αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及作為αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑的吡咯烷化合物，包含此類(lèi)化合物的藥物組合物，和它們?cè)谥委熤?尤其在治療需要αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑的病癥中)的用途，化合物在制備用于治療需要αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑的病癥的藥物中的用途，和治療和預(yù)防人中的需要αvβ6整聯(lián)蛋白的拮抗作用的病癥的方法。發(fā)明背景整聯(lián)蛋白超家族蛋白是由α和β亞基構(gòu)成的異源二聚細(xì)胞表面受體。已經(jīng)報(bào)道了至少18種α亞基和8種β亞基，其已經(jīng)表明形成24種不同的α/β異源二聚體。每條鏈包含大細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域(對(duì)于β亞基，>640個(gè)氨基酸，對(duì)于α亞基，>940個(gè)氨基酸)，每條鏈具有約20個(gè)氨基酸的跨膜跨越區(qū)域，并且通常每條鏈具有30-50個(gè)氨基酸的短胞質(zhì)尾。不同的整聯(lián)蛋白已經(jīng)顯示參與繁多的細(xì)胞生物學(xué)，包括細(xì)胞粘附至細(xì)胞外基質(zhì)，細(xì)胞-細(xì)胞相互作用，和對(duì)細(xì)胞遷移、增殖、分化和存活的影響(barczyk等人,cellandtissueresearch,2010,339,269)。整聯(lián)蛋白受體通過(guò)短蛋白-蛋白結(jié)合界面與結(jié)合蛋白相互作用。整聯(lián)蛋白家族可以分為在此類(lèi)配體中共享相似的結(jié)合識(shí)別基序的亞家族。主要的亞家族是rgd-整聯(lián)蛋白，其識(shí)別在其蛋白序列內(nèi)含有rgd(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)基序的配體。在該亞家族中存在8種整聯(lián)蛋白，即αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、αiibβ3、α5β1、α8β1，其中命名法表明αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6和αvβ8共享共同的αv亞基和不同的β亞基，且αvβ1、α5β1和α8β1共享共同的β1亞基和不同的α亞基。β1亞基已經(jīng)顯示與11種不同的α亞基配對(duì)，其中只有上述列出的3種通常識(shí)別rgd肽基序(humphries等,journalofcellscience,2006,119,3901)。8種結(jié)合rgd的整聯(lián)蛋白對(duì)不同的含有rgd的配體具有不同的結(jié)合親和力和特異性。配體包括蛋白諸如纖連蛋白、玻連蛋白、骨橋蛋白和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1和β3(tgfβ1和tgfβ3)的潛在相關(guān)肽(lap)。與tgfβ1和tgfβ3的lap結(jié)合的整聯(lián)蛋白已經(jīng)顯示在幾個(gè)系統(tǒng)中能夠激活tgfβ1和tgfβ3生物活性，和隨后的tgfβ-驅(qū)動(dòng)的生物學(xué)(worthington等,trendsinbiochemicalsciences,2011,36,47)。這種配體的多樣性，連同結(jié)合rgd的整聯(lián)蛋白的表達(dá)模式，為疾病干預(yù)產(chǎn)生了多種機(jī)會(huì)。此類(lèi)疾病包括纖維變性疾病(margadant等人,emboreports,2010,11,97)、炎性病癥、癌癥(desgrosellier等人,naturereviewscancer,2010,10,9)、再狹窄和具有血管生成組分的其它疾病(weis等人,coldspring.harb.perspect.med.2011,1,a006478)。文獻(xiàn)中已經(jīng)公開(kāi)了大量的αv整聯(lián)蛋白拮抗劑(goodman等人,trendsinpharmacologicalsciences,2012,33,405)，包括抑制劑抗體、肽和小分子。對(duì)于抗體，包括泛-αv拮抗劑英妥木單抗和abituzumab(gras,drugsofthefuture,2015,40,97)，選擇性αvβ3拮抗劑埃達(dá)珠單抗，和選擇性αvβ6拮抗劑stx-100。西侖吉肽(cilengitide)是抑制αvβ3和αvβ5兩者的環(huán)狀肽拮抗劑，且sb-267268是抑制αvβ3和αvβ5兩者的化合物的實(shí)例(wilkinson-berka等人,invest.ophthalmol.vis.sci.,2006,47,1600)?；衔锍洚?dāng)αv整聯(lián)蛋白的不同組合的拮抗劑的發(fā)明使得能夠產(chǎn)生且適合于特定疾病適應(yīng)癥的新藥。肺纖維化代表幾種間質(zhì)性肺病的終末期，包括特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，并且其特征在于細(xì)胞外基質(zhì)在肺間質(zhì)中的過(guò)度沉積。在特發(fā)性間質(zhì)性肺炎中，特發(fā)性肺纖維化(ipf)代表最常見(jiàn)和最致命的病癥，其在診斷后典型的存活時(shí)間為3至5年。ipf中的纖維化通常是進(jìn)行性的，當(dāng)前藥理學(xué)干預(yù)是難治的，并且不可避免地導(dǎo)致由于功能性肺泡單位的閉塞引起的呼吸衰竭。ipf在美國(guó)和歐洲影響約50萬(wàn)人。有體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物和ipf患者免疫組織化學(xué)數(shù)據(jù)支持上皮細(xì)胞限制性整聯(lián)蛋白αvβ6在tgfβ1的活化中的關(guān)鍵作用。這種整聯(lián)蛋白的表達(dá)在正常上皮組織中較低，并且在損傷的和發(fā)炎的上皮(包括ipf中的活化的上皮)中明顯上調(diào)。因此，靶向這種整聯(lián)蛋白降低了干擾更寬的tgfβ內(nèi)穩(wěn)態(tài)作用的理論可能性。已經(jīng)顯示通過(guò)抗體阻斷對(duì)αvβ6整聯(lián)蛋白的部分抑制可預(yù)防肺纖維化而不加重炎癥(horangs等人,partialinhibitionofintegrinαvβ6preventspulmonaryfibrosiswithoutexacerbatinginflammation.amjrespircritcaremed2008177：56-65)。在肺纖維化之外，αvβ6也被認(rèn)為是其他器官(包括肝和腎)的纖維化病的重要啟動(dòng)子(在hendersonnc等人,integrin-mediatedregulationoftgfβinfibrosis,biochimicaetbiophysicaacta–molecularbasisofdisease20131832：891-896中綜述)，其表明αvβ6拮抗劑可有效地治療多器官中的纖維化疾病。與幾個(gè)結(jié)合rgd的整聯(lián)蛋白可以結(jié)合并激活tgfβ的觀(guān)察相一致，最近發(fā)現(xiàn)不同的αv整聯(lián)蛋白涉及纖維化疾病(hendersonnc等人,targetingofαvintegrinidentifiesacoremolecularpathwaythatregulatesfibrosisinseveralorgansnaturemedicine2013vol19,number12：1617-1627；sarrazyv等人,integrinsαvβ5andαvβ3promotelatenttgf-β1activationbyhumancardiacfibroblastcontractioncardiovascres2014102：407-417；minagawas等人,selectivetargetingoftgf-βactivationtotreatfibroinflammatoryairwaydiseasescitranslmed2014vol6,issue241：1-14；reedni等人,theαvβ1integrinplaysacriticalinvivoroleintissuefibrosisscitranslmed2015vol7,issue288：1-8)。因此，針對(duì)結(jié)合rgd的整聯(lián)蛋白家族的特定成員的抑制劑或具有結(jié)合rgd的整聯(lián)蛋白家族內(nèi)的特異性選擇性指紋的抑制劑可有效治療多器官中的纖維化疾病。已經(jīng)描述了一系列針對(duì)αvβ3、αvβ5、αvβ6和αvβ8的整聯(lián)蛋白拮抗劑的sar關(guān)系(macdonald,sjf等人.structureactivityrelationshipsofαvintegrinantagonistsforpulmonaryfibrosisbyvariationinarylsubstituents.acsmedchemlett2014,5,1207-1212.19sept2014)。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供αvβ6拮抗劑，優(yōu)選具有針對(duì)其它αv整聯(lián)蛋白(例如αvβ1、αvβ3、αvβ5或αvβ8)的活性。發(fā)明概述在本發(fā)明的第一方面，提供了式(i)化合物或其鹽，更具體地為藥學(xué)上可接受的鹽：其中r1表示氫原子、環(huán)丙基或吡唑環(huán)，其中吡唑基任選被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代。式(i)化合物和它們的鹽具有αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑活性，可用于治療或預(yù)防某些疾病。術(shù)語(yǔ)αvβ6拮抗劑活性包括文中的αvβ6抑制劑活性。在本發(fā)明的第二方面，提供了包含式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。在本發(fā)明的第三方面，提供了用于治療(特別是治療其中需要αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑的疾病或病癥)的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的第四方面，提供了在需要的人中治療或預(yù)防需要αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑的疾病或病癥的方法，所述方法包括向需要的人給藥治療有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的第五方面，提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療需要αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑的疾病或病癥的藥物中的用途。在本發(fā)明的第六個(gè)方面中，提供了式(xv)化合物其中r1如前所述，x1表示羥基或在人體中通過(guò)代謝可水解的基團(tuán)，以形成相應(yīng)的式(i)的酸化合物，其中x1為–oh；y1表示氫或在人體中通過(guò)代謝可水解的基團(tuán)，以形成相應(yīng)的式(i)的氨基化合物，其中y1是氫；條件是當(dāng)x1為羥基時(shí)，y1不是氫。發(fā)明詳述在本發(fā)明的第一個(gè)方面中，提供了式(i)化合物或其鹽，更具體地，其藥學(xué)上可接受的鹽：其中r1代表氫原子、環(huán)丙基、吡唑環(huán)，所述吡唑任選被一個(gè)或兩個(gè)甲基所取代。在一些實(shí)施方案中，式(i)化合物或其鹽具有結(jié)構(gòu)式(ia)：在其他實(shí)施方案中，式(i)化合物或其鹽具有結(jié)構(gòu)式(ib)：應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明涵蓋本文所述的特定和優(yōu)選基團(tuán)的所有組合。在一些實(shí)施方案中，r1代表氫原子。在一些實(shí)施方案中，r1代表環(huán)丙基。在一些實(shí)施方案中，r1代表1h-吡唑環(huán)。在一些實(shí)施方案中，r1代表3-甲基-1h-吡唑環(huán)。在一些實(shí)施方案中，r1代表3,5-二甲基-1h-吡唑環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自：(s)-3-(3-嗎啉代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸；(s)-3-(3-環(huán)丙基-5-嗎啉代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸；(s)-3-(3-嗎啉代-5-(1h-吡唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸；(s)-3-(3-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)-5-嗎啉代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸；和(s)-3-(3-(3,5-二甲基-1h-吡唑-1-基)-5-嗎啉代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。(s)-3-(3-嗎啉代-5-(1h-吡唑-5-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸(s)-3-(3-(3-甲基-1h-吡唑-5-基)-5-嗎啉代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸(s)-3-(3-嗎啉代-5-(1h-吡唑-4-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物為：3-(3-嗎啉代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。式(i)或(ia)或(ib)化合物既具有堿性胺基團(tuán)又具有羧酸基團(tuán)，因此可形成內(nèi)鹽即兩性離子。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，式(i)化合物為兩性離子鹽形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(ia)化合物為兩性離子鹽形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(ib)化合物為兩性離子鹽形式。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括作為母體化合物的式(i)化合物及其鹽，例如其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。對(duì)于合適鹽的綜述，參見(jiàn)berge等人.,j.pharm.sci.,66：1-19,(1977)。合適的藥學(xué)上可接受的鹽列于phstahlandcgwermuth,editors,handbookofpharmaceuticalsalts；properties,selectionanduse,weinheim/zurich：wiley-vch/vhca,2002。合適的藥學(xué)上可接受的鹽可以包括與無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽，所述無(wú)機(jī)酸諸如，例如鹽酸、氫溴酸、正磷酸、硝酸、磷酸、或硫酸，或與有機(jī)酸的酸加成鹽，所述有機(jī)酸諸如，例如甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、琥珀酸、水楊酸、馬來(lái)酸、甘油磷酸、酒石酸、苯甲酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯磺酸、萘磺酸諸如2-萘磺酸、己酸或乙酰水楊酸。通常，藥學(xué)上可接受的鹽適當(dāng)時(shí)可以通過(guò)使用期望的酸或堿容易地制備。所得鹽可以從溶液中沉淀出來(lái)且通過(guò)過(guò)濾來(lái)收集或可以通過(guò)蒸發(fā)溶劑來(lái)回收。其它非藥學(xué)上可接受的鹽，例如甲酸鹽、草酸鹽或三氟乙酸鹽可以用于例如分離式(i)化合物，且包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽可以通過(guò)式(i)化合物與合適的有機(jī)堿(例如三乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、膽堿、精氨酸、賴(lài)氨酸或組氨酸)，任選在合適的溶劑中反應(yīng)來(lái)形成，以得到堿加成鹽，所述堿加成鹽通常例如通過(guò)結(jié)晶和過(guò)濾來(lái)分離。藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)堿鹽包括銨鹽，堿金屬鹽，諸如鈉和鉀的鹽，堿土金屬鹽，諸如鈣和鎂的鹽，和與有機(jī)堿的鹽，包括伯胺、仲胺和叔胺(諸如異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己胺和n-甲基-d-葡萄糖胺)的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(i)化合物為母體化合物的形式。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括式(i)化合物的鹽的所有可能的化學(xué)計(jì)量和非化學(xué)計(jì)量形式。應(yīng)當(dāng)理解的是，許多有機(jī)化合物可以與它們?cè)谄渲蟹磻?yīng)或者它們從其中沉淀或結(jié)晶的溶劑形成復(fù)合物。這些復(fù)合物被稱(chēng)為“溶劑合物”。例如，與水的復(fù)合物被稱(chēng)為“水合物”。具有高沸點(diǎn)和/或能夠形成氫鍵的溶劑，諸如水、二甲苯、n-甲基吡咯烷酮、甲醇和乙醇可用于形成溶劑合物。用于鑒定溶劑合物的方法包括但不限于nmr和微量分析。應(yīng)當(dāng)理解，結(jié)晶形式任選地可以溶劑化以形成例如藥學(xué)上可接受的溶劑合物，例如水合物，其可以是化學(xué)計(jì)量的水合物以及含有可變量的水的化合物。溶劑合物包括化學(xué)計(jì)量的溶劑合物和非化學(xué)計(jì)量的溶劑合物。式(i)化合物可以以溶劑合物或非溶劑合物形式存在。式(i)化合物可以呈晶體或無(wú)定形形式。此外，一些式(i)化合物的晶體形式可以作為多晶型體存在，其包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。式(i)化合物的多晶型形式可以使用多種常規(guī)分析技術(shù)表征和區(qū)分，所述分析技術(shù)包括但不限于，x-射線(xiàn)粉末衍射(xrpd)圖譜、紅外(ir)光譜、拉曼光譜、差示掃描量熱(dsc)、熱重分析(tga)和固態(tài)核磁共振(ssnmr)。本文所述的化合物含有兩個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，使得可以形成光學(xué)異構(gòu)體，例如非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體。因此，本發(fā)明包括式(i)化合物的異構(gòu)體，無(wú)論是作為分離的單一異構(gòu)體(例如基本上不含其它異構(gòu)體)(即純的)或作為混合物。分離的單一異構(gòu)體(例如基本上不含其它異構(gòu)體)(即純的)可以分離，使得存在小于10％，特別是小于約1％，例如小于約0.1％的另一種異構(gòu)體。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，某些非對(duì)映異構(gòu)體的活性可以小于其它非對(duì)映異構(gòu)體，且單一非對(duì)映異構(gòu)體的活性可以低于選擇的限值。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物為：(s)-3-(3-嗎啉代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物為：(r)-3-(3-嗎啉代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。異構(gòu)體的分離可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)(例如，通過(guò)分步結(jié)晶、色譜法或hplc)來(lái)實(shí)現(xiàn)。式(i)化合物可以幾種互變異構(gòu)形式之一存在。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明涵蓋式(i)化合物的所有互變異構(gòu)體，無(wú)論是作為單一互變異構(gòu)體或其混合物。從上述應(yīng)當(dāng)理解的是，式(i)化合物及其鹽的溶劑合物、異構(gòu)體和多晶型形式包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的第六個(gè)方面中，提供了式(xv)化合物其中r1如上文所定義，x1表示羥基或在人體中通過(guò)代謝可水解的基團(tuán)，以形成相應(yīng)的式(i)的酸化合物，其中x1為–oh；y1表示氫或在人體中通過(guò)代謝可水解的基團(tuán)，以形成相應(yīng)的式(i)的氨基化合物，其中y1是氫；條件是當(dāng)x1為羥基時(shí)，y1不是氫。在一些實(shí)施方案中，x1可為基團(tuán)–ora，使得式(i)化合物為酯。例如，基團(tuán)ra可以選自c1-6烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(及其異構(gòu)體)或己基(及其異構(gòu)體)；或選自c1-6烷氧基烷基例如2-甲氧基乙基、2-(叔丁氧基)乙基；或選自c1-6烷基氨基烷基例如2-(二甲基氨基)乙基；或選自c1-6環(huán)狀碳酸酯如(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基；或c1-6酰氧基烷基例如(新戊酰氧基)甲基。例如，基團(tuán)ra可以選自芳基，例如苯基、5-茚滿(mǎn)基或l-酪氨酸基。例如，基團(tuán)ra可以選自含有氨基或酰胺基的基團(tuán)，例如式-(ch2)nnrbrc或–(ch2)nconrbrc的c1-6基團(tuán)(其中n為1-3，且ra和rb獨(dú)立地為h或c1-6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或ra和rb一起形成環(huán)狀基團(tuán)，例如嗎啉基)。這種基團(tuán)的實(shí)例包括二甲基氨基乙基、2-(4-嗎啉代)乙基、氨基-2-氧代乙基和二甲基氨基-2-氧代乙基。例如，基團(tuán)ra可以選自包含α-氨基酸的羥基，例如l-絲氨酸和l-蘇氨酸。例如，基團(tuán)ra可以是下式的環(huán)狀碳酸酯：其中rd是氫、甲基、乙基或異丙基。例如，基團(tuán)ra可以選自–chre-o-co-rf，其中re是氫或c1-3烷基(例如甲基、乙基或異丙基)，且rf是c1-4烷基(例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基)或c5-6環(huán)烷基，或四氫吡喃基。例如，基團(tuán)ra可以選自–ch(rg)-o-co-o-ri，其中rg是氫或c1-3烷基(例如甲基、乙基或異丙基)，且ri是c1-4烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)或c5-6環(huán)烷基，或四氫吡喃基。在一些實(shí)施方案中，x1可為基團(tuán)–nhrj，使得式(i)化合物是酰胺，其中rj可以例如為c1-6烷基。例如式(i)化合物可以是衍生自與氨基酸的α-氨基相連的氨基酸的酰胺，所述氨基酸例如天然存在的l-蛋白質(zhì)氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、組氨酸、酪氨酸、色氨酸、賴(lài)氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸，或上述蛋白質(zhì)氨基酸的二肽。例如rj可以是蛋白質(zhì)氨基酸基團(tuán)，例如連接到氨基酸的側(cè)鏈ε-氨基的l-賴(lài)氨酸基團(tuán)，例如–(ch2)4ch(nh2)co2h。例如rj可以是磺酰胺基團(tuán)，例如–so2-rk(其中rk是c1-6烷基例如甲基，或–nrmrn，rm和rn獨(dú)立地是h或c1-6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基，或rm和rn一起形成環(huán)狀基團(tuán)，例如嗎啉基)。在一些實(shí)施方案中，y1可為氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，(a)y1為被c1-6環(huán)狀碳酸酯基團(tuán)取代的c1-6烷基，例如(氧代二氧雜環(huán)戊烯基)甲基，如其中rd為c1-3烷基如甲基、乙基或異丙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，(b)y可以是氨基甲酸酯基，例如其中rl是c1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基或正己基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，rl為被oh或nme2基團(tuán)取代的c1-6烷基，例如-ch2ch2oh或–ch2ch2nme2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，(c)y1可為通式的基團(tuán)，其中rm為氫、甲基或異丙基，rn為c1-6烷基(例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基)、環(huán)烷基(例如環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)、雜環(huán)基(例如4-四氫吡喃基)、芳基(例如苯基、取代的苯基)、雜芳基(例如2-、3-或4-吡啶基)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，(d)y1可為通式的基團(tuán)，其中rq和rr獨(dú)立地為氫、苯基、萘基、烷基、et2ncoch2-，或rq和rr可以形成c1-6環(huán)，例如水楊苷。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(i)化合物是雙前藥，其中x1和y1如上文以任何組合所定義。本發(fā)明涉及式(i)化合物的所有前藥及其藥學(xué)上可接受的鹽，其在給予接受者時(shí)能夠(直接或間接地)提供式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其活性代謝物或殘余物。式(i)化合物的其它合適的前藥對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的(參見(jiàn)例如burger’smedicinalchemistryanddrugdiscovery,5thedition,vol1：principlesandpractice,andj.rautio等人(naturereviewsdrugdiscovery2008,7,255-270)?；衔镏苽浔景l(fā)明的化合物可以通過(guò)各種方法(包括標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)法)制備。任何先前定義的變量將繼續(xù)具有先前定義的含義，除非另有說(shuō)明。下面闡述說(shuō)明性的一般合成方法，然后在工作實(shí)施例中制備本發(fā)明的具體化合物。結(jié)構(gòu)式(i)化合物可以通過(guò)以下方法制備，所述方法涉及首先脫保護(hù)結(jié)構(gòu)式(ii)的化合物，即裂解酯基，隨后任選轉(zhuǎn)化為鹽：其中r1如上所定義，且r2是c1-c6烷基，例如叔丁基、甲基、或手性醇基團(tuán)，例如(-)-薄荷基如(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇。結(jié)構(gòu)式(ii)的化合物(其中r2為叔丁基)的脫保護(hù)可以通過(guò)在惰性溶劑(諸如二氯甲烷、2-甲基-四氫呋喃、四氫呋喃、1,4-二噁烷或環(huán)戊基甲基醚或水)中使用例如鹽酸、氫溴酸、硫酸或三氟乙酸的酸水解來(lái)完成。將酯基團(tuán)裂解之后，所得產(chǎn)物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法轉(zhuǎn)化為所需的鹽。結(jié)構(gòu)式(ii)的化合物可以通過(guò)在催化劑如鈀/碳上催化氫化結(jié)構(gòu)式(iii)的化合物來(lái)獲得：其中r1和r2如上所定義。氫化可以在大氣壓或稍高的氫氣壓力例如2至10大氣壓下，在合適的溶劑如etoh、meoh或兩者的混合物中進(jìn)行。結(jié)構(gòu)式(iii)的化合物可以通過(guò)包括如下反應(yīng)的方法制備：在合適的催化劑存在下，任選地在手性配體存在下，在升高的溫度下，在堿的存在下，使結(jié)構(gòu)式(iv)的化合物與結(jié)構(gòu)式(v)的硼酸或硼酸酯反應(yīng)，其中r1和r2如上所定義，并且雙鍵的幾何構(gòu)型可以是(e)或者(e)和(z)異構(gòu)體的混合物，優(yōu)選是純的(e)異構(gòu)體，其中r1如上所定義，r3表示氫或c1至c6烷基，例如頻哪醇。結(jié)構(gòu)式(v)的化合物可以以純硼酸(r3＝h)或硼酸酯(r3＝烷基)使用，其可以在水和堿(例如氫氧化鉀)的存在下原位轉(zhuǎn)化為硼酸。結(jié)構(gòu)式(iv)和(v)化合物的縮合反應(yīng)在合適的催化劑如銠催化劑(優(yōu)選大約5摩爾％的(1,5-環(huán)辛二烯)氯化銠(i)的二聚體)存在下，在水混溶性惰性溶劑(如1,4-二噁烷)中，在堿(如氫氧化鉀)存在下，在升高的溫度(例如50-90℃)下進(jìn)行?？s合反應(yīng)在嚴(yán)格的無(wú)氧條件下進(jìn)行，其中反應(yīng)混合物用惰性氣體如氮?dú)獯祾?，并在減壓下抽空，重復(fù)該抽真空和用氮?dú)獯祾叨啻?，例如三次。該方法產(chǎn)生兩種非對(duì)映異構(gòu)體，比例約為1:1，其可以通過(guò)結(jié)晶，色譜法或通過(guò)hplc分離。優(yōu)選的分離方法為在手性載體(如chiralpakod-h)上的手性hplc。在10％的添加劑例如手性配體的存在下，形成的非對(duì)映異構(gòu)體的比例可以基本上增加到例如大于80：20。這種添加劑包括對(duì)映體純的膦配體，例如(r)-(+)-2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯(lián)萘[(r)-binap]，其提供作為主要異構(gòu)體的生物學(xué)上更具活性的非對(duì)映異構(gòu)體。此芐基的不對(duì)稱(chēng)中心的構(gòu)型為(s)。發(fā)現(xiàn)非對(duì)映異構(gòu)體的比例取決于烷基r2的大小。因此，當(dāng)r2為叔烷基時(shí)，獲得較高比例的所需的主要異構(gòu)體。更優(yōu)選的烷基r2是叔丁基，其產(chǎn)生高達(dá)91:9的非對(duì)映異構(gòu)體比例。非對(duì)映異構(gòu)體比例可以通過(guò)手性hplc或通過(guò)結(jié)晶進(jìn)一步增加至例如大于99:1。結(jié)構(gòu)式(iv)的化合物可以通過(guò)下面的方法制備：在大約10％的合適的鈀催化劑存在下，在合適的惰性溶劑如dcm中，在叔胺堿例如三乙胺或二異丙基乙胺的存在下，在室溫，使(r)-2-(2-(吡咯烷-3-基)乙基)-1,8-萘啶[結(jié)構(gòu)式(vi)化合物]與結(jié)構(gòu)式(vii)化合物反應(yīng)。合適的鈀催化劑優(yōu)選具有二齒配體，例如兩個(gè)二苯基膦基團(tuán)(如，1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)[pd(dppf)cl2])。結(jié)構(gòu)式(vi)的化合物可以用作游離堿，或者在叔胺堿存在下，由鹽如二鹽酸鹽原位生成。結(jié)構(gòu)式(vi)的化合物[(r)-2-(2-(吡咯烷-3-基)乙基)-1,8-萘啶]可以通過(guò)本文所述的方法制備。作為說(shuō)明，(r)-2-(2-(吡咯烷-3-基)乙基)-1,8-萘啶可以通過(guò)方案1中所述的方法制備。方案1試劑和條件：(a)碘，咪唑，三苯基膦，dcm，0℃；(b)2-甲基-[1,8]-萘啶，lin(tms)2，thf，0℃；(c)4mhcl的二噁烷溶液。(r)-3-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯商購(gòu)自fluorochem或bepharmltd，且2-甲基-[1,8]-萘啶可商購(gòu)獲得，例如購(gòu)自manchesterorganicsltd,aldrich或alfaaesar。結(jié)構(gòu)式(vii)的化合物可以通過(guò)本文所述的方法制備。作為說(shuō)明，結(jié)構(gòu)式(vii)的化合物(其中r2是叔丁基且雙鍵具有(e)幾何構(gòu)型)可以通過(guò)方案2中所述的方法制備。方案2試劑和條件：(a)異丁烯，濃h2so4，乙醚，24小時(shí)；(b)乙酸鉀，乙腈，60℃，4小時(shí)。(e)-4-溴丁-2-烯酸根據(jù)文獻(xiàn)方法制備[t.denhartog,d.j.vandijken,a.j.minnaard,b.l.feringatetrahedron：asymmetry2010,21,1574-1584]。結(jié)構(gòu)式(v)的化合物(其中r1為h，例如(3-嗎啉代苯基)硼酸)商購(gòu)自combi-blocksinc。結(jié)構(gòu)式(v)的化合物(其中r1是環(huán)丙基，且r3是頻哪醇)可以通過(guò)下面的方法制備：在銥催化劑(例如甲氧基(1,5-環(huán)辛二烯)銥(i)的二聚體)存在下，在配體(例如4,4'-二叔丁基-2,2'-聯(lián)吡啶)的存在下，在惰性溶劑(例如叔丁基甲基醚)中，在升高的溫度(例如在約80℃)，優(yōu)選在微波爐中，使結(jié)構(gòu)式(viii)的化合物與雙(頻哪醇合)二硼(購(gòu)自aldrich)反應(yīng)。結(jié)構(gòu)式(viii)的化合物(其中r1為環(huán)丙基)可以通過(guò)方案3中概述的合成路線(xiàn)和本文實(shí)驗(yàn)部分中所述的方法由1,3-二溴苯制備。方案3試劑和條件：(a)嗎啉，pd2(dba)3，naobu-t，binap，甲苯，微波爐，50℃；(b)環(huán)丙基溴化鎂的thf溶液，pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物，70℃。結(jié)構(gòu)式(v)的化合物(其中r1為1h-吡唑)可以通過(guò)方案4中概述的合成路線(xiàn)和本文實(shí)驗(yàn)部分中描述的方法由1,3-二溴-5-碘苯制備。方案4試劑和條件：(a)1h-吡唑，cs2co3，cui，乙腈，回流；(b)嗎啉，pd2(dba)3，naobu-t，binap，甲苯，微波爐，90℃；(c)4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)，pdcl2(dppf)，koac，dmf，微波爐，115℃，1小時(shí)結(jié)構(gòu)式(v)的化合物(其中r1是3-甲基-1h-吡唑)可以通過(guò)方案5中概述的合成路線(xiàn)和本文實(shí)驗(yàn)部分中描述的方法由1,3-二溴-5-碘苯制備。方案5試劑和條件：(a)3-甲基-1h-吡唑，cs2co3，cui，乙腈，回流；(b)嗎啉，pd2(dba)3，naobu-t，binap，甲苯，回流；(c)4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)，pdcl2(dppf)，koac，dmf，微波爐，115℃，1小時(shí)。結(jié)構(gòu)式(v)的化合物(其中r1是3,5-二甲基-1h-吡唑)可以通過(guò)方案6中概述的合成路線(xiàn)和本文實(shí)驗(yàn)部分中描述的方法由1,3-二溴苯胺制備。方案6試劑和條件：(a)i)亞硝酸鈉，硫酸，水，0℃；ii)(r)-5-((s)-1,2-二羥基乙基)-3,4-二羥基呋喃-2(5h)-酮，水；iii)戊烷-2,4-二酮，80℃；(b)嗎啉，pd2(dba)3，naobu-t，binap，甲苯，回流；(c)4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)，pdcl2(dppf)，x-phos，koac，1,4-二噁烷，110℃，1小時(shí)?？梢愿淖冞M(jìn)行合成步驟的順序，例如，形成四氫萘啶環(huán)的氫化步驟可以在較早階段進(jìn)行，而不是在倒數(shù)第二階段進(jìn)行。在可選的合成路線(xiàn)中，結(jié)構(gòu)式(ii)的化合物可以通過(guò)下面的方法制備：使用合適的催化劑，例如2′-(二甲基氨基)-2-聯(lián)苯基-氯化鈀(ii)二降冰片基膦絡(luò)合物(購(gòu)自aldrich)，在磷酸三鉀水溶液存在下，在溶劑例如乙醇中，在升高的溫度例如約130℃，優(yōu)選在微波反應(yīng)器中，使結(jié)構(gòu)式(ix)的化合物(其中r2如上定義)與合適的吡唑硼酸或酯如頻哪醇酯(購(gòu)自例如aldrich或chembridge)進(jìn)行suzuki偶聯(lián)反應(yīng)。已經(jīng)用其中r1是c-連接的吡唑或取代的吡唑(例如1h-吡唑-5-基或3-甲基-1h-吡唑-5-基環(huán))的化合物研究了該途徑。當(dāng)r2是甲基時(shí)，(ii)的酯基可以在反應(yīng)條件下水解，直接提供(i)，而不需要分離(ii)。結(jié)構(gòu)式(ix)的化合物可通過(guò)下面的方法制備：在適當(dāng)?shù)拇呋瘎├?1,5-環(huán)辛二烯)氯化銠(i)的二聚體(購(gòu)自aldrich)的存在下，在手性配體例如(r)-binap(購(gòu)自aldrich)存在下，在堿例如koh水溶液的存在下，在惰性溶劑例如1,4-二噁烷中，在升高的溫度例如約75℃，在惰性氣氛如氮?dú)庀?，使結(jié)構(gòu)式(x)的化合物與結(jié)構(gòu)式(xi)的化合物3-溴-5-嗎啉代苯基硼酸(購(gòu)自combiblocks)或適當(dāng)?shù)呐鹚狨?如頻哪醇酯)反應(yīng)。在不存在手性配體的情況下的反應(yīng)提供在新生成的芐基手性中心處的1：1的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。異構(gòu)體可以通過(guò)色譜法如制備型手性hplc分離。(r)-binap的存在使異構(gòu)體的比例增加至>80:20，其有利于所需的非對(duì)映異構(gòu)體。異構(gòu)體可以通過(guò)柱(例如chiralcelojh)上的手性hplc分離。結(jié)構(gòu)式(x)的化合物可通過(guò)下面的方法制備：在約10％的合適的鈀催化劑存在下，在合適的惰性溶劑如dcm中，在叔胺堿例如三乙胺或二異丙基乙胺的存在下，在室溫，使結(jié)構(gòu)式(xii)化合物與式(vii)化合物反應(yīng)。合適的鈀催化劑包括例如1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)[pd(dppf)cl2]。結(jié)構(gòu)式(xii)的化合物可以以游離堿使用，或者在叔胺堿存在下，由鹽如二鹽酸鹽原位生成?；蛘?，結(jié)構(gòu)式(xii)的化合物的烷基化可以使用合適的溴化物例如(xiii)，在有機(jī)叔堿如二異丙基乙胺或三乙胺的存在下，在惰性溶劑如二氯甲烷中，在降低的溫度例如0℃進(jìn)行。結(jié)構(gòu)式(xiii)的化合物是可商購(gòu)的，例如當(dāng)r2是甲基時(shí)，(e)-4-溴丁-2-烯酸甲酯購(gòu)自aldrich，或當(dāng)r2是叔丁基時(shí)，其可以通過(guò)方案2中所示的方法合成。結(jié)構(gòu)式(xii)的化合物可以由結(jié)構(gòu)式(xiv)的化合物通過(guò)用酸例如hcl的二噁烷溶液或tfa的二氯甲烷溶液處理來(lái)制備。結(jié)構(gòu)式(xiv)的化合物可以由結(jié)構(gòu)式(xv)的化合物通過(guò)選擇性催化氫化，在催化劑如pd/c或rh/c上，優(yōu)選在rh/c上，在惰性溶劑如乙酸乙酯中制備。結(jié)構(gòu)式(xv)的化合物(其中y1是氫且x1是烷氧基)可以由式(i)化合物通過(guò)在hatu和有機(jī)堿如二異丙基乙胺的存在下，在二氯甲烷中與合適的醇反應(yīng)來(lái)制備。所得酯可任選地通過(guò)與1當(dāng)量的酸反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為鹽，例如4-甲基苯磺酸鹽。應(yīng)當(dāng)理解，在上述任何路線(xiàn)中，保護(hù)一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)可能是有利的。保護(hù)基的實(shí)例及其去除的方法可以在t.w.greene‘protectivegroupsinorganicsynthesis’(3rdedition,j.wileyandsons,1999)中找到。合適的胺保護(hù)基包括?；?例如乙酰基)、氨基甲酸酯(例如2',2',2'-三氯乙氧基羰基、芐氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳烷基(例如芐基)，所述胺保護(hù)基可視情況通過(guò)水解(例如使用酸如氯化氫的二噁烷溶液或三氟乙酸的二氯甲烷溶液)或還原(例如芐基或芐氧基羰基的氫解，或使用鋅的乙酸溶液還原除去2’,2’,2’-三氯乙氧基羰基)除去。其它合適的胺保護(hù)基包括三氟乙?；?-cocf3)，其可通過(guò)堿催化水解除去。應(yīng)當(dāng)理解，在上述任何途徑中，將各種基團(tuán)和部分引入分子的合成步驟的精確順序可以改變。確保在該方法的一個(gè)階段引入的基團(tuán)或部分不受隨后的轉(zhuǎn)化和反應(yīng)的影響，相應(yīng)地，選擇合成步驟的順序在本領(lǐng)域技術(shù)人員的技術(shù)范圍內(nèi)?；衔?i)的絕對(duì)構(gòu)型可以按照由已知絕對(duì)構(gòu)型的中間體的獨(dú)立對(duì)映選擇性合成獲得。或者，對(duì)映體純的化合物(i)可以轉(zhuǎn)化為其絕對(duì)構(gòu)型已知的化合物。在任一情況下，分析型手性hplc上的譜圖數(shù)據(jù)，旋光性和保留時(shí)間的比較可用于確認(rèn)絕對(duì)構(gòu)型。第三種可能的選擇是通過(guò)x射線(xiàn)晶體學(xué)確定絕對(duì)構(gòu)型。式(ii)至(xiv)的某些化合物也是新的并因此形成本發(fā)明的另一方面。使用方法式(i)化合物及其鹽具有αv整聯(lián)蛋白拮抗劑活性、特別是αvβ6受體活性，因此在治療需要αvβ6拮抗劑的疾病或病癥中具有潛在的用途。因此本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療。式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于治療需要αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑的疾病或病癥。因此本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療需要αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑的疾病或病癥。還提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療需要αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑的疾病或病癥的藥物中的用途。還提供了在有需要的受試者中治療需要αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑的疾病或病癥的方法，其包括給藥治療有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。合適地，有需要的受試者是哺乳動(dòng)物，特別是人。如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“有效量”是指將引發(fā)例如研究人員或臨床醫(yī)師尋求的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物或藥劑的量。此外，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指與沒(méi)有接受此量的相應(yīng)受試者相比，導(dǎo)致疾病、病癥或副作用的改進(jìn)的治療、治愈、預(yù)防或減輕，或疾病或病癥的進(jìn)展速率降低的任何量。該術(shù)語(yǔ)在其范圍內(nèi)還包括有效增強(qiáng)正常生理功能的量。纖維變性疾病涉及修復(fù)或反應(yīng)過(guò)程中的器官或組織中過(guò)量纖維性結(jié)締組織的形成。αvβ6拮抗劑可用于治療各種此類(lèi)疾病或病癥，包括依賴(lài)于αvβ6整聯(lián)蛋白功能和經(jīng)由αv整聯(lián)蛋白活化轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的那些。疾病可以包括但不限于肺纖維化(例如，特發(fā)性肺纖維化、非特異性間質(zhì)性肺炎(nsip)、普通型間質(zhì)性肺炎(uip)、赫-普綜合征(hermansky-pudlaksyndrome)、進(jìn)行性大塊纖維化(煤礦工人的塵肺病的并發(fā)癥)、結(jié)締組織病相關(guān)的肺纖維化、哮喘和copd中的氣道纖維化、ards相關(guān)的纖維化、急性肺損傷；輻射誘導(dǎo)的纖維化；家族性肺纖維化；肺動(dòng)脈高壓)；腎纖維化(糖尿病腎病、iga腎病、狼瘡性腎炎；局灶節(jié)段性腎小球硬化(fsgs)、移植腎病、自身免疫性腎病、藥物誘導(dǎo)的腎病、高血壓相關(guān)的腎病、腎源性系統(tǒng)纖維化)；肝纖維化(病毒誘導(dǎo)的纖維化(例如，丙型肝炎或乙型肝炎)、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝疾病(包括非酒精性脂肪性肝炎(nash)、先天性肝纖維化、原發(fā)性硬化性膽管炎、藥物誘導(dǎo)的肝炎、肝硬化)；皮膚纖維化(增生性瘢痕、硬皮病、瘢痕疙瘩、皮肌炎、嗜酸性筋膜炎、迪皮特朗攣縮(dupytrenscontracture)、埃-當(dāng)綜合征(ehlers-danlossyndrome)、佩羅尼病(peyronie’sdisease)、營(yíng)養(yǎng)不良性大皰性表皮松解(epidermolysisbullosadystrophica)、口腔粘膜下纖維化)；眼部纖維化(年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)、糖尿病性黃斑水腫、干眼癥、青光眼)、角膜瘢痕形成、角膜損傷和角膜傷口愈合、預(yù)防小梁切除術(shù)后的濾泡瘢痕；心臟纖維化(充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、心內(nèi)膜心肌纖維化、肥大性心肌病(hcm))和其它混雜纖維化病癥(縱隔纖維化、骨髓纖維化、腹膜后纖維化、克羅恩病、神經(jīng)纖維瘤病、子宮肌瘤(纖維瘤)、慢性器官移植排斥)。αvβ1、αvβ5或αvβ8整聯(lián)蛋白的額外抑制作用可存在額外的益處。此外，還可以治療與αvβ6整聯(lián)蛋白相關(guān)的癌前期病變或癌癥(這些可以包括但不限于：子宮內(nèi)膜癌、基底細(xì)胞癌、肝癌、結(jié)腸癌、子宮頸癌、口腔癌、胰腺癌、乳腺和卵巢癌、卡波西肉瘤、巨細(xì)胞腫瘤和與基質(zhì)相關(guān)的癌癥)?？梢缘靡嬗趯?duì)血管生成的影響的病癥也可受益(例如實(shí)體瘤)。術(shù)語(yǔ)“需要αvβ6拮抗劑的疾病或病癥”意欲包括任何或所有上述疾病狀態(tài)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述需要αvβ6拮抗劑的疾病或病癥為特發(fā)性肺纖維化。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述需要αvβ6拮抗劑的疾病或病癥選自角膜瘢痕形成、角膜損傷和角膜傷口愈合。組合物在治療中使用時(shí)，盡管式(i)化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽可以作為原料化學(xué)品給藥，但其通常作為藥物組合物的活性成分存在。因此本發(fā)明在另外方面提供了包含式(i)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑的藥物組合物。式(i)化合物和藥學(xué)上可接受的鹽如上所述。載體、稀釋劑或賦形劑在與組合物的其它成分相容且對(duì)其接受者無(wú)害的意義上必須是可接受的。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，還提供了用于制備藥物組合物的方法，其包括混合物式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。所述藥物組合物可以用于治療本文所述的任何疾病。進(jìn)一步提供了用于治療需要αvβ6整聯(lián)蛋白拮抗劑的疾病或病癥的藥物組合物，所述藥物組合物包含式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。進(jìn)一步提供了包含0.01至3000mg式(i)化合物或其藥用鹽和0.1至2g的一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。由于式(i)化合物意欲用于藥物組合物中，容易理解的是，它們各自?xún)?yōu)選以基本上純的形式提供，例如，至少60％純，更合適地至少75％純，優(yōu)選至少85％純，尤其是至少98％純(基于重量的重量％)。藥物組合物可以每個(gè)單位劑量含有預(yù)定量的活性成分的單位劑量形式呈現(xiàn)。優(yōu)選的單位劑量組合物是含有每日劑量或亞劑量或其適當(dāng)部分的活性成分的組合物。此類(lèi)單位劑量可以因此一天給藥多于一次。優(yōu)選的單位劑量組合物是含有如上文所述的每日劑量或亞劑量(用于一天給藥多于一次)或其適當(dāng)部分的活性成分的那些組合物。藥物組合物可以適于通過(guò)任何適當(dāng)?shù)耐緩?，例如通過(guò)口服(包括口腔或舌下)、直腸、吸入、鼻內(nèi)、局部(包括口腔、舌下或經(jīng)皮)、陰道、眼睛或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或真皮內(nèi))途徑來(lái)給藥。此類(lèi)組合物可以通過(guò)藥劑領(lǐng)域中已知的任何方法來(lái)制備，例如通過(guò)使活性成分與載體或賦形劑結(jié)合在一起。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物適于口服給藥。適于口服給藥的藥物組合物可以呈現(xiàn)為離散的單元，諸如膠囊或片劑；粉末或顆粒劑；水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；可食性泡沫或泡劑(whip)；或者水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。例如，對(duì)于片劑或膠囊形式的口服給藥，活性藥物成分可以與口服的非毒性的藥學(xué)上可接受的惰性載體(諸如乙醇、甘油、水等)組合。適于引入片劑或膠囊的粉末可以通過(guò)將化合物降低至適當(dāng)?shù)募?xì)度(例如通過(guò)微粉化)且與類(lèi)似地制備的藥物載體(諸如可口服的碳水化合物，如例如，淀粉或甘露醇)混合而制備。調(diào)味劑、防腐劑、分散劑和著色劑也可以存在。膠囊可以通過(guò)制備如上所述的粉末混合物且填充形成的膠囊殼而制備。助流劑和潤(rùn)滑劑(諸如膠體二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇)可以在填充操作之前添加至粉末混合物。也可以添加崩解劑或增溶劑(諸如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉)以改善攝入膠囊時(shí)的藥物的可利用度。此外，當(dāng)期望或必要時(shí)，合適的粘合劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、調(diào)味劑、崩解劑和著色劑也可以摻入混合物中。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然和合成的膠(諸如阿拉伯膠、黃芪膠或藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。在這些劑型中使用的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。片劑通過(guò)，例如，制備粉末混合物，制?；驂褐疲砑訚?rùn)滑劑和崩解劑且壓制成片而配制。粉末混合物通過(guò)混合適當(dāng)?shù)胤鬯榈幕衔锱c如上所述的稀釋劑或基質(zhì)及任選地粘合劑(諸如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解延遲劑(諸如石蠟)、吸收加速劑(諸如季鹽)和/或吸收劑(諸如皂土、高嶺土或磷酸二鈣)而制備。粉末混合物可以通過(guò)用粘合劑諸如糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠漿(acadiamucilage)或者纖維素物質(zhì)或聚合物的溶液潤(rùn)濕且強(qiáng)制通過(guò)篩網(wǎng)而制粒。作為制粒的替代方式，粉末混合物可以通過(guò)壓片機(jī)，因此將未完全成形的小塊破碎成粒。顆?？梢酝ㄟ^(guò)添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油的方式被潤(rùn)滑以防止粘結(jié)到成片模上。潤(rùn)滑的混合物隨后被壓成片。本發(fā)明的化合物也可以與自由流動(dòng)的惰性載體組合且被直接壓成片而不經(jīng)過(guò)制?；虺蓧K步驟?？梢蕴峁┯上x(chóng)膠的密封層、糖或聚合材料的包衣和蠟的上光包衣組成的透明或不透明的保護(hù)性包衣?？梢詫⑷玖咸砑又吝@些包衣中以區(qū)分不同的單位劑型?？诜?諸如溶液、糖漿和酏劑)可以被制備成劑量單位形式，使得給定量含有預(yù)定量的化合物。糖漿可以通過(guò)將化合物溶解在適當(dāng)調(diào)味的水性溶液中制備，而酏劑通過(guò)利用非毒性醇媒介物來(lái)制備。懸浮液可以通過(guò)將化合物分散于非毒性媒介物中來(lái)配制。也可以添加增溶劑和乳化劑(諸如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐劑、調(diào)味添加劑(諸如薄荷油)或者天然甜味劑或糖精或其它人造甜味劑等。適當(dāng)時(shí)，用于口服給藥的劑量單位組合物可以是微囊包封的。該制劑也可以通過(guò)例如在聚合物、蠟等中包衣或包埋微粒材料而制備以延長(zhǎng)或持續(xù)釋放。本發(fā)明的化合物也可以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式(諸如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡)來(lái)給藥。脂質(zhì)體可由多種磷脂(諸如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿)形成。適合經(jīng)皮給藥的藥物組合物可以呈現(xiàn)為離散的貼劑，其目的是保持與接受者的表皮緊密接觸延長(zhǎng)的一段時(shí)間。適合局部給藥的藥物組合物可以配制為軟膏、霜?jiǎng)?、懸浮液、乳液、粉末、溶液、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油。對(duì)于眼或其他外部組織(例如口和皮膚)的治療，組合物優(yōu)選以局部軟膏劑或乳膏劑的形式給藥。當(dāng)配制為軟膏劑時(shí)，活性成分可以與石蠟基的軟膏基質(zhì)或與水混溶的軟膏基質(zhì)一起使用。可選地，可以使用水包油乳膏基質(zhì)或油包水基質(zhì)將活性成分配制入乳膏劑中。本發(fā)明的化合物可以作為局部滴眼劑給藥。本發(fā)明的化合物可以通過(guò)結(jié)膜下、前房?jī)?nèi)或玻璃體內(nèi)途徑給藥，這將需要比每日給藥更長(zhǎng)的給藥間隔。適于局部給藥至眼的藥物組合物包括滴眼劑，其中活性成分溶于或混懸于適合的載體特別是含水溶劑中。給藥至眼的制劑應(yīng)具有眼科上相容的ph和重量摩爾滲透壓濃度?？梢詫⒁环N或多種眼科上可接受的ph調(diào)節(jié)劑和/或緩沖液包括入本發(fā)明的組合物中，其包括酸例如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸和鹽酸；堿例如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉和乳酸鈉；和緩沖液例如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉和氯化銨。所包括的這樣的酸、堿和緩沖液的量可以為將組合物的ph保持在眼科上可接受的范圍內(nèi)所需的量。一種或多種眼科上可接受的鹽可以足以使組合物的重量摩爾滲透壓濃度達(dá)到眼科可接受的范圍的量包括在組合物中。這樣的鹽包括具有鈉、鉀或銨陽(yáng)離子和氯化物、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子的那些。眼部遞送設(shè)備可以經(jīng)設(shè)計(jì)用于以多種限定的釋放速率和持續(xù)的劑量動(dòng)力學(xué)和滲透性控制釋放一種或多種治療劑。可以通過(guò)引入具有能夠增強(qiáng)藥物擴(kuò)散、侵蝕、溶解和滲透的聚合物分子量、聚合物結(jié)晶度、共聚物比例、加工條件、表面加工、幾何形狀、賦形劑添加和聚合物涂層的不同選擇和性質(zhì)的生物可降解的/生物可蝕的聚合物(例如聚(乙烯乙烯基)乙酸酯(eva)、超水解的pva)、羥基烷基纖維素(hpc)、甲基纖維素(mc)、羥基丙基甲基纖維素(hpmc)、聚己內(nèi)酯、聚(乙醇)酸、聚(乳)酸、聚酸酐而設(shè)計(jì)聚合物基質(zhì)，從而可以獲得控制釋放。用于使用眼部設(shè)備進(jìn)行藥物遞送的制劑可以組合適于所示的給藥途徑的一種或多種活性劑和佐劑。例如，活性劑可以與任何藥學(xué)上可接受的賦形劑、乳糖、蔗糖、淀粉粉末、醇酸的纖維素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉鹽和鈣鹽、阿拉伯膠、明膠、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷、和/或聚乙烯醇共混，壓片或包囊用于常規(guī)給藥?？蛇x地，化合物可以溶于聚乙二醇、丙二醇、羧甲基纖維素膠體溶液、乙醇、玉米油、花生油、棉籽油、芝麻油、黃蓍膠和/或多種緩沖液中。化合物還可以與具有時(shí)間延遲性質(zhì)的生物可降解的和生物不可降解的聚合物、和載體或稀釋劑混合。生物可降解的組合物的代表性的實(shí)例可以包括白蛋白、明膠、淀粉、纖維素、右旋糖、多糖、聚(d,l-丙交酯)、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羥基丁酸酯)、聚(烷基碳酸酯)和聚(原酸酯)及其混合物。生物不可降解的聚合物的實(shí)例可以包括eva共聚物，硅橡膠和聚(丙烯酸甲酯)及其混合物。用于眼部遞送的藥物組合物還包括可原位膠凝的含水組合物。這樣的組合物包含膠凝劑，其濃度足以在與眼或淚液接觸時(shí)促進(jìn)膠凝。適合的膠凝劑包括但不限于熱固化的聚合物。在給藥至眼時(shí)，此處使用的術(shù)語(yǔ)“可原位膠凝”不僅包括與眼接觸或與淚液接觸時(shí)形成凝膠的低粘度的液體，而且還包括更粘的液體例如顯示出大幅增加粘度或凝膠剛性的半流體的和觸變的凝膠。參見(jiàn)例如ludwig(2005)adv.drugdeliv.rev.3；57：1595-639，由于其對(duì)于用于眼部藥物遞送的聚合物的實(shí)例的教導(dǎo)的目的，將其在此處并入本文作為參考。適合在口中局部給藥的藥物組合物包括糖錠劑、軟錠劑和漱口劑。適合直腸給藥的藥物組合物可以呈現(xiàn)為栓劑或灌腸劑。用于經(jīng)鼻或吸入給藥的劑型可以方便地配制為氣溶膠、溶液劑、懸浮劑、凝膠劑或干粉劑。對(duì)于合適和/或適于吸入給藥的組合物，優(yōu)選的是，本發(fā)明的化合物呈粒徑減小的形式，更優(yōu)選地，尺寸減小的形式通過(guò)微粉化獲得或可通過(guò)微粉化獲得。尺寸減小(例如，微粉化)的化合物或鹽的優(yōu)選粒徑通過(guò)約0.5至約10微米的d50值(例如如使用激光衍射測(cè)量)定義。氣溶膠制劑(例如，用于吸入給藥)可以包含活性物質(zhì)于藥學(xué)上可接受的水性或非水性溶劑中的溶液或細(xì)懸浮液。氣溶膠制劑可以無(wú)菌形式的單或多劑量呈現(xiàn)于密封容器中，這可以采用藥筒的形式或再填充用于噴霧裝置或吸入器使用。或者，所述密封容器可以是單位分配裝置，諸如裝有計(jì)量閥的單劑量鼻吸入器或氣溶膠分配器(計(jì)量劑量吸入器)，其意欲用于一旦容器的內(nèi)容物已經(jīng)耗盡則廢棄。當(dāng)劑型包含氣溶膠分配器時(shí)，其優(yōu)選含有壓力下的合適推進(jìn)劑，諸如壓縮空氣，二氧化碳或有機(jī)推進(jìn)劑，諸如氫氟烴(hfc)。合適的hfc推進(jìn)劑包括1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷和1,1,1,2-四氟乙烷。氣溶膠劑型也可以采取泵式霧化器的形式。加壓氣溶膠可以含有活性化合物的溶液或懸浮液。這可需要引入額外賦形劑，例如共溶劑和/或表面活性劑，以改善懸浮液制劑的分散特征和均勻性。溶液制劑也可需要添加共溶劑諸如乙醇。也可以引入其它賦形劑改性劑以改善，例如，制劑的穩(wěn)定性和/或味道和/或細(xì)粒質(zhì)量特征(量和/或概況)。對(duì)于合適和/或適于吸入給藥的藥物組合物，所述藥物組合物可以是干粉可吸入組合物。此類(lèi)組合物可以包含粉末基質(zhì)，諸如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇或淀粉，式(i)的化合物或其鹽(優(yōu)選呈粒徑減小的形式，例如呈微粉化形式)，和任選地性能改性劑諸如l-亮氨酸或另一種氨基酸和/或硬脂酸的金屬鹽諸如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。優(yōu)選地，干粉可吸入組合物包含乳糖和式(i)的化合物或其鹽的干粉摻合物。乳糖優(yōu)選為乳糖水合物，例如，乳糖一水合物，和/或優(yōu)選為吸入等級(jí)和/或精細(xì)等級(jí)乳糖。優(yōu)選地，乳糖的粒徑定義為90％或更多(以重量計(jì)或以體積計(jì))的乳糖顆粒直徑小于1000微米(例如，10-1000微米，例如30-1000微米)和/或50％或更多的乳糖顆粒直徑小于500微米(例如，10-500微米)。更優(yōu)選地，乳糖的粒徑定義為90％或更多的乳糖顆粒直徑小于300微米(例如，10-300微米，例如50-300微米)和/或50％或更多的乳糖顆粒直徑小于100微米。任選地，乳糖的粒徑定義為90％或更多的乳糖顆粒直徑小于100-200微米和/或50％或更多的乳糖顆粒直徑小于40-70微米。最重要地，優(yōu)選約3至約30％(例如，約10％)(以重量計(jì)或以體積計(jì))的顆粒直徑小于50微米或小于20微米。例如，但非限制，合適的吸入等級(jí)乳糖是e9334乳糖(10％精細(xì))(borculodomoingredients,hanzeplein25,8017jdzwolle,netherlands)。任選地，尤其對(duì)于干粉可吸入組合物，可以摻入到縱向安裝于合適的吸入裝置內(nèi)部的條或帶中的多個(gè)密封劑量容器(例如，含有干粉組合物)中。所述容器是根據(jù)需要可破裂或可剝離打開(kāi)的，且例如干粉組合物的劑量可以通過(guò)經(jīng)由裝置諸如glaxosmithkline銷(xiāo)售的diskustm裝置吸入而給藥。diskustm吸入裝置例如描述于gb2242134a中，在該裝置中，至少一個(gè)用于粉末形式的藥物組合物的容器(所述一個(gè)或多個(gè)容器優(yōu)選為縱向安裝在帶或帶中的多個(gè)密封劑量容器)限定在兩個(gè)彼此可剝離地固定的構(gòu)件之間；該裝置包括：限定所述一個(gè)或多個(gè)容器的開(kāi)啟位置的裝置；在開(kāi)啟位置分開(kāi)的剝離組件以打開(kāi)容器的裝置；連接開(kāi)啟容器的出口，使用者可以通過(guò)該出口從開(kāi)啟容器吸入粉末形式的藥物組合物。本發(fā)明化合物可以配制用于吸入或鼻內(nèi)給藥，作為從液體分配器遞送的液體制劑，所述液體分配器例如具有分配噴嘴或分配噴孔的液體分配器，在使用者施加力至液體分配器的泵機(jī)構(gòu)之后，通過(guò)該噴嘴或噴孔分配計(jì)量劑量的液體制劑。此類(lèi)液體分配器通常提供有多個(gè)計(jì)量劑量的液體制劑的存儲(chǔ)器，所述劑量在相繼泵致動(dòng)之后可以分配。分配噴嘴或分配噴孔可以構(gòu)造為用于插入使用者的鼻孔中或用于將液體制劑噴霧分配于鼻腔中。上述類(lèi)型的液體分配器在wo-a-2005/044354中描述和說(shuō)明，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。分配器具有容納液體交換裝置的外殼，所述液體交換裝置具有安裝在用于包含液體制劑的容器上的壓縮泵。該外殼具有至少一個(gè)手指可操作的側(cè)桿，所述側(cè)桿可相對(duì)于外殼向內(nèi)移動(dòng)，以凸輪控制容器在外殼內(nèi)向上移動(dòng)以引起泵壓縮，且通過(guò)外殼的鼻噴嘴將計(jì)量劑量的制劑從泵桿中泵出。一種特別優(yōu)選的液體分配器是在wo-a-2005/044354的圖30-40中說(shuō)明的通用類(lèi)型。用于吸入或鼻內(nèi)給藥的組合物也可以通過(guò)霧化給藥至肺和呼吸道的其它區(qū)域。此類(lèi)組合物可以是水性溶液或懸浮液。用于通過(guò)霧化吸入的溶液可以通過(guò)添加試劑諸如酸或堿、緩沖鹽、等滲調(diào)節(jié)劑、表面活性劑或抗微生物劑諸如苯扎氯銨(bac)進(jìn)行配制。所述組合物可以是無(wú)菌的且無(wú)抗微生物防腐劑。它們可以滅菌，例如，通過(guò)過(guò)濾或在高壓釜中加熱。它們可以呈現(xiàn)為非無(wú)菌溶液。治療有效量的本發(fā)明的化合物的單一單位劑量可以被提供為單一容器中的預(yù)混合、預(yù)測(cè)量的制劑。適合陰道給藥的藥物組合物可以呈現(xiàn)為陰道栓劑、衛(wèi)生棉條、霜?jiǎng)?、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑。適合腸胃外給藥的藥物組合物包括水性和非水性無(wú)菌注射溶液，其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使組合物與預(yù)期的接受者的血液等滲的溶質(zhì)；和水性和非水性無(wú)菌懸浮液，其可以包括懸浮劑和增稠劑。組合物可以呈現(xiàn)于單位劑量或多劑量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以在冷凍干燥(凍干)條件下保存，其只需要在臨使用前添加無(wú)菌液體載體，例如注射用水。即配注射溶液和懸浮液可以由無(wú)菌粉末、顆粒和片劑制備。本發(fā)明化合物的治療有效量依賴(lài)于許多因素，包括例如受試者的年齡和體重、需要治療的確切的病癥和其嚴(yán)重度、制劑的性質(zhì)和給藥途徑，且最終決定于經(jīng)治醫(yī)師或獸醫(yī)的判斷。在藥物組合物中，用于口服或腸胃外給藥的每個(gè)劑量單位優(yōu)選地含有0.01-3000mg、0.1-2000mg，典型地更優(yōu)選0.5-1000mg本發(fā)明化合物，以母體化合物計(jì)算。用于鼻或吸入給藥的每個(gè)劑量單位優(yōu)選含有0.001至50mg，更優(yōu)選0.01至5mg，還更優(yōu)選10至50mg的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以游離堿計(jì)算。對(duì)于噴霧溶液或懸浮液的給藥，劑量單位通常含有1至15mg，例如2mg至10mg或4mg至6mg，其可適當(dāng)?shù)孛刻煲淮?，每天兩次或每天多于兩次遞送。本發(fā)明的化合物可以以用于在藥房中或由患者重構(gòu)的干燥或凍干粉末提供，或者可以例如在鹽水溶液中提供。用于經(jīng)鼻或吸入給藥的每個(gè)劑量單位優(yōu)選地含有作為游離堿計(jì)算的0.001-50mg，更優(yōu)選0.01-50mg，仍更優(yōu)選10-50mg的式(i)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的化合物可以每日劑量(對(duì)于成人患者)的式(i)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽給藥，例如每天0.01mg至3000mg或每天0.5mg至1000mg的口服或腸胃外劑量；或每天0.001至50mg或每天0.01至50mg或每天10至50mg的鼻或吸入劑量，以游離堿計(jì)算。該量可以每日單一劑量給予，或者更通常以采用每日許多(諸如二、三、四、五或六次)亞劑量給予，使得每日總劑量是相同的。式(i)化合物的鹽的有效量可以作為化合物本身的有效量的比例而確定。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)使用或與其它治療劑組合使用。因此根據(jù)本發(fā)明的組合治療包括給藥至少一種式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及使用至少一種其它藥學(xué)活性劑。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合治療包括給藥至少一種式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種其它藥學(xué)活性劑。本發(fā)明的化合物和其它藥物活性劑可以在單一藥物組合物中一起給藥或分開(kāi)給藥，當(dāng)分開(kāi)給藥時(shí)，這可以同時(shí)或以任何順序相繼給藥。選擇本發(fā)明的化合物和其它藥學(xué)活性劑的量以及相對(duì)給藥時(shí)機(jī)以獲得預(yù)期的組合療效。因此，在另一方面，提供了包含本發(fā)明的化合物和至少一種其它藥學(xué)活性劑的組合。因此，在一個(gè)方面，根據(jù)本發(fā)明的化合物和藥物組合物可以與一種或多種其它治療劑組合使用，或者可包含一種或多種其它治療劑，所述治療劑包括用于過(guò)敏性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病，抗纖維化療法和用于呼吸道阻塞疾病的療法，或用于糖尿病眼病的療法，以及用于角膜瘢痕形成、角膜損傷和角膜傷口愈合的療法。抗過(guò)敏療法包括抗原免疫治療(例如蜂毒、花粉、牛奶、花生、cpg基序、膠原、細(xì)胞外基質(zhì)的其它組分的組分或片段，其可作為口服或舌下抗原給藥)、抗組胺藥(例如西替利嗪、氯雷他定、阿伐斯汀、非索非那定(fexofenidine)、撲爾敏)，和皮質(zhì)類(lèi)固醇(例如丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、環(huán)索奈德、糠酸莫米松、曲安奈德、氟尼縮松、潑尼松龍、氫化可的松)?？寡庄煼ò╪said(例如阿司匹林、布洛芬、萘普生)、白細(xì)胞三烯調(diào)節(jié)劑(例如孟魯司特、扎魯司特、普侖司特)和其它抗炎療法(例如inos抑制劑、類(lèi)胰蛋白酶抑制劑、ikk2抑制劑、p38抑制劑(洛吡莫德、dilmapimod)、彈性蛋白酶抑制劑、β2激動(dòng)劑、dp1拮抗劑、dp2拮抗劑、pi3kδ抑制劑、itk抑制劑、lp(溶血磷脂酸)抑制劑或flap(5-脂氧合酶激活蛋白)抑制劑(例如3-(3-(叔丁基硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)芐基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1h-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸鈉)；腺苷a2a激動(dòng)劑(例如腺苷和瑞加諾生)、趨化因子拮抗劑(例如ccr3拮抗劑或ccr4拮抗劑)、介質(zhì)釋放抑制劑。自身免疫性疾病的療法包括dmards(例如甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、硫唑嘌呤)、生物療法(例如抗-ige、抗-tnf、抗白細(xì)胞介素(例如抗-il-1、抗-il-6、抗-il-12、抗-il-17、抗-il-18))、受體療法(例如依那西普和類(lèi)似的藥劑)；抗原非特異性免疫療法(例如干擾素或其它細(xì)胞因子/趨化因子、細(xì)胞因子/趨化因子受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞因子激動(dòng)劑或拮抗劑、tlr激動(dòng)劑和類(lèi)似的藥劑)。其它抗纖維化療法可用于組合中，包括tgfβ合成的抑制劑(例如吡非尼酮)，靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vegf)、血小板衍生的生長(zhǎng)因子(pdgf)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fgf)受體激酶的酪氨酸激酶抑制劑(例如nintedanib(bibf-1120)和甲磺酸伊馬替尼(gleevec))，內(nèi)皮素受體拮抗劑(例如安立生坦或馬西替坦)，抗氧化劑(例如n-乙酰半胱氨酸(nac)；廣譜抗生素(例如磺胺甲基異噁唑，四環(huán)素(鹽酸米諾環(huán)素))，磷酸二酯酶5(pde5)抑制劑(例如西地那非)，抗-αvβx抗體和藥物(例如抗-αvβ6單克隆抗體(例如wo2003100033a2中所述的那些)，英妥木單抗，西侖吉肽)。阻塞性氣道疾病的療法包括支氣管擴(kuò)張劑，例如短效β2-激動(dòng)劑(例如沙丁胺醇)，長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑(例如沙美特羅、福莫特羅和維蘭特羅)，短效毒蕈堿拮抗劑(例如異丙托溴銨)，長(zhǎng)效毒蕈堿拮抗劑(例如噻托溴銨，蕪地溴銨)。在一些實(shí)施方案中，治療還可以包括本發(fā)明的化合物與其它現(xiàn)有治療模式的組合，例如用于治療糖尿病性眼病的現(xiàn)有藥劑，例如抗vegf治療劑例如和阿柏西普和類(lèi)固醇，例如曲安奈德，以及含有氟輕松的類(lèi)固醇植入物。在一些實(shí)施方案中，治療還可涉及本發(fā)明的化合物與其它現(xiàn)有治療模式的組合，例如用于治療角膜瘢痕形成、角膜損傷或角膜傷口愈合的現(xiàn)有藥劑，例如小牛血提取物、和本發(fā)明的化合物和組合物可以單獨(dú)或與癌癥療法(包括化學(xué)療法、放射療法、靶向藥物、免疫療法和細(xì)胞或基因療法)組合用于治療癌癥。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，在合適的情況下，其它治療成分可以以鹽(例如作為堿金屬或胺鹽或作為酸加成鹽)，或前藥，或者作為酯(例如低級(jí)烷基酯)，或作為溶劑合物(例如水合物)的形式使用，以?xún)?yōu)化治療成分的活性和/或穩(wěn)定性和/或物理特性，例如溶解度。還清楚的是，在適當(dāng)?shù)那闆r下，治療成分可以以光學(xué)純的形式使用。上述組合可方便地以藥物組合物的形式使用，因此包含如上定義的組合以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物代表本發(fā)明的另一方面。這種組合的單個(gè)化合物可以在單獨(dú)或組合的藥物組合物中順序或同時(shí)給藥。優(yōu)選地，單獨(dú)的化合物將在組合的藥物組合物中同時(shí)給藥。已知治療劑的合適劑量將容易被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)本發(fā)明的化合物與一種或多種通常通過(guò)吸入、靜脈內(nèi)、口服、鼻內(nèi)、眼部局部或其它途徑給藥的其它治療活性劑組合給予時(shí)，所得藥物組合物可通過(guò)相同途徑給藥?；蛘?，組合物中的各個(gè)組分可以通過(guò)不同的途徑給藥?，F(xiàn)在將僅通過(guò)實(shí)施例來(lái)闡明本發(fā)明?？s寫(xiě)以下列表提供了本文使用的某些縮寫(xiě)的定義。應(yīng)當(dāng)理解，該列表不是窮盡的，但是本文以下沒(méi)有定義的那些縮寫(xiě)的含義對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見(jiàn)的。ac(乙?；?bcecf-am(2',7'-雙-(2-羧基乙基)-5-(和-6)-羧基熒光素乙酰氧基甲酯)beh(乙烯橋接雜化技術(shù))雙(頻哪醇合)二硼＝4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)bu(丁基)chaps(3-[(3-膽酰胺基丙基)二甲基銨基]-1-丙磺酸內(nèi)鹽)chiralcelod-h(涂覆在5μm硅膠上的纖維素三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯))chiralpakad-h(涂覆在5μm硅膠上的直鏈淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯))chiralpakid(固定在5μm硅膠上的直鏈淀粉三(3-氯苯基氨基甲酸酯))chiralpakas(涂覆在5μm硅膠上的直鏈淀粉三((s)-α-甲基芐基氨基甲酸酯))csh(帶電表面雜化技術(shù))cv(柱體積)dcm(二氯甲烷)dmf(n,n-二甲基甲酰胺)dmso(二甲基亞砜)et(乙基)etoh(乙醇)etoac(乙酸乙酯)h(小時(shí))hatu((1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓六氟磷酸鹽)hcl(鹽酸)mdap(質(zhì)量定向自動(dòng)制備型hplc)me(甲基)meoh(甲醇)min分鐘pd(dppf)cl2(1,1‘-[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii))ph(苯基)ipr(異丙基)(r)-binap(r)-(+)-2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯(lián)萘si(二氧化硅)spe(固相萃取)tbme(叔丁基甲基醚)tea(三乙胺)tfa(三氟乙酸)thf(四氫呋喃)tlc(薄層色譜法)uplc(超高效液相色譜)所有提及的鹽水是指氯化鈉的飽和水溶液。實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)分析型lcms分析型lcms在下列系統(tǒng)a、b或c之一上進(jìn)行。對(duì)所有系統(tǒng)的紫外檢測(cè)是從波長(zhǎng)220nm到350nm的平均信號(hào)，使用交替掃描正和負(fù)模式電噴霧電離在質(zhì)譜儀上記錄質(zhì)譜。lcms純度源自二極管陣列檢測(cè)。本文提及的lcms系統(tǒng)a-e的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)如下：系統(tǒng)a柱：50mm×2.1mmid,1.7μmacquityuplcbehc18柱流速：1ml/min.溫度：40℃溶劑：a：用氨水溶液調(diào)節(jié)至ph10的10mm碳酸氫銨的水溶液b：乙腈系統(tǒng)b柱：50mm×2.1mmid,1.7μmacquityuplcbehc18流速：1ml/min.溫度：40℃溶劑：a：0.1％v/v三氟乙酸的水溶液b：0.1％v/v三氟乙酸的乙腈溶液系統(tǒng)c柱：50mm×2.1mmid,1.7μmacquityuplcbehc18柱流速：1ml/min溫度：40℃溶劑：a：0.1％v/v甲酸的水溶液b：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液系統(tǒng)d柱：50mm×2.1mmid,1.7μmacquityuplccshc18柱流速：1ml/min.溫度：40℃溶劑：a：用氨水溶液調(diào)節(jié)至ph10的10mm碳酸氫銨的水溶液b：乙腈系統(tǒng)e柱：50mm×2.1mmid,1.7μmacquityuplccshc18柱流速：1ml/min.溫度：40℃溶劑：a：0.1％v/v甲酸的水溶液b：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液質(zhì)量定向自動(dòng)制備型hplc粗產(chǎn)物通過(guò)下列方法a-c之一通過(guò)mdaphplc純化。運(yùn)行時(shí)間為15分鐘，除非另外說(shuō)明。對(duì)所有方法的紫外檢測(cè)是從波長(zhǎng)210nm到350nm的平均信號(hào)，使用交替掃描正和負(fù)模式電噴射電離在質(zhì)譜儀上記錄質(zhì)譜。方法a：方法a在xbridgec18柱(通常100mm×30mm內(nèi)徑5μm填充直徑)上在室溫進(jìn)行。使用的溶劑是：a＝用氨水溶液調(diào)節(jié)至ph10的10mm碳酸氫銨的水溶液b＝乙腈使用的梯度為：時(shí)間(min)流速(ml/min)％a％b040851514085151040455511401991540199方法b：方法b在xbridgec18柱(通常100mm×30mm內(nèi)徑5μm填充直徑)上在室溫進(jìn)行。使用的溶劑是：a＝用氨水溶液調(diào)節(jié)至ph10的10mm碳酸氫銨的水溶液b＝乙腈所用的梯度為：時(shí)間(min)流速(ml/min)％a％b040851514085152040455521401992540199中間體的制備中間體1：(r)-3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯向5l真空夾套玻璃反應(yīng)容器(radley'slara)中加入dcm(2l)，然后加入三苯基膦(339g，1.29mol)和咪唑(88g，1.29mol)，并將溫度降低至0℃。然后在30分鐘內(nèi)分批加入碘(328g，1.29mol)，同時(shí)保持反應(yīng)溫度在0-5℃之間以控制放熱。在添加期間，形成厚的棕色沉淀。將沉淀物在15分鐘內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?，然后在室溫再攪?0分鐘。用15分鐘的時(shí)間，分批加入(r)-3-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(200g,994mmol)(購(gòu)自fluorochem或bepharmltd)的dcm(200ml)溶液，同時(shí)保持反應(yīng)溫度在24-30℃之間。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后用tbme(8l)稀釋并過(guò)濾。將濾液減壓濃縮，將殘余物(700g)在冰-水浴中在乙醚(2l)中研磨，得到333g粗產(chǎn)物。將27g粗產(chǎn)物部分通過(guò)硅膠柱色譜(100g)純化，用0-50％乙酸乙酯-環(huán)己烷梯度洗脫30分鐘。將合適的級(jí)分合并并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(16.33g,5％)，為黃色油狀物。將剩余的粗物質(zhì)(～306g)通過(guò)硅膠柱色譜(1.5kg)純化，用0-30％乙酸乙酯-環(huán)己烷梯度洗脫9.5個(gè)柱體積。將合適的級(jí)分合并并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(233.94g,76％)，為淡黃色油狀物：lcms(系統(tǒng)a)rt＝1.19min,100％,es+vem/z312(m+h)+；[α]d20＝+23(c1.00在etoh中)。中間體2：(r)-3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯將攪拌下的2-甲基-1,8-萘啶(57.5g,399mmol)(購(gòu)自manchesterorganics)和(r)-3-(碘甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(124.2g,399mmol)(中間體1)的thf(1l)溶液冷卻至0℃，并在氮?dú)庀掠秒p(三甲基硅基)氨基鋰的thf溶液(1m,399ml,399mmol)處理20分鐘，并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)用飽和的氯化銨水溶液(500ml)和水(500ml)終止，并加入乙酸乙酯(1l)。分離各層，并將水相用另外的乙酸乙酯(1l)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(mgso4)，過(guò)濾并真空蒸發(fā)。將殘余的褐色油狀物(162g)通過(guò)硅膠柱色譜(750g)純化，用0–100％乙酸乙酯在(5％meoh–95％乙酸乙酯)中的溶液梯度洗脫8柱體積。將合適的級(jí)分合并并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(46.65g,36％)，為橙色固體：lcms(系統(tǒng)a)rt＝0.99min,97％,es+vem/z328(m+h)+,[α]d20＝+22(c1.00在etoh中)。中間體3：(r)-2-(2-(吡咯烷-3-基)乙基)-1,8-萘啶,二鹽酸鹽在室溫，將(r)-3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(104.71g,320mmol)的dcm(500ml)溶液用hcl(4m的1,4-二噁烷溶液(200ml,800mmol))緩慢地處理。將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，此時(shí)在燒瓶中形成大的固體團(tuán)塊。加入meoh(～100ml)以幫助溶解固體，并繼續(xù)攪拌。lcms表明產(chǎn)物和原料。加入額外量的4mhcl的1,4-二噁烷(100ml)溶液，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將溶劑真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(89.66g,93％)，為紫色固體：lcms(系統(tǒng)b)rt＝0.34min,100％,es+vem/z228(m+h)+.中間體4：(e)-4-溴丁-2-烯酸叔丁基酯在-40℃，在鋼高壓釜中，將異丁烯氣體(363ml，3.82mol)鼓入攪拌下的(e)-4-溴丁-2-烯酸(210g，1.27mmol)[t.denhartog,d.j.vandijken,a.j.minnaard,b.l.feringatetrahedronasymmet.2010,21,1574-1584]和濃h2so4(20.35ml，382mmol)的乙醚(1l)溶液30分鐘。將混合物密封在高壓釜中，將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至0℃，然后用三乙胺(250ml)堿化，并用dcm(3×200ml)萃取。將有機(jī)層干燥并真空濃縮。將殘余物在正戊烷(200ml)中研磨，得到標(biāo)題化合物(140g,50％)，為褐色糖漿狀物質(zhì)：1hnmrδ(cdcl3,400mhz)6.89(dt,j＝15,7.5hz,1h),5.95(dt,j＝15,1hz,1h),3.99(dd,j＝7.5,1hz,2h),1.48(s,9h)。將該水層用2mhcl酸化至ph為2，并用etoac(2×250ml)萃取，將合并的有機(jī)層用水(2×500ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，真空蒸發(fā)以得到未反應(yīng)的起始物(50g)，為灰白色固體。中間體5：(e)-4-乙酰氧基丁-2-烯酸叔丁基酯在室溫，將攪拌下的(e)-4-溴丁-2-烯酸叔丁基酯(280g,1.27mol)的乙腈(1.2l)溶液用乙酸鉀(186g,1.9mol)處理。將混合物在60℃攪拌4小時(shí)，通過(guò)tlc(10％乙醚的石油醚溶液，rf＝0.4，通過(guò)uv檢測(cè))監(jiān)測(cè)反應(yīng)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫；過(guò)濾除去固體，用乙醚(600ml)洗滌。將濾液減壓濃縮，殘余物通過(guò)硅膠快速柱色譜法純化，用10％乙醚的石油醚溶液洗脫。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(148g,58％產(chǎn)率)，為淡黃色液體：1hnmrδ(cdcl3,400mhz)6.82(dt,j＝15.5,5hz,1h),5.94(dt,j＝15.5,2hz,1h),4.71(dd,j＝5,2hz,2h),2.11(s,3h),1.49(s,9h).中間體6：(r,e)-4-(3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸叔丁基酯在氮?dú)庀?，?e)-4-乙酰氧基丁-2-烯酸叔丁基酯(中間體5)(14.20g,70.9mmol)和1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)[pd(dppf)cl2](4.72g,6.45mmol)在dcm(100ml)中的混合物攪拌15分鐘，隨后加入(r)-2-(2-(吡咯烷-3-基)乙基)-1,8-萘啶二鹽酸鹽(中間體3)(17g,57mmol)的二異丙基乙胺(56.3ml,322mmol)溶液，并加入dcm(200ml)。獲得澄清的紅色溶液，將其在氮?dú)庀聰嚢?4小時(shí)。將混合物在dcm和水(3×170ml)之間分配。將有機(jī)相通過(guò)相分離器柱，并將濾液在減壓下濃縮。將殘余油(27g)溶于dcm中裝入氨基丙基柱(900g)中，并通過(guò)在combiflashcompanionxl上的色譜法純化，使用0-100％乙酸乙酯-環(huán)己烷梯度洗脫10個(gè)柱體積。將合適的級(jí)分合并并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(17.62g,85％)，為褐色油狀物，將其靜置固化：lcms(系統(tǒng)a)rt＝1.05min,100％；es+vem/z368(m+h)+。中間體7：(s)-4-((r)-3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-嗎啉代苯基)丁酸叔丁基酯將(3-嗎啉代苯基)硼酸(購(gòu)自combi-blocksinc.)(6.42g,31.0mmol)的koh(3.8m,8.16ml,31.0mmol)溶液用(r,e)-4-(3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸叔丁基酯(中間體6)(6.7g,15.5mmol)的1,4-二噁烷(70ml)溶液處理，并通過(guò)在減壓下抽空和氮?dú)獯祾?分鐘而脫氣。向其中加入(1,5-環(huán)辛二烯)氯化銠(i)的二聚體(0.382g，0.775mmol)和(r)-binap(0.965g，1.55mmol)，將混合物再脫氣5分鐘。將溶液在90℃加熱60分鐘。冷卻后，使反應(yīng)混合物在dcm和水之間分配。水相用dcm萃取，將合并的dcm萃取液真空蒸發(fā)。將殘余的深褐色油狀物(11.6g)通過(guò)在氨基丙基柱(50g)上的色譜法純化，使用0-50％乙酸乙酯-環(huán)己烷梯度洗脫40分鐘。將合適的級(jí)分合并并真空蒸發(fā)，得到5.61g褐色油狀物。經(jīng)chiralpakad-h柱(250mm×4.6mm)上的分析型手性hplc，用50％etoh(含有0.2％異丙胺)–庚烷等度洗脫，流速＝1.0ml/min，在215nm處檢測(cè)表明該油是兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物：峰1的rt＝6.99min,91％；峰2的rt＝12.2min,9％。將混合物通過(guò)在chiralpakad-h柱(30mm×250mm)上的手性制備型hplc分離，用40％乙醇(含有0.2％異丙胺)-庚烷洗脫，流速＝30ml/min，在230nm處檢測(cè)，收集主要組分的級(jí)分(rt＝6.5-10min)。將合并的級(jí)分在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物的主要異構(gòu)體(異構(gòu)體1)(4.18g,51％)lcms(系統(tǒng)a)rt＝1.20min,es+vem/z531(m+h)+,[α]d20+10(c1.0在etoh中)，在chiralpakad-h上的分析型手性hplc，rt＝7.2min。蒸發(fā)具有rt＝14-21分鐘的洗脫的級(jí)分，得到次要的非對(duì)映異構(gòu)體(異構(gòu)體2)(462mg,6％)，為褐色油狀物。中間體8：(s)-3-(3-嗎啉代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸叔丁基酯(異構(gòu)體1)在室溫，在氫氣氣氛下，將4-((r)-3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-嗎啉代苯基)丁酸叔丁基酯(中間體7,異構(gòu)體1)(4.18g,7.88mmol)的etoh(20ml)溶液在pd/c(838mg)上氫化60小時(shí)。通過(guò)10g硅藻土柱過(guò)濾除去催化劑，并用乙醇洗滌。將合并的濾液和洗滌液真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(3.48g,83％)，為褐色油狀物。lcms(系統(tǒng)a)rt＝1.36min,es+vem/z535(m+h)+。中間體9：4-(3-溴苯基)嗎啉將1,3-二溴苯(3.89ml，32.1mmol)、嗎啉(1.40ml，16.1mmol)、pd2(dba)3(736mg，0.803mmol)、叔丁醇鈉(1.6g，16.6mmol)、binap(750mg，1.20mmol)和甲苯(8ml)的混合物放入微波小瓶中。將小瓶密封并將反應(yīng)在微波爐中加熱(正常功率，50℃，60分鐘)。將反應(yīng)冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物(20ml)中加入水，分離有機(jī)層并減壓濃縮。將殘余物溶于meoh(20ml)中，并且應(yīng)用于預(yù)處理(使用甲醇)的氨基丙基柱上。用meoh(2cv)，然后用2m氨的甲醇溶液(2cv)洗滌柱。將適當(dāng)?shù)募?jí)分在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.3g，59％)，為橙色油狀物：lcms(系統(tǒng)a)rt＝1.08min,es+vem/z242/244(m+h)+。中間體10：4-(3-環(huán)丙基苯基)嗎啉將4-(3-溴苯基)嗎啉(中間體9)(3.3g,13.6mmol)的thf(10ml)溶液加入到0.5m環(huán)丙基溴化鎂的thf溶液(32.7ml,16.4mmol)，隨后加入pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(378mg,0.463mmol)。將混合物在氮?dú)?70℃)下回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮，將殘余物溶于meoh中，并施加到預(yù)處理的(使用meoh)scx-2柱上。將柱用meoh(2cv)洗脫，然后用2m氨的meoh溶液(2cv)洗脫。收集適當(dāng)?shù)募?jí)分并在減壓下濃縮。將殘余物溶于dcm(5ml)中，并通過(guò)硅膠柱色譜(100g)純化，用0-50％etoac-環(huán)己烷洗脫30分鐘。將合適的級(jí)分在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.1g,76％)：lcms(系統(tǒng)a)rt＝1.08min,es+vem/z204(m+h)+.中間體11：4-(3-環(huán)丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)嗎啉將含有4-(3-環(huán)丙基苯基)嗎啉(中間體10)(1.0g,4.9mmol)的叔丁基甲基醚(8ml)溶液、雙(頻哪醇合)二硼(購(gòu)自aldrich)(750mg,2.95mmol)、4,4'-二叔丁基-2,2'-聯(lián)吡啶(79mg,0.29mmol)和甲氧基(1,5-環(huán)辛二烯)銥(i)的二聚體(98mg,0.15mmol)的微波瓶在微波爐(高功率)中在80℃加熱60分鐘。將反應(yīng)混合物吸附到florisil上，通過(guò)三個(gè)硅膠柱色譜(每個(gè)100g)純化，用0-50％etoac-環(huán)己烷洗脫60分鐘。將合適的級(jí)分在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物(845mg,52％)：lcms(系統(tǒng)a)rt＝1.31min,es+vem/z330(m+h)+。中間體12：(s)-4-((r)-3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-環(huán)丙基-5-嗎啉代苯基)丁酸叔丁基酯將(r,e)-4-(3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸叔丁基酯(中間體6)(300mg,0.816mmol)、(1,5-環(huán)辛二烯)氯化銠(i)的二聚體(20.13mg,0.041mmol)、4-(3-環(huán)丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)嗎啉(中間體11)(605mg,1.84mmol)、(r)-binap(61mg,0.098mmol)和3.8mkoh(0.430ml,1.63mmol)溶于1,4-二噁烷(2ml)中，并將溶液在微波爐(高功率)中在95℃加熱100分鐘。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，用etoac(10ml)洗滌。蒸發(fā)合并的濾液和洗滌液，將殘余物溶于meoh(1ml)中，并通過(guò)在c18，30g柱上的反相色譜法純化，用5-95％mecn(含0.1％氨)在10mm碳酸氫銨水溶液中梯度洗脫(20cv)。將合適的級(jí)分合并并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(81mg,17％)。將產(chǎn)物溶于etoh(1ml)和庚烷(1ml)中，并將兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體使用在chiralpakad-h柱(250mm×30mm)上的手性hplc分離，使用40％etoh(含有0.2％v/v異丙胺)的庚烷溶液等度洗脫45分鐘，流速＝30ml/min，在215nm處檢測(cè)，得到標(biāo)題化合物的主要的非對(duì)映異構(gòu)體(中間體12,異構(gòu)體1)(s)-4-((r)-3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-環(huán)丙基-5-嗎啉代苯基)丁酸叔丁基酯(30mg,6％)。經(jīng)chiralpakad-h柱(250mm×4.6mm)上的分析型手性hplc，使用40％(含有0.2％v/v異丙胺的etoh)的庚烷溶液洗脫，流速＝1ml/min，在215nm處檢測(cè)：rt＝5.9min，98.3％；和次要異構(gòu)體(中間體12，異構(gòu)體2)(r)-4-((r)-3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-環(huán)丙基-5-嗎啉代苯基)丁酸叔丁基酯(5mg,1％)：分析型手性hplcrt＝11.6min,>99.5％。中間體13：(s)-3-(3-環(huán)丙基-5-嗎啉代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸叔丁基酯以與中間體8所述相似的方式，通過(guò)中間體12異構(gòu)體1的氫化制備：lcms(系統(tǒng)a)rt＝1.45min,es+vem/z575(m+h)+。中間體14：1-(3,5-二溴苯基)-1h-吡唑?qū)嚢柘碌?,3-二溴-5-碘苯(購(gòu)自fluorochem)(5.00g,13.8mmol)、1h-吡唑(1.38ml,20.7mmol)、碘化亞銅(i)(526mg,2.76mmol)和碳酸銫(9.01g,27.6mmol)的乙腈(48ml)懸浮液加熱回流過(guò)夜。冷卻后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并真空濃縮。將殘余物溶于dcm中，并通過(guò)硅膠柱色譜(100g)純化，用0-100％etoac-環(huán)己烷梯度洗脫60分鐘。將合適的級(jí)分合并，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(3.2g,77％)：lcms(系統(tǒng)a)rt＝1.26min,es+vem/z301,303,305(m+h)+。中間體15：4-(3-溴-5-(1h-吡唑-1-基)苯基)嗎啉將1-(3,5-二溴苯基)-1h-吡唑(中間體14)(1.10g,3.64mmol)的甲苯(70ml)溶液、嗎啉(0.346ml,4.01mmol)、pd2(dba)3(691mg,0.754mmol)、叔丁醇鈉(350mg,3.64mmol)和binap(739mg,1.19mmol)的混合物密封在微波小瓶中，并在biotageinitiator微波爐中在90℃加熱2小時(shí)。使反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊，并用水(100ml)洗滌。將有機(jī)相進(jìn)一步用鹽水(50ml)洗滌。將合并的有機(jī)溶液通過(guò)相分離器，并真空濃縮。將殘余物溶于dcm中，通過(guò)硅膠柱色譜(395g)純化，用0-100％etoac-環(huán)己烷梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(561.5mg,50％)lcms(系統(tǒng)a)rt＝1.07min,es+vem/z308,310(m+h)+。中間體16：4-(3-(1h-吡唑-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)嗎啉將4-(3-溴-5-(1h-吡唑-1-基)苯基)嗎啉(中間體15)(1.56g,5.07mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)(1.93g,7.61mmol)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.371g,0.507mmol)和乙酸鉀(1.99g,20.3mmol)在dmf(20ml)中的混合物密封在微波小瓶中，并在biotageinitiator微波爐中在115℃加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物與并行進(jìn)行的另一反應(yīng)的反應(yīng)混合物合并，通過(guò)硅藻土墊并用etoac洗滌。將濾液用水(100ml)和鹽水(50ml)洗滌，然后將有機(jī)溶液通過(guò)相分離器并真空濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠色譜法純化，用0-100％乙酸乙酯-環(huán)己烷(14cv)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(4.38g)：lcms(系統(tǒng)c)rt＝1.16min,es+vem/z356(m+h)+。中間體17：(s)-4-((r)-3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-嗎啉代-5-(1h-吡唑-1-基)苯基)丁酸叔丁基酯將(r,e)-4-(3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸叔丁基酯(中間體6)(500mg,1.361mmol)和4-(3-(1h-吡唑-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)嗎啉(中間體16)(1.45g,4.08mmol)的1,4-二噁烷(17ml)溶液、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘(85mg,0.14mmol)、(1,5-環(huán)辛二烯)氯化銠(i)的二聚體(33.5mg,0.068mmol)和3.8mkoh(0.358ml,1.36mmol)的混合物密封在微波小瓶中，并在biotageinitator微波爐中在95℃加熱40分鐘。lcms顯示反應(yīng)不完全。將小瓶密封并在biotageinitiator中在95℃加熱2小時(shí)。lcms類(lèi)似于第一次lcms。將3.8mkoh(0.358ml，1.36mmol)加入到反應(yīng)混合物中，將小瓶在95℃加熱40分鐘。lcms表明無(wú)變化。加入另外的催化劑(33.5mg，0.068mmol)，將小瓶在95℃加熱40分鐘。使反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘余物在dcm(25ml)和水(50ml)之間分配。水層進(jìn)一步用dcm(50ml)萃取，并將合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌。將有機(jī)層通過(guò)相分離器并真空濃縮。將殘余物通過(guò)在氨基丙基柱上的色譜法純化，用0-100％etoac-環(huán)己烷梯度洗脫。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，真空濃縮，得到棕色油狀物，需要進(jìn)一步純化。將粗產(chǎn)物通過(guò)在snap柱上的反相hplc純化，用20-75％乙腈(含有0.1％甲酸)-水(含有0.1％甲酸)(11cv)梯度洗脫。所得產(chǎn)物是非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，將其通過(guò)在chiralpakad-h柱(30mm×25cm)上的制備型手性hplc分離，用50％etoh(含有0.2％異丙胺)-庚烷洗脫，流速40ml/min，在215nm處檢測(cè)，收集具有rt＝9-11.5分鐘和rt＝15-18分鐘的級(jí)分，得到標(biāo)題化合物異構(gòu)體1，(s)-4-((r)-3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-嗎啉代-5-(1h-吡唑-1-基)苯基)丁酸叔丁基酯(57mg)：在chiralpakad-h柱(4.6mm內(nèi)徑×25cm)上進(jìn)行分析型手性hplc，用50％etoh(含有0.2％異丙胺)-庚烷洗脫，流速1ml/min，在215nm處檢測(cè)，rt＝10.3min，lcms(系統(tǒng)a)rt＝1.17min,es+vem/z597(m+h)+，以及異構(gòu)體2，(r)-4-((r)-3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-嗎啉代-5-(1h-吡唑-1-基)苯基)丁酸叔丁基酯(9mg)：分析型手性hplcrt＝11.5min。中間體18：(s)-3-(3-嗎啉代-5-(1h-吡唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸叔丁基酯在室溫，將4-((r)-3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-嗎啉代-5-(1h-吡唑-1-基)苯基)丁酸叔丁基酯(中間體17異構(gòu)體1)(98mg,0.164mmol)的乙酸乙酯(9ml)溶液在rh/c(1.7mg,0.016mmol)上氫化24小時(shí)，將另外的rh/c(100mg)加入到反應(yīng)混合物中，并攪拌過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾除去催化劑，并用乙酸乙酯洗滌。將合并的濾液和洗滌液在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(86mg,88％)，為淡黃色油狀物：lcms(系統(tǒng)a)rt＝1.37min,es+vem/z601(m+h)+。中間體19：1-(3,5-二溴苯基)-3-甲基-1h-吡唑?qū)?,3-二溴-5-碘苯(6.34g，17.5mmol)、3-甲基-1h-吡唑(2.54ml，31.5mmol)、碳酸銫(11.4g，35.0mmol)和碘化亞銅(i)667mg，3.50mmol)在mecn(70ml)中的溶液加熱回流過(guò)夜。冷卻后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜(100g)純化，用0-100％etoac-環(huán)己烷進(jìn)行梯度洗脫40分鐘。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，真空濃縮，得到棕色固體，需要進(jìn)一步分離區(qū)域異構(gòu)體。粗產(chǎn)物通過(guò)kp-c18-hs(120g)上的反相色譜法純化，用50-75％乙腈-10mm碳酸氫銨水溶液(用氨水溶液(13cv)調(diào)節(jié)至ph為10)進(jìn)行梯度洗脫。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(2.8g，51％)：1hnmrδ(400mhz,dmso-d6)8.52(d,j＝2.5hz,1h),8.05(d,j＝1.47hz,2h),7.69(t,j＝1.5hz,1h),6.38(d,j＝2.5hz,1h),2.27(s,3h).中間體20：4-(3-溴-5-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)嗎啉將1-(3,5-二溴苯基)-3-甲基-1h-吡唑(中間體19)(2.80g,8.86mmol)的甲苯(80ml)溶液用嗎啉(0.841ml,9.75mmol)、pd2(dba)3(1.68g,1.83mmol)、叔丁醇鈉(0.852g,8.86mmol)和2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘(1.799g,2.89mmol)處理。將混合物加熱回流2小時(shí)，然后通過(guò)硅藻土墊。將濾液用水(200ml)洗滌。使有機(jī)相通過(guò)相分離器，并真空濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜(325g)純化，用0-100％乙酸乙酯-環(huán)己烷(14cv)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.82g,64％)：1h(400mhz,dmso-d6)8.43(d,j2.5hz,1h),7.40(t,j2hz,1h),7.30(t,j2hz,1h),6.96(t,j2hz,1h),6.32(d,j＝2hz,1h),3.83-3.65(m,4h),3.17-3.26(m,4h),2.25(s,3h).中間體21：4-(3-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)嗎啉以與中間體16所述的方法類(lèi)似的方式由中間體20制備，得到標(biāo)題化合物(1.48g,76％)：lcms(系統(tǒng)a)：對(duì)于硼酸rt＝0.65mines+vem/z288(m+h)+，對(duì)于硼酸酯rt＝1.20es+vem/z370(m+h)+。中間體22：4-((r)-3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)-5-嗎啉代苯基)丁酸叔丁基酯以與中間體17的所述制備方法類(lèi)似的方式由中間體6和中間體21制備。將粗產(chǎn)物通過(guò)mdap(方法a)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(30mg,36％)，為非對(duì)映異構(gòu)體混合物(沒(méi)有進(jìn)行制備型手性hplc處理)：lcms(系統(tǒng)a)rt＝1.21min,24％,es+vem/z611(m+h)+,和rt＝1.23min,76％,es+vem/z611(m+h)+。中間體23：3-(3-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)-5-嗎啉代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸叔丁基酯以與中間體18的所述制備方法類(lèi)似的方式，通過(guò)中間體22(非對(duì)映異構(gòu)體混合物)的氫化制備，得到標(biāo)題化合物(68mg,89％)：lcms(系統(tǒng)a)rt＝1.38min,es+vem/z615(m+h)+。中間體24：1-(3,5-二溴苯基)-3,5-二甲基-1h-吡唑向攪拌下的3,5-二溴苯胺(2.11g,8.41mmol)的乙腈(50ml)溶液中加入在冰浴中冷卻至0℃的硫酸(6.82ml,61.4mmol)，并將亞硝酸鈉(0.638g,9.25mmol)的水(3ml)溶液緩慢地加入到反應(yīng)混合物中，并將其在0℃攪拌72小時(shí)，隨后加入(r)-5-((s)-1,2-二羥基乙基)-3,4-二羥基呋喃-2(5h)-酮(1.629g,9.25mmol)的水(5ml)溶液。然后將其攪拌過(guò)夜，并將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍Ｈ缓髮⒎磻?yīng)混合物用戊烷-2,4-二酮(1.718ml，16.82mmol)一次性加料處理。將其在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，在80℃攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)物用etoac(200ml)稀釋?zhuān)缓笥盟?100ml)、hcl(2m，50ml)洗滌，并再次用水(50ml)洗滌。有機(jī)溶液用硫酸鈉干燥，真空濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠色譜法(100-200目)純化，使用0-10％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫。將合適的級(jí)分合并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(1.75g,62％產(chǎn)率)，為黃色固體。lcmses+vem/z329,331,333(m+h)+.中間體25：4-(3-溴-5-(3,5-二甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)嗎啉以與中間體20的所述方法類(lèi)似的方式由中間體24制備，得到標(biāo)題化合物(3.5g,78％)lcmses+vem/z336,338(m+h)+。中間體26：4-(3-(3,5-二甲基-1h-吡唑-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)嗎啉以與中間體16的所述方法類(lèi)似的方式由中間體25制備，得到標(biāo)題化合物(4.2g,36％)lcmses+vem/z384(m+h)+。中間體27：4-(3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(3,5-二甲基-1h-吡唑-1-基)-5-嗎啉代苯基)丁酸叔丁基酯在微波小瓶中，將溶于1,4-二噁烷(4ml)中的(r,e)-4-(3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸叔丁基酯(中間體6)(300mg,0.816mmol)和4-(3-(3,5-二甲基-1h-吡唑-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)嗎啉(中間體26)(939mg,2.449mmol)的混合物用(1,5-環(huán)辛二烯)氯化銠(i)的二聚體(20.13mg,0.041mmol)、koh(0.422ml,1.633mmol)和r-binap(50.8mg,0.082mmol)處理。將反應(yīng)混合物密封并在biotageinitiator中在95℃加熱2小時(shí)。冷卻后，真空除去溶劑。將殘余物在dcm(45ml)和水(45ml)之間分配。將鹽水(30ml)加入到水層中，并將其用dcm(30ml)萃取。將合并的有機(jī)溶液用mgso4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。使用二氯甲烷將殘余物負(fù)載到氨基丙基(110g)上，并通過(guò)色譜法(0-100％etoac-環(huán)己烷)純化。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，真空濃縮，通過(guò)手性hplc在chiralpakad-h柱(250mm×30mm)上分離，用10％etoh(含有0.2％異丙胺)-庚烷洗脫，流速＝40ml/min，得到標(biāo)題化合物的兩種異構(gòu)體。異構(gòu)體1(s)-4-(3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(3,5-二甲基-1h-吡唑-1-基)-5-嗎啉代苯基)丁酸叔丁基酯(134mg)：1hnmr(600mhz,cdcl3)1.31(s,9h),1.44(s,1h),1.91-1.99(m,2h),1.98-2.03(m,1h),2.15-2.25(m,1h),2.20-2.27(m,1h),2.25-2.29(m,4h),2.35-2.43(m,1h),2.38-2.46(m,1h),2.47-2.56(m,1h),2.70-2.76(m,1h),2.73-2.77(m,1h),2.77-2.85(m,1h),2.82(dd,j＝15.4,5.9hz,1h),2.95-3.10(m,2h),3.16-3.21(m,4h),3.24-3.35(m,1h),3.79-3.88(m,4h),5.96(s,1h),6.72(s,1h),6.78(br.s,1h),6.80(s,1h),7.37(d,j＝8.4hz,1h),7.44(dd,j＝8.1,4.4hz,1h),8.09(d,j＝8.4hz,1h),8.15(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),9.07(dd,j＝4.2,2.0hz,1h)；lcms(系統(tǒng)c)rt＝0.84min,es+vem/z625(m+h)+；分析型手性hplcrt＝13.7min，在chiralpakad柱(250mmx4.6mm)上，用15％etoh(含有0.2％異丙胺)-庚烷洗脫，流速＝1ml/min，在235nm處檢測(cè)；和異構(gòu)體2(r)-4-(3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(3,5-二甲基-1h-吡唑-1-基)-5-嗎啉代苯基)丁酸叔丁基酯(31mg)：分析型手性hplcrt＝16.3min，在chiralpakad柱(250mmx4.6mm)上，用15％etoh(含有0.2％異丙胺)-庚烷洗脫，流速＝1ml/min，在235nm處檢測(cè)。中間體28：(s)-3-(3-(3,5-二甲基-1h-吡唑-1-基)-5-嗎啉代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸叔丁基酯異構(gòu)體1以與中間體18的所述制備方法類(lèi)似的方式，通過(guò)中間體27異構(gòu)體1的氫化制備，得到標(biāo)題化合物(89mg,88％)：lcms(系統(tǒng)a)rt＝1.42min,es+vem/z629(m+h)+。中間體29：(r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯將(r)-3-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(中間體2)(52g,159mmol)的etoac(1.5l)溶液在5％rh/c(32.7g，50％濕的)中在氫氣氛下在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。使反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊，并將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物(52.6g,96％)：lcms(系統(tǒng)a)rt＝1.25min,es+vem/z332(m+h)+。中間體30：(r)-7-(2-(吡咯烷-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶將(r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(中間體29)(50.72g,153mmol)的溶液用hcl的1,4-二噁烷(4m,200ml)溶液處理。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，真空除去溶劑。將殘余物在水和tbme之間分配。將水相用2mnaoh溶液堿化至ph11，并用dcm萃取(三次)。使dcm溶液通過(guò)疏水砂芯，真空蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(34.69g,98％)，為油狀物：lcms(系統(tǒng)a)rt＝0.80min,es+vem/z232(m+h)+；[α]d20＝+6(c＝0.961在etoh中)。中間體31.(r,e)-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸甲酯將(r)-7-(2-(吡咯烷-3-基)乙基)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶(中間體30)(7.0g,30.3mmol)溶于dcm(100ml)中。將dipea(10.54ml,60.5mmol)加入到溶液中，并隨后加入(e)-4-乙酰氧基丁-2-烯酸甲酯(4.79g,30.3mmol)和1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)-dcm[pd(dppf)cl2](2.471g,3.03mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物應(yīng)用于兩個(gè)氨基丙基spe柱(每個(gè)100g)上，用0-100％etoac-環(huán)己烷梯度洗脫，合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(7.35g,64％)：lcms(系統(tǒng)d)rt＝1.07min,es+vem/z330(m+h)+。中間體32.3-(3-溴-5-嗎啉代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸甲酯異構(gòu)體1和異構(gòu)體2將氫氧化鉀(3.8m,2.58ml,9.79mmol)加入到(r,e)-4-(3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸甲酯(中間體31)(2.15g,6.53mmol)和4-(3-溴-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)嗎啉(3.60g,9.79mmol)(購(gòu)自combiphos)、(r)-binap(購(gòu)自aldrich)(0.813g,1.3mmol)和(1,5-環(huán)辛二烯)氯化銠(i)的二聚體(購(gòu)自aldrich)(0.322g,0.653mmol)在1,4-二噁烷(21.5ml)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在50℃加熱2小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物用etoac(100ml)和水(50ml)稀釋。分離兩相，有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(mgso4)，過(guò)濾，真空濃縮。將殘余物負(fù)載在kp-nh柱(100g)上，并通過(guò)色譜法純化，用0-50％etoac-環(huán)己烷洗脫。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，真空濃縮，得到產(chǎn)物，為非對(duì)映異構(gòu)體混合物(2.9g)。將混合物通過(guò)在chiralceloj-h柱(30mm×25cm)上的制備型手性hplc分離，用40％etoh(含有0.2％異丙胺)的庚烷(含有0.2％異丙胺)溶液洗脫，流速30ml/min，在215nm處檢測(cè)，收集rt＝21-23min和rt＝23-31min的級(jí)分，后者是主要組分。將級(jí)分合并，真空蒸發(fā)，再用相同條件重新純化，得到標(biāo)題化合物的兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體：異構(gòu)體1(r)-3-(3-溴-5-嗎啉代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸甲酯(106mg,3％)：lcms(系統(tǒng)a)rt＝1.42min,es+vem/z571,573(m+h)+；分析型手性hplc：rt＝17.2min,97％，在chiralceloj-h柱(4.6mm內(nèi)徑×25cm)上，用40％etoh(含有0.2％異丙胺)的庚烷溶液洗脫，流速1ml/min，在215nm處檢測(cè)；異構(gòu)體2(s)-3-(3-溴-5-嗎啉代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸甲酯(1.34g,34％)：lcms(系統(tǒng)a)rt＝1.42min,es+vem/z571,573(m+h)+；rt＝20.3min,96.6％，在chiralceloj-h柱(4.6mm內(nèi)徑×25cm)上，用40％etoh(含有0.2％異丙胺)的庚烷溶液洗脫，流速1ml/min，在215nm處檢測(cè)。實(shí)施例的制備實(shí)施例1：(s)-3-(3-嗎啉代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸將(s)-3-(3-嗎啉代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸叔丁基酯(中間體8,異構(gòu)體1)(3.48g,6.51mmol)的dcm(30ml)溶液用三氟乙酸(20ml)處理，并在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，得到紫色油，然后將其溶于etoh(10ml)中，并在scx-2柱(70g)上純化，用乙醇(3cv)、然后用2m氨/甲醇(3cv)洗脫。將堿性級(jí)分合并，真空蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物(3.175g)，為淺褐色固體，純度約96％。產(chǎn)物通過(guò)c18柱(120g)上的反相色譜進(jìn)一步純化，用15-40％乙腈(含有0.1％氨水)-(10mm碳酸氫銨水溶液)梯度洗脫10柱體積。將合適的級(jí)分合并，并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(2.1g,67％)，為白色固體：lcms(系統(tǒng)a)rt＝0.77min,es+vem/z479(m+h)+；1hnmrδ(cd3od,400mhz)包括1.63-1.70(m,1h),1.73-1.83(m,2h),1.82-1.90(m,2h),2.15-2.24(m,1h),2.27-2.38(m,1h),2.54(t,j＝7.8hz,2h),2.57-2.64(m,1h),2.69(t,j＝6hz,2h),2.81(dd,j＝16.5,10.5hz,1h),2.95-3.06(m,1h),3.10-3.17(m,4h),3.17-3.24(m,1h),3.34-3.40(m,3h,被溶劑遮蔽),3.55(dd,j＝12.5,9hz,1h),3.78-3.85(m,4h),6.31-6.42(m,1h),6.74(d,j＝7.5hz,1h),6.83-6.88(m,2h),7.13(d,j＝7.5hz,1h),7.17-7.25(m,1h)；[α]d20+23(c＝1.0在etoh中)。實(shí)施例2：(s)-3-(3-環(huán)丙基-5-嗎啉代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸以與實(shí)施例1所述相似的方式由中間體12異構(gòu)體1制備：lcms(系統(tǒng)a)rt＝0.88min,es+vem/z519(m+h)+；1hnmr(cd3od,600mhz)7.13(d,j＝7.3hz,1h),6.63(s,1h),6.57(s,1h),6.48(s,1h),6.38(d,j＝7.3hz,1h),3.82–3.77(m,4h),3.53(dd,j＝12.7,9.4hz,1h),3.38–3.35(m,3h),3.30–3.24(m,3h),3.18(dd,j＝12.7,3.7hz,1h),3.14–3.08(m,4h),3.02-2.92(m,1h),2.78(dd,j＝16.3,10.6hz,1h),2.69(t,j＝6.2hz,2h),2.60–2.56(m,1h),2.56–2.51(m,2h),2.32(m,1h),2.23–2.14(m,1h),1.89–1.83(m,3h),1.83–1.72(m,2h),1.67(dq,j＝13.0,8.6hz),0.96–0.85(m,2h),0.71–0.62(m,2h)。實(shí)施例3：(s)-3-(3-嗎啉代-5-(1h-吡唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸將(s)-3-(3-嗎啉代-5-(1h-吡唑-1-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸叔丁基酯(中間體18異構(gòu)體1)(86.5mg,0.144mmol)的dcm(6.15ml)溶液用tfa(3ml)處理，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑和tfa，將殘余物施加到預(yù)處理的氨基丙基柱(10g)上。將該柱用meoh洗滌，然后用2m氨的甲醇溶液(2.5cv)洗滌。將氨級(jí)分在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物(67mg,85％)：lcms(系統(tǒng)d)rt＝0.80min,98.2％,es+vem/z545(m+h)+；nmrδ(500mhz,dmso-d6)8.48(1h,brs),7.70(1h,brs),7.19(1h,brs),7.15(1h,brs),7.02(1h,d,j7hz),6.78(1h,brs),6.51(1h,brs),6.30-6.24(2h,m),3.77-3.74(4h,m),3.27-3.22(3h,m),3.21-3.17(4h,m),2.88-2.68(3h,m),2.65-2.54(4h,m),2.48-2.33(4h,m),2.11-1.98(1h,m),1.97-1.87(1h,m),1.79-1.70(2h,m),1.69-1.56(2h,m),1.43-1.31(1h,m)。實(shí)施例4：3-(3-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)-5-嗎啉代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸通過(guò)與實(shí)施例3所述相似的方法由中間體23(非對(duì)映異構(gòu)體混合物)獲得，得到標(biāo)題化合物(48mg,88％)：lcms(系統(tǒng)a)rt＝0.83min,es+vem/z559(m+h)+；1hnmrδ(400mhz,cdcl3)7.80(1h,d,j2hz),7.14(1h,d,j7.3hz),7.10(1h,m),6.94(1h,brs),6.65(1h,brs),6.28(1h,d,j7.3hz),6.23(1h,d,j2hz),3.91-3.83(4h,m),3.52-3.35(4h,m),3.27-3.20(4h,m),3.12-2.94(2h,m),2.79-2.66(5h,m),2.62-2.41(3h,m),2.37(3h,s),2.36-2.29(1h,br),2.20-1.99(4h,m),1.95-1.81(3h,m),1.65-1.53(1h,m),1.50-1.40(1h,m).實(shí)施例5：(s)-3-(3-(3,5-二甲基-1h-吡唑-1-基)-5-嗎啉代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸通過(guò)與實(shí)施例3所述相似的方法由中間體28異構(gòu)體1獲得，得到標(biāo)題化合物(34mg,62％)：lcms(系統(tǒng)a)rt＝0.85min,es+vem/z573(m+h)+；1hnmrδ(400mhz,dmso-d6)7.03(1h,d,j7.3hz),6.86(1h,brs),6.79(1h,m),6.75(1h,brs),6.37-6.32(1h,br),6.26(1h,d,j7.3hz),6.03(1h,s),3.76-3.71(4h,m),3.27-3.20(3h,m),3.18-3.13(4h,m),3.00-2.57(9h,m),2.49-2.38(4h,m),2.27(3h,s),2.17(3h,s),2.11-1.88(2h,m),1.78-1.71(2h,m),1.66-1.57(2h,m),1.43-1.33(1h,m).實(shí)施例6：(s)-3-(3-嗎啉代-5-(1h-吡唑-5-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸將(s)-3-(3-溴-5-嗎啉代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸甲酯(中間體32異構(gòu)體2)(454mg,0.79mmol)、1h-吡唑-5-硼酸(購(gòu)自chemimpex)(267mg,2.39mmol)、(二-2-降冰片基膦基)(2′-二甲基氨基-1,1’-聯(lián)苯-2-基)氯化鈀(ii)(購(gòu)自fluka)(44.5mg,0.08mmol)、磷酸三鉀(506mg,2.39mmol)在etoh(12.5ml)和水(3.2ml)中的混合物在微波反應(yīng)器中加熱至140℃，保持60分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，將混合物與相同規(guī)模的相同反應(yīng)混合物合并，將合并的混合物真空濃縮。將殘余物溶于dmso-meoh(1:1)中，通過(guò)c18(100g柱)上的反相色譜純化，使用0-30％乙腈-0.1％碳酸氫銨水溶液梯度洗脫。將適當(dāng)?shù)募?jí)分真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(683mg,79％)：lcms(系統(tǒng)d)rt＝0.79min,es+vem/z545(m+h)+；1hnmr(dmso-d6,600mhz)14.5-12.5(2h,brs),7.64(1h,brs),7.17(1h,s),7.12(1h,s),7.01(1h,d),6.76(1h,s),6.68(1h,d),6.26-6.24(2h,d+brs),3.75(4h,m),3.23(2h,m),3.20-3.13(5h,2xm),2.92(1h,t),2.83-2.77(2h,m),2.74(1h,q),2.59(3h,t),2.54(1h,dd),2.45-2.38(3h,m),2.36(1h,t),2.04(1h,m),1.92(1h,m),1.74(2h,m),1.62(2h,m),1.36(1h,m).實(shí)施例7：(s)-3-(3-(3-甲基-1h-吡唑-5-基)-5-嗎啉代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸在antonpaar微波小瓶中，將(s)-3-(3-溴-5-嗎啉代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸甲酯(中間體32異構(gòu)體2)(57mg,0.100mmol)的etoh(0.5ml)溶液加入到3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑(購(gòu)自chembridge)(21mg,0.1mmol)中。制備溶解在水(0.8ml)中的磷酸三鉀(65.5mg，0.308mmol)的儲(chǔ)備溶液，并將等分試樣(0.2ml)分配到小瓶中。最后加入2′-(二甲基氨基)-2-聯(lián)苯基-氯化鈀(ii)二降冰片基膦絡(luò)合物(購(gòu)自aldrich)(5.76mg,10.28μmol)，并將反應(yīng)容器密封，并在antonparr微波反應(yīng)器中使用600w的初始功率至130℃加熱30分鐘。冷卻后，向該反應(yīng)中加入另外的3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吡唑(21mg,0.10mmol)，隨后加入磷酸三鉀(63.5mg,0.299mmol)和2′-(二甲基氨基)-2-聯(lián)苯基-氯化鈀(ii)二降冰片基膦絡(luò)合物(5.59mg,9.97μmol)。將小瓶密封并在130℃在antonpaar微波(600w)中加熱30分鐘。將dmso(0.4ml)加入到反應(yīng)混合物中，過(guò)濾并通過(guò)waterscshc18(19mm×100mm，5μm)柱上的mdap純化，使用乙腈碳酸氫銨水溶液洗脫。在吹掃單元中在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)適當(dāng)?shù)募?jí)分，得到標(biāo)題化合物(2.8mg,5％)：lcms(系統(tǒng)e)rt＝0.49min,es+vem/z559(m+h)+；1hnmrδ(400mhz,dmso-d6)7.12-7.10(m,1h),7.06-7.05(m,1h),7.01(d,j＝7.3hz,1h),6.75-6.73(m,1h),6.41(s,1h),6.26-6.23(m,2h),3.77-3.72m,4h),3.25-3.20(m,2h),3.15-3.11(m,4h),2.93-2.68(m,4h),2.62-2.52(m,5h),2.43-2.30(m,5h),2.23(s,3h),2.08–1.98(m,1h),1.96–1.84(m,1h),1.78–1.70(m,2h),1.67–1.55(m,2h),1.41–1.30(m,1h).實(shí)施例8.(s)-3-(3-嗎啉代-5-(1h-吡唑-4-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸將(s)-3-(3-溴-5-嗎啉代苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸甲酯(中間體32異構(gòu)體2)(80mg,0.14mmol)的etoh(4ml)溶液用2′-(二甲基氨基)-2-聯(lián)苯基-氯化鈀(ii)二降冰片基膦絡(luò)合物(7.84mg,0.014mmol)、磷酸三鉀(89mg,0.42mmol)和水(1ml)處理。將小瓶密封，并在biotageinitiator中在130℃加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘余物加載到在mecn中的biotagesnap柱(30g)上，并通過(guò)反相色譜法純化，用25-60％mecn(含有0.1％氨水)的10mm碳酸氫銨溶液梯度洗脫。將合適的級(jí)分在真空中濃縮，得到淺褐色固體(37.3mg)，將其通過(guò)mdap(方法a)進(jìn)一步純化。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(12mg,16％)：lcms(系統(tǒng)d)rt＝0.77min,98％,es+vem/z545(m+h)+；1hnmr(dmso-d6,600mhz)8.01(brs,2h),7.01-7.02(m,1h),7.01(d,j＝7.3hz,1h),6.97-6.99(m,1h),6.98(d,j＝1.5hz,1h),6.93(s,1h),6.64(s,1h),6.25(d,j＝7.2hz,2h),3.70-3.77(m,4h),3.20-3.27(m,3h),3.09-3.18(m,5h),2.95(brt,j＝11.2hz,1h),2.78-2.84(m,1h),2.70-2.86(m,2h),2.57-2.65(m,3h),2.52-2.57(m,1h),2.39-2.45(m,1h),2.35-2.45(m,3h),1.99-2.09(m,1h),1.87-1.96(m,1h),1.70-1.77(m,2h),1.62(brdd,j＝13.2,7.5hz,2h),1.37(brd,j＝4.4hz,1h).實(shí)施例9.(s)-3-(3-嗎啉代-5-(1h-吡唑-5-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸2-氨基-2-氧代乙基酯4-甲基苯磺酸鹽將(s)-3-(3-嗎啉代-5-(1h-吡唑-5-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸(實(shí)施例6)(100mg,0.184mmol)和2-羥基乙酰胺(13.78mg,0.184mmol)的dcm(2ml)溶液用hatu(140mg,0.367mmol)和dipea(0.071ml,0.404mmol)處理，隨后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物裝到氨基丙基柱(10g)上，并用0-100％乙酸乙酯-環(huán)己烷溶劑系統(tǒng)洗脫30分鐘。將合適的級(jí)分合并，并減壓蒸發(fā)至無(wú)色膠狀物(84mg)。將反應(yīng)混合物加載到另一個(gè)氨基丙基柱(10g)上，并用0-100％(3：1乙酸乙酯-乙醇+1％nh3)-環(huán)己烷溶劑系統(tǒng)洗脫20分鐘。將級(jí)分靜置過(guò)周末，lcms表明存在乙酯。因此，使用相同的系統(tǒng)再次純化樣品。在減壓下將溶劑立即從適當(dāng)?shù)募?jí)分蒸發(fā)出來(lái)，得到標(biāo)題化合物的游離堿(36mg,33％)，為灰白色膠狀物。lcms(系統(tǒng)d)rt＝0.99min,98％,es+vem/z602(m+h)+.1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ7.66–7.61(m,1h),7.17(s,1h),7.01(d,j＝7.0hz,1h),6.82–6.66(m,2h),6.24(d,j＝7.3hz,1h),4.31(d,j＝4.5hz,2h),3.78–3.71(m,5h),3.26–3.17(m,3h),3.16–3.09(m,3h),2.89(d,j＝6.5hz,1h),2.75–2.64(m,2h),2.43–2.34(m,4h),2.17–2.10(m,1h),1.77–1.70(m,2h),1.54(br.s.,1h),1.30–1.26(m,1h)。將(s)-3-(3-嗎啉代-5-(1h-吡唑-5-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸2-氨基-2-氧代乙基酯(32mg,0.053mmol)溶于乙腈(1ml)中，并加入4-甲基苯磺酸(10.12mg,0.053mmol)的乙腈(1ml)溶液。將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在氮?dú)庀麓祾呷軇玫綐?biāo)題化合物(41mg,100％)，為白色固體：lcms(系統(tǒng)d)rt＝0.99min,78％,es+vem/z602(m+h)+.(rt＝0.42min,20％(對(duì)甲苯磺酸)。實(shí)施例10.(s)-3-(3-嗎啉代-5-(1h-吡唑-5-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸2-嗎啉代乙基酯4-甲基苯磺酸鹽將(s)-3-(3-嗎啉代-5-(1h-吡唑-5-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸(實(shí)施例6)(100mg,0.184mmol)和2-嗎啉代乙醇(24.08mg,0.184mmol)的dcm(2ml)溶液用hatu(140mg,0.367mmol)和dipea(0.071ml,0.404mmol)處理，隨后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物裝載到氨基丙基柱(10g)上，并用0-100％乙酸乙酯-環(huán)己烷溶劑系統(tǒng)洗脫30分鐘。將合適的級(jí)分合并，并減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物的游離堿(102mg,84％)，為無(wú)色膠狀物。lcms(系統(tǒng)d)rt＝1.07min,98％,es+vem/z658(m+h)+.1hnmr(dmso-d6,400mhz)7.64(d,j＝2hz,1h),7.17(s,1h),7.01(d,j＝7.3hz,1h),6.75(s,1h),6.24(d,j＝7.1hz,1h),4.00(t,j＝5.8hz,2h),3.79-3.72(m,4h),3.57-3.51(m,2h),3.25-3.20(m,3h),3.16-3.08(m,3h),2.81(s,1h),2.75-2.64(m,2h),2.59(t,j＝5.9hz,3h),2.13(d,j＝8.6hz,1h),1.77-1.69(m,2h),1.59(d,j＝7.8hz,2h)。將(s)-3-(3-嗎啉代-5-(1h-吡唑-5-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸2-嗎啉代乙基酯(100mg,0.152mmol)溶于乙腈(1ml)中，并加入溶于乙腈(1ml)中的4-甲基苯磺酸(28.9mg,0.152mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在氮?dú)庀麓祾呷軇?，得到?biāo)題化合物(94mg,95％)，為無(wú)色膠狀物。lcms(系統(tǒng)d)rt＝1.07min,82％,es+vem/z658(m+h)+.(rt＝0.42min,15％(對(duì)甲苯磺酸)。實(shí)施例11.(s)-3-(3-嗎啉代-5-(1h-吡唑-5-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸2-(叔丁氧基)乙基酯,4-甲基苯磺酸鹽向攪拌下的(s)-3-(3-嗎啉代-5-(1h-吡唑-5-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸(100mg,0.184mmol)(實(shí)施例6)、hatu(115mg,0.302mmol)和2-(叔丁氧基)乙醇(0.072ml,0.551mmol)的dcm(1ml)溶液中加入dipea(0.071ml,0.404mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入水(1ml)并攪拌10分鐘，然后使混合物通過(guò)疏水砂芯，真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于dmso中，并通過(guò)mdap純化，使用30-85％緩沖的(方法a)乙腈-水梯度洗脫。取適當(dāng)?shù)募?jí)分，在室溫在氮?dú)饬飨鲁ト軇堄辔?65.7mg)加載到在dcm中的氨基丙基柱(5g)上，并使用0-100％乙酸乙酯/環(huán)己烷梯度洗脫15分鐘來(lái)純化。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，并真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物的游離堿(61.5mg)，為無(wú)色玻璃狀物。lcms(系統(tǒng)d)rt＝1.27min,99％,es+vem/z645(m+h)+。將游離堿(50mg)溶于乙腈(1ml)中，加入4-甲基苯磺酸(18.07mg，0.095mmol)，混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(60.8mg)，為灰白色膠狀物，在燒瓶上刮下時(shí)固化。lcms(系統(tǒng)d)rt＝1.27min,82％,es+vem/z645(m+h)+0.41min,16％(對(duì)甲苯磺酸)。實(shí)施例12.(s)-3-(3-嗎啉代-5-(1h-吡唑-5-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸2-甲氧基乙基酯向攪拌下的(s)-3-(3-嗎啉代-5-(1h-吡唑-5-基)苯基)-4-((r)-3-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)吡咯烷-1-基)丁酸(實(shí)施例6)(106mg,0.195mmol)、hatu(115mg,0.302mmol)和2-甲氧基乙醇(0.046ml,0.584mmol)的dcm(1ml)溶液中加入dipea(0.075ml,0.428mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水(1ml)并攪拌10分鐘，然后將混合物通過(guò)疏水砂芯并裝載到氨基丙基(10g)柱上。將化合物通過(guò)正相色譜法純化，使用0-100％乙酸乙酯-環(huán)己烷梯度洗脫15分鐘。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物的游離堿(61.5mg)，為無(wú)色膠狀物：lcms(系統(tǒng)d)rt＝1.12min,100％,es+vem/z603(m+h)+。將樣品溶于乙腈(1ml)中，加入4-甲基苯磺酸(19.40mg，0.102mmol)，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(80.5mg)，為無(wú)色膠狀物。lcms(系統(tǒng)d)rt＝1.12min,75％,es+vem/z603(m+h)+0.40min,19％,(對(duì)甲苯磺酸)。溶解性使用內(nèi)部檢測(cè)法測(cè)定動(dòng)力學(xué)溶解度。將5μl標(biāo)稱(chēng)的10mmdmso儲(chǔ)備溶液用ph7.4磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)稀釋至100μl，在室溫平衡1小時(shí)，并通過(guò)milliporemultiscreenhts-pcf濾板(msslbpc)過(guò)濾。通過(guò)類(lèi)似于在n.bhattachar等人.j.pharm.biomed.anal.2006,41,152-157中概述的內(nèi)部流動(dòng)注射化學(xué)發(fā)光氮檢測(cè)方法對(duì)dmso原料和濾液進(jìn)行定量。發(fā)現(xiàn)所有化合物具有超過(guò)150μm的溶解度。生物測(cè)定細(xì)胞粘附測(cè)定利用的試劑和方法如[ludbrook等人,biochem.j.2003,369,311]所述，澄清以下幾點(diǎn)。使用以下細(xì)胞系，其中括號(hào)中為配體：k562-α5β1(纖連蛋白)、k562-αvβ3(lap-b1)、k562-αvβ5(玻連蛋白)、k562-αvβ6(lap-b1)、k562-αvβ8(lap-b1)。用于促進(jìn)粘附的二價(jià)陽(yáng)離子為2mmmgcl2。粘附通過(guò)用熒光染料bcecf-am(lifetechnologies)標(biāo)記細(xì)胞進(jìn)行定量，其中將3x106個(gè)細(xì)胞/ml的細(xì)胞懸浮液與0.33ml/ml的30mmbcecf-am在37℃孵育10分鐘，然后分散到測(cè)定板中。在測(cè)定結(jié)束時(shí)，使用50μl/孔的0.5％tritonx-100的h2o溶液裂解粘附的細(xì)胞以釋放熒光。使用板讀數(shù)器(perkinelmer)檢測(cè)熒光強(qiáng)度。對(duì)于測(cè)定中的活性抑制劑，將數(shù)據(jù)擬合至4參數(shù)邏輯斯蒂方程(logisticequation)，用于測(cè)定ic50。實(shí)施例1在細(xì)胞粘附測(cè)定中的平均親和力(pic50)為：αvβ6pic50＝8.4；αvβ3pic50＝6.2；αvβ5pic50＝7.3；αvβ8pic50＝7.8,αvβ1pic50＝6.6。實(shí)施例2在細(xì)胞粘附測(cè)定中的平均親和力(pic50)為：αvβ6pic50＝8.4；αvβ3pic50＝5.7；αvβ5pic50＝6.6；αvβ8pic50＝7.7。實(shí)施例3在細(xì)胞粘附測(cè)定中的平均親和力(pic50)為：αvβ6pic50＝8.5；αvβ3pic50＝5.4；αvβ5pic50＝6.7；αvβ8pic50＝7.8,αvβ1pic50＝7.3。實(shí)施例4在細(xì)胞粘附測(cè)定中的平均親和力(pic50)為：αvβ6pic50＝8.1；αvβ3pic50＝5.2；αvβ5pic50＝6.8；αvβ8pic50＝7.5。實(shí)施例5在細(xì)胞粘附測(cè)定中的平均親和力(pic50)為：αvβ6pic50＝8.1；αvβ3pic50＝5.0；αvβ5pic50＝5.8；αvβ8pic50＝8.0。實(shí)施例6在細(xì)胞粘附測(cè)定中的平均親和力(pic50)為：αvβ6pic50＝8.5；αvβ3pic50＝5.9；αvβ5pic50＝7.3；αvβ8pic50＝8.1,αvβ1pic50＝8.0。實(shí)施例7在細(xì)胞粘附測(cè)定中的平均親和力(pic50)為：αvβ6pic50＝8.0；αvβ3pic50＝5.7；αvβ5pic50＝6.7；αvβ8pic50＝7.6。實(shí)施例8在細(xì)胞粘附測(cè)定中的平均親和力(pic50)為：αvβ6pic50＝8.3；αvβ3pic50＝5.4；αvβ5pic50＝7.2；αvβ8pic50＝8.3。當(dāng)前第1頁(yè)12