由于全世界的肥胖程度螺旋式上升，高血糖水平(高血糖癥)越來越普遍。世界衛(wèi)生組織估計(jì)，年齡在20歲以上的成年人當(dāng)中有超過14億人超重/肥胖，而三分之一的美國成年人和1.08億亞洲人被診斷有糖尿病。高血糖現(xiàn)在和高血壓以及高膽固醇血癥一樣重要，這導(dǎo)致提升了需要有助于餐后血糖水平產(chǎn)品的衛(wèi)生專業(yè)人員和注重健康的消費(fèi)者的意識(shí)。US2005/0089969公開了胰島素模擬肽。本發(fā)明的目的是解決至少一個(gè)上述提及的問題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：廣泛地，申請(qǐng)人已經(jīng)鑒定了肽，SEQIDNO：11，及其生物活性片段，它們有改善哺乳動(dòng)物血糖控制/狀態(tài)的功效，特別是在口服后增加胰島素分泌。所述SEQIDNO：11的肽與US2005/0089969中的SEQIDNO：2有大約94％的序列一致性，并且在重要的功能位點(diǎn)上有許多不同的殘基。具體地，申請(qǐng)人已經(jīng)鑒定了，所述肽，以及包括所述肽的組合物，能在體外增加胰島β細(xì)胞的胰島素分泌(圖7A-7C)。申請(qǐng)人也已經(jīng)表明了包括所述肽的組合物的急性治療在ob/ob小鼠的葡萄糖耐量試驗(yàn)期間有降低葡萄糖的效果，以及引起小鼠肝臟脂肪含量的減少(圖8和9)。使用飲食誘導(dǎo)的肥胖模型，在高脂喂養(yǎng)的情況下用包括所述肽的組合物治療動(dòng)物12周，與單獨(dú)的高脂喂養(yǎng)相比，改善了在葡萄糖耐量試驗(yàn)(GTT)期間的葡萄糖清除率(圖11)。另外，申請(qǐng)人已經(jīng)證明，當(dāng)在臨床研究中包括本發(fā)明的肽的組合物與碳水化合物膳食一起給予人時(shí)，會(huì)引起血糖水平降低和胰島素水平升高(圖1和2)。所述肽是或者包括下面的SEQIDNO：11及其生物活性片段，所述生物活性片段通常包含SEQIDNO：1或5或兩者都有的序列。YPVEPFTESQSLTLTDVENLHLPLPLLQSWMHQPHQPLPPTVMFPPQSVLSLSQSK(SEQUENCEIDNO：11)特定的生物活性片段包含以下SEQIDNO1至10。HQPHQPLPPTVMFPPQSVL(SEQUENCEIDNO：1)HQPHQPLPPTVMFPPQSVLSLSQSK(SEQUENCEIDNO：2)LQSWMHQPHQPLPPTVMFPPQSVL(SEQUENCEIDNO：3)LQSWMHQPHQPLPPTVMFPPQSVLSLSQSK(SEQUENCEIDNO：4)PPQSVLSLSQSK(SEQUENCEIDNO：5)MHQPHQPLPPTVMFPPQSVL(SEQUENCEIDNO：6)MHQPHQPLPPTVMFPPQSVLSLSQSK(SEQUENCEIDNO：7)SWMHQPHQPLPPTVMFPPQSVL(SEQUENCEIDNO：8)SWMHQPHQPLPPTVMFPPQSVLSLSQSK(SEQUENCEIDNO：9)YPVEPFTESQSLTLTDVENLHLPLPLLQSWMHQPHQPLPPTVMFPPQSVL(SEQUENCEIDNO：10)一方面，本發(fā)明涉及的肽包含(a)SEQIDNO：11的序列，或(b)其生物活性片段，優(yōu)選地包含SEQIDNO：1或5的序列(下文稱為“本發(fā)明的肽”)。另一方面，本發(fā)明涉及用于改善哺乳動(dòng)物血糖控制和代謝綜合征方面的本發(fā)明的肽。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于在哺乳動(dòng)物中降低血漿血糖水平，特別是餐后血糖水平的本發(fā)明的肽。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防高血糖癥(特別是高脂飲食或肥胖誘發(fā)的高血糖癥)的本發(fā)明的肽。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于增加哺乳動(dòng)物餐后胰島素分泌的本發(fā)明的肽。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于在哺乳動(dòng)物中調(diào)節(jié)葡萄糖平衡的本發(fā)明的肽。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防或減輕胰島素抵抗的本發(fā)明的肽。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于在哺乳動(dòng)物中降低血漿膽固醇水平的本發(fā)明的肽。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防或降低肝臟脂肪含量的本發(fā)明的肽。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于促進(jìn)哺乳動(dòng)物抗炎反應(yīng)的本發(fā)明的肽。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于減少高脂飲食或肥胖誘發(fā)的炎癥的本發(fā)明的肽。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物炎癥性疾病的方法的本發(fā)明的肽。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于在哺乳動(dòng)物中降低血漿血糖水平，特別是餐后血糖水平，以及增加胰島素分泌，特別是餐后胰島素分泌的本發(fā)明的肽。另一方面，本發(fā)明也涉及包括多種不同的本發(fā)明的肽的組合物，例如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或11種本發(fā)明不同的肽。優(yōu)選地，每一種本發(fā)明的肽包含SEQIDNO：11的序列，或其包含SEQIDNO：1或5序列的片段。另一方面，本發(fā)明也涉及包括基本上所有的SEQIDNO：1或11的肽的組合物。合適地，該組合物是牛酪蛋白產(chǎn)品的水解物。該組合物可以是藥物、食品、食品補(bǔ)充劑、膳食補(bǔ)充劑、特殊食品(用于糖尿病患者或嬰兒或老年患者)。另一方面，本發(fā)明涉及用于改善哺乳動(dòng)物血糖控制的本發(fā)明的組合物。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于在哺乳動(dòng)物中降低血漿血糖水平，特別是餐后血糖水平的本發(fā)明的組合物。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防高血糖癥(特別是高脂飲食或肥胖誘發(fā)的高血糖癥)的本發(fā)明的組合物。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于增加哺乳動(dòng)物餐后胰島素分泌的本發(fā)明的組合物。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于在哺乳動(dòng)物中調(diào)節(jié)葡萄糖體內(nèi)平衡的本發(fā)明的組合物。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防或減輕胰島素抵抗的本發(fā)明的組合物。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于在哺乳動(dòng)物中降低血漿膽固醇水平的本發(fā)明的組合物。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防或降低肝臟脂肪含量的本發(fā)明的組合物。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于促進(jìn)哺乳動(dòng)物抗炎反應(yīng)的本發(fā)明的組合物。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于減少高脂飲食或肥胖誘發(fā)的炎癥的本發(fā)明的組合物。另一方面，本發(fā)明涉及包括本發(fā)明的組合物的食品。典型地，該食品是特殊藥用食品(FSMP)。在一個(gè)實(shí)施例中，該食品是奶制品。I另一方面，本發(fā)明涉及用于改善哺乳動(dòng)物血糖控制的本發(fā)明的食品。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防高血糖癥(特別是高脂飲食或肥胖誘發(fā)的高血糖癥)的本發(fā)明的食品。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于增加哺乳動(dòng)物餐后胰島素分泌的本發(fā)明的食品。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于在哺乳動(dòng)物中調(diào)節(jié)葡萄糖平衡的本發(fā)明的食品。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防或減輕胰島素抵抗的本發(fā)明的食品。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于在哺乳動(dòng)物中降低血漿膽固醇水平的本發(fā)明的食品。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防或降低肝臟脂肪含量的本發(fā)明的食品。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于促進(jìn)哺乳動(dòng)物抗炎反應(yīng)的本發(fā)明的食品。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于減少高脂飲食或肥胖誘發(fā)的炎癥的本發(fā)明的食品。另一方面，本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療選自代謝紊亂或肥胖癥的本發(fā)明的組合物或肽。因此，本發(fā)明也涉及用于預(yù)防或治療人類代謝紊亂的方法，包括對(duì)人體施用治療有效量的本發(fā)明組合物或肽的步驟。另一方面，本發(fā)明提供包括結(jié)合有合適藥物載體的本發(fā)明的肽或組合物的藥物組合物。本發(fā)明提供包括多種不同的本發(fā)明的肽的牛酪蛋白產(chǎn)品衍生的水解物，例如包括至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或11種本發(fā)明不同的肽。合適地，至少1％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或者90％(w/w)的所述水解物包括本發(fā)明的肽。典型地，本發(fā)明的水解物通過在30℃至60℃的溫度范圍內(nèi)使用胃-腸道酶制劑對(duì)牛酪蛋白產(chǎn)品進(jìn)行水解得到。本發(fā)明所述的組合物可以包括本發(fā)明的水解物。本發(fā)明也涉及制備本發(fā)明牛酪蛋白產(chǎn)品衍生的水解物的方法，包括步驟：提供牛酪蛋白衍生產(chǎn)品，使用胃腸道蛋白酶制劑在30℃至60℃對(duì)牛酪蛋白衍生產(chǎn)品酶解合適的時(shí)間。該牛酪蛋白產(chǎn)品通常包括酪蛋白鹽，其實(shí)例為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知以及包含酪蛋白酸鈉。典型地，所述牛酪蛋白產(chǎn)品(和/或所述酪蛋白水解物)基本不含(即低于5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.2％、0.1％(w/w)其它乳蛋白，例如乳清蛋白。典型地，蛋白酶與酪蛋白底物的比率(w.w)為0.1-1.0％，優(yōu)選地0.2-2.0％。合適地，所述酪蛋白底物的水解用蛋白酶制劑在溫度30℃至60℃進(jìn)行。定義在本說明書中，術(shù)語“改善血糖控制”應(yīng)該被理解為以下的一種或多種：治療或預(yù)防高血糖、增加餐后胰島素分泌、調(diào)節(jié)葡萄糖體內(nèi)平衡、減輕胰島素抵抗、增加胰高血糖素樣肽的水平、降低肝脂肪含量、防范HFD或肥胖誘發(fā)的炎癥。術(shù)語“改善代謝健康”應(yīng)該被理解為降低血漿膽固醇水平、降低肝臟脂肪含量，或促進(jìn)抗炎反應(yīng)或它們的任何組合。在本說明書中，術(shù)語“哺乳動(dòng)物”應(yīng)該被理解為高等哺乳動(dòng)物，特別是人。典型地，所述人患有選自代謝紊亂比如糖尿病或肥胖的紊亂癥。本文使用的術(shù)語“肽”是指通過肽鍵聯(lián)結(jié)起來的多達(dá)60個(gè)氨基酸單體組成的聚合物。本發(fā)明使用的肽(包含其變體和片段)可以全部或部分通過化學(xué)合成或通過核酸表達(dá)而產(chǎn)生。例如，本發(fā)明的和用于本發(fā)明的肽容易根據(jù)本領(lǐng)域熟知的已經(jīng)建立的標(biāo)準(zhǔn)液體或優(yōu)選固相肽合成方法制備(參見，例如，J.M.Stewart和J.D.Young，SolidPhasePeptideSynthesis，2ndedition，PierceChemicalCompany，Rockford，Illinois(1984)，inM.BodanzskyandA.Bodanzsky，ThePracticeofPeptideSynthesis，SpringerVerlag，NewYork(1984)。必要時(shí)，本發(fā)明使用的任何肽可以被化學(xué)修飾以增加它們的穩(wěn)定性。化學(xué)修飾的肽或肽類似物包含所述肽的任何功能性化學(xué)等價(jià)物，其特征在于，關(guān)于本發(fā)明的實(shí)踐，其在體內(nèi)或體外增加穩(wěn)定性和/或功效。所述術(shù)語肽類似物也指本文描述的任何肽的氨基酸衍生物。通過程序可以產(chǎn)生肽類似物，所述程序包括但不限于對(duì)側(cè)鏈的修飾、在肽合成期間摻入非天然氨基酸和/或它們的衍生物以及使用交聯(lián)劑和對(duì)肽或它們的類似物施加構(gòu)象約束的其它方法。側(cè)鏈修飾的實(shí)例包含氨基修飾，比如通過用醛反應(yīng)接著用NaBH4還原進(jìn)行還原烷基化；用甲基乙酰亞胺酯酰胺化；用乙酸酐乙?；?；用氰酸酯進(jìn)行氨基的氨基甲?；?；用2，4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)進(jìn)行氨基的三硝基芐基化；用丁二酸酐和四氫鄰苯二甲酸酐對(duì)氨基進(jìn)行烷基化；以及用吡哆醛-5'-磷酸進(jìn)行賴氨酸的吡哆?；?，接著用NaBH4還原。精氨酸殘基的胍基可以通過與試劑比如2，3-丁二酮、苯甲酰甲醛和乙二醛形成雜環(huán)縮合產(chǎn)物來修飾。羧基可以通過碳化二亞胺活化進(jìn)行修飾，通過鄰?；愲逍纬桑缓箅S之衍生化成，例如，相應(yīng)的酰胺。巰基可以通過以下方法進(jìn)行修飾，比如用碘乙酸或碘乙酰胺進(jìn)行羧甲基化；過甲酸氧化成磺基丙氨酸；與其它硫醇化合物形成混合二硫化物；與馬來酰亞胺反應(yīng)；馬來酸酐或其它的取代馬來酰亞胺；使用4-氯高汞苯甲酸、4-氯苯甲酰苯磺酸、苯基氯化汞、2-氯汞-4-硝基酚和其它汞形成汞衍生物；用氰酸酯在堿性pH進(jìn)行氨甲?；?。色氨酸殘基可以通過，例如，N-溴代丁二酰亞胺進(jìn)行氧化或用2-羥基-5-硝基苯甲溴或磺酰鹵進(jìn)行吲哚環(huán)的烷基化來修飾。酪氨酸殘基可以用四硝基甲烷硝化形成3-硝基酪氨酸衍生物來改變。組氨酸殘基的咪唑環(huán)的修飾可以通過用碘乙酸衍生物進(jìn)行烷基化或用焦碳酸二乙酯進(jìn)行N-乙?；瘉硗瓿?。在肽合成期間摻入非天然氨基酸和衍生物的實(shí)例包含但不限于使用正亮氨酸、4-氨基丁酸、4-氨基-3-羥基-5-苯基戊酸、6-氨基己酸、叔丁基甘氨酸、正纈氨酸、苯基甘氨酸、鳥氨酸、肌氨酸、4-氨基-3-羥基-6-甲基庚酸、2-噻吩基丙氨酸和/或氨基酸的D-異構(gòu)體。肽結(jié)構(gòu)修飾包含產(chǎn)生包括由D-氨基酸編碼的反向序列的反轉(zhuǎn)肽。在本說明書中，術(shù)語“本發(fā)明的肽”是指包含SEQIDNO：11序列或其生物活性片段或生物活性變體的肽。應(yīng)用于SEQIDNO：11中的術(shù)語“其生物活性片段”是指具有至少10個(gè)氨基酸的SEQIDNO：11的片段以及參考圖7B在下文中描述的與體外試驗(yàn)的對(duì)照相比，該片段能夠增加胰島β細(xì)胞的胰島素分泌。公開的實(shí)例中SEQIDNO：11的生物活性片段具有至少12個(gè)氨基酸并包含序列PPQSVLSLSQSK(SEQIDNO：5)或序列HQPHQPLPPTVMFPPQSVL(SEQIDNO：1)。特定實(shí)例中SEQIDNO：11的生物活性片段包含SEQIDNO：1至11的序列(圖7B)。應(yīng)用于給定參考肽的術(shù)語“生物活性變體”是指所述肽的變體具有至少80％序列同源性，并且通常在肽的全長上具有至少90％，優(yōu)選地至少95％，理想地至少96％、97％、98％或99％序列同源性，并且參考圖7B在下文中描述的與體外試驗(yàn)的對(duì)照相比，能夠增加胰島β細(xì)胞的胰島素分泌。在本文中，序列同源性包括序列一致性和相似性，即與SEQIDNO：11共有90％氨基酸同源性的變體，是在變體序列的全長上任何90％的比對(duì)殘基與SEQIDNO：11的相應(yīng)殘基相同或是對(duì)SEQIDNO：11的相應(yīng)殘基的保守替換。本發(fā)明的組合物包括不同肽的混合物，其至少包括2種肽，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或11種不同的肽，其中所述的肽選自于SEQIDNO：11或其生物活性片段。在一個(gè)實(shí)施例中，所述組合物包括SEQIDNO：1至11的基本上所有的肽，例如8、9或10種肽。術(shù)語“包括SEQIDNO1至11的基本上所有的肽的組合物”應(yīng)該被理解為包括至少8、9或10種肽的組合物。所述組合物也可以包含另外的肽、多肽或蛋白質(zhì)，或其它組分，例如難消化的碳水化合物。所述組合物可以通過使用胃腸道蛋白酶制劑在合適的溫度水解牛酪蛋白產(chǎn)品(例如酪蛋白酸鈉)充足的時(shí)間，以提供包括SEQIDNO：1至11中的至少兩種肽的水解物而制備。本文所用的術(shù)語“牛酪蛋白產(chǎn)品”應(yīng)該被理解為主要由酪蛋白組成的牛奶衍生產(chǎn)品，例如凝乳酶酪蛋白酸鹽和酸酪蛋白酸鹽(酪蛋白酸鈉、鈣和鉀)。本文所用的術(shù)語“胃腸道蛋白酶制劑”應(yīng)該被理解為包含胰蛋白酶、糜蛋白酶和彈性蛋白酶的蛋白酶制劑。典型地，所述水解在30℃至60℃下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明所述組合物是包括SEQIDNO：1至11的一系列肽的酪蛋白衍生的水解物，以下稱為“LFC24”。當(dāng)根據(jù)下文描述的臨床研究條件給予成年人時(shí)，本發(fā)明所述的組合物通常能降低餐后血糖水平，增加餐后胰島素分泌水平，或二者都可以。本發(fā)明也涉及到包括一種或多種本發(fā)明的肽的組合物。術(shù)語“組合物”可以指食品、藥物、膳食補(bǔ)充劑或營養(yǎng)補(bǔ)充劑。所述食品可以是固體食物或液體。食品的實(shí)例包含乳制品(比如牛奶飲料、酸奶、酸奶飲料、奶酪、涂抹醬)、飲料、烘焙食品、肉制品、早餐谷物、零食食品。所述膳食補(bǔ)充劑可以以任何形式提供，包含粉末、顆粒、薄片或以單位劑量形式提供，比如一袋粉末、丸劑、膠囊、片劑、錠劑等等。本發(fā)明也涉及到食用產(chǎn)品，例如包括本發(fā)明組合物的食品。所述食品可以是固體食物或液體。食品的實(shí)例包括乳制品(比如牛奶飲料、酸奶、酸奶飲料、奶酪、涂抹醬)、飲料、烘焙食品、肉制品、早餐谷物、零食食品。所述食品可以包括任何量的本發(fā)明組合物，例如從0.1％到30％(w/w)。所述食品可以是特殊藥用食品(FSMP)，其被定義為特定配制、加工和旨在用于對(duì)處于醫(yī)療監(jiān)護(hù)下治療的個(gè)體的疾病、紊亂或醫(yī)學(xué)情況進(jìn)行膳食管理的食品。這些食品旨在用于正常食物不能滿足營養(yǎng)需求的人的專屬或部分喂養(yǎng)?！把装Y性疾病”是指影響人的免疫介導(dǎo)的炎癥病癥，并且通常特征在于一種或多種細(xì)胞因子的失調(diào)表達(dá)。炎癥性疾病的實(shí)例包含皮膚炎癥性疾病、關(guān)節(jié)炎癥性疾病、心血管系統(tǒng)炎癥性疾病、某些自身免疫疾病、肺和氣道炎癥性疾病、腸道炎癥性疾病。皮膚炎癥性疾病的實(shí)例包含皮炎，例如過敏性皮炎和接觸性皮炎，尋常痤瘡和牛皮癬。關(guān)節(jié)炎癥性疾病的實(shí)例包含類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。心血管系統(tǒng)炎癥性疾病的實(shí)例是心血管疾病和動(dòng)脈粥樣硬化。自身免疫疾病的實(shí)例包括1型糖尿病、格雷夫斯病、格林-巴利疾病、狼瘡、牛皮癬關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎。肺和氣道炎癥性疾病的實(shí)例包含哮喘、囊性纖維化、COPD、肺氣腫和急性呼吸窘迫綜合征。腸道炎癥性疾病的實(shí)例包含結(jié)腸炎和炎癥性腸病。其它炎癥性疾病包括癌癥、花粉熱、牙周炎、過敏、超敏反應(yīng)、缺血、抑郁、系統(tǒng)性疾病、感染后炎癥和支氣管炎。在本說明書中，術(shù)語“代謝紊亂”應(yīng)該被理解為包括前期糖尿病、糖尿?。?型糖尿?。?型糖尿??；代謝綜合征；肥胖；糖尿病血脂異常；高脂血癥(hyperlipidemia)；高血壓；高甘油三酯血癥；高脂肪酸血癥(hyperfattyacidemia)；高膽固醇血癥；高胰島素血癥、MODY和HNF1A-MODY。本發(fā)明也提供包括結(jié)合合適的藥物賦形劑的本發(fā)明的肽或組合物的藥物組合物。所述術(shù)語“賦形劑”是指與所述肽或組合物一起給藥的稀釋劑、佐藥、賦形劑或載體。這樣的藥物賦形劑可以是無菌液體，比如水和油，包括石油、動(dòng)物、植物或合成來源的那些，比如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等等。當(dāng)所述藥物組合物靜脈內(nèi)給藥時(shí)，水是優(yōu)選的賦形劑。鹽水溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液也可以用作液體賦形劑，特別是用作注射溶液。合適的藥物賦形劑包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等等。必要時(shí)，所述組合物也可以含有少量的潤濕劑或乳化劑或pH緩沖劑。這些組合物可以采用溶液、懸浮液、乳液、片劑、丸劑、膠囊、粉劑、緩釋制劑等形式。附圖說明圖1：用酪蛋白酸鈉或LFC24治療后120分鐘內(nèi)葡萄糖的平均變化(Δ變化，mmol/L)。數(shù)據(jù)基于n＝62個(gè)健康成年人呈現(xiàn)，其中誤差線表示平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。治療效果顯著：p＜0.05。圖2：用酪蛋白酸鈉或LFC24治療后120分鐘內(nèi)胰島素的平均變化(Δ變化，mU/L)。數(shù)據(jù)基于n＝62個(gè)健康成年人呈現(xiàn)，其中誤差線表示平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。治療效果顯著：p＜0.05。圖3：用酪蛋白酸鈉或水解的酪蛋白(LFC24)治療后120分鐘GIP的平均變化(Δ變化，pg/ml)。治療效果顯著：ns。數(shù)據(jù)基于n＝62個(gè)健康成年人呈現(xiàn)，其中誤差線表示平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。GIP(胰高血糖素樣肽)顯著增加，其中用LFC24治療導(dǎo)致濃度在15分鐘時(shí)上升高于對(duì)照水平之上17.1％，例如增加25.95pg/ml。圖4：用酪蛋白酸鈉或LFC24治療后120分鐘未酯化的脂肪酸的平均變化(Δ變化，mMol/L)。數(shù)據(jù)基于n＝62個(gè)健康成年人呈現(xiàn)，其中誤差線表示平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。治療效果顯著：p＜0.001。消耗LFC24與消耗完整的酪蛋白酸鈉相比，未酯化的脂肪酸(NEFA)的響應(yīng)明顯降低。圖5：暴露在LFC24之后，BRINBD11細(xì)胞的胰島素分泌(n＝3/4)。數(shù)值為平均值±SD。**p＜0.01。細(xì)胞暴露于(1)16.7mM葡萄糖(2)16.7mM葡萄糖和10mM丙氨酸以及(3)16.7mM葡萄糖和LFC24(1mg/ml)。圖6：胰島β細(xì)胞(BRIN-BD11)的胰島素分泌。用3T3-L1脂肪細(xì)胞條件培養(yǎng)基和具有LFC24的3T3-L1培養(yǎng)基(n＝4)培養(yǎng)2小時(shí)后BRIN-BD11細(xì)胞的胰島素分泌。數(shù)值為平均值±SD。暴露于LFC24預(yù)防了胰島β細(xì)胞功能障礙。**p＜0.01，***p＜0.001圖7A：暴露于16.7mmol/l葡萄糖和編號(hào)10的合成肽之后胰島β細(xì)胞(BRINBD11)(n＝3/4)的胰島素分泌。數(shù)值為平均值±SD。陽性對(duì)照是16.7mM葡萄糖和加有10mM丙氨酸的16.7mM葡萄糖。****p＜0.0001圖7B：暴露于16.7mmol/l葡萄糖和合成肽之后誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞(BRINBD11)(n＝3/4)的胰島素分泌。數(shù)值為平均值±SD。陽性對(duì)照是16.7mM葡萄糖和加有10mM丙氨酸的16.7mM葡萄糖。*與葡萄糖對(duì)照相比P＜0.05。圖7C：暴露于16.7mmol/l葡萄糖和所述合成肽的組合之后胰島β細(xì)胞(BRINBD11)(n＝3)的胰島素分泌。陽性對(duì)照是16.7mM葡萄糖和16.7mM葡萄糖以及10mM丙氨酸。肽1、3、4、5、9、10和11的合并樣品比合成肽2、6、7和8的組合更有效。圖8：與對(duì)照治療組相比，在ob/ob小鼠葡萄糖耐量試驗(yàn)期間用LFC24進(jìn)行急性治療，在15分鐘(*p＜0.05)和120分鐘(*p＜0.05)具有葡萄糖降低效果。結(jié)果表示為±SD。(對(duì)照n＝5，治療n＝6)。虛線表示對(duì)照組以及實(shí)線表示用LFC24治療。圖9：用LFC24長期治療引發(fā)ob/ob小鼠整個(gè)肝臟脂肪百分比在12周的治療后明顯下降。對(duì)照表示對(duì)照治療的小鼠以及治療表示用LFC24治療。與對(duì)照小鼠的肝臟相比，用酪蛋白衍生的水解物治療引起肝臟脂肪減少43％。結(jié)果表示為±SD，每個(gè)肝臟6個(gè)獨(dú)立的40×圖像。(對(duì)照n＝6，LFC24治療n＝5)，(p＜0.05)。用LFC24長期治療引發(fā)ob/ob小鼠平均肝臟脂肪球粒徑在12周的治療后明顯下降。平均脂肪球粒徑從對(duì)照肝臟平均39微米的粒徑下降到治療肝臟的28微米。結(jié)果表示為平均值±SD，每個(gè)肝臟6個(gè)獨(dú)立的40×圖像。(對(duì)照n＝6，LFC24治療n＝5)，(*p＜0.05)。圖10：用酪蛋白衍生的水解物長期治療引起ob/ob小鼠肝臟脂肪球粒徑和整個(gè)肝臟脂肪含量在12周的治療后明顯下降。A&B表示對(duì)照ob/ob小鼠喂水12周后的肝臟H&E染色切片。C&D表示用LFC24治療的ob/ob小鼠的肝臟H&E染色切片。比例尺＝300μm圖11：GTT期間的葡萄糖水平。數(shù)值是平均值±SEM。LFC24防止高脂飲食(HFD)誘發(fā)葡萄糖不耐受癥。補(bǔ)充LFC24防止了小鼠HFD誘發(fā)葡萄糖不耐受癥。HFD+LFC24喂養(yǎng)的小鼠明顯降低了對(duì)GTT的血糖響應(yīng)，與HFD喂養(yǎng)的小鼠相比，明顯降低葡萄糖挑戰(zhàn)(challenge)后的血糖水平(p＜0.001，p＜0.05)。與HFD喂養(yǎng)的小鼠相比，HFD+LFC24喂養(yǎng)的小鼠的曲線下的GTT面積(AUC)也顯著下降。血糖控制的這種改善是獨(dú)立于體重的，因兩種HFD均引發(fā)等同的體重增加。圖12：LFC24防止高脂飲食(HFD)誘發(fā)脂肪組織中pAKT水平的降低。在處死小鼠之前15分鐘用1.5U/kg胰島素注射小鼠。立即將脂肪組織快速冷凍。(A)磷酸化AKT水平通過蛋白質(zhì)印跡分析確定。(B)pAKT水平的光密度分析相對(duì)于GAPDH歸一化，并用任意單位(AU)表示。(**p＜0.01w.r.t食物+胰島素；++p＜0.01w.r.tHFD+胰島素)(n＝10只小鼠/組)圖13：LFC24防止高脂飲食(HFD)誘發(fā)炎癥，用LFC24對(duì)比不用LFC24的HDF喂養(yǎng)C57Bl/6小鼠，骨髓巨噬細(xì)胞(BMM)減少TNF-、IL-1和IL-18的分泌。從各研究組雄性C57Bl/6小鼠中獲得BMM。將BMM培養(yǎng)7天，接種密度1×105個(gè)細(xì)胞/ml，用LPS(10ng/ml)刺激3-24h±ATP(5mM)。收集上清液并通過ELISA測定TNF-、IL-1和IL-18的濃度(***p＜0.001；**p＜0.01w.r.t食物+LPS；###p＜0.001；##p＜0.01；#p＜0.05HFD+LFC24+LPS/ATP相對(duì)于HFD(不含LFC24)+LPS/ATP)(n＝3只小鼠/組)。圖14：LFC24改善脂肪組織的炎癥，用具有LFC24的HDF喂養(yǎng)C57Bl/6小鼠，脂肪組織外植體減少IL-1、IL-6和TNF-的分泌。給小鼠喂養(yǎng)食物或補(bǔ)充HFD的食物±LFC24處理過的水，獲取附睪的脂肪組織。所述組織用培養(yǎng)基±ATP(5mM)培養(yǎng)24h。收獲培養(yǎng)基，并測定IL-1β(A)IL-6(B)和TNF-α(C)細(xì)胞因子的分泌(**p＜0.01w.r.t食物+ATP；+p＜0.05w.r.tHFD+ATP)(n＝9-10只小鼠/組)。圖15：LFC24特異性抑制IL-1和TNF-α對(duì)3T3-L1脂肪細(xì)胞IL-6表達(dá)的促炎性作用；與改善的胰島素信號(hào)標(biāo)記pAKT和GLUT4一致。3T3-L1脂肪細(xì)胞用±LFC24(1mg/mL)和NaCAS(1mg/mL)預(yù)處理72小時(shí)，接著用IL1β/TNFα(0.5ng/mL+0.5ng/mL)處理24小時(shí)。培養(yǎng)基和細(xì)胞收集起來進(jìn)行分析。(A)IL-6細(xì)胞因子水平通過ELISA測定(***p＜0.001w.r.t.對(duì)照；++p＜0.01w.r.tIL1β/TNFα)。(B)在用±胰島素(100nM)處理15分鐘的3T3-L1細(xì)胞中，磷酸化AKT通過蛋白質(zhì)印跡分析測定。(C)GLUT-4mRNA的表達(dá)通過RT-qPCR測定(***p＜0.001w.r.t.對(duì)照；**p＜0.01w.r.t對(duì)照；++p＜0.01IL-1β/TNFαw.r.tLFC24+IL-1β/TNFα)。具體實(shí)施例牛酪蛋白衍生的酶水解物(LFC24)的制備將牛奶的酪蛋白組分用胃腸道蛋白酶制劑(胰蛋白酶、糜蛋白酶和彈性蛋白酶)在30℃-60℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行蛋白水解消化。在反應(yīng)完成后，將該溶液加熱使酶失活，并且將該消化物進(jìn)行蒸發(fā)和噴霧干燥。產(chǎn)生的粉末制劑按照下文描述進(jìn)行生物活性分析并通過反相固相萃取(SPE)分離進(jìn)行肽的分析。人體研究研究人群通過海報(bào)和電臺(tái)廣告在都柏林地區(qū)招募健康的受試者。該研究由都柏林大學(xué)人類倫理研究委員會(huì)(UniversityCollegeDublinHumanEthicsResearchCommittee)批準(zhǔn)。對(duì)感興趣的候選人進(jìn)行了篩選，并且一旦接受，為他們的參與提供書面的知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)要求受試者年齡在40-65歲，BMI＞25kg/m2，并且無疾病、未服處方藥、沒有懷孕或者不在哺乳期。表1.研究人群的基線特征(顯示的數(shù)據(jù)表示62名受試者(32名女性，30名男性)的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD))平均值SD年齡(歲)53.66.5BMI(kg/m2)31.34.6身體脂肪％37.08.2腰圍(cm)93.710.6收縮壓(mmHg)128.916.9舒張壓(mmHg)82.38.3研究設(shè)計(jì)和干預(yù)該研究是隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)攝入完整的酪蛋白酸鈉和包括SEQIDNO：1至11的所有的肽的酪蛋白衍生的水解物(以下簡稱“LFC24”)。從KerryIngredients公司獲得完整的酪蛋白酸鈉。每種蛋白飲料通過在120ml礦泉水(Ballygowan)中重構(gòu)12g干燥的LFC24或完整的酪蛋白酸鈉而制備，得到10％w/v溶液。達(dá)到空腹條件的受試者被指示在10分鐘內(nèi)吃掉含有75g碳水化合物和蛋白飲料的膳食。在時(shí)間點(diǎn)t＝0、15、30、60、90和120分鐘時(shí)采集血樣。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表示為平均值±SEM。使用SPSS18.0(美國，伊利諾伊州，芝加哥，SPSS公司)執(zhí)行線性混合模型分析，對(duì)所有分析物進(jìn)行對(duì)照組和治療組的響應(yīng)的比較。0.05或更低的p值就認(rèn)為是顯著的。結(jié)果總共有30名男性和32名女性成功完成了該研究(表1)。LFC24組和酪蛋白酸鈉組的葡萄糖和胰島素響應(yīng)顯著不同(圖1和圖2)。體外研究LFC24可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞的胰島素分泌(圖5)。試驗(yàn)最初在細(xì)胞系中實(shí)施并且使用主要胰島證實(shí)(數(shù)據(jù)未顯示)。LFC24拯救胰島β細(xì)胞功能的能力使用脂肪細(xì)胞條件培養(yǎng)基-β細(xì)胞功能模型檢驗(yàn)。暴露于LFC24拯救了所述β細(xì)胞胰島素分泌的能力(圖6)。在LFC24中被鑒定存在一系列肽。鑒定所述肽后，合成一系列合成肽。測試了促進(jìn)胰島素分泌的能力，結(jié)果如圖7所示。動(dòng)物模型研究進(jìn)行了三次動(dòng)物研究。研究1和2使用ob/ob小鼠模型，研究3使用飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型。研究1和2在葡萄糖耐量測試期間酪蛋白衍生的水解物(LFC24)對(duì)葡萄糖和胰島素水平的急性效果為了評(píng)估LFC24的急性效果，在ob/ob和C57BL/6野生型小鼠中執(zhí)行GTT。在ob/ob小鼠中發(fā)現(xiàn)葡萄糖降低效果，與ob/ob對(duì)照組相比，觀察到在15分鐘(*p＜0.05)和120分鐘(*p＜0.05)時(shí)葡萄糖水平下降(圖8)。在GTT期間為ob/ob小鼠測量胰島素；與對(duì)照條件相比，在GTT之前用酪蛋白衍生的水解物處理一個(gè)小時(shí)，在0、15和60分鐘時(shí)對(duì)胰島素水平?jīng)]有效果。補(bǔ)充酪蛋白衍生的水解物(LFC24)對(duì)肝臟脂肪的效果肝臟組織學(xué)研究表明，用酪蛋白衍生的水解物(LFC24)治療引起了肝臟總體脂肪含量顯著(p＜0.05)減少，脂肪滴尺寸顯著(p＜0.05)減少(圖9)。與對(duì)照小鼠的肝臟相比，用酪蛋白衍生的水解物治療引起了總體肝臟脂肪減少43％和平均脂肪球粒徑減少28％(圖9)。視覺觀察肝臟的H&E染色圖像揭示了治療后肝臟脂肪鮮明的改變(圖10)。研究3血糖控制和胰島素信號(hào)用LFC24治療使用飲食誘發(fā)肥胖模型的動(dòng)物12周。在GTT期間，與單獨(dú)的高脂喂養(yǎng)相比，在高脂喂養(yǎng)的情況下用LFC24治療改善了葡萄糖清除率。在食物喂養(yǎng)期間，LFC24沒有效果(圖11)。這種血糖控制的改善可以通過脂肪組織(圖12)、骨骼肌和肝臟(數(shù)據(jù)未顯示)中pAKT表達(dá)的上調(diào)解釋。pAKT是調(diào)節(jié)血糖控制的關(guān)鍵胰島素信號(hào)分子。炎癥和血糖控制在飲食誘導(dǎo)的肥胖模型中，LFC24誘發(fā)抗炎效果，其中用具有LFC24的HFD預(yù)防了單獨(dú)HFD的促炎、胰島素過敏效應(yīng)。LFC24顯著減少從骨髓巨噬細(xì)胞分泌的TNFα、IL-1β和IL-18(圖13)。此外，LFC24顯著減少離體脂肪組織IL-6、IL-1β和TNFα分泌(圖14)。炎癥-血糖控制交互作用為了明確LFC24對(duì)促炎胰島素敏化軸(sensitisingaxis)效果的特異性，我們證明了，LFC24通過減少3T3-L1脂肪細(xì)胞分泌IL-6能防止IL-1β和TNFα的促炎效果，這伴隨著胰島素信號(hào)分子pAKT和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)GLUT4的改善(圖15)。本發(fā)明并不限于以上描述的實(shí)施例，在結(jié)構(gòu)和細(xì)節(jié)上的變化并不脫離本發(fā)明的精神。當(dāng)前第1頁1 2 3