignofinflatabletissueexpander:Surgicaltechniqueandpreliminaryresults”)Br.J.OralMaxillofac.Surg.,(1990)28(6):第375-382頁(yè)；H.C.Schwartz和R.J.Relle,“采用羥基磷灰石的嚴(yán)重萎縮下頜牙槽嵴的重建的骨膜下組織擴(kuò)張器的口腔外放置”(“Extraoralplacementofasubperiostealtissueexpanderforreconstructionwithhydroxylapatiteoftheseverelyatrophicmandibularalveolarridge”)J.OralMaxillofac.Surg.,(1990)48(2):第157-161頁(yè)；D.Lew等,“萎縮牙槽嵴修正中，遠(yuǎn)端填充端口的骨膜下植入物的應(yīng)用”(“Useofsubperiostealimplantswithdistalfillingportsinthecorrectionoftheatrophicalveolarridge”)Int.J.OralMaxillofac.Surg.,(1991)20(1):第15-17頁(yè)；D.J.Zeiter等,“軟組織擴(kuò)張器在用于植入物置放的牙槽骨牙槽嵴增高術(shù)中的應(yīng)用”(“Theuseofasofttissueexpanderinanalveolarboneridgeaugmentationforimplantplacement”)Int.J.PeriodonticsRestorativeDent.,(1998)18(4):第403-409頁(yè)；和J.M.Vlassis等,“受控的骨膜下組織擴(kuò)張，以便利用于骨內(nèi)牙植入物置放的GBR”(“ControlledsubperiostealtissueexpansiontofacilitateGBRfortheplacementofendosseousdentalimplants”)Int.J.PeriodonticsRestorativeDent.,(1999)19(3):第289-297頁(yè)。動(dòng)物研究已支持這些臨床報(bào)告。K.Tominaga等,“用于骨膜下組織擴(kuò)張的動(dòng)物模型”(“Ananimalmodelforsubperiostealtissueexpansion”)J.OralMaxillofac.Surg.,(1993)51(11):第244-1249頁(yè)；和M.B.Hürzeler等,“采用生物可再吸收屏障的萎縮牙槽嵴中的牙科植入物周圍的引導(dǎo)骨再生：在猴子中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究”(“Guidedboneregenerationarounddentalimplantsintheatrophicalveolarridgeusingabioresorbablebarrier:Anexperimentalstudyinthemonkey”)Clin.OralImplantsRes.,(1997)8(4):第323-331頁(yè)。然而，這些水凝膠在通過(guò)外科手術(shù)插入時(shí)均不能由外科醫(yī)生定形。近期就聯(lián)合戰(zhàn)區(qū)外傷注冊(cè)(JTTR)查詢了2003年1月至2011年5月的來(lái)自阿富汗(持久自由軍事行動(dòng)[OEF])和伊拉克(伊拉克自由行動(dòng)[OIF])的美國(guó)軍事傷況的數(shù)據(jù)。B.A.Feldt等,“聯(lián)合微創(chuàng)面部及頸部外傷(J-FAINT)項(xiàng)目，伊拉克與阿富汗2003-2011”(“Thejointfacialandinvasiveneck創(chuàng)傷(J-FAINT)project,IraqandAfghanistan2003-2011”)Otolaryngol.HeadNeckSurg.,(2013)148(3):第403-408頁(yè)。在7177名受傷服役人員中發(fā)生的37,523例離散穿透面部及頸部受傷中，骨折部位出現(xiàn)在上頜骨(25％)和下頜骨(21％)。這些損傷中許多將需要牙齒修復(fù)程序，其將包括牙體修復(fù)，涉及牙齒植入物和口內(nèi)骨移植物。金屬植入物是口頰、牙齒、耳部、鼻部和已從外傷或疾病損失的面部其它部位的替代的標(biāo)準(zhǔn)療法。金屬植入物的置放需要骨頭以用于穩(wěn)定性和最終骨整合。當(dāng)牙齒缺損時(shí)，下頜骨和上頜骨牙槽骨發(fā)生再吸收–幾乎每位患者中出現(xiàn)的自然現(xiàn)象。當(dāng)下頜骨或上頜骨再吸收時(shí)，通常不具有足夠的骨為植入物提供必要穩(wěn)定性。在可置入植入物之前，通常必須采用骨移植物來(lái)替代缺損骨骼。任何骨骼移植物的手術(shù)置入中常見(jiàn)的問(wèn)題–例如，自生、同種異體移植物、同種移植物等…–是軟組織不足以封蓋大塊骨移植物材料。目前，護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)采用硅酮“氣囊”類型的組織擴(kuò)張器。這種類型的組織擴(kuò)張器需要定期注射液體(通常是無(wú)菌鹽水)進(jìn)入自密封閥以增加該硅酮型組織擴(kuò)張器的體積。必須使具有閥的莖狀物通過(guò)脂質(zhì)擴(kuò)張器所置的手術(shù)部位的皮膚或粘膜可及。該組織擴(kuò)張器通常須在位置上保持?jǐn)?shù)周到數(shù)月，直至組織已被擴(kuò)張至所需尺寸。盡管較新的設(shè)計(jì)已經(jīng)減少了與組織擴(kuò)張器相關(guān)聯(lián)的并發(fā)癥(R.H.Schuster等,“組織擴(kuò)張器在乳腺癌之后的即時(shí)乳房重建中的應(yīng)用”(“Theuseoftissueexpandersinimmediatebreastreconstructionfollowingmastectomyforcancer”)Br.J.Plast.Surg.,(1990)43(4):第413-418頁(yè)；S.L.Spear和A.Majidian,“采用有紋理的集成閥組織擴(kuò)張器和乳房移植物的二階即時(shí)乳房重建：從1989年至1996年的171例乳房重建的回顧性分析”(“Immediatebreastreconstructionintwostagesusingtextured,integrated-valvetissueexpandersandbreastimplants:Aretrospectivereviewof171consecutivebreastreconstructionsfrom1989to1996”)Plast.Reconstr.Surg.,(1998)101(1):第53-63頁(yè)；和J.J.Disa等,“乳房重建中的組織擴(kuò)張器的過(guò)早移出”(“Theprematureremovaloftissueexpandersinbreastreconstruction”)Plast.Reconstr.Surg.,(1999)104(6):第1662-1665頁(yè))，采用該類型的組織擴(kuò)張器的常見(jiàn)并發(fā)癥是暴露的手術(shù)區(qū)域周圍的感染(E.K.Manders等,“軟組織擴(kuò)張：概念與并發(fā)癥”(“Soft-tissueexpansion:Conceptsandcomplications”)Plast.Reconstr.Surg.,(1984)74(4):第493-507頁(yè)；J.B.McCraw等,“乳房切除術(shù)之后，乳房重建中的組織擴(kuò)張方法和橫向腹直肌肌皮瓣的早期評(píng)價(jià)”(“Anearlyappraisalofthemethodsoftissueexpansionandthetransverserectusabdominismusculocutaneousflapinreconstructionofthebreastfollowingmastectomy”)Ann.Plast.Surg.,(1987)18(2):第93-113頁(yè)；J.Gibney,“乳房重建的組織擴(kuò)張的長(zhǎng)期結(jié)果”(“Thelong-termresultsoftissueexpansionforbreastreconstruction”)Clin.Plast.Surg.,(1987)14(3):第509-518頁(yè)；J.D.Holmes,“采用組織擴(kuò)張的乳房重建后的被膜攣縮現(xiàn)象”(“Capsularcontractureafterbreastreconstructionwithtissueexpansion”)Br.J.Plast.Surg.,(1989)42(5):第591-594頁(yè)；R.H.Schuster等,“組織擴(kuò)張器在癌癥起因的乳房切除術(shù)之后的即時(shí)乳房重建中的應(yīng)用”(“Theuseoftissueexpandersinimmediatebreastreconstructionfollowingmastectomyforcancer”)Br.J.Plast.Surg.,(1990)43(4):第413-418頁(yè)；和G.P.Pisarski等,“小兒燒傷患者中的組織擴(kuò)張器并發(fā)癥”(“Tissueexpandercomplicationsinthepediatricburnpatient”)Plast.Reconstr.Surg.,(1998)102(4):第1008-1012頁(yè))。并且，通常改良外科技術(shù)以適應(yīng)來(lái)自組織擴(kuò)張器手術(shù)部位的破裂和出血。V.I.Sharobaro等,“整形和重建性外科手術(shù)中組織擴(kuò)張器的內(nèi)窺鏡植入初體驗(yàn)”(“Firstexperienceofendoscopicimplantationoftissueexpandersinplasticandreconstructivesurgery”)Surg.Endosc.,(2004)17(12):第513-517頁(yè)。有效覆蓋骨骼移植物的組織擴(kuò)張器的替代物是避免覆蓋骨骼移植物的軟組織皮瓣壞死的外科技術(shù)。釋放骨膜的張力、避免皮瓣中的肌肉，以及在較小程度上垂直釋放切口是臨床實(shí)踐中所用的主要技術(shù)。G.Greenstein等,“皮瓣進(jìn)展：獲得無(wú)張力初級(jí)閉合的實(shí)用技術(shù)”(“Flapadvancement:practicaltechniquestoattaintension-freeprimaryclosure”)J.Periodontol,(2009)80(1):第4-15頁(yè)。用于通過(guò)外科手術(shù)覆蓋骨骼移植物的口腔粘膜常常在移植物周圍死亡，從而將移植物暴露至口腔的所有微生物，這常導(dǎo)致移植物的缺損或部分缺損。和S.G.Ciancio,“牙周手術(shù)后的人牙齦的供血：熒光素血管造影研究”(“Bloodsupplyofhumangingivafollowingperiodontalsurgery.Afluoresceinangiographicstudy”)J.Periodontol,(1977)48(11):第681-692頁(yè)；和T.N.McLean等,“黏膜瓣膜瓣手術(shù)后的血管變化：狗中的熒光素血管造影研究”(“Vascularchangesfollowingmucoperiostealflapsurgery:Afluoresceinangiographystudyindogs”)J.Periodontol,(1995)66(3):第205-210頁(yè)。組織擴(kuò)張器產(chǎn)生的覆蓋任何移植物材料的額外的軟組織(皮膚或粘膜)將提供臨床治療的顯著改進(jìn)。題為“具有可控延遲的溶脹性質(zhì)的易成形干凝膠”(Readilyshapeablexerogelshavingcontrollablydelayedswellingproperties)的WO2007016371A3描述了具有機(jī)械軟性質(zhì)的可重新成形的干凝膠。然而，本申請(qǐng)的申請(qǐng)人已基于后續(xù)體外和體內(nèi)研究對(duì)該技術(shù)做出了實(shí)質(zhì)上的改進(jìn)。本發(fā)明的新型水凝膠植入物解決了與現(xiàn)有技術(shù)設(shè)計(jì)相關(guān)聯(lián)的眾多問(wèn)題。例如，它們：是不含膜(membrane-free)且自溶脹的；包含無(wú)毒、生物相容的組分；顯示延遲的溶脹，從而在置放之后不破壞未愈合的切口；顯示受控的溶脹，在不瓦解的情況下所能溶脹到的最大尺寸小于傳統(tǒng)的水凝膠；干燥時(shí)是彈性的，并且可由醫(yī)護(hù)人員塑造成不帶可能會(huì)損傷組織的銳利邊緣的平滑形狀；和足夠穩(wěn)健，以在整個(gè)組織擴(kuò)張過(guò)程中保持完整。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供組織擴(kuò)張器，其包含生物可降解的、化學(xué)交聯(lián)的水凝膠，該水凝膠在干燥狀態(tài)下是彈性的。這些生物相容的組織擴(kuò)張器是自膨脹且不含膜的。它們緩慢溶脹，且引發(fā)最小程度的負(fù)面組織應(yīng)答，并且允許由外科醫(yī)生在置放時(shí)進(jìn)行快速且簡(jiǎn)易的操作。在第1方面中，本發(fā)明提供一種水凝膠，其通過(guò)酯-丙烯酸酯鍵化學(xué)交聯(lián)，包含：分子量為1,000-50,000Da的三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物，其中：所述共聚物的((總PLGA的分子量)/(總共聚物的分子量)×100％)的百分比>60％；并且x、y和z各自獨(dú)立地是1-500的整數(shù)。在第1個(gè)實(shí)施方式中，所述三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物的分子量是2,000-40,000Da。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物的分子量是5,000-20,000Da。在第2個(gè)實(shí)施方式中，所述共聚物的((總PLGA的分子量)/(總共聚物的分子量)×100％)的百分比是95％-75％。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述共聚物的((總PLGA的分子量)/(總共聚物的分子量)×100％)的百分比是95％-85％。在第3個(gè)實(shí)施方式中，所述三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物包含所述水凝膠的1％-80％(w/w)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物包含所述水凝膠的20％-70％(w/w)。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物包含所述水凝膠的30％-60％(w/w)。在第4個(gè)實(shí)施方式中，所述水凝膠還包含分子量為1,000-200,000Da的(PLGA)-或(PLA)-二丙烯酸酯。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述(PLGA)-或(PLA)-二丙烯酸酯的分子量是2,500-150,000Da。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述(PLGA)-或(PLA)-二丙烯酸酯的分子量是5,000-100,000Da。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述(PLGA)-或(PLA)-二丙烯酸酯的濃度是所述水凝膠的1％-30％(w/w)。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述(PLGA)-或(PLA)-二丙烯酸酯的濃度是所述水凝膠的2％-25％(w/w)。在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述(PLGA)-或(PLA)-二丙烯酸酯的濃度是所述水凝膠的3％-20％(w/w)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述(PLGA)-二丙烯酸酯共聚物中的丙交酯:乙交酯(lactide:glycolide)的比的范圍是約50:50-約99:1。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述(PLGA)-二丙烯酸酯共聚物中丙交酯:乙交酯的比是約50:50。在第5個(gè)實(shí)施方式中，所述水凝膠還包含分子量為100-10,000Da的聚乙二醇二丙烯酸酯。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的分子量是300-5,000Da。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的分子量是500-1,000Da。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的濃度是所述水凝膠的5％-70％(w/w)。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的濃度是所述水凝膠的10％-60％(w/w)。在一個(gè)最優(yōu)選實(shí)施方式中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的濃度是所述水凝膠的15％-55％(w/w)。在第6個(gè)實(shí)施方式中，所述水凝膠還包含二甲基丙烯酸乙二醇酯作為交聯(lián)劑。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述二甲基丙烯酸乙二醇酯的濃度是所述水凝膠的1％-30％(w/w)。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述二甲基丙烯酸乙二醇酯的濃度是所述水凝膠的3％-20％(w/w)。在一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方式中，所述二甲基丙烯酸乙二醇酯的濃度是所述水凝膠的5％-20％(w/w)。在第7個(gè)實(shí)施方式中，所述水凝膠的交聯(lián)密度(三聯(lián)鏈/mg)是0.1-5.0。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述交聯(lián)密度是0.5-4.0。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述交聯(lián)密度是1.0-3.0。在第8個(gè)實(shí)施方式中，所述水凝膠的總體疏水性(直接水不溶性含量/水溶性含量)是20％-100％。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述總體疏水性是30％-95％。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述總體疏水性是40％-90％。在第9個(gè)實(shí)施方式中，(PLGA)x是約1000-約7000Da，(PEG)y是約200-約2000Da，且(PLGA)z是約1000-約7000Da。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，(PLGA)x是約3000-約5500Da。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，(PLGA)z是約3000-約5500Da。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，(PEG)y是約500-約1500Da。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，x＝z。在第10個(gè)實(shí)施方式中，(PLGA)x共聚物中的丙交酯:乙交酯的比的范圍是約50:50-約99:1。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，(PLGA)x共聚物中的丙交酯:乙交酯的比是約50:50。在第11個(gè)實(shí)施方式中，(PLGA)z共聚物中的丙交酯:乙交酯的比的范圍是約50:50-約99:1。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，(PLGA)z共聚物中的丙交酯:乙交酯的比是約50:50。在第12個(gè)實(shí)施方式中，所述水凝膠浸有選自下組的一種或多種藥物：生長(zhǎng)因子、抗生素、鎮(zhèn)痛藥、凝血改良劑，和免疫應(yīng)答改良劑。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述生長(zhǎng)因子是成骨蛋白、表皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板衍化生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子，或細(xì)胞因子。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述抗生素是四環(huán)素、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、青霉素，或頭孢菌素。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述鎮(zhèn)痛藥是氨基酰胺類或氨基酯類麻醉劑、非甾族抗炎藥，或甾族抗炎藥。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述鎮(zhèn)痛藥是利多卡因或苯佐卡因。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述凝血改良劑是華法林、肝素或凝血酶。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述免疫應(yīng)答改良劑是依維莫司、非甾族抗炎藥，或甾族抗炎藥。在第2方面，本發(fā)明提供一種促進(jìn)軟組織、皮膚或粘膜組織擴(kuò)張的方法，其包括如下步驟：a)將組織擴(kuò)張器植入需要擴(kuò)張的軟組織、皮膚或粘膜組織目標(biāo)位置的下方，所述組織擴(kuò)張器包含：水凝膠，所述水凝膠通過(guò)酯-丙烯酸酯鍵化學(xué)交聯(lián)，其包含：分子量為1,000-50,000Da的三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物，其中：所述共聚物的((總PLGA的分子量)/(總共聚物的分子量)×100％)百分比>60％，并且x、y和z各自獨(dú)立地是1-500的整數(shù)；并且b)允許所述組織擴(kuò)張器在該組織下方自然擴(kuò)張。在第1個(gè)實(shí)施方式中，所述水凝膠的1天溶脹比(1天的Wt/Wd)是100％-500％。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，1天溶脹比是100％-300％。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，1天溶脹比是100％-200％。在第2個(gè)實(shí)施方式中，所述水凝膠的最終溶脹比(>40天的Wt/Wd)是100％-700％。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，最終溶脹比是150％-500％。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，最終溶脹比是200％-400％。在第3個(gè)實(shí)施方式中，所述水凝膠的彈性模量是0.1-100kPa。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述彈性模量是0.5-50kPa。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述彈性模量是1-25kPa。在第4個(gè)實(shí)施方式中，所述水凝膠具有半圓柱形狀，其帶有圓形頂端以協(xié)助臨床植入。在第5個(gè)實(shí)施方式中，所述粘膜組織擴(kuò)張選自牙槽嵴增高術(shù)、腭裂修復(fù)術(shù)和子宮內(nèi)腭裂修復(fù)術(shù)。在第6個(gè)實(shí)施方式中，所述牙槽嵴增高術(shù)響應(yīng)頜部創(chuàng)傷或拔牙后骨骼再吸收而進(jìn)行。在第7個(gè)實(shí)施方式中，所述腭裂修復(fù)術(shù)響應(yīng)先天性缺陷進(jìn)行，其中，所述修復(fù)任選在產(chǎn)后或子宮內(nèi)進(jìn)行。在第8個(gè)實(shí)施方式中，所述皮膚擴(kuò)張應(yīng)用響應(yīng)毛發(fā)移植，或歸因于創(chuàng)傷傷口、燒傷、先天性缺陷，或外科手術(shù)的皮膚移植應(yīng)用而進(jìn)行。在第9個(gè)實(shí)施方式中，所述皮膚擴(kuò)張應(yīng)用響應(yīng)隆乳術(shù)或變性手術(shù)的美容需要而進(jìn)行。在第10個(gè)實(shí)施方式中，所述擴(kuò)張應(yīng)用施加于重建性外科手術(shù)。在第11個(gè)實(shí)施方式中，所述方法還包括如下步驟(在步驟a)和b)之間)：閉合切口。在第12個(gè)實(shí)施方式中，所述方法還包括如下步驟：c)手術(shù)移出該組織擴(kuò)張器。在第13個(gè)實(shí)施方式中，所述方法還包括如下步驟：c)允許該組織擴(kuò)張器在體內(nèi)自然分解。出于說(shuō)明目的，本發(fā)明的水凝膠可以用作施加至因戰(zhàn)爭(zhēng)相關(guān)的損傷而具有面部創(chuàng)傷的退伍軍人的組織擴(kuò)張器。牙槽嵴增高術(shù)可用以允許植入永久牙齒植入物以恢復(fù)口腔美容和功能性。在第3方面，本發(fā)明提供分子量為1,000-50,000Da的三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物，其中：所述共聚物的((總PLGA的分子量)/(總共聚物的分子量)×100％)的百分比>60％；并且x、y和z各自獨(dú)立地是1-500的整數(shù)。應(yīng)理解，上述方面/實(shí)施方式，以及本文他處公開(kāi)的其它方面/實(shí)施方式的全部可允許的組合考慮為本發(fā)明的其它方面/實(shí)施方式。發(fā)明詳述本發(fā)明提供包含新型水凝膠的組織擴(kuò)張器，所述水凝膠在手術(shù)植入后引發(fā)粘膜或皮膚的受控的擴(kuò)張。這些擴(kuò)張器可被手術(shù)醫(yī)生在植入之前重新定形，但不喪失其延遲的擴(kuò)張的特點(diǎn)。對(duì)于牙科目的，這些水凝膠組織擴(kuò)張器通常置于再吸收的牙槽嵴中。圖1說(shuō)明組織擴(kuò)張器在下頜后區(qū)中的應(yīng)用，但其也可用于前部和上頜齒槽區(qū)域中。在口腔外部，該裝置可用于擴(kuò)張多個(gè)位置處的皮膚。本發(fā)明的水凝膠擴(kuò)張器為組織擴(kuò)張器添加了極其有用的特征：改變移植物的尺寸和形狀的能力。這些裝置可用于重建性外科手術(shù)的許多區(qū)域，因?yàn)樗鼈兡軌蜻m應(yīng)廣泛的從大到極小的尺寸和形狀。除了口內(nèi)和整形外科手術(shù)以外，這些裝置可用于子宮內(nèi)封閉條件例如脊柱裂(T.Kohl,“微創(chuàng)胎兒鏡介入：2010年概述”(“Minimallyinvasivefetoscopicinterventions:Anoverviewin2010”)Surg.Endosc.,(2010)24(8):第2056-2067頁(yè)；N.S.Adzick等,“產(chǎn)前的隨機(jī)試驗(yàn)與脊髓脊膜突出的產(chǎn)后修復(fù)”(“Arandomizedtrialofprenatalversuspostnatalrepairofmyelomeningocele”)N.Engl.J.Med.,(2011)364(11):第993-1004頁(yè)；和M.A.Fichter等,“胎兒脊柱裂修復(fù)——當(dāng)前趨勢(shì)和宮內(nèi)神經(jīng)外科的發(fā)展前景”(“Fetalspinabifidarepair--currenttrendsandprospectsofintrauterineneurosurgery”)FetalDiagn.Ther.,(2008)23(4):第271-286頁(yè))，唇腭裂，尤其是采用常規(guī)和胎兒-內(nèi)窺鏡手術(shù)(N.A.Papadopulos等,“胎兒手術(shù)和唇腭裂：當(dāng)前狀況與新觀點(diǎn)”(“Foetalsurgeryandcleftlipandpalate:Currentstatusandnewperspectives”)Br.J.Plast.Surg.,(2005)58(5):第593-607頁(yè))，以及其它子宮內(nèi)外科手術(shù)(T.Kohl,“微創(chuàng)胎兒鏡介入：2010年概述”(“Minimallyinvasivefetoscopicinterventions:Anoverviewin2010,”)Surg.Endosc.,(2010)24(8):第2056-2067頁(yè))。如本文中所用：“AIBN”表示偶氮二異丁腈；“-DA”表示已被二丙烯酸酯化的材料；“DCM”表示二氯甲烷；“DCS”表示差示掃描量熱法；“–DMA”表示材料的甲基丙烯酸酯化；“DMSO”表示二甲亞砜；“EGDMA”表示二甲基丙烯酸乙二醇酯；“醚(ether)”表示二乙醚；“ETO”表示環(huán)氧乙烷；“MW”表示分子量；“PEG”表示聚乙二醇；“PLA”表示聚乳酸；“PLGA”表示聚(乳酸-共-乙醇酸)；“RG503-DA”表示商購(gòu)PLGA的丙烯酸酯化形式；“RT”表示室溫；且“TEA”表示三乙胺；以下制備、實(shí)施例和測(cè)試說(shuō)明如何制備和應(yīng)用本發(fā)明的特定實(shí)施方式，且不意在限制本發(fā)明的范圍：制備：三嵌段共聚物合成：(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z三嵌段共聚物通過(guò)開(kāi)環(huán)反應(yīng)合成，其中PEG二醇用作引發(fā)劑。PEG-二醇的所需的嵌段尺寸是商購(gòu)的，并且通過(guò)溶解于DCM并在醚中沉淀來(lái)純化。之后，通過(guò)在2頸圓底燒瓶中于深度真空下加熱至150℃持續(xù)小時(shí)來(lái)干燥特定的量。商購(gòu)的丙交酯和乙交酯單體在乙酸乙酯中重結(jié)晶兩次以進(jìn)一步純化。使用前，辛酸亞錫(Sn(OCt)2)經(jīng)真空蒸餾以去除剩余的水，和并在干燥劑上貯存。向PEG添加預(yù)定摩爾量的這些單體并使Sn(OCt)2催化劑溶解于甲苯(10％w/v)中。使這些在深度真空下放置0.5小時(shí)，然后加熱至150℃持續(xù)8小時(shí)。合成后，將(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z三嵌段聚合物溶解于小量的DCM，過(guò)濾，并在醚中再沉淀。在典型的PLGA合成中，伴隨Sn(Oct)2存在小量的水，起始開(kāi)環(huán)反應(yīng)。在該反應(yīng)中，Sn(Oct)2催化劑將聚乙二醇的醇末端帽轉(zhuǎn)化成活化的–RO-Sn+形式，造成這些位點(diǎn)被用作PLGA鏈的起始，從而產(chǎn)生嵌段共聚物。表1描述了三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物的若干實(shí)施例。因?yàn)檫@些三嵌段共聚物以所列分子量不是市售可得的，它們是定制合成的。在這些三嵌段中，TB05尤其具有生物可降解的嵌段長(zhǎng)度，其在分子量方面顯著高于原始PEG嵌段(PLGA:PEG比為10:1)。這使該大分子單體本身是水不溶性的，甚至在交聯(lián)之前。該大分子單體以及其它相似物在水凝膠生成中的應(yīng)用獲得了所得凝膠性質(zhì)方面的驚人變化。表1：三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物。三嵌段共聚物丙烯酸酯化：在三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物的合成和純化之后，所得聚合物用丙烯酸酯末端帽活化以允許交聯(lián)。2頸燒瓶用干燥氮?dú)獯祾?0-30分鐘。然后使該三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物溶解于30ml的苯或DCM。TEA和丙烯酰氯以3倍(-OH)基團(tuán)的摩爾比添加至該反應(yīng)瓶，并使該反應(yīng)混合物在回流條件下于80℃攪拌3小時(shí)。然后過(guò)濾該反應(yīng)混合物以去除鹽酸三乙胺，并且將該過(guò)濾物滴入過(guò)量正己烷以使DA-(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z-DA產(chǎn)物沉淀。隨后，該產(chǎn)物重溶解于DMSO至約20％w/v的濃度，然后在乙醇中再沉淀。該第二步驟消除了丙烯酰氯副反應(yīng)中形成的過(guò)量的丙烯酸?；蛘?，使該產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯并與活化的碳混合24小時(shí)，然后過(guò)濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(以去除乙酸乙酯)，DCM中重新溶解，并在醚或己烷:乙醇(80:20)混合物中沉淀。最后，沉淀的產(chǎn)物在室溫下低壓干燥24小時(shí)。圖2顯示示意化學(xué)反應(yīng)過(guò)程。圖3顯示TB05-DA的HNMR表征結(jié)果，其中指示的峰的分配確認(rèn)了成功的三嵌段合成和二丙烯酸酯化(diacrylation)。丙烯酸酯基團(tuán)的添加使該聚合物變得具有烯鍵活性(vinylically-active)，這允許它參與自由基-鏈，交聯(lián)反應(yīng)，由此將該材料轉(zhuǎn)化成“大分子單體”。PLGA/PLA丙烯酸酯化：采用對(duì)于三嵌段共聚物描述的相似方法來(lái)使PLGA丙烯酸酯化。對(duì)于該過(guò)程，可采用市售來(lái)源的PLGA(例如ResomerRG503HMW約25,000Da，Mn約12,000Da，酸末端加帽)，這導(dǎo)致單末端丙烯酸酯化，或可產(chǎn)生定制合成的PLGA/PLA-二丙烯酸酯。對(duì)于PLGA/PLA-二丙烯酸酯的合成，聚酯采用1,10-癸二醇作為前體來(lái)合成。1,10-癸二醇在RT下于深度真空下短時(shí)吹掃以去除任何表面水分，并且，將預(yù)定摩爾量的丙交酯、乙交酯和Sn(Oct)2引發(fā)劑添加至該癸二醇，然后真空吹掃并在150℃加熱8小時(shí)。在丙烯酸酯化之前，使聚酯溶解于二氯甲烷并在己烷中再沉淀以使其純化。由此形成的PLGA或PLA是二醇末端加帽的，這允許在聚酯的兩個(gè)末端同時(shí)連接丙烯酸酯單元。純化后，使聚酯重新溶解于DCM，并與3x(-OH)摩爾當(dāng)量的TEA和丙烯酰氯反應(yīng)，然后純化，如上所述。對(duì)于定制合成的材料，該組合物以如下示例命名：“PLGA(1:1，10,000Da)-DA”。二醇末端加帽的聚酯不僅允許該分子的額外的疏水性，而且允許交聯(lián)，因?yàn)楹罄m(xù)的二丙烯酸酯化的聚酯能夠?qū)蓚€(gè)鏈接合在一起。甲基丙烯酸酯化：甲基丙烯酸酯化的方法與關(guān)于丙烯酸酯化所描述的相同，不同之處在于在該反應(yīng)過(guò)程中采用甲基丙烯酰氯而不是丙烯酰氯。水凝膠形成：組分(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z二丙烯酸酯、PLGA二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)和商購(gòu)的PEG二丙烯酸酯，以及其它添加劑(包括市售單體和交聯(lián)劑)在DMSO(無(wú)水)溶解中合并，至總濃度為10％-30％w/v固體/DMSO。使用前，AIBN從甲醇重結(jié)晶，而其它組分按所得或所生成的使用。AIBN以約0.35％w/w固體的濃度添加至該DMSO，并且用惰性氣體短時(shí)噴掃該溶液以去除溶解的氧。然后，將該溶液置于65℃烘箱過(guò)夜。T.H.Tran等,“用于組織擴(kuò)張器應(yīng)用的生物可降解的彈性水凝膠”(“BiodegradableElasticHydrogelsforTissueExpanderApplication”)《生物可降解聚合物手冊(cè)》(HandbookofBiodegradablePolymers),(2011)9:第2頁(yè)。該溶液經(jīng)歷自由基交聯(lián)反應(yīng)以形成三維水凝膠網(wǎng)絡(luò)。這在從烘箱中移出后經(jīng)視覺(jué)觀察證實(shí)，因?yàn)槿芤阂蚪宦?lián)而凝固。將所得的水凝膠浸入乙醇和乙酸乙酯的交替溶液，以在1-2周的時(shí)程中去除未經(jīng)反應(yīng)的殘基和DMSO。隨后，水凝膠在真空烘箱中干燥多于24小時(shí)。進(jìn)一步通過(guò)FTIR證實(shí)水凝膠的成功合成。除了PEG前體圖譜以外，三嵌段形成在1750cm-1附近出現(xiàn)的峰，對(duì)應(yīng)酯羰基鍵(C＝O)的形成。丙烯酸酯化之后，在約650cm-1觀察到歸因于＝C-H彎曲的相對(duì)較弱的峰。水凝膠形成后，該峰消失，指示自由基鏈聚合，其作為該反應(yīng)的部分消耗了烯鍵。通過(guò)DSC獲得進(jìn)一步的證實(shí)。PEG前體顯示出熔融吸熱，典型地在50-60℃范圍內(nèi)，其中，所得的三嵌段顯示稍低于原始PEG嵌段的熔融吸熱，這歸因于嵌段共聚。交聯(lián)后，在100℃(最大測(cè)試溫度)之下沒(méi)有觀察到熔融吸熱，指示成功形成了交聯(lián)的聚合物，其是熱固性的，并且不在升高的溫度下熔融。隨后所列的實(shí)施例是通過(guò)該方法形成的水凝膠。圖4顯示該交聯(lián)反應(yīng)的示意性實(shí)施例。水凝膠的體外分析機(jī)械性能：切割形成的水凝膠圓柱形部分并測(cè)量其橫截面積。然后將這些水凝膠部分加載至機(jī)械測(cè)試裝置(來(lái)自伊利諾伊州阿岡昆的質(zhì)地技術(shù)公司(TextureTechnologiesCorp.)的TA.XTPlus質(zhì)地分析儀)上，采用1/2-英寸半徑的Dacron頂部以0.5mm/秒的十字頭速度壓迫至20％應(yīng)變，并原位保持60秒，然后撤開(kāi)頂部。2％應(yīng)變的應(yīng)力-應(yīng)變曲線的斜率測(cè)為“彈性模量”。持續(xù)60秒后的20％應(yīng)變的壓力除以20％應(yīng)變時(shí)的初始?jí)毫?，并轉(zhuǎn)化成百分?jǐn)?shù)，產(chǎn)生“應(yīng)力松弛”。降解的水凝膠的降解后機(jī)械強(qiáng)度通過(guò)如下方式測(cè)定：用1/4-英寸不銹鋼球以0.5mm/秒的十字頭速度壓迫樣品。水凝膠破壞時(shí)的力除以水凝膠的高度，獲得“機(jī)械強(qiáng)度”(N/mm)。該數(shù)字越大，降解后的水凝膠越強(qiáng)。溶脹速率：溶脹研究通過(guò)檢測(cè)“溶脹比”來(lái)進(jìn)行，其為用溶脹的凝膠的重量(Ws)除以干燥凝膠的重量(Wd)。將樣品水凝膠置于磷酸鹽緩沖鹽水中，然后，在用紙移除過(guò)量的水之后，在預(yù)定時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)因水中溶脹所致的高度增加。溶脹壓：水凝膠的溶脹壓通過(guò)將圓柱形樣品置于具有特別改良的階段的機(jī)械測(cè)試質(zhì)地分析儀中來(lái)檢測(cè)。將標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)地分析儀基底用37℃熱板替代，以允許在檢測(cè)過(guò)程中的孵育。將22-ml閃爍瓶置于該基底上，并向該瓶中導(dǎo)入干燥水凝膠。放低該質(zhì)地分析儀的頂部(1/2英寸Dacron)，直至其接觸到水凝膠。使該頂部在該位置保持靜止，同時(shí)將10ml的0.154M鹽酸(HCl)添加至該瓶，并使頂部原位保持24小時(shí)同時(shí)允許水凝膠溶脹。采用相同離子濃度的HCl作為體液(bodilyfluid)，從而PLGA降解可以對(duì)溶脹性質(zhì)的最小影響被加快。記錄水凝膠在該時(shí)間過(guò)程中發(fā)出的最大力(對(duì)于所有樣品，這在24小時(shí)之前出現(xiàn))，并除以溶脹的水凝膠的接觸面積。這指示水凝膠能夠通過(guò)其自身溶脹力產(chǎn)生的最大的可能的力。實(shí)施例1-19：表2列出了水凝膠實(shí)施例1-16的組成。配方包括以DMSO中的％w/v所列的組分。除非另有說(shuō)明，PEG-DA的分子量是700Da，并且反應(yīng)以0.35％(w/w固體)AIBN起始。表2：水凝膠實(shí)施例1-16的配方如上所述分析實(shí)施例1-16，且將其性質(zhì)列于表3。柱指示所示的值：(1)“初始溶脹”是孵育首個(gè)24小時(shí)之后的溶脹比。(2)“最大溶脹”是在整個(gè)實(shí)驗(yàn)時(shí)程(通常是60天)中獲得的最高溶脹比。(3)“最大時(shí)間”達(dá)到最大溶脹所經(jīng)歷的時(shí)間(以天數(shù)計(jì))。(4)干燥水凝膠的“彈性”和“應(yīng)力松弛”指示其被重新定形的能力。(5)“溶脹壓”以mmHg計(jì)，并且如前文指示測(cè)試。(6)“后置條件”描述圓括號(hào)中所列的破壞強(qiáng)度(N/mm)下的水凝膠形貌?！癗D”表示對(duì)于該類別沒(méi)有獲得樣品的數(shù)據(jù)。表3：水凝膠實(shí)施例1-16的性質(zhì)該系列測(cè)試表示一些常規(guī)結(jié)果。一般而言，采用這些方法和材料制備的水凝膠具有用常規(guī)鋒利手術(shù)用具重新定形的能力。并且，這些水凝膠具有足夠的壓強(qiáng)來(lái)擴(kuò)張組織。先前的研究者已表明獲取了25～235mmHg范圍內(nèi)的壓強(qiáng)。S.J.Bergé等,“采用滲透活性水凝膠系統(tǒng)的組織擴(kuò)張用于前臂皮瓣的供體缺損直接閉合”(“Tissueexpansionusingosmoticallyactivehydrogelsystemsfordirectclosureofthedonordefectoftheradialforearmflap”)Plast.Reconstr.Surg.(2001)108(1):第1-5頁(yè),討論第6-7頁(yè)；K.G.Wiese,“因定形水凝膠體和水性溶液的滲透驅(qū)動(dòng)力所致的組織擴(kuò)張器膨脹”(“Tissueexpanderinflatingduetoosmoticdrivingforcesofashapedbodyofhydrogelandanaqueoussolution”)美國(guó)專利號(hào)5,496,368；和H.S.Z.Min和P.Svedman,“豬中組織擴(kuò)張過(guò)程中的擴(kuò)張器壓強(qiáng)和皮膚血流”(“Onexpanderpressureandskinbloodflowduringtissueexpansioninthepig”)AnnalsofPlasticSurgery(1988)21(2):第6頁(yè)。因?yàn)楸景l(fā)明的水凝膠的擴(kuò)張受控于時(shí)間而非壓強(qiáng)，在該范圍內(nèi)具有最大可獲得壓強(qiáng)并不困難。檢測(cè)最大壓強(qiáng)的重要的一點(diǎn)是確保該水凝膠具有足夠的壓強(qiáng)以擴(kuò)張皮膚。調(diào)節(jié)配方獲得了對(duì)于擴(kuò)張器擴(kuò)張時(shí)的溶脹概況和材料強(qiáng)度的最顯著的影響。該信息得到實(shí)施例17-19中的改進(jìn)的裝置材料的制備。實(shí)施例17該水凝膠通過(guò)如下方式制備：使10％TB05-DA、5％PEGDA和0.75％RG503-DA(w/v)溶液在DMSO中反應(yīng)。實(shí)施例18該水凝膠通過(guò)如下方式制備：將10％TB05-DA、5％PEGDA、0.75％RG503-DA(w/v)和0.15％二甲基丙烯酸乙二醇酯溶液在DMSO中反應(yīng)。實(shí)施例19該水凝膠通過(guò)如下方式制備：使10％TB05-DA、5％PEGDA和1.5％RG503-DA(w/v)溶液在DMSO中反應(yīng)。實(shí)施例17-19的分析集中于這些水凝膠在制備時(shí)和通過(guò)環(huán)氧乙烷在54℃滅菌16小時(shí)周期后的溶脹概況。通過(guò)ETO的滅菌增加了擴(kuò)張速率，這可能歸因于PLGA鏈的一些破壞。不過(guò)，一般公認(rèn)ETO是造成損壞最小的滅菌方法之一。S.E.Moioli等,“TGFβ3從PLGA微球的持續(xù)釋放及其對(duì)于人類間充質(zhì)肝細(xì)胞的早期成骨分化的影響”(“SustainedreleaseofTGFbeta3fromPLGAmicrospheresanditseffectonearlyosteogenicdifferentiationofhumanmesenchymalstemcells”)TissueEngineering(2006)12(3):第537-546頁(yè)。PLGA的添加將擴(kuò)張減緩回到合理的速率。圖5顯示兩個(gè)示例擴(kuò)張概況，以突顯驚人結(jié)果。水溶性三嵌段的應(yīng)用產(chǎn)生了在極快速溶脹和溶解之前具有延遲建立時(shí)間的水凝膠(參見(jiàn)圖5A，由333-1500-333PLGA-PEG-PLGA-二丙烯酸酯和PEG-二丙烯酸酯(700Da)以指示比例合成的水凝膠)?？v軸上的尺度是以100計(jì)(in100’s)的擴(kuò)張比。該結(jié)果歸因于完全包含水溶性組分的水凝膠處于極端應(yīng)力之下以在整個(gè)時(shí)間段過(guò)程中擴(kuò)張。降解后，鏈被釋放以快速擴(kuò)張。一般而言，該性質(zhì)非常適合于其中需要快速、相對(duì)較大擴(kuò)張的情況。然而，對(duì)于組織擴(kuò)張應(yīng)用而言，這不是必需的。非水溶性的三嵌段共聚物(例如，PLGA-PEG-PLGA，其中PLGA嵌段尺寸顯著大于PEG嵌段尺寸)的應(yīng)用產(chǎn)生了具有較低初始溶脹以及幾乎零級(jí)連續(xù)溶脹的擴(kuò)張器。這歸因于隨著降解移除了疏水PLGA組分，整個(gè)擴(kuò)張器的親水性的中等增加。該特征對(duì)于組織擴(kuò)張器應(yīng)用是有價(jià)值的，因?yàn)樗试S連續(xù)擴(kuò)張，而不是目前的可注入型鹽水?dāng)U張器的步進(jìn)方式。連續(xù)擴(kuò)張對(duì)組織產(chǎn)生的創(chuàng)傷較少，因?yàn)閴簭?qiáng)維持在幾乎恒定的水平。體內(nèi)測(cè)試：大鼠模型在體內(nèi)設(shè)置中測(cè)試本發(fā)明的水凝膠。全部動(dòng)物測(cè)試在印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院(IUMed)的實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物資源中心(LARC)中按照該大學(xué)的機(jī)構(gòu)動(dòng)物保護(hù)和利用委員會(huì)(IACUC)進(jìn)行。全部操作在適用于動(dòng)物和操作的麻醉下進(jìn)行?；谏鲜鲶w外結(jié)果，制備實(shí)施例20-24并用于動(dòng)物研究。對(duì)于如下制備，固定DMSO中約20-25％w/v濃度的大分子單體。由此，配方以組分的％w/w描述。實(shí)施例20該水凝膠通過(guò)如下方式制備：使包含70.2％TB05-DA、3.5％RG503Ac和26.3％PEGDA(％w/w)組分的(約20％w/v固體)DMSO溶液反應(yīng)。實(shí)施例21該水凝膠通過(guò)如下方式制備：使包含45.1％TB05-DA、6.4％RG503Ac、48.4％PEGDA和0.1％EGDiMAC(％w/w)組分的(約20％w/v固體)DMSO溶液反應(yīng)。實(shí)施例22該水凝膠通過(guò)如下方式制備：使包含60.5％TB05-DA、9.1％RG503Ac、30.3％PEGDA和0.1％EGDiMAC(％w/w)組分的(約20％w/v固體)DMSO溶液反應(yīng)。實(shí)施例23該水凝膠通過(guò)如下方式制備：使包含63.2％TB05-DA、4.8％RG503DA、31.6％PEGDA和0.5％EGDiMAC(％w/w)組分的(約20％w/v固體)DMSO溶液反應(yīng)。實(shí)施例24該水凝膠的配方與實(shí)施例17相同，但通過(guò)將水凝膠短時(shí)浸于PVP水性溶液中并干燥而被覆有PVP(55kDa)。用于動(dòng)物研究的所有水凝膠均通過(guò)ETO滅菌并在用于動(dòng)物模型之前無(wú)菌處理。先驅(qū)動(dòng)物研究在大鼠上進(jìn)行。簡(jiǎn)言之，將大鼠頭蓋骨上方的組織部分翻開(kāi)，將植入物置于該組織下方，并且通過(guò)縫合閉合傷口。然后，用3D表面掃描激光裝置掃描大鼠，以每周三次準(zhǔn)確計(jì)算擴(kuò)張面積和體積。還觀察大鼠的任何組織反應(yīng)跡象。初始18只大鼠的先驅(qū)研究在6種模型上進(jìn)行，并且沒(méi)有觀察到組織反應(yīng)，例如壞死或開(kāi)裂。一只大鼠因?yàn)樵谑蠡\頂部摩擦頭部而顯示輕微潰瘍，該現(xiàn)象通過(guò)將食物置于鼠籠底部而被消減。在擴(kuò)張6周后，處死大鼠，并對(duì)收獲的組織部分進(jìn)行組織學(xué)研究。表5顯示來(lái)自先驅(qū)研究的初始擴(kuò)張結(jié)果。若干水凝膠成功擴(kuò)張，而在移出后破碎，這歸因于不充分的疏水含量和交聯(lián)。表5：來(lái)自實(shí)施例19-24的大鼠先驅(qū)研究的擴(kuò)張結(jié)果。實(shí)施例組織(％)1終末狀況1917/34/43破壞/碎片2023/65/56破壞/碎片2141/58/64破壞/碎片2226/72/97破壞/碎片2324/53/54破壞/碎片2426/46/74破壞/碎片1分別在2天、2周和6周時(shí)的組織表面積增加(％)。該大鼠先驅(qū)研究顯示，具有溶脹速率和較高密度的永久交聯(lián)的合適組合的水凝膠具有改善的可移動(dòng)性。這可歸因于完全溶脹后的較高強(qiáng)度?；谠撔畔?，制備了另外五個(gè)水凝膠并以每擴(kuò)張器6只大鼠進(jìn)行測(cè)試。三只大鼠在4周后處死，而剩余的在6周后處死。作為對(duì)照，植入3種商購(gòu)的擴(kuò)張器并以相同方式測(cè)試。實(shí)施例25-29的組成示于表6。表6：水凝膠實(shí)施例25-29和對(duì)照的組成由擴(kuò)張器所得的體積比(體積(t)/體積(i))變化通過(guò)采用Faro臂掃描儀分析感興趣的區(qū)域來(lái)檢測(cè)。表7顯示在約第3-4天(初始激增)和約13-19天(延遲期)的溶脹的所得體積。歸因于單一天中處理的動(dòng)物數(shù)量的限制，時(shí)間線并不精確匹配，但彼此極為相近。表7：所選實(shí)施例和對(duì)照的初始和延遲的擴(kuò)張?bào)w積。對(duì)擴(kuò)張器周圍的組織進(jìn)行帶有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的組織學(xué)檢測(cè)。進(jìn)行卡方檢驗(yàn)以確定就皰疹、慢性炎癥或急性炎癥而言是否存在任何組間顯著差異。進(jìn)行針對(duì)有序分類響應(yīng)的曼特-赫斯則檢驗(yàn)，以確定對(duì)于纖維囊、血管形成或泡沫細(xì)胞評(píng)分而言是否存在任何組間顯著差異。結(jié)果指示，對(duì)于皰疹(p＝0.17)、纖維囊(p＝0.30)、慢性炎癥(p＝0.30)、泡沫細(xì)胞(p＝0.06)或急性炎癥(p＝1.00)而言不存在組間統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。實(shí)施例29的血管形成評(píng)分顯著高于大多數(shù)其它組。完整的組織學(xué)評(píng)分示于表8。在具有緩慢擴(kuò)張的減少的初始擴(kuò)張方面的最佳實(shí)例是實(shí)施例29。該擴(kuò)張器還在易于插入和移出方面顯示良好的臨床性能，并且具有顯著少于其它擴(kuò)張器模型的破碎。如表6最后一欄所示，實(shí)施例29具有最高的不可降解交聯(lián)劑總濃度(PEGDA+EGDMA的55.0％)。因此，實(shí)施例29被鑒定為用于狗研究的邏輯候選物。表8：所選水凝膠擴(kuò)張器實(shí)施例的組織學(xué)評(píng)分。體內(nèi)測(cè)試：犬模型對(duì)于該初始研究，拔出兩只比格犬兩側(cè)上頜和下頜部位的臼齒，并且將脊磨碎以模擬人類骨再吸收的自然過(guò)程。痊愈3個(gè)月后，將6個(gè)實(shí)施例29擴(kuò)張器和2個(gè)對(duì)照擴(kuò)張器以隨機(jī)基本模式通過(guò)手術(shù)置入狗的頜部的左側(cè)或右側(cè)下頜或上頜部位。實(shí)施例29擴(kuò)張器通過(guò)手術(shù)醫(yī)生在置放時(shí)重新定形。400-1070型擴(kuò)張器根據(jù)生產(chǎn)商指示用螺絲固定至骨頭來(lái)插入。允許擴(kuò)張器在粘膜組織中擴(kuò)張四周，或直至組織擴(kuò)張器的第二端點(diǎn)自動(dòng)移除(“彈出”)。在預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)，在擴(kuò)張的組織上制備牙印模和牙鑄模，并移出供于分析擴(kuò)張中的未來(lái)應(yīng)用。在四周時(shí)間范圍內(nèi)，獲取擴(kuò)張的粘膜的活檢物，并且該粘膜經(jīng)重新縫合以允許在不處死狗的情況下痊愈。對(duì)照擴(kuò)張器在置入12天內(nèi)均從粘膜自動(dòng)移除。這通過(guò)直接通過(guò)粘膜的排出(expulsion)而發(fā)生。實(shí)施例29水凝膠中的一個(gè)也經(jīng)歷了置入19天后的極相似模式的排出。在各情況中，排出直接通過(guò)組織發(fā)生，而不是在縫合點(diǎn)，這指示縫合愈合的時(shí)間并非導(dǎo)致這些擴(kuò)張器通過(guò)粘膜損失的機(jī)制/問(wèn)題。在研究末期，5個(gè)剩余的擴(kuò)張器模型中，僅有2個(gè)被發(fā)現(xiàn)且在所述狗中的一只中的上頜中回收。剩余的3個(gè)崩解并未能恢復(fù)?？杀灰瞥龅臄U(kuò)張器中，均觀察到破裂但仍保持足夠大的碎片以允許采用鉗和常規(guī)手術(shù)工具通過(guò)傳統(tǒng)手術(shù)方式取出。犬研究的初始結(jié)果是驚人的。粘膜組織的擴(kuò)張明顯需要顯著改變的與實(shí)施例29設(shè)計(jì)相關(guān)的水凝膠。這需要進(jìn)一步理解水凝膠性質(zhì)和體內(nèi)結(jié)果之間的關(guān)系。擴(kuò)張器的排出表示擴(kuò)張壓高于組織能夠承受的水平，并且，破裂的擴(kuò)張器表示擴(kuò)張的水凝膠的脆弱性質(zhì)。為了協(xié)助觀察并追蹤擴(kuò)張器，將發(fā)熒光的熒光素二丙烯酸酯染料納入水凝膠結(jié)構(gòu)。因此，合成了新一組擴(kuò)張器模型。在產(chǎn)生的超過(guò)80個(gè)新模型中，基于體外性質(zhì)選擇兩個(gè)熒光素標(biāo)記的形式(實(shí)施例30和實(shí)施例31)用于犬類研究。此外，選擇實(shí)施例32作為具有相似擴(kuò)張性質(zhì)但具有顯著改善的端強(qiáng)度的原型。(參見(jiàn)表格表9：水凝膠擴(kuò)張器實(shí)施例30-32，其中顯示實(shí)施例29用于比較。*(PLG1:RG503DA；PLG2:PLGA-二丙烯酸酯(8.7kDa)；PL2:PLA-二丙烯酸酯(8.7kDa))除了更改水凝膠的體外性質(zhì)以外，將擴(kuò)張器的初始形狀調(diào)節(jié)成基本“半月”形。這基于其擴(kuò)張耳部將組織暴露至擴(kuò)張器的角或尖銳邊緣的能力而言具有臨床益處。此外，圓柱形擴(kuò)張器的該半月形、橫截面在末端具有弧形點(diǎn)以協(xié)助植入。這通過(guò)在半圓柱形模具中進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，如圖6所示。將六個(gè)實(shí)施例30擴(kuò)張器置于右上頜和下頜位置，而六個(gè)實(shí)施例31置入左上頜和下頜位置。因?yàn)閿U(kuò)張器已經(jīng)是半圓柱形的，在置入時(shí)對(duì)所述擴(kuò)張器的重新定形受限于調(diào)節(jié)用于插入的水凝膠的長(zhǎng)度。允許擴(kuò)張器在粘膜組織中擴(kuò)張約6周。結(jié)果顯示，實(shí)施例30擴(kuò)張器中的四個(gè)在剖檢日排出(植入后44天)，而所有的實(shí)施例31擴(kuò)張器仍在置入位置保持完整。數(shù)據(jù)清楚顯示，實(shí)施例31擴(kuò)張器的性能優(yōu)于實(shí)施例30擴(kuò)張器。此外，觀察到實(shí)施例31擴(kuò)張器在擴(kuò)張6周后產(chǎn)生臨床上有用的組織皮瓣，并且甚至在從狗回收之后還保持完整。采用3D掃描Faro臂裝置檢測(cè)插入的擴(kuò)張器的體內(nèi)擴(kuò)張。圖7顯示實(shí)施例31的擴(kuò)張動(dòng)力學(xué)。擴(kuò)張區(qū)域體積的增加與新組織的形成相配。圖7中的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表示，擴(kuò)張?jiān)诩s4-6周中達(dá)到平臺(tái)期。從動(dòng)物研究確定的組織學(xué)和臨床標(biāo)記指示，本發(fā)明的新型水凝膠擴(kuò)張器材料是高度生物相容且無(wú)毒的，并且通過(guò)實(shí)施例32的生物相容性測(cè)試進(jìn)一步研究。選擇該水凝膠是因?yàn)樗瘜W(xué)上類似于實(shí)施例31，但不包含熒光素二丙烯酸酯(僅供示蹤目的)，并且不用于容納在臨床材料中。由托西康公司(ToxikonCorporation)(馬薩諸塞州貝德福德)進(jìn)行實(shí)施例32的細(xì)胞毒性和生物相容性測(cè)試。進(jìn)行的測(cè)試/調(diào)控#包括：L929-MEM洗脫/ISO10993-5，皮內(nèi)注射/ISO10993-10，全身注射/ISO10993-11，兔熱原檢查/ISO10993-11，肌肉植入7天/USP34，NF-29，回復(fù)突變?cè)囼?yàn)/ISO10993-3，和通過(guò)不透光度的微粒物質(zhì)/USP34，NF-29。測(cè)試結(jié)果指示沒(méi)有細(xì)胞毒性，沒(méi)有皮內(nèi)毒性，沒(méi)有全身毒性，沒(méi)有熱源響應(yīng)跡象，沒(méi)有顯著的生物學(xué)應(yīng)答，與陰性對(duì)照相同的集落，和平均18.9顆粒/ml(>10μm)和3.7顆粒/ml(>25μm)?？傮w上，這些測(cè)試指示具有最小程度的生物毒性的極好耐受性的材料。因此，認(rèn)為該材料是高度生物相容的。盡管一些實(shí)施例在體內(nèi)犬模型中成功，但在一些情況中仍出現(xiàn)失敗。因此，制備實(shí)施例33用于體內(nèi)犬測(cè)試。實(shí)施例33該水凝膠如前所述合成，包含(％w/w)37.6％PLGA-PEG-PLGA、37.6％PEGDA(600)、11.6％二甲基丙烯酸乙二醇酯，和13.2％PLA-二丙烯酸酯(8.7kDa)，DMSO中的w/v固體總濃度為27％。該實(shí)施例的初始第1天溶脹是171％，最終溶脹是242％。實(shí)施例32和33在犬頜骨模型中測(cè)試，如前所述。4個(gè)測(cè)試的擴(kuò)張器中，實(shí)施例32中的2個(gè)在剖檢時(shí)未發(fā)現(xiàn)，2個(gè)以破碎碎片的形式移出。實(shí)施例33中有2個(gè)以一整塊取出，2個(gè)以破碎碎片形式取出，指示該實(shí)施例相較于實(shí)施例32有所改良。制備實(shí)施例34-39以驗(yàn)證滿足實(shí)施例30和31所需的體外性質(zhì)的材料，而不額外添加熒光素二丙烯酸酯，因?yàn)檫@就調(diào)節(jié)視角而言是不需要的。對(duì)于該工作，DMSO中的％w/v溶劑如表10所示改變。表10：水凝膠實(shí)施例34-39的組成。表10縮略詞關(guān)鍵:PLG-DMA:PLGA-DMA(1:1，9000Da)；PL-DA:P(DL)La-DA(70,000)實(shí)施例34-39如上所述進(jìn)行體外評(píng)估，所得表征結(jié)果示于表11。表11：實(shí)施例34-39的體外表征。實(shí)施例34，其在組成上與實(shí)施例31相似，不同之處在于采用了PLA-PEG-PLA三嵌段而不是PLGA-PEG-PLGA三嵌段(具有不希望的初始溶脹)。類似地，實(shí)施例35，與疏水劑甲基丙烯酸月桂酯的添加相似，其也具有不希望的初始溶脹。這些結(jié)果顯示，模型擴(kuò)張器的所需組成是非顯而易見(jiàn)的，因?yàn)楦叨仁杷腜LA鏈和甲基丙烯酸月桂酯的添加邏輯上應(yīng)會(huì)導(dǎo)致更低的初始溶脹。觀察到包含PLA-PEG-PLA的組成是不透明且霧狀的，指示基質(zhì)中的相轉(zhuǎn)變。該結(jié)果指示，對(duì)于醫(yī)學(xué)擴(kuò)張器應(yīng)用，PLGA-PEG-PLGA聚合物是希望的。實(shí)施例36-39顯示，具有優(yōu)越體外性質(zhì)的擴(kuò)張器可采用PLGA-PEG-PLGA(TB10)伴隨或不伴隨甲基丙烯酸月桂酯來(lái)獲得。實(shí)施例40進(jìn)一步顯示所述水凝膠性質(zhì)的非顯而易見(jiàn)的特點(diǎn)。其類似于實(shí)施例38，不同之處在于稍多的二甲基丙烯酸乙二醇酯和PEG(256Da)二丙烯酸酯，而不是PEG(600Da)二丙烯酸酯。實(shí)施例40該水凝膠如先前所述采用55.6％TB11-DA、5.6％P(DL)La-DA(70,000)、27.8％PEG-DA(256Da)，和11.1％二甲基丙烯酸乙二醇酯合成(21％w/v固體)。注意到，觀察到實(shí)施例40硬且透明，與白堊巖的質(zhì)地類似。盡管成分中稍有變化，該模型因其脆性無(wú)法被切割或改良。類似地，實(shí)施例41顯示與過(guò)低交聯(lián)相關(guān)的問(wèn)題。該水凝膠通過(guò)使20％w/vTB11DA直接反應(yīng)而合成。觀察到的膠凝不一致，并且獲得不合適的量的固體，其中大多數(shù)材料保持基本液態(tài)。本文所述的新型水凝膠的性質(zhì)是，其機(jī)械性質(zhì)和溶脹性質(zhì)由多種組分的復(fù)雜相互作用決定。不同于典型的水凝膠，其主要是單體混合物，具有相對(duì)較低量的交聯(lián)劑，本發(fā)明的水凝膠主要包含交聯(lián)劑組分。這些新型水凝膠的交聯(lián)密度不那么受多重乙烯基組分與單體單元的摩爾比的控制，而是更受多重乙烯基單元的分子量控制。出于該原因，計(jì)算交聯(lián)密度(即，摩爾交聯(lián)劑/摩爾單體)的傳統(tǒng)方法不適于描述這些水凝膠的交聯(lián)。作為替代，交聯(lián)密度可基于乙烯基單位相比大分子單體的鏈長(zhǎng)的相對(duì)數(shù)量來(lái)考慮。以每摩爾為基礎(chǔ)，TB05-DA包含2個(gè)乙烯基活性單元/約11kDa的聚合物鏈，等同于0.18VI/kDa(數(shù)量乙烯基單元/千道爾頓大分子單體)。其它交聯(lián)劑可分別用其相對(duì)VI/kDa標(biāo)記，如表12所示。表12：所選實(shí)施例大分子單體的相對(duì)VI/kDa應(yīng)注意，單體對(duì)交聯(lián)密度沒(méi)有貢獻(xiàn)。使實(shí)施例水凝膠的組分的質(zhì)量％含量乘以其相對(duì)VI/kDa能獲得各大分子單體對(duì)交聯(lián)密度的相對(duì)摩爾貢獻(xiàn)。將這些加在一起獲得實(shí)施例的交聯(lián)密度(以#交聯(lián)/mg或“Q”計(jì))，如通常所述的交聯(lián)密度。表13中以實(shí)施例系列顯示相對(duì)交聯(lián)密度。交聯(lián)密度對(duì)于控制溶脹和機(jī)械性質(zhì)是重要的。在交聯(lián)密度過(guò)高的情況中，材料是脆性的，且無(wú)法被切割或合適地置入。如果交聯(lián)密度過(guò)低，所得材料過(guò)軟，且會(huì)快速溶脹至較大尺寸。表13：選定實(shí)施例的初始計(jì)算的交聯(lián)密度除了交聯(lián)密度以外，水凝膠的擴(kuò)張性質(zhì)受控于各組分的相對(duì)疏水/親水貢獻(xiàn)。盡管這是復(fù)雜的系統(tǒng)，并且疏水/親水是相對(duì)術(shù)語(yǔ)，但一般可理解，常規(guī)情況下非水溶性的聚酯鏈的疏水性比聚乙二醇鏈和聚丙烯酸酯主鏈高得多。此外，添加劑例如甲基丙烯酸月桂酯和二甲基丙烯酸乙二醇酯會(huì)增加總體疏水性，盡管二甲基丙烯酸乙二醇酯對(duì)交聯(lián)具有較大影響。對(duì)于三嵌段共聚物，疏水/親水貢獻(xiàn)可計(jì)算為其總PLGAMW與其總MW之比。例如，TB05-DA可經(jīng)計(jì)算以具有10,000Da(PLGA)/11,000Da(總)＝0.91的疏水貢獻(xiàn)。純疏水組分(PLGA二丙烯酸酯和二甲基丙烯酸乙二醇酯)可視作貢獻(xiàn)1x至疏水性，而親水項(xiàng)目(PEG二丙烯酸酯)可視作貢獻(xiàn)1x至親水性。將各組分的疏水貢獻(xiàn)(PEGDA＝0)乘以擴(kuò)張器中的％w/w含量允許將擴(kuò)張器的總體疏水性以疏水％來(lái)計(jì)算。表14顯示所選實(shí)施例的初始疏水性。包括實(shí)施例1以顯示具有極其不合適的初始疏水性的擴(kuò)張器。表14：所選擴(kuò)張器計(jì)算的初始疏水性。應(yīng)注意，交聯(lián)密度和疏水/親水貢獻(xiàn)均在定義水凝膠的溶脹中起作用。然而，該量是動(dòng)態(tài)的，因?yàn)樗夂驪LGA/PLA含量相對(duì)于水解穩(wěn)定的親水組分(例如PEG和聚丙烯酸)減少，降低了該材料的總體疏水性并且斷開(kāi)交聯(lián)，由此增加了溶脹。材料的機(jī)械性質(zhì)對(duì)于組織擴(kuò)張器也是重要的。它們必須允許擴(kuò)張器被按尺寸修整并通過(guò)隧道術(shù)(tunneling)或類似的外科技術(shù)置于組織下方。出于該原因，所述材料不得過(guò)于堅(jiān)硬或過(guò)于柔軟。顯示用于植入的良好機(jī)械性質(zhì)的一系列模型示于表15。表15：所選實(shí)施例的機(jī)械性質(zhì)當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3