相關(guān)申請

本案涉及2014年11月26日(26.11.2014)提交的gb1421020.7及2015年9月10日(10.09.2015)提交的gb1516059.1，上述兩個申請案的內(nèi)容皆以引用的方式全部并入本文。

本發(fā)明涉及新穎的多粘菌素化合物、化合物的組合、包含所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物、藥物組合物及組合用于治療(例如，治療微生物感染，特別是由革蘭氏陰性細菌所引起的微生物感染)的用途。

背景技術(shù)：

在易感個體中，某些革蘭氏陰性細菌(諸如大腸桿菌(escherichiacoli)、肺炎克雷白桿菌(klebsiellapneumoniae)、綠膿桿菌(pseudomonasaeruginosa)及鮑氏不動桿菌(acinetobacterbaumanii))可引發(fā)嚴重感染(諸如肺炎、尿路感染、皮膚及皮膚組織感染(諸如創(chuàng)傷感染)、耳部感染、眼部感染、腹腔內(nèi)感染、胃腸道中的細菌過度生長及菌血癥/敗血癥)。在臨床實踐中嚴重細菌感染的治療可并發(fā)抗生素耐藥性。近年來已看到，由革蘭氏陰性細菌引發(fā)的感染量在上升，而革蘭氏陰性細菌對包括廣譜抗生素(諸如氨基糖苷類、頭孢菌素類及甚至碳青霉烯類)在內(nèi)的許多類型的抗微生物藥具有耐藥性。因此，需要辨識有效對抗革蘭氏陰性細菌、特別是對抗多重耐藥性革蘭氏陰性細菌的新穎抗微生物藥。

多粘菌素是由革蘭氏陽性細菌多粘芽孢桿菌(bacilluspolymyxa)產(chǎn)生的抗生素類別。20世紀40年代后期首次辨識出的多粘菌素，特別是多粘菌素b及多粘菌素e(粘菌素，通常以其前藥粘菌素甲烷磺酸鹽的形式呈現(xiàn))，被用于治療革蘭氏陰性菌感染。然而，這些抗生素展示出副作用(諸如神經(jīng)毒性及腎毒性)。盡管如此，由于缺乏可行的替代物，多粘菌素如今仍在mdr革蘭氏陰性菌感染的療法中發(fā)揮著重要作用。然而，多粘菌素在療法中的用途被限制為最后采取的治療。

wo2008/017734試圖通過提供攜帶至少兩個但至多三個正電荷的多粘菌素衍生物來解決此毒性問題。這些化合物據(jù)稱是具有減小的腎毒性的有效抗菌劑。在該公開案中假設(shè)，正電荷的數(shù)目減少降低了化合物對于分離的大鼠腎組織的親合性，這轉(zhuǎn)而可導(dǎo)致腎毒性減小。

亦已揭示某些脫脂?；嗾尘匮苌?，其對小鼠具有減小的急性毒性，同時保持對抗假單胞菌的良好活性(katsuma等人，chem.pharm.bull.2009；57,332-336；sato等人，chem.pharm.bull.2011；59,597-602)。該化合物比多粘菌素b在對抗大腸桿菌及肺炎克雷白桿菌方面的活性明顯更小。

wo2010/075416提供包括cb182,804的脲基連接的芳基多粘菌素十肽，報告稱該脲基連接的芳基多粘菌素十肽與多粘菌素b相比具有類似活性，但具有減小的腎毒性。亦在us8,415,307中描述苯基環(huán)丙烷多粘菌素衍生物。這些化合物顯示為與多粘菌素b相比具有類似或減小的活性。

wo2012/168820提供另一系列多粘菌素衍生物，報告稱該多粘菌素衍生物與多粘菌素b相比具有減小的毒性并且有時具有增強的活性，在該衍生物中，由二氨基丙酸酯部分取代三肽側(cè)鏈中3位的二氨基丁酸酯基團。

wo2015/149131及velkov等人描述了經(jīng)修飾的多粘菌素化合物。通常，這些化合物在多粘菌素十肽的n末端處保持脂肪?；?，包括例如辛?；蛉甚；?。

仍需要具有較小毒性的多粘菌素衍生物，其提供具有對目標病原體的持續(xù)有效活性及可接受的毒性的治療制劑。

本發(fā)明人先前已在wo2013/072695、tw101142961及gcc2012/22819中描述供微生物感染的治療使用的多粘菌素化合物，上述各申請的內(nèi)容將全部并入本文。

本發(fā)明人亦已在wo2014/188178及wo2015/135976中描述用于治療微生物感染的替代多粘菌素化合物，上述各申請的內(nèi)容將全部并入本文。詳言之，wo2014/188178描述了對多粘菌素十肽及九肽的n末端的修飾。wo2015/135976描述了對多粘菌素九肽的n末端的修飾。

出乎意料地，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)某些多粘菌素衍生物，所述衍生物與多粘菌素或粘菌素相比具有減小的毒性且在對抗革蘭氏陰性細菌(包括受多粘菌素b和/或多粘菌素e的影響降低的菌株)方面特別有效。因此，這些試劑提供具有持續(xù)有效活性但與目前可用療法相比毒性更低的治療選項。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

在一般方面中，本發(fā)明提供一種式(i)或式(ii)的多粘菌素化合物(如本文所描述)及其在治療或預(yù)防的方法中的用途，以及任選地其與第二試劑(可稱為活性劑)的組合。式(i)或式(ii)的化合物可用于治療微生物感染，諸如革蘭氏陰性細菌感染。

在本發(fā)明的第一方面中，提供一種式(i)的化合物，及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物。式(i)的化合物如下表示：

其中：

-t為r^t-x-；

-a¹-不存在或為氨基酸殘基；

-a²-為選自蘇氨酸及絲氨酸的氨基酸殘基，諸如選自l-蘇氨酸及l(fā)-絲氨酸的氨基酸殘基；

-a³-為氨基酸殘基，由下式表示：

其中星號為與-a²-的附接點，且-r³為具有一個氨基或一個羥基取代基的c1-6烷基，諸如c1-4；

-x-為-c(o)-、-nhc(o)-、-oc(o)-、-ch2-或-so2-；

-r^t為含有羥基和/或氨基官能度的端基，且在-a¹-不存在的情況下，r^t-x-不為具有游離α-氨基(-nh2)的α-氨基酸殘基，例如其中氨基酸選自由ala、ser、thr、val、leu、ile、pro、phe、tyr、trp、his、lys、arg、α,γ-二氨基丁酸(dab)及α,β-二氨基丙酸(dap)組成的群組；

-r⁶與羰基及附接至α位碳的氮一起為氨基酸殘基；

-r⁷與羰基及附接至α位碳的氮一起為氨基酸殘基；

且-r⁶與羰基及附接至α位碳的氮一起不為苯丙氨酸、亮氨酸或纈氨酸殘基，和/或-r⁷與羰基及附接至α位碳的氮一起不為亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、纈氨酸或正纈氨酸殘基；

r¹⁰與羰基及附接至α位碳的氮一起為蘇氨酸或亮氨酸殘基；

及其鹽、溶劑化物、保護形式和/或前藥形式。

在一個實施方案中，用另一氨基酸取代6位的氨基酸。

在一個實施方案中，用另一氨基酸取代7位的氨基酸。

在一個實施方案中，在-a¹-不存在的情況下，r^t-x-不為α-氨基酸殘基，且尤其不為具有游離α-氨基(-nh2)的α-氨基酸殘基。

在一個實施方案中，在-a¹-不存在的情況下，r^t-x-不為選自由ala、ser、thr、val、leu、ile、pro、phe、tyr、trp、his、lys、arg、α,γ-二氨基丁酸(dab)及α,β-二氨基丙酸(dap)組成的群組的α-氨基酸殘基，其中α-氨基酸具有游離α-氨基(-nh2)。

在本發(fā)明的第二方面中，提供一種式(ii)的化合物，及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物。式(ii)的化合物如下表示：

其中：

-t^a為氫、c1-4烷基或rⁿ-x-；

-a¹-不存在或為氨基酸殘基；

-a²-不存在或為氨基酸殘基；

-a³-不存在或為氨基酸殘基；

-x-為-c(o)-、-nhc(o)-、-oc(o)-、-ch2-或-so2-；

-rⁿ為端基，諸如本文所描述的基團-r^t；

-r^6a為c1-12烷基、c0-12烷基(c3-10環(huán)烷基)、c0-12烷基(c3-10雜環(huán)基)或c0-12烷基(c5-10芳基)，其中c1-12烷基、c3-10環(huán)烷基、c3-10雜環(huán)基及c5-10芳基為任選取代的，而任選的取代基如本文所描述，且附帶條件為：-r^6a不為芐基、異丁基、異丙基，及任選地-r^6a不為甲基、苯基、4-羥苯基、(1h-吲哚-3-基)甲基、4-苯基苯-1-基甲基、-(ch2)7ch3、4-(obn)-苯-1-基甲基或-ch2s(ch2)5ch3；

-r^7a與羰基及附接至α位碳的氮一起為氨基酸殘基；

r¹⁰與羰基及附接至α位碳的氮一起為蘇氨酸或亮氨酸殘基；

及其鹽、溶劑化物、保護形式和/或前藥形式。

在第三方面中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含式(i)或式(ii)的化合物及生物學(xué)上可接受的賦形劑，以及任選地包含第二活性劑。

在第四方面中，提供了在治療的方法中使用的一種式(i)或式(ii)的化合物或一種包含式(i)或式(ii)的化合物的藥物組合物。

本發(fā)明另外提供了在治療微生物感染(諸如革蘭氏陰性細菌感染)的方法中使用的一種式(i)或式(ii)的化合物或一種包含式(i)或式(ii)的化合物的藥物組合物。

本發(fā)明亦提供一種針對療法鑒定有用組合的方法，所述方法包含測試式(i)或式(ii)的化合物與生物活性化合物的組合，并判定此組合的生物學(xué)功效，例如，利用與單獨的生物活性化合物相比較和/或與式(i)或式(ii)的化合物相比較來判定。

在一替代方面中，式(i)或式(ii)的化合物適用于(例如，與抗真菌劑組合)治療真菌感染。

在本發(fā)明的另一方面中，提供了與活性劑組合在治療或預(yù)防的方法中使用的一種式(i)或式(ii)的多粘菌素化合物。

亦提供用于制備式(i)及式(ii)的化合物的方法。

在本發(fā)明的一個方面中，提供一種式(iv)的化合物：

其中：

-t^a為氫、c1-4烷基或rⁿ-x-；

-a¹-不存在或為氨基酸殘基；

-a²-不存在或為氨基酸殘基；

-a³-不存在或為氨基酸殘基；

-x-為-c(o)-、-nhc(o)-、-oc(o)-、-ch2-或-so2-；

-rⁿ為端基，諸如本文所描述的基團-r^t；

-r⁶與羰基及附接至α位碳的氮一起為氨基酸殘基；

-r⁷與羰基及附接至α位碳的氮一起為氨基酸殘基；

及-r⁶及-r⁷之一包含鹵代芳基，諸如鹵代苯基，諸如溴苯基；

r¹⁰與羰基及附接至α位碳的氮一起為蘇氨酸或亮氨酸殘基；

及其鹽、溶劑化物和/或保護形式。

在一個實施方案中，-r⁶及-r⁷之一包含芐基，其中用鹵素取代(諸如單取代)苯基。

在一個實施方案中，-r⁶及-r⁷之一包含鹵代芳基。

在一個實施方案中，-r⁶及-r⁷之一包含溴代芳基。

本文詳細地論述本發(fā)明的其他方面。

具體實施方式

本發(fā)明提供在醫(yī)學(xué)治療中使用的式(i)及式(ii)的化合物，特別是與第二試劑的組合。

廣泛而言，式(i)及式(ii)的化合物是在多肽核心內(nèi)載有氨基酸取代的多粘菌素化合物。任選地修飾多粘菌素化合物的n末端。

在式(i)的化合物中，用另一氨基酸取代6位的氨基酸和/或7位的氨基酸。因此，6位和/或7位的氨基酸殘基不為多粘菌素b或粘菌素中所存在的氨基酸殘基。

在式(ii)的化合物中，用另一氨基酸取代6位的氨基酸，及任選地還取代7位的氨基酸。因此，6位及任選的7位的氨基酸殘基不為多粘菌素b或粘菌素中所存在的氨基酸殘基。

在化合物(i)及(ii)兩者中，任選地用另一氨基酸取代1、2、3及10位中的一處或多處的氨基酸。因此，1、2、3及10位的氨基酸殘基可不為多粘菌素b或粘菌素中所存在的氨基酸殘基?？扇芜x地刪除位置1、2及3處的氨基酸。

式(i)的化合物為具有經(jīng)修飾的n末端的多粘菌素化合物。舉例而言，化合物具有n端基，該n端基含有一個、兩個或三個羥基和/或一個、兩個或三個氨基。另外或作為替代，n端基具有含氮雜環(huán)基(或亞雜環(huán)基)和/或含氮亞雜烷基。n端基可為經(jīng)取代的烷基可為或包括任選取代的芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。端基內(nèi)的羥基或堿性氨基的存在與特定的優(yōu)勢關(guān)聯(lián)，如下文將論述。

式(ii)的化合物為n末端任選地經(jīng)修飾的化合物。在修飾n末端的情況下，端基可包括在已知多粘菌素系列化合物(諸如多粘菌素b及粘菌素)及本領(lǐng)域中已報告的其他多粘菌素化合物(諸如wo2012/168820、wo2013/072695及wo2015/135976中描述的那些多粘菌素衍生物)內(nèi)存在的那些脂肪酸基團。

式(ii)的化合物內(nèi)的n端基(在存在的情況下)可與式(i)的化合物內(nèi)的n端基相同。

式(i)及式(ii)的化合物與多粘菌素b或粘菌素相比在對抗大腸桿菌、綠膿桿菌、克雷白氏肺炎桿菌或鮑氏不動桿菌的菌株中的一種或多種菌株方面可具有相當或提高的生物活性。此類化合物是對本領(lǐng)域中先前所描述的多粘菌素類型化合物的有用替代。

此外，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，式(i)及式(ii)的各化合物在對抗廣泛范圍的細菌方面具有活性。相比之下，本領(lǐng)域中先前所描述的化合物具有變化的生物活性譜。

本領(lǐng)域的多粘菌素化合物或多粘菌素衍生物中的一些為已知或據(jù)推測具有弱毒性譜。舉例而言，n末端處具有脂肪?；湹幕衔?諸如多粘菌素b及粘菌素)的使用與腎毒性關(guān)聯(lián)。供替代的n端基的使用可因此減小毒性。因此，式(i)的化合物包括羥基和/或氨基官能度，發(fā)明人已證實這與毒性減小關(guān)聯(lián)，尤其與腎毒性減小關(guān)聯(lián)。

vaara等人(antimicrob.agentschemother.2008,52,3229)已表明，對多粘菌素多肽序列的改變可改變粘菌素化合物的藥理學(xué)及毒性特性。特定而言，vaara等人已制備出僅具有三個正電荷的多粘菌素化合物，而多粘菌素b九肽帶有五個正電荷。

相比之下，本發(fā)明人已表示，對多粘菌素化合物的n末端的調(diào)整可減小腎毒性。如本文所描述，n末端具有含有羥基或氨基的取代基(可以含氮雜環(huán)形式存在)。

此外，據(jù)信式(i)及式(ii)的化合物能夠增加第二抗微生物劑(諸如利福平)的抗微生物活性。此類組合與第二試劑和多粘菌素b或粘菌素的組合相比，例如在對抗大腸桿菌、綠膿桿菌、克雷白氏肺炎桿菌或鮑氏不動桿菌的菌株中的一種或多種菌株方面可具有相當或改良的生物活性。舉例而言，式(i)及式(ii)的化合物與多粘菌素b或粘菌素相比在對抗大腸桿菌、綠膿桿菌、克雷白氏肺炎桿菌或鮑氏不動桿菌的菌株中的一種或多種菌株方面可具有相當?shù)纳锘钚浴?/p>

式(i)的多粘菌素化合物

式(i)的化合物為多粘菌素b的變異體且亦為多粘菌素系列化合物的n末端衍生物。式(i)的化合物的核心為多粘菌素化合物的變異體，諸如多粘菌素b十肽、九肽(pmbn，多粘菌素2-10)、八肽或七肽的變異體，其中用本文所描述的另一氨基酸取代6位和/或7位的氨基酸，并任選地用另一氨基酸殘基取代1、2、3及10位的氨基酸殘基。任選地可刪除1位的氨基酸殘基(-a¹-)。

進一步地，本發(fā)明人亦已證實，附接于多粘菌素九肽的n末端的基團是生物活性及化合物毒性的重要決定因素。本發(fā)明人已鑒定出某些n末端取代基，所述基團展示出增強活性和/或展現(xiàn)出與多粘菌素b或粘菌素相比(例如，如針對hk-2細胞所量測的)更小的毒性。活性與n端基內(nèi)特定位置處的氨基官能度的存在關(guān)聯(lián)。還發(fā)現(xiàn)活性的進一步改良，其中n端基中存在某些取代基，且端基中的手性中心具有特定立體化學(xué)。

本申請中包括本發(fā)明人先前關(guān)于n端基的研究以對本發(fā)明提供有用的支持。盡管本發(fā)明主要集中在多粘菌素核心的6位及7位的新取代，但是可使用變異體多肽核心以及本發(fā)明人先前研究中所描述的n端基修飾，諸如wo2013/072695、pct/gb2014/051547(公開為wo2014/188178)及gb1404301.2中所描述且最特別是pct/gb2014/051547及gb1404301.2中所描述的。

可使用變異體多肽核心以及本發(fā)明人先前研究中所描述的n端基修飾，諸如wo2015/135976中所描述的，wo2015/135976主張gb1404301.2的優(yōu)先權(quán)。因此，wo2015/135976中所描述的基團-r¹⁵可用作本案中的基團-r^t。

已知多粘菌素化合物的多肽序列內(nèi)的取代及刪除。

舉例而言，據(jù)信多粘菌素b的1位的dab氨基酸殘基的存在對于活性并不重要，且在先前技術(shù)中所描述的多粘菌素衍生物中常常不存在此氨基酸。例如，請參看wo2008/017734及wo2009/098357，其中1位的氨基酸殘基不存在。類似地，okimura等人免除了1位的氨基酸殘基，而是在2位的氨基酸殘基的n末端處提供氨基環(huán)己基羰基取代基。

本發(fā)明人亦描述了多粘菌素九肽形式，其中1位的氨基酸殘基不存在，且2位的氨基酸的n末端經(jīng)修飾。例如，請參看wo2013/072695。

wo2012/168820描述了用(s)-dap對多粘菌素b的3位的(s)-dab氨基酸殘基的取代。作者解釋稱，此取代提供的化合物在人類腎細胞中具有減小的細胞毒性并具有例如對抗綠膿桿菌、克雷白氏肺炎桿菌和/或鮑氏不動桿菌的改良抗菌活性。

wo2012/168820表明可修飾多粘菌素多肽序列中的其他位置，諸如6位及7位。

亦描述1、2及3位的氨基酸的取代及刪除。wo2008/017734及wo2009/098357中的研究描述了與1、2及3位的氨基酸殘基中的變化關(guān)聯(lián)的生物活性變化。

本發(fā)明提供式(i)的化合物，及此化合物在治療方法中的用途。式(i)的化合物如下表示：

其中：

-t為r^t-x-；

-a¹-不存在或為氨基酸殘基；

-a²-為選自蘇氨酸及絲氨酸的氨基酸殘基，諸如選自l-蘇氨酸及l(fā)-絲氨酸的氨基酸殘基；

-a³-為氨基酸殘基，由下式表示：

其中星號為與-a²-的附接點，且-r³為具有一個氨基或一個羥基取代基的c1-6烷基，諸如c1-4；

-x-為-c(o)-、-nhc(o)-、-oc(o)-、-ch2-或-so2-；

-r^t為含有羥基和/或氨基官能度的端基，且在-a¹-不存在的情況下，r^t-x-不為具有游離α-氨基(-nh2)的α-氨基酸殘基，例如其中氨基酸選自由ala、ser、thr、val、leu、ile、pro、phe、tyr、trp、his、lys、arg、α,γ-二氨基丁酸(dab)及α,β-二氨基丙酸(dap)組成的群組；

-r⁶與羰基及附接至α位碳的氮一起為氨基酸殘基；

-r⁷與羰基及附接至α位碳的氮一起為氨基酸殘基；

且-r⁶與羰基及附接至α位碳的氮一起不為苯丙氨酸、亮氨酸或纈氨酸殘基，和/或-r⁷與羰基及附接至α位碳的氮一起不為亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、纈氨酸或正纈氨酸殘基；

r¹⁰與羰基及附接至α位碳的氮一起為蘇氨酸或亮氨酸殘基；

及其鹽、溶劑化物、保護形式和/或前藥形式。

-r⁶與-r⁷

在一個實施方案中，-r⁶與羰基及附接至α位碳的氮一起為苯丙氨酸、亮氨酸或纈氨酸殘基。在此實施方案中，基團-r⁷與羰基及附接至α位碳的氮一起不為亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、纈氨酸或正纈氨酸殘基。

在一個實施方案中，-r⁶與羰基及附接至α位碳的氮一起不為苯丙氨酸、亮氨酸或纈氨酸殘基。另外或替代地，-r⁶與羰基及附接至α位碳的氮一起不為丙氨酸、酪氨酸、色氨酸或苯甘氨酸殘基。

因此，6位存在的氨基酸殘基可視為對多粘菌素核心的該位置處的氨基酸殘基的置換。

在一個實施方案中，-r⁷與羰基及附接至α位碳的氮一起為亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、纈氨酸或正纈氨酸殘基。在此實施方案中，-r⁶與羰基及附接至α位碳的氮一起不為苯丙氨酸、亮氨酸或纈氨酸殘基。

在一個實施方案中，-r⁷與羰基及附接至α位碳的氮一起為α-氨基酸殘基，諸如蛋白型氨基酸殘基，只要氨基酸殘基不為亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、纈氨酸或正纈氨酸殘基即可。

在一個實施方案中，-r⁶與羰基及附接至α位碳的氮一起為α-氨基酸殘基，諸如蛋白型氨基酸殘基，只要氨基酸殘基不為苯丙氨酸、亮氨酸或纈氨酸殘基即可。

在一個實施方案中，-r⁶與羰基及附接至α位碳的氮一起為氨基酸殘基，此氨基酸殘基選自由leu、octgly、bipala、tyr、正纈氨酸及正亮氨酸以及例如它們的d-形式組成的群組。

在一個實施方案中，-r⁷與羰基及附接至α位碳的氮一起為氨基酸殘基，此氨基酸殘基選自由亮氨酸、octgly、bipala、cys(s-hex)及cys(s-bzl)以及例如它們的l-形式組成的群組。另外或替代地，-r⁷與羰基及附接至α位碳的氮一起為氨基酸殘基，此氨基酸殘基選自由丙氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、纈氨酸、2-氨基丁酸(abu)及2-氨基異丁酸(aib)以及例如它們的l-形式組成的群組。

或者，-r⁷與羰基及附接至α位碳的氮一起為氨基酸殘基，此氨基酸殘基選自由丙氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、纈氨酸、2-氨基丁酸(abu)及2-氨基異丁酸(aib)以及例如它們的l-形式組成的群組。

在一個實施方案中，-r⁷與羰基及附接至α位碳的氮一起為亮氨酸殘基，諸如l-亮氨酸。在此實施方案中，參考多粘菌素b的7位的氨基酸殘基，7位的氨基酸殘基是未經(jīng)取代的。

在一個實施方案中，6位或7位的α-氨基酸殘基不為蛋白型氨基酸殘基。

在一個實施方案中，α-氨基酸殘基在側(cè)鏈中不含羥基(-oh)或氨基(-nh2)官能度(即，基團-r⁶不含羥基或氨基)。任選地，α-氨基酸殘基在側(cè)鏈中不含硫醇(-sh)官能度(即，基團-r⁶不含硫醇基)。

在一個實施方案中，6位的氨基酸殘基為l-或d-氨基酸殘基，諸如d-氨基酸殘基。在一個實施方案中，7位的氨基酸殘基為l-或d-氨基酸殘基，諸如l-氨基酸殘基。

在6位具有d-氨基酸殘基且7位具有l(wèi)-氨基酸殘基的情況下，式(i)的化合物的結(jié)構(gòu)為：

在一個實施方案中，式(i)的化合物為如上所示的化合物。

在一個實施方案中，基團-r⁶或基團-r⁷為下文所定義的基團-r^6a。

舉例而言，在一個實施方案中，-r⁶和/或-r⁷為c1-12烷基、c0-12烷基(c3-10環(huán)烷基)、c0-12烷基(c3-10雜環(huán)基)或c0-12烷基(c5-10芳基)，其中c1-12烷基、c3-10環(huán)烷基、c3-10雜環(huán)基及c5-10碳芳基為任選取代的。

在一個實施方案中，基團-r⁶不為芐基、異丁基或異丙基(6位的殘基可不為苯丙氨酸、亮氨酸或纈氨酸)。

在一個實施方案中，基團-r⁶不為4-苯基苯-1-基甲基或-ch2s(ch2)5ch3。

可用一個或多個基團-r^z取代c1-12烷基、c3-10環(huán)烷基、c3-10雜環(huán)基及c5-10芳基，其中各個基團-r^z選自鹵素、任選取代的c1-12烷基、任選取代的c2-12烯基、任選取代的c2-12炔基、任選取代的c3-10環(huán)烷基、任選取代的c3-10雜環(huán)基、任選取代的c5-12芳基、-cn、-no2、-or^q、-sr^q、-n(r^w)c(o)r^q、-n(r^q)2及-c(o)n(r^q)2，

其中-r^w為h或c1-4烷基；以及

-r^q為h或-r^q1，且-r^q1選自任選取代的c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基及c5-12芳基，

且在基團-n(r^q)2中，基團-r^q可與附接的氮原子一起形成c5-6雜環(huán)，其中雜環(huán)為任選取代的，

附帶條件為：不用烷基、烯基或炔基取代c1-12烷基。

在一個實施方案中，-r⁶和/或-r⁷為任選取代的c1-12烷基。

在一個實施方案中，-r⁶和/或-r⁷為任選取代的c1-12烷基，其中任選地用選自鹵素(諸如氟)、任選取代的c3-10環(huán)烷基、任選取代的c3-10雜環(huán)基、任選取代的c5-12芳基、-cn、-no2、-or^q、-sr^q、-n(r^w)c(o)r^q、-n(r^q)2及-c(o)n(r^q)2中的一個或多個基團取代c1-12烷基。

烷基通常為c1-12烷基，諸如c2-12烷基，諸如c4-12烷基，諸如c5-12烷基，諸如c6-12烷基，諸如c8-12烷基，例如c2-10烷基、c4-10烷基、c5-10烷基及c6-10烷基。

另外或替代地，烷基可為c3-12烷基，諸如c3-10烷基。

烷基可為直鏈或支鏈的。

在烷基為經(jīng)取代的情況下，此基團可為經(jīng)單取代的?？稍谕榛哪┒颂幪峁┤〈?。

在一個實施方案中，-r⁶和/或-r⁷為用烷硫基或芳基烷硫基取代的c1-12烷基。velkov等人描述了7位含有具有此官能度的氨基酸殘基的化合物。

在一個實施方案中，-r⁶和/或-r⁷為用烷硫基(諸如c1-12烷硫基)取代的c1-12烷基。

在一個實施方案中，烷硫基為c6烷硫基。

在一個實施方案中，-r⁶和/或-r⁷為芳基烷硫基，諸如c5-10芳基-c1-12烷硫基，諸如苯基-c1-12烷硫基，諸如苯基-c1-12烷硫基。

在一個實施方案中，芳基烷硫基為芐硫基(phch2s-)。

在一個實施方案中，-r⁷為c3或c4烷基。

在一個實施方案中，-r⁷為正丙基。

諸如基團c0-12烷基(c3-10環(huán)烷基)、c0-12烷基(c3-10雜環(huán)基)及c0-12烷基(c5-10芳基)中存在的c0-12烷基可為c1-12烷基。此處對烷基的提及應(yīng)理解為涉及亞烷基連接物。

c0-12烷基可為c1-12烷基，諸如c1-6烷基，諸如c1-4烷基，諸如c1-2烷基，諸如-ch2-及-ch2ch2-，諸如-ch2-。

c0-12烷基可為c1-12烷基，諸如c6-12烷基，諸如c6-10烷基。

c0-12烷基可不存在，即，c0-12烷基可為c0。

在一個實施方案中，-r⁶和/或-r⁷為c0-12烷基(c3-10環(huán)烷基)，其中c3-10環(huán)烷基為任選取代的。

c3-10環(huán)烷基可為c5-7環(huán)烷基，諸如c5-6環(huán)烷基。

在一個實施方案中，c3-10環(huán)烷基為環(huán)戊基或環(huán)己基，諸如環(huán)己基。

環(huán)烷基可為任選取代的，諸如任選地經(jīng)單取代的。

在環(huán)烷基為環(huán)己基的情況下，任選地在2或4位(諸如4位)處取代環(huán)己基。

在一個實施方案中，-r⁶和/或-r⁷為c1-烷基(c6環(huán)烷基)。此處，由-r⁶和/或-r⁷與羰基及附接至α位碳的氮一起形成的氨基酸殘基可稱為環(huán)己基丙氨酸。

在一個實施方案中，-r⁷為環(huán)己基(c6環(huán)烷基)。此處，由-r⁷與羰基及附接至α位碳的氮一起形成的氨基酸殘基可稱為環(huán)己基甘氨酸。

在一個實施方案中，-r⁶為c1-烷基(c6環(huán)烷基)。

在一個實施方案中，-r⁷為c1-烷基(c6環(huán)烷基)。

在一個實施方案中，-r⁶和/或-r⁷不為-(ch2)4-環(huán)己基。

在一個實施方案中，-r⁶和/或-r⁷不為-(c6h10)-pr，諸如其中-pr基團為直鏈丙基。

在一個實施方案中，-r⁶和/或-r⁷為c0-12烷基(c5-10芳基)，其中c5-10芳基為任選取代的。

優(yōu)選地，芳基(在存在的情況下)為碳芳基。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，與雜芳基官能度相比，碳芳基與增加的抗微生物效應(yīng)關(guān)聯(lián)。

在一個實施方案中，-r⁶和/或-r⁷為經(jīng)取代的c0-12烷基(c5-10芳基)。

在一個實施方案中，-r⁶和/或-r⁷為經(jīng)取代的芐基(-ch2ph)。可在苯基環(huán)上取代芐基，諸如僅在苯基環(huán)上取代芐基。

在一個實施方案中，-r⁶和/或-r⁷為經(jīng)單取代的芐基。

在一個實施方案中，-r⁶和/或-r⁷為經(jīng)單取代的芐基，其中在2、3或4位(諸如2或4位，諸如4位)處取代苯基。

如上文所指出的，可用一個或多個基團-r^z取代c1-12烷基、c3-10環(huán)烷基、c3-10雜環(huán)基及c5-10芳基。-r^z的實例包括任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基及雜環(huán)基。

在諸如烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基及雜環(huán)基的基團為任選取代的情況下，基團可具有一個或多個取代基，所述取代基選自鹵素、鹵代烷基、烷基、烯基、炔基及芳基，但是烷基、烯基及炔基不為對烷基、烯基及炔基的取代基。

任選的取代基可包括諸如-or^q、-sr^q、-n(r^w)c(o)r^q、-n(r^q)2及-c(o)n(r^q)2的基團。

在一個實施方案中，各個-r^q為-r^q1。因此，羥基(-oh)及第一氨基官能度(-nh2)不存在。

芳基可為碳芳基(諸如c6-10碳芳基)或雜芳基(c5-10雜芳基)。

在一個實施方案中，對芳基的提及是對苯基的提及。

鹵代烷基為諸如上文所描述的烷基，此烷基具有一個或多個鹵素取代基。鹵代烷基可為全鹵代烷基。在一個實施方案中，鹵代烷基為-cf3。

烯基通常為c2-12烯基，諸如c4-12烯基，諸如c5-12烯基，諸如c6-12烯基，例如c2-10烯基、c4-10烯基、c5-10烯基及c6-10烯基。

炔基通常為c2-12炔基，諸如c4-12炔基，諸如c5-12炔基，諸如c6-12炔基，例如c2-10炔基、c4-10炔基、c5-10炔基及c6-10炔基。

烷基、烯基或炔基可為直鏈或支鏈基團。

在一個實施方案中，烷基、烯基或炔基為未經(jīng)取代的。

環(huán)烷基通常為c3-10環(huán)烷基，可為c5-7環(huán)烷基，諸如c5-6環(huán)烷基。

在一個實施方案中，c3-10環(huán)烷基為環(huán)戊基或環(huán)己基，諸如環(huán)己基。

基團-r^z可為鹵素，諸如溴。

基團-r^z可為c1-12烷基，諸如c2-12烷基，諸如c4-12烷基，諸如c5-12烷基，諸如c6-12烷基，例如c2-10烷基、c4-10烷基、c5-10烷基及c6-10烷基。烷基可為直鏈或支鏈烷基。

基團-r^z可為芳基，諸如碳芳基(諸如c6-10碳芳基)或雜芳基(c5-10雜芳基)?；鶊F-r^z可為苯基?？捎靡粋€或多個(諸如一個)取代基取代芳基。在一個實施方案中，用鹵素、鹵代烷基、烷基及芳基取代芳基。

在一個實施方案中，-r⁶和/或-r⁷為芐基，其中在2或4位(諸如4位)處用苯基取代苯基(即，形成聯(lián)苯基)。

在一個實施方案中，-r⁶和/或-r⁷為芐基，其中在2位或4位(諸如4位)處用烷基(諸如c1-12烷基)取代苯基。

在一個實施方案中，-r⁶和/或-r⁷為芐基，其中在2、3或4位(諸如2或4位，諸如4位)處用鹵素(諸如溴)取代苯基。

在一個實施方案中，-r⁶和/或-r⁷為芐基，其中在2位或4位(諸如4位)處用環(huán)烷基(諸如c6環(huán)烷基)取代苯基。

在一個實施方案中，-r⁶和/或-r⁷不為4-羥苯基甲基(即，-r⁶與羰基及附接至α位碳的氮一起不為酪氨酸殘基)。

上述批注指示這樣的化合物，其中6位或7位的α氨基酸殘基具有用-r⁶及-h或-r⁷及-h取代的α碳原子。-h亦可為用于取代的位點，以便在6位和/或7位提供經(jīng)雙取代的α氨基酸殘基。

在一替代實施方案中，6位和/或7位的α氨基酸殘基內(nèi)的α碳原子為經(jīng)雙取代的，其中各個取代基為本文所描述的基團-r⁶或-r⁷。

在一替代實施方案中，6位和/或7位的α氨基酸殘基內(nèi)的α碳原子為經(jīng)雙取代的，其中各個取代基在適宜情況下為-r⁶或-r⁷，其中基團-r⁶可與附接的α碳原子一起形成c4-6碳環(huán)或c5-6雜環(huán)，和/或基團-r⁷可與附接的α碳原子一起形成c4-6碳環(huán)或c5-6雜環(huán)，其中任選地用上文所描述的一個或多個基團-r^z取代碳環(huán)及雜環(huán)。碳環(huán)為本文所描述的環(huán)烷基。雜環(huán)為本文所描述的雜環(huán)基。

在雜環(huán)存在的情況下，在β位置處不提供雜環(huán)基的雜原子(即，雜原子未連接至α碳)。

雜環(huán)含有選自n、o及s的雜原子且任選地含有其他雜原子。對n的提及是對雜環(huán)內(nèi)的基團-nh-的提及，且對s的提及為-s-、-s(o)-或-s(o)2-。

在一個實施方案中，-r⁶和/或-r⁷與羰基及附接至α位碳的氮一起為具有哌啶側(cè)鏈的氨基，此氨基是對α碳的偕雙取代基。因此，α碳為哌啶環(huán)中的環(huán)原子。此為dab的環(huán)狀類似物。

-r¹⁰

-r¹⁰位置對應(yīng)于多粘菌素化合物中的氨基酸10位。

在一個實施方案中，-r¹⁰與羰基及附接至α位碳的氮一起為蘇氨酸殘基，諸如l-蘇氨酸。

-a¹-、-a²-及-a³-

在一個實施方案中，-a¹-不存在且-a²-及-a³-存在。此化合物可稱為九肽。多粘菌素b及e的九肽形式是本領(lǐng)域熟知的。

在一個實施方案中，-a¹-、-a²-及-a³-存在。此化合物可稱為十肽，且是基于例如多粘菌素b、多粘菌素e及多粘菌素m的脫酰十肽形式。多粘菌素b、多粘菌素e及多粘菌素m的脫酰形式是本領(lǐng)域熟知的?？赏ㄟ^氨基酸與九肽或七肽的n末端的適當偶合自九肽或七肽制備供替代的十肽。應(yīng)注意，脫酰形式多粘菌素m似乎與cubist對于多粘菌素a所報告的相同(參看wo2010/075416及us8,415,307)。

應(yīng)注意，本發(fā)明的化合物與多粘菌素b、多粘菌素e及多粘菌素m以及其脫酰形式不同，至少出于以下理由：6位和/或7位的氨基酸殘基與多粘菌素b、多粘菌素e及多粘菌素m中存在的氨基酸殘基不同。

本發(fā)明的化合物(諸如式(i)的化合物)還可在n端基的本質(zhì)上與多粘菌素b、多粘菌素e及多粘菌素m不同。多粘菌素b、多粘菌素e及多粘菌素m在n末端處具有脂肪酸(脂肪?；?基團。相比之下，式(i)的化合物具有包含羥基和/或氨基官能度的端基。

基團-a¹-可為α-氨基酸。

對α-氨基酸的提及包括蛋白型(“天然”)α-氨基酸，任選地與其他α-氨基酸一起。

非蛋白型α-氨基酸的實例為通過轉(zhuǎn)譯后修飾或通過其他手段產(chǎn)生的那些氨基酸。實例包括dab、dap、dgp(α,β-二胍基丙?；?、鳥氨酸及正纈氨酸。

還包括具有哌啶側(cè)鏈的氨基，此氨基是對α-碳的偕雙取代基。因此，α-碳為哌啶環(huán)中的環(huán)原子。此為dab的環(huán)狀類似物。

在一個實施方案中，-a¹-為氨基酸殘基。

在一個實施方案中，-a¹-為α-氨基酸殘基。

在一個實施方案中，-a¹-為選自由lys、arg、dap、ser、thr、ile、tyr、his、phe、pro、trp、leu、ala、dab、dap、dgp(α,β-二胍基丙?；?、鳥氨酸及正纈氨酸(包括它們的l-及d-形式)組成的群組的氨基酸。

在一個實施方案中，-a¹-為選自由dab、pro、dap、gly、ser、his、phe、arg、tyr及l(fā)eu(包括它們的l-及d-形式)組成的群組的氨基酸。

在一個實施方案中，-a¹-為dα-氨基酸。

在一個實施方案中，-a¹-為lα-氨基酸。

在一個實施方案中，-a¹-為β-氨基酸。

可通過n末端的適當衍生，自脫酰形式制備本發(fā)明的其中-a¹-為氨基酸的化合物。

在一個實施方案中，-a¹-選自lys、arg、dap、ser、phe、trp、leu、ala、dab、dap、鳥氨酸或正纈氨酸，包括它們的l-及d-形式。

在一個實施方案中，-a¹-選自thr、ser、lys、dab或dap，例如l-thr、l-ser、l-lys、l-dab或l-dap。

在一個實施方案中，-a¹-為dab，諸如l-dab。

在一替代實施方案中，在-a¹-為氨基酸的情況下，-a¹-不為dab，例如不為l-dab。

在一個實施方案中，-a²-為選自蘇氨酸及絲氨酸的氨基酸殘基，諸如l-蘇氨酸及l(fā)-絲氨酸。

在一個實施方案中，-a³-為由下式表示的氨基酸殘基：

其中星號為與-a²-的附接點，且-r³為具有一個氨基或一個羥基取代基的c1-6烷基，諸如c1-4烷基。氨基酸殘基可為l-形式。

在一個實施方案中，-r³具有一個氨基取代基。

在一個實施方案中，-r³具有一個羥基取代基。

氨基可為-nh2、-nhme或-nhet。在一個實施方案中，氨基為-nh2。

在一個實施方案中，-r³與羰基及附接至α位碳的氮一起為α,γ-二氨基丁酸(dab)、絲氨酸殘基、蘇氨酸殘基、賴氨酸殘基、鳥氨酸殘基或α,β-二氨基丙酸(dap)。

在一個實施方案中，-r³與羰基及附接至α位碳的氮一起為α,γ-二氨基丁酸(dab)、絲氨酸殘基、賴氨酸殘基或α,β-二氨基丙酸(dap)。

在一個實施方案中，-r³與羰基及附接至α位碳的氮一起為α,γ-二氨基丁酸(dab)或α,β-二氨基丙酸(dap)，諸如l-dab或l-dap。

在一個實施方案中，-r³與羰基及附接至α位碳的氮一起為α,γ-二氨基丁酸(dab)或α,β-二氨基丙酸(dap)，諸如l-dab或l-dap。

在一個實施方案中，-r³與羰基及附接至α位碳的氮一起為賴氨酸殘基，諸如l-lys。

在一個實施方案中，-r³與羰基及附接至α位碳的氮一起為dab，諸如l-dab。

本發(fā)明的其中-r³為dab側(cè)鏈的化合物可自諸如多粘菌素b的化合物獲得。可使用wo2012/168820中所描述的方法制備化合物，其中-r³為dap側(cè)鏈?？墒褂胿aara等人所描述的方法(參看例如antimicrob.agentschemother.2008,52,3229)制備其中-r³為絲氨酸側(cè)鏈的化合物。

-x-

基團-x-可選自-nhc(o)-、-c(o)-、-oc(o)-、-ch2-及-so2-。

在一個實施方案中，-x-選自-c(o)-、-so2-及-ch2-。

在一個實施方案中，-x-為-c(o)-。

在一個實施方案中，-x-為-so2-。

在一個實施方案中，-x-為-ch2-。

基團-x-的右側(cè)為與氨基酸殘基(諸如-a¹-、-a²-或-a³-)的氨基末端nh的附接點?；鶊F-x-的左側(cè)為與諸如-r^t的基團(或式(ii)的化合物的-rⁿ)的附接點。

-r^t

基團-r^t與-x-一起為多粘菌素的n末端修飾?；鶊F-r^t含有羥基和/或氨基官能度。

在一個實施方案中，r^t-x-不為α-氨基酸殘基，且特定而言r^t-x-不為具有游離胺n末端的α-氨基酸殘基，即，附接至氨基酸殘基的α位碳的基團-nh2。舉例而言，當-a¹-不存在時，r^t-x-不為α-氨基酸殘基。在一個實施方案中，當-a¹-存在時，r^t-x-不為α-氨基酸殘基。

氨基酸可選自由ala、ser、thr、val、leu、ile、pro、phe、tyr、trp、his、lys、arg、α,γ-二氨基丁酸(dab)及α,β-二氨基丙酸(dap)組成的群組。

基團-r^t可含有一個、兩個或三個羥基-oh。

基團-r^t可含有一個、兩個或三個氨基-nr^ar^b，其中各個-r^a獨立為氫或c1-4烷基，各個-r^b獨立為氫或c1-4烷基，或-nr^ar^b為胍基。

基團-r^t可含有一個、兩個或三個氨基，其中此類氨基存在于含氮雜環(huán)(諸如吖丁啶、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基)或含氮雜烷基內(nèi)。

基團-r^t可含有羥基官能度和氨基官能度兩者。

在一個實施方案中，-r^t不為經(jīng)氨基取代的環(huán)己基，例如當-x-為-c(o)-時。

式(i)的化合物不包含多粘菌素b的脫酰變體(脫酰多粘菌素b-dapb)、多粘菌素d的脫酰變體、多粘菌素e的脫酰變體(脫酰粘菌素dac)或多粘菌素m的脫酰變體或環(huán)桿菌素a。式(i)的化合物不包含多粘菌素b的九肽變體(pmbn)、多粘菌素d的九肽變體、多粘菌素e的九肽變體或多粘菌素m的九肽變體或環(huán)桿菌素a。

在一個實施方案中，r^t-x-不為α-氨基酸殘基。α-氨基酸殘基為這樣的基團，其中-x-為-c(o)-且-r^t具有基團-nr^ar^b(諸如-nh2)作為對基團-x-的α位碳原子的取代基。

對α-氨基酸的提及可為對蛋白型(“天然”)α-氨基酸的提及，任選地與其他α-氨基酸一起。

非蛋白型α-氨基酸的實例為通過轉(zhuǎn)譯后修飾或通過其他手段產(chǎn)生的那些氨基酸。實例包括dab、dap、dgp(α,β-二胍基丙?；?、鳥氨酸及正纈氨酸。

在一個實施方案中，r^t-x-不為thr、ser、α,γ-二氨基丁酸(dab)或α,β-二氨基丙酸(dap)殘基。

在一個實施方案中，例如在式(i)的化合物的核心為多粘菌素b的情況下，r^t-x-不為lys、arg、dap、ser、phe、trp、leu或ala殘基。

在一個實施方案中，r^t-x-不為lys、arg、dap、ser、phe、trp、leu、ala、glu、α,γ-二氨基丁酸(dab)或α,β-二氨基丙酸(dap)殘基。

在一個實施方案中，r^t-x-不為ala、ser、thr、val、leu、ile、pro、phe、tyr、trp、his、lys、glu或arg殘基。

在一個實施方案中，r^t-x-不為ala、ser、thr、val、leu、ile、pro、phe、tyr、trp、his、lys、glu、arg、α,γ-二氨基丁酸(dab)或α,β-二氨基丙酸(dap)殘基。

在一個實施方案中，r^t-x-不為蛋白型(“天然”)α-氨基酸殘基或α,γ-二氨基丁酸(dab)或α,β-二氨基丙酸(dap)殘基。

上文對氨基酸的提及可為對l-或d-形式(諸如l-形式)的提及。

在一個實施方案中，-r^t不為二氨基苯基，諸如3,5-二氨基苯基，例如當-x-為-c(o)-時。

-r^t的實例

本發(fā)明人先前描述了多粘菌素九肽化合物的n端基的修飾，諸如對pmbn的n末端修飾。

在wo2013/072695中描述此研究，此案的內(nèi)容以引用的方式全部并入本文。

基團-r^t可另外或替代地選自pct/gb2014/051547和/或gb1404301.2的n端基，上述各案的內(nèi)容以引用的方式全部并入本文。

在一個實施方案中，-r^t不為選自wo2013/072695的端基的基團。

wo2013/072695的端基

本案中的端基-r^t可為wo2013/072695中所描述的基團-r⁵。

因此，在一個實施方案中，且例如在-a¹-不存在的情況下，-r^t選自由c0-12烷基(c4-6氮雜環(huán)基)或c2-12烷基或c0-12烷基(c3-8環(huán)烷基)組成的群組，其中烷基或環(huán)烷基具有(i)一個、兩個或三個羥基；或(ii)一個-nr^ar^b基團；或(iii)一個-nr^ar^b基團及一個或兩個羥基。在一個實施方案中，-r^t不為選自此清單的基團，例如其中-a¹-不存在。

c0-12烷基是將氮雜環(huán)基或環(huán)烷基連接至-x-的亞烷基間隔基(spacer)。可不存在間隔基(此為c0)。

c0-12烷基可為c0-6烷基或c0-4烷基或c1-12烷基，諸如c1-6，諸如c1-4烷基。烷基可為直鏈或支鏈的，諸如直鏈的。

在一個實施方案中，-r^t為c0-12烷基(c4-6氮雜環(huán)基)。

c4-6氮雜環(huán)基為飽和碳環(huán)，包含至少一個氮環(huán)原子，例如1或2個氮環(huán)原子，諸如僅1個氮環(huán)原子，且任選地含有選自氧及硫的另一環(huán)雜原子。

c4-6雜環(huán)基的實例包括吖丁啶、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及嗎啉基，諸如吖丁啶、吡咯烷基及哌啶基。

在一個實施方案中，經(jīng)由氮將雜環(huán)基連接至分子的剩余部分。在術(shù)語“c4-6雜環(huán)基”中，表達式c4-6表示環(huán)原子(包括碳及雜原子)的總數(shù)。

在一個實施方案中，-r^t為c2-12烷基或c0-12烷基(c3-8環(huán)烷基)，其中烷基或環(huán)烷基具有(i)一個、兩個或三個羥基；或(ii)一個-nr^ar^b基團；或(iii)一個-nr^ar^b基團及一個或兩個羥基。

在一個實施方案中，-r^t為上文所描述取代的c2-12烷基。

c2-12烷基可為c3-12烷基、c4-12烷基、c5-12烷基或c6-12烷基。

在一個實施方案中，-r^t為上文所描述取代的c0-12烷基(c3-8環(huán)烷基)。

c3-8環(huán)烷基可為c3-6環(huán)烷基，諸如c5-6，例如c5環(huán)烷基或c6環(huán)烷基。

在一個實施方案中，-r^t具有一個取代基。

在一個實施方案中，-r^t具有兩個取代基。

在一個實施方案中，-r^t具有三個取代基。

在一個實施方案中，-r^t具有一個、兩個或三個羥基，例如一個羥基。

在一個實施方案中，-r^t具有一個氨基，例如具有一個氨基的c2-12烷基，諸如具有一個氨基的c2-4烷基。

在一個實施方案中，-r^t具有一個、兩個或三個羥基，諸如一個羥基。

在一個實施方案中，-r^t具有一個氨基及一個羥基。

在一個實施方案中，-r^t具有一個氨基及兩個羥基。

在一個實施方案中，其中-r^t具有一個或多個羥基，則烷基鏈為c5-12。

在一個實施方案中，-r^t不具有多于一個的氨基。

在一個實施方案中，其中-r^t具有多于一個的取代基，所述取代基不位于相同碳原子上。

在一個實施方案中，至少一個-r^t取代基(諸如一個取代基)位于烷基直鏈或烷基支鏈(例如，烷基直鏈)的末端碳上。本文所使用的末端碳意欲指示若不具有取代基則原本為-ch3的碳。

在一個實施方案中，基團-r^t不為上文所描述的基團。

-r^a與-r^b

在一個實施方案中，-r^a為氫。

在一個實施方案中，-r^a為c1-4烷基，諸如甲基、乙基或丙基，諸如甲基。

在一個實施方案中，-r^b為氫。

在一個實施方案中，-r^b為c1-4烷基，諸如甲基、乙基或丙基，諸如甲基。

在一個實施方案中，當-r^b為氫、甲基或乙基時，-r^a不為乙基。

在一個實施方案中，當-r^b為氫、甲基或乙基時，-r^a不為甲基。

在一個實施方案中，-r^a為氫且-r^b為氫。

在一個實施方案中，-nr^ar^b不為胍基。

pct/gb2014/051547(wo2014/188178)的端基

本發(fā)明人已證實，具有經(jīng)修飾的端基的額外化合物可具有生物活性。在pct/gb2014/051547(現(xiàn)公開為wo2014/188178)中描述這些額外化合物。在wo2013/072695中未描述這些端基。

本案中的端基-r^t可為pct/gb2014/051547中對于式(iia)、(iib)、(iic)、(iid)、(iie)、(iif)及(iig)的化合物所描述的基團-r⁵。

因此，在一個實施方案中，-r^t為基團g-l²-l¹-，且-g為c5-12芳基，

-l¹-為共價鍵、c1-12亞烷基或c2-12亞雜烷基，

-l²-為共價鍵或c4-10亞雜環(huán)基，

用以下基團取代-r^t：

(i)一個、兩個或三個羥基，或

(ii)一個、兩個或三個基團-nr^ar^b，或

(iii)一個或兩個基團-nr^ar^b及一個、兩個或三個羥基，

附帶條件為：當-l¹-為含氮c2-12亞雜烷基和/或-l²-為含氮c4-10亞雜環(huán)基時，(i)、(ii)及(iii)為任選的取代基，

及芳基為任選取代的。

在一個實施方案中，-r^t為基團g-l²-l¹-，且-g為c3-10環(huán)烷基，

-l¹-為共價鍵、c1-12亞烷基或c2-10亞雜烷基，

-l²-為共價鍵或c4-12亞雜環(huán)基，

附帶條件為：僅當-l¹-為c2-10亞雜烷基時，-l²-為共價鍵，

用以下基團取代-r^t：

(i)一個、兩個或三個羥基，或

(ii)一個、兩個或三個基團-nr^ar^b，或

(iii)一個或兩個基團-nr^ar^b及一個、兩個或三個羥基，

附帶條件為：當-l¹-為含氮c2-12亞雜烷基和/或-l²-為含氮c4-10亞雜環(huán)基時，(i)、(ii)及(iii)為任選的取代基，

且任選地，環(huán)烷基獨立地為任選取代的。

在一個實施方案中，-r^t為g-l²-l¹-，其中g(shù)為c3-10環(huán)烷基或c2-12烷基，

-l¹-為共價鍵或c1-12亞烷基，

-l²-為共價鍵，

附帶條件為：當-g為c2-12烷基時，-l¹-不為c1-12亞烷基，

用以下基團取代-r^t：

(i)兩個或三個基團-nr^ar^b，或

(ii)兩個基團-nr^ar^b及一個、兩個或三個羥基；

且烷基或環(huán)烷基獨立地為任選取代的。

在一個實施方案中，-r^t為d-l¹-，其中用以下基團取代d-l¹-：

(i)一個、兩個或三個羥基，或

(ii)一個、兩個或三個基團-nr^ar^b，或

(iii)一個或兩個基團-nr^ar^b及一個、兩個或三個羥基；

-d為c4-10雜環(huán)基；

-l¹-為共價鍵、c1-12亞烷基或c2-12亞雜烷基，

附帶條件為：當-l¹-為含氮c2-12亞雜烷基時，(i)、(ii)及(iii)為任選的取代基，

且雜環(huán)基獨立地為任選取代的。

在一個實施方案中，在-a¹-、-a²-及-a³-存在的情況下，-r^t為-r^p。

在一個實施方案中，在-a¹-不存在且-a²-及-a³-存在的情況下，-r^t為-r^p，附帶條件為：-x-與-r^t一起不為l-α-氨基酸殘基，諸如-x-與-r^t一起不為l-lys、l-arg、l-dap、l-ser、l-dab、l-dgp(l-α,β-二胍基丙?；?或l-abu。

基團-r^p如下文所描述。

在-r^t中存在芳基的情況下，此基團獨立地為任選取代的一個或多個取代基，所述取代基選自-c1-10烷基(諸如-c1-4烷基)、鹵素、-cn、-no2、-cf3、-nr¹⁰c(o)r¹⁰、-ocf3、-con(r¹⁰)2、-coor⁹、-ocor¹⁰、-nr¹⁰coor¹⁰、-ocon(r¹⁰)2、-nr¹⁰con(r¹⁰)2、-or⁹、-sr⁹、-nr¹⁰so2r¹⁰、-so2n(r¹⁰)2及-so2r¹⁰，其中各個-r⁹獨立為-c1-10烷基(諸如-c1-4烷基)且各個-r¹⁰獨立為-h或-c1-10烷基(諸如-c1-4烷基)。

在-r^t中存在烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基的情況下，此基團獨立地為任選取代的一個或多個取代基，所述取代基選自-c1-10烷基(諸如-c1-4烷基)、鹵素、-cn、-no2、-cf3、-c(o)r¹⁰、-nr¹⁰c(o)r¹⁰、-ocf3、-con(r¹⁰)2、-coor⁹、-ocor¹⁰、-nr¹⁰coor¹⁰、-ocon(r¹⁰)2、-nr¹⁰con(r¹⁰)2、-or⁹、-sr⁹、-nr¹⁰so2r¹⁰、-so2n(r¹⁰)2及-so2r¹⁰，其中各個-r⁹獨立為-c1-10烷基(諸如-c1-4烷基)且各個-r¹⁰獨立為-h或-c1-10烷基(諸如-c1-4烷基)，但是不用烷基取代烷基。

-r^p

基團-r^p為g-l²-l¹-，其中

-g選自：

c2-12烷基，

c5-12芳基，

c3-10環(huán)烷基，

-l¹-為共價鍵、c1-12亞烷基或c2-12亞雜烷基，

-l²-為共價鍵或c4-10亞雜環(huán)基，

附帶條件為：當-g為c2-12烷基時，-l¹-不為c1-12亞烷基，

且用以下基團取代g-l²-l¹-：

(i)一個、兩個或三個羥基，或

(ii)一個、兩個或三個基團-nr^ar^b，或

(iii)一個或兩個基團-nr^ar^b及一個、兩個或三個羥基，

附帶條件為：當-l¹-為含氮c2-12亞雜烷基和/或-l²-為含氮c4-10亞雜環(huán)基時，(i)、(ii)及(iii)為任選的取代基，

或-r^p為d-l¹-，其中-d為c4-10雜環(huán)基及-l¹-為上文所定義的，且用以下基團取代d-l¹-：

(i)一個、兩個或三個羥基，或

(ii)一個、兩個或三個基團-nr^ar^b，或

(iii)一個或兩個基團-nr^ar^b及一個、兩個或三個羥基，

附帶條件為：當-l¹-為含氮c2-12亞雜烷基和/或-d為含氮c4-10雜環(huán)基時，(i)、(ii)及(iii)為任選的取代基。

任選的取代基可為上文所描述的任選的取代基。

在一個實施方案中，-x-與-r^p一起不為l-α-氨基酸，諸如lys、arg、dap、ser、phe、trp、leu、ala、α,γ-二氨基丁酸(dab)或α,β-二氨基丙酸(dap)，任選地與dgp及abu一起。

gb1404301.2及wo2015/135976的端基

在多粘菌素中，1位的氨基酸殘基為二氨基丁酸(dab)殘基，用脂肪?；溤诖藲埢膎末端處?；薲ab殘基。在gb1404301.2中所描述的化合物中，由含胺的部分置換包含dab及脂肪?；湹亩嗾尘氐膎端基，此含胺的部分連接至另一取代基，而非經(jīng)由酰胺鍵連接。wo2015/135976主張gb1404301.2的優(yōu)先權(quán)。

本案中可使用gb1404301.2中所描述的n端基。本案中的端基-r^t可為gb1404301.2中對于式(iii)的化合物所描述的基團-r¹⁵。另外或替代地，本案中可使用wo2015/135976中所描述的n端基。本案中的端基-r^t可為wo2015/135976中對于式(iii)的化合物所描述的基團-r¹⁵。

gb1404301.2及wo2015/135976并未明確描述其中用另一氨基酸取代6位和/或7位的氨基酸的多粘菌素化合物。

先前一直認為多粘菌素b的1位的dab氨基酸殘基的存在對于活性并不重要，且可刪除此氨基酸。因此，本領(lǐng)域中已知多粘菌素九肽用于治療微生物感染。

本發(fā)明人相信，對于最佳活性，需要氨基取代基模擬天然產(chǎn)生的多粘菌素結(jié)構(gòu)中的dab側(cè)鏈。因此，本發(fā)明人已在gb1404301.2中(并且也在wo2015/135976中)描述這樣的化合物，其中在多粘菌素九肽的n末端處的基團-x-的β位或γ位碳原子處提供氨基-nr¹⁶r¹⁷或-n(r¹⁶)-?；鶊F-x-可被視為相當于1位的氨基酸殘基的羰基部分-c(o)-。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，其中僅在基團-x-的α位碳原子處提供氨基的化合物具有較差生物活性。

已在wo2013/072695中描述于pmbn的n末端處的基團-x-的β位或γ位碳原子處提供胺取代基的化合物。然而，若經(jīng)取代，則這些化合物具有附接于胺的碳上的取代基。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，重要的是，提供另一取代基且此取代基并未處于附接于胺的碳上。因此，gb1404301.2的化合物具有連接至亞甲基碳基團(-ch2-)的氨基-nr¹⁶r¹⁷或-n(r¹⁶)。

在一些情形中，立體化學(xué)是活性的重要決定因素，例如在基團-x-的α位碳原子處提供額外取代基。在這些情形中，優(yōu)選的是，此位置的立體化學(xué)與多粘菌素b中的l-dab殘基的立體化學(xué)相同。

假若氨基保持基團-x-的β位或γ位，則氨基可為含氮雜環(huán)的一部分。wo2013/072695描述在九肽的n末端處具有含氮雜環(huán)的化合物。然而，并未取代此類化合物。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，添加取代基改良了活性。因此，gb1404301.2(以及wo2015/135976)的化合物具有環(huán)取代基，其中胺-n(r¹⁶)-為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分。

gb1404301.2的化合物特征在于多粘菌素十肽，原因是gb1404301.2的化合物不具有由1位的l-dab基團的α碳處的氨基及脂肪?；溞纬傻亩嗾尘氐孽０饭倌芏?。在于α碳處提供氨基的本發(fā)明的化合物中，此氨基不為酰氨基的一部分。相同批注適用于wo2015/135976的化合物。

已知具有經(jīng)由酰胺鍵連接至1位的l-dab殘基的短?；?例如，丁?；?的多粘菌素十肽衍生物具有弱抗菌活性。舉例而言，報告稱戊酰基及丁?；苌锞哂斜榷嗾尘豣少10至20倍的活性(請參看devisser等人的j.pept.res.2003,61,298)。

如上文所指出的，僅在α碳處存在氨基并不足以提供良好活性。需要在β或γ碳處的氨基。在于β或γ碳處提供氨基(諸如-nr¹⁶r¹⁷或-n(r¹⁶)-)的情況下，可在α碳處提供進一步經(jīng)取代的氨基(此氨基并未形成酰胺鍵的一部分)。此類化合物具有良好活性。

gb1404301.2(以及wo2015/135976)中所描述的化合物對應(yīng)于本案中的這樣的化合物，其中-a¹-不存在，-a²-為l-蘇氨酸或l-絲氨酸且-a³-為由下式表示的氨基酸殘基：

其中星號為與-a²-的附接點，且-r³為具有一個氨基或一個羥基取代基的c1-6烷基；

在-a¹-、-a²-及-a³-具有這些含義的情況下，基團-r^t可為含有氨基的基團-r¹⁵。

在一個實施方案中，-r^t為含有氨基的基團：

其中：

-r^a為氫或-l^a-r^aa；

-q-為共價鍵或-ch(r^b)-；

-r^b為氫或-l^b-r^bb；

或，在-q-為-ch(r^b)-的情況下，-r^a與-r^b一起形成5員至10員單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，或-r^a與-r^b一起形成5員至10員單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；

以及，在-q-為共價鍵的情況下，-r^a為-l^a-r^aa，且在-q-為-ch(r^b)-的情況下，-r^a與-r^b之一或兩者不為氫；

-r¹⁶獨立為氫或c1-4烷基；

-r¹⁷獨立為氫或c1-4烷基；

或-nr¹⁶r¹⁷為胍基；

或-r¹⁷與-r^a一起形成5員至10員含氮單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；

或者，在-q-為-ch(r^b)-的情況下，-r¹⁷與-r^b一起形成5員至10員含氮單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；

且在-r¹⁷與-r^a一起形成單環(huán)含氮雜環(huán)的情況下，任選地用-r^c單取代或雙取代-r¹⁷與-r^a中的各個環(huán)碳原子，且用選自-r^c、-rⁿ、-r^na及-l^b-r^bb(在存在的情況下)中的至少一個基團取代單環(huán)雜環(huán)，

且在-r¹⁷與-r^b一起形成單環(huán)含氮雜環(huán)的情況下，任選地用-r^c單取代或雙取代-r¹⁷與-r^b中的各個環(huán)碳原子，且用選自-r^c與-rⁿ(在存在的情況下)中的至少一個基團取代單環(huán)雜環(huán)，或當-r^a為-l^a-r^aa時，任選地取代單環(huán)雜環(huán)，

且單環(huán)含氮雜環(huán)任選地含有另一氮、氧或硫環(huán)原子，且在存在另一氮環(huán)原子的情況下，任選地用-rⁿ取代所述另一氮環(huán)原子，其中例外情況為經(jīng)連接至基團-x-的α位碳的另一氮環(huán)原子，任選地用-r^na取代所述另一氮環(huán)原子；

在-r¹⁷與-r^a或-r¹⁷與-r^b一起形成雙環(huán)含氮雜環(huán)的情況下，任選地用-r^d單取代或雙取代-r¹⁷與-r^a或-r¹⁷與-r^b中的各個環(huán)碳原子；

且雙環(huán)含氮環(huán)原子雜環(huán)任選地含有一個、兩個或三個其他雜原子，其中各個雜原子獨立選自由氮、氧及硫組成的群組，且在存在其他氮環(huán)原子的情況下，任選地用-rⁿ取代各個其他氮環(huán)原子，其中例外情況為經(jīng)連接至基團-x-的α位碳的氮環(huán)原子，任選地用-r^na取代所述氮環(huán)原子；

在-r^a與-r^b一起形成5員至10員單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)的情況下，任選地用-r^c單取代或雙取代-r^a與-r^b中的各個環(huán)碳原子，且在單環(huán)雜環(huán)中存在氮環(huán)原子的情況下，任選地用-rⁿ取代氮環(huán)原子，其中例外情況為經(jīng)連接至基團-x-的α位碳的氮環(huán)原子，任選地用-r^na取代所述氮環(huán)原子；

在-r^a與-r^b一起形成5員至10員雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)的情況下，任選地用-r^d單取代或雙取代-r^a與-r^b中的各個環(huán)碳原子，且在雙環(huán)雜環(huán)中存在氮環(huán)原子的情況下，任選地用-rⁿ取代氮環(huán)原子，其中例外情況為經(jīng)連接至基團-x-的α位碳的氮環(huán)原子，任選地用-r^na取代所述氮環(huán)原子；

且在-r¹⁷與-r^a或-r¹⁷與-r^b一起形成5員至10員含氮單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)的情況下，或在-r^a與-r^b一起形成5員至10員單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或者一起形成5員至10員單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)的情況下，任選地替代地用氧代(＝o)取代-r¹⁷與-r^a、-r¹⁷與-r^b或-r^a與-r^b中的碳環(huán)原子；

各個-r^c獨立為-l^c-r^cc；

各個-r^d獨立選自-r^c、鹵素、-no2、-oh及-nh2；

各個-rⁿ獨立為-lⁿ-rⁿⁿ；

各個-r^na獨立為-r^l-rⁿⁿ或-rⁿⁿ；

-r^aa、-r^bb及存在情況下的各個-r^cc與-rⁿⁿ獨立選自c1-12烷基、c3-10環(huán)烷基、c4-10雜環(huán)基及c5-12芳基；

各個-l^a-獨立為共價鍵或連接基團，所述連接基團選自-r^l-*、-o-l^aa-*、-oc(o)-l^aa-*、-n(r¹¹)-l^aa-*及-c(o)-l^aa-*，其中星號指示基團-l^a-與-r^aa的附接點；

各個-l^b-與-l^c-獨立為共價鍵或連接基團，所述連接基團選自-r^l-*、-o-l^aa-*、-oc(o)-l^aa-*、-n(r¹¹)-l^aa-*、-n(r¹¹)c(o)-l^aa-*、-c(o)-l^aa-*、-c(o)o-l^aa-*及-c(o)n(r¹¹)-l^aa-*，且任選地進一步選自-n(r¹¹)s(o)-l^aa-*、-n(r¹¹)s(o)2-l^aa-*、-s(o)n(r¹¹)-l^aa-*及-s(o)2n(r¹¹)-l^aa-*，其中星號指示基團-l^b-與-r^bb或基團-l^c-與-r^cc的附接點；

各個-lⁿ-獨立為共價鍵或基團，所述基團選自-s(o)-l^aa-*、-s(o)2-l^aa-*、-c(o)-l^aa-*及-c(o)n(r¹¹)-l^aa-*，其中星號指示基團-lⁿ-至-rⁿⁿ的附接點；

且各個-l^aa-獨立為共價鍵或-r^l-；

且各個-r^l-獨立選自c1-12亞烷基、c2-12亞雜烷基、c3-10亞環(huán)烷基及c5-10亞雜環(huán)基，且在將-l^aa-連接至基團c1-12烷基的情況下，-r^l-不為c1-12亞烷基；

且各個c1-12烷基、c3-10環(huán)烷基、c4-10雜環(huán)基、c5-12芳基、c1-12亞烷基、c2-12亞雜烷基、c3-10亞環(huán)烷基及c5-10亞雜環(huán)基為任選取代的，其中-r^s是對碳的任選取代基且-r¹²是對氮的任選取代基；

各個-r^s獨立選自-oh、-or¹²、-oc(o)r¹²、鹵素、-r¹²、-nhr¹²、-nr¹²r¹³、-nhc(o)r¹²、-n(r¹²)c(o)r¹²、-sh、-sr¹²、-c(o)r¹²、-c(o)oh、-c(o)or¹²、-c(o)nh2、-c(o)nhr¹²及c(o)nr¹²r¹³；但是-r¹²并非是對c1-12烷基的取代基；或在用-r^s雙取代碳原子的情況下，這些基團可與附接的碳一起形成c3-6碳環(huán)或c5-6雜環(huán)，其中任選地用一個或多個基團-r¹²取代碳環(huán)及雜環(huán)；

各個-r¹²獨立為c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、苯基或芐基；

各個-r¹³獨立為c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、苯基或芐基；

或在附接于n的情況下，-r¹²與-r¹³可一起形成5員或6員雜環(huán)，任選地用c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、苯基或芐基取代所述雜環(huán)；

各個-r¹¹獨立為氫或c1-4烷基。

式(ii)的多粘菌素化合物

式(ii)的化合物為多粘菌素b的變異體。式(ii)的化合物的核心為多粘菌素化合物的變異體，諸如多粘菌素b十肽、九肽(pmbn，多粘菌素2-10)、八肽或七肽的變異體，其中用本文所描述的另一氨基酸取代6位的氨基酸，且任選地用另一氨基酸殘基取代1、2、3、7及10位的氨基酸殘基。任選地可刪除1、2、3位的氨基酸殘基之一、兩者或三者。

式(ii)的化合物的n端基，即基團-t^a，不受特定限制，但下文論述某些優(yōu)先例。

式(ii)的化合物可具有與式(i)的化合物相同的n端基。在此情況下，式(ii)的化合物選自式(i)的化合物。因此，基團-t^a可為根據(jù)式(i)的化合物的基團r^t-x-。

式(i)及(ii)的化合物允許位于6位的氨基酸的取代。對于式(ii)的化合物描述的取代是對于式(i)的化合物描述的可能取代的選擇。相信式(ii)的化合物中的6位的氨基酸殘基是本文新揭示的。因此，相信6位的氨基酸殘基并未在velkov等人的wo2010/130007或wo2012/051663中描述。

velkov等人描述了多粘菌素b及粘菌素在6位的取代。該作者揭示了用三個不同氨基酸殘基在6位置換d-苯丙氨酸或d-亮氨酸。各氨基酸在氨基酸側(cè)基的本質(zhì)上與苯丙氨酸及亮氨酸不同。因此，用辛基(d-octgly)、二苯甲基(d-bipala)或芐基保護的4-羥苯基(d-tyr(bzl))置換苯丙氨酸的苯基或亮氨酸的丁基。并未描述或表明對6位的其他修飾。

velkov等人亦描述了多粘菌素n端基的修飾以及6位取代。因此，用辛?；?、聯(lián)苯?；蚱S酰甲基置換多粘菌素b的甲基辛?；蚣谆；?。

velkov等人附帶的補充信息顯示出在6位具有d-octgly、d-bipala或d-tyr(bzl)取代的化合物在對抗綠膿桿菌、鮑氏不動桿菌及克雷白氏肺炎桿菌的菌株方面具有活性，其中mic值處于2mg/l至32mg/l范圍內(nèi)。亦稱變異體在對抗綠膿桿菌、鮑氏不動桿菌及克雷白氏肺炎桿菌等的耐多粘菌素菌株方面具有活性。

wo2010/130007寬泛地描述了多粘菌素在6及7位的取代。然而，研究實例僅論證了在7位取代的化合物的制備。所有研究實例保留了位置6處的d-苯丙氨酸。還修飾了多粘菌素n端基。研究實例在n末端處具有辛酰基、壬?；蚵?lián)苯酰基。

wo2012/051663寬泛地描述了多粘菌素在6及7位的取代。研究實例包括6位經(jīng)取代的化合物。然而，實例有限。在一個實例中，6位的氨基酸殘基為d-octgly，且在另一實例中，6位的氨基酸殘基為d-cys(s-hex)(即，硫醇基為己硫基的半胱氨酸氨基酸)。還修飾了多粘菌素n端基。研究實例在n末端處具有辛酰基、癸酰基、聯(lián)苯酰基或聯(lián)苯甲?；?。

本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，6位的某些供替代的取代提供例如在對抗革蘭氏陰性細菌(諸如對抗大腸桿菌、綠膿桿菌、克雷白氏肺炎桿菌及鮑氏不動桿菌)方面具有抗微生物活性的化合物。

此類取代與母體未經(jīng)修飾的化合物相比亦可增強抗微生物活性。如本案所示，化合物2為多粘菌素b變異體，其中用在苯基的4位具有溴取代基的苯丙氨酸類似物置換6位的苯丙氨酸氨基酸殘基?；衔?在多粘菌素b對抗眾多大腸桿菌、綠膿桿菌、克雷白氏肺炎桿菌及鮑氏不動桿菌菌株方面具有優(yōu)越的活性。

鑒于velkov等人的先前研究，式(ii)的化合物包含在6位具有結(jié)構(gòu)上非顯而易見的氨基酸殘基的化合物。

本發(fā)明提供式(ii)的化合物，及此化合物在治療方法中的用途。式(ii)的化合物如下表示：

其中：

-t^a為氫、c1-4烷基或rⁿ-x-；

-a¹-不存在或為氨基酸殘基；

-a²-不存在或為氨基酸殘基；

-a³-不存在或為氨基酸殘基；

-x-為-c(o)-、-nhc(o)-、-oc(o)-、-ch2-或-so2-；

-rⁿ為端基，諸如本文所描述的基團-r^t；

-r^6a為c1-12烷基、c0-12烷基(c3-10環(huán)烷基)、c0-12烷基(c3-10雜環(huán)基)或c0-12烷基(c5-10芳基)，其中c1-12烷基、c3-10環(huán)烷基、c3-10雜環(huán)基及c5-10芳基為任選取代的，且任選的取代基如本文所描述，且附帶條件為：-r^6a不為芐基、異丁基、異丙基，及任選地-r^6a不為甲基、苯基、4-羥苯基、(1h-吲哚-3-基)甲基、4-苯基苯-1-基甲基、-(ch2)7ch3、4-(obn)-苯-1-基甲基或-ch2s(ch2)5ch3，且任選地-r^6a不為正丙基、正丁基或叔丁基；

-r^7a與羰基及附接至α位碳的氮一起為氨基酸殘基；

r¹⁰與羰基及附接至α位碳的氮一起為蘇氨酸或亮氨酸殘基；

及其鹽、溶劑化物、保護形式和/或前藥形式。

應(yīng)注意，在-t^a為氫(h)的情況下，式(ii)的化合物可用作制備式(i)的化合物及式(ii)的其他化合物的中間物，其中-t^a為c1-4烷基或rⁿ-x-。

在一個實施方案中，式(ii)的化合物表示如下：

-r^6a

在一個實施方案中，-r^6a為c1-12烷基、c0-12烷基(c3-10環(huán)烷基)、c0-12烷基(c3-10雜環(huán)基)或c0-12烷基(c5-10芳基)，其中c1-12烷基、c3-10環(huán)烷基、c3-10雜環(huán)基及c5-10芳基為任選取代的。

在一個實施方案中，-r^6a為c0-12烷基(c3-10環(huán)烷基)、c0-12烷基(c3-10雜環(huán)基)或c0-12烷基(c5-10芳基)，其中c3-10環(huán)烷基、c3-10雜環(huán)基及c5-10芳基為任選取代的。

在一個實施方案中，-r^6a為c0-12烷基(c3-10環(huán)烷基)或c0-12烷基(c5-10芳基)，其中c3-10環(huán)烷基及c5-10芳基為任選取代的。

在一個實施方案中，基團-r^6a不為芐基、異丁基或異丙基(6位的殘基可不為苯丙氨酸、亮氨酸或纈氨酸，且特別是它們的d-形式)。

另外或替代地，在一個實施方案中，基團-r^6a不為甲基、4-羥苯基、(1h-吲哚-3-基)甲基或苯基(6位的殘基可不為丙氨酸、酪氨酸、色氨酸及苯甘氨酸)。

在一個實施方案中，基團-r^6a不為4-苯基苯-1-基甲基、-(ch2)7ch3、4-(obn)-苯-1-基或-ch2s(ch2)5ch3。

另外或替代地，位置6處的殘基可不為正纈氨酸、正亮氨酸及叔丁基甘氨酸，特別是它們的d-形式。因此，基團-r^6a可不為正丙基、正丁基及叔丁基。

或者，6位的殘基可不為苯丙氨酸、亮氨酸、正纈氨酸、正亮氨酸及叔丁基甘氨酸，特定而言它們的d-形式。因此，基團-r^6a可不為芐基、異丁基、正丙基、正丁基異叔丁基。

可用一個或多個基團-r^z取代(諸如任選地取代)c1-12烷基、c3-10環(huán)烷基、c3-10雜環(huán)基及c5-10芳基，其中各個基團-r^z選自鹵素、任選取代的c1-12烷基、任選取代的c2-12烯基、任選取代的c2-12炔基、任選取代的c3-10環(huán)烷基、任選取代的c3-10雜環(huán)基、任選取代的c5-12芳基、-cn、-no2、-or^q、-sr^q、-n(r^w)c(o)r^q、-n(r^q)2及-c(o)n(r^q)2，

其中-r^w為h或c1-4烷基；以及

-r^q為h或-r^q1，且-r^q1選自任選取代的c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基及c5-12芳基，

且在基團-n(r^q)2中，基團-r^q可與附接的氮原子一起形成c5-6雜環(huán)，其中所述雜環(huán)為任選取代的，

附帶條件為：不用烷基、烯基或炔基取代c1-12烷基。

基團-r^6a與羰基及附接至α位碳的氮一起不為亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、纈氨酸或正纈氨酸殘基。另外或替代地，-r^6a與羰基及附接至α位碳的氮一起不為酪氨酸殘基。

如上文所指出的，可用一個或多個基團-r^z取代c1-12烷基、c3-10環(huán)烷基、c3-10雜環(huán)基及c5-10芳基。-r^z的實例包括任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基及雜環(huán)基。

在諸如烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基及雜環(huán)基的基團為任選取代的情況下，基團可具有一個或多個取代基，所述取代基選自鹵素、鹵代烷基、烷基、烯基、炔基及芳基，但是烷基、烯基及炔基不為對烷基、烯基及炔基的取代基。對于-r⁶，關(guān)于-r^p的定義描述適宜的基團。

在一個實施方案中，-r^6a為c0-12烷基(c5-10芳基)，其中c5-10芳基為任選取代的，且用一個或多個基團-r^z取代c5-10芳基，其中各個基團-r^z選自鹵素、任選取代的c1-12烷基、-cn及-no2。

在一個實施方案中，-r^6a為c0-12烷基(c5-10芳基)，其中c5-10芳基為任選取代的，且用一個或多個基團-r^z取代c5-10芳基，其中各個基團-r^z選自鹵素、任選取代的c1-12烷基、任選取代的c2-12烯基、-cn及-no2。

在一個實施方案中，-r^6a為c0-12烷基(c3-10環(huán)烷基)，其中c3-10環(huán)烷基為任選取代的，且一個或多個基團-r^z取代c3-10環(huán)烷基，其中各個基團-r^z選自鹵素、任選取代的c1-12烷基、任選取代的c2-12烯基、任選取代的c2-12炔基、任選取代的c3-10環(huán)烷基、任選取代的c3-10雜環(huán)基、任選取代的c5-12芳基、-or^q、-sr^q、-n(r^w)c(o)r^q、-n(r^q)2及-c(o)n(r^q)2。

在一個實施方案中，-r^6a為c0-12烷基(c6環(huán)烷基)，諸如c1烷基(c6環(huán)烷基)。本案中的研究實例包括眾多種化合物，其中基團-r^6a為c1烷基(c6環(huán)烷基)(-ch2(c6h11))。

在一個實施方案中，-r^6a為任選取代的c1-12烷基，其中任選地用選自鹵素(諸如氟)、任選取代的c3-10環(huán)烷基、任選取代的c3-10雜環(huán)基、任選取代的c5-12芳基、-cn、-no2、-or^q、-sr^q、-n(r^w)c(o)r^q、-n(r^q)2及-c(o)n(r^q)2中的一個或多個基團取代c1-12烷基。

在一個實施方案中，-r^6a為任選取代的c1-12烷基。

烷基通常為c1-12烷基，諸如c2-12烷基，諸如c3-12烷基，c4-12烷基，諸如c5-12烷基，諸如c6-12烷基，諸如c8-12烷基，例如c2-10烷基、c4-10烷基、c5-10烷基及c6-10烷基。

烷基可為c9-12烷基，諸如c9、c11及c12烷基。

烷基可為c1-5烷基。

烷基可為c5-12烷基。

在一個實施方案中，-r^6a為任選取代的c2-12烷基。

烷基可為直鏈或支鏈的。

在烷基為經(jīng)取代的情況下，此基團可為經(jīng)單取代的?？稍谕榛哪┒颂幪峁┤〈?。

c0-12烷基可為c1-12烷基，諸如c2-12烷基、c1-3烷基及c5-12烷基。

在一個實施方案中，c0-12烷基為c1烷基。

在一個實施方案中，c0-12烷基為c0烷基。

在一個實施方案中，c0-12烷基不為直鏈c4烷基。

在一個實施方案中，c0-12烷基不為c0烷基和/或c1烷基。

在一個實施方案中，-r^6a不為-ch2s(ch2)5ch3、-ch2o(ch2)5ch3、-ch2s(ch2)5cf3、-ch2och2ph或-ch2sch2ph。

在一個實施方案中，-r^6a為c0-12烷基(c5-10芳基)，諸如c1-12烷基(c5-10芳基)，其中c5-10芳基為任選取代的。

在一個實施方案中，-r^6a為c0-1烷基(c5-10芳基)。

在一個實施方案中，-r^6a為c2-12烷基(c5-10芳基)。

在一個實施方案中，-r^6a為c0-12烷基(c5-10雜芳基)。

在一個實施方案中，-r^6a為c0-12烷基(c5-10芳基)，其中任選地用鹵素、任選取代的c2-12烯基、任選取代的c2-12炔基、經(jīng)取代的c3-10環(huán)烷基、任選取代的c3-10雜環(huán)基、經(jīng)取代的c5-12芳基、-cn、-no2、-sr^q、-n(r^w)c(o)r^q、-n(r^q)2及-c(o)n(r^q)2取代芳基。

在一個實施方案中，-r^6a為c0-12烷基(c5-10芳基)，其中任選地用鹵素、任選取代的c2-12烯基、任選取代的c2-12炔基、任選取代的c3-10雜環(huán)基、-cn、-no2、-sr^q、-n(r^w)c(o)r^q、-n(r^q)2及-c(o)n(r^q)2取代芳基。

芳基可為碳芳基或雜芳基。

碳芳基可為苯基。烷基可為直鏈或支鏈的。

在一個實施方案中，-r^6a為經(jīng)取代的芐基(-ch2ph)。

在一個實施方案中，-r^6a為經(jīng)單取代的芐基。

在一個實施方案中，-r^6a為經(jīng)單取代的芐基，其中在2、3或4位(諸如2或4位)取代苯基。

在一個實施方案中，-r^6a為經(jīng)單取代的芐基，其中在2位用鹵素、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的芳基取代苯基。

在一個實施方案中，-r^6a為經(jīng)單取代的芐基，其中在2位用鹵素、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的芳基取代苯基。

在一個實施方案中，-r^6a為經(jīng)單取代的芐基，其中在2位用鹵素、任選取代的烷基或任選取代的芳基取代苯基。

在一個實施方案中，-r^6a為經(jīng)單取代的芐基，其中在4位用鹵素、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基取代苯基。

在一個實施方案中，-r^6a為經(jīng)單取代的芐基，其中在4位用鹵素、任選取代的烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基取代苯基。

在一個實施方案中，-r^6a為經(jīng)單取代的芐基，其中在4位用鹵素、任選取代的烷基、經(jīng)取代的芳基或任選取代的雜芳基取代苯基。

在一個實施方案中，-r^6a為經(jīng)單取代的芐基，其中在3位用鹵素、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基取代苯基。

在一個實施方案中，-r^6a為經(jīng)單取代的芐基，其中在3位用鹵素、任選取代的烷基、經(jīng)取代的芳基或任選取代的雜芳基取代苯基。

在一個實施方案中，-r^6a為經(jīng)單取代的芐基，其中在2位用芳基(諸如苯基)取代苯基。

在一個實施方案中，-r^6a為經(jīng)單取代的芐基，其中在3位用芳基(諸如c5-10芳基，諸如c5-6芳基，諸如苯基或吡啶)取代苯基。芳基為任選取代的，諸如經(jīng)取代的。

在一個實施方案中，-r^6a為經(jīng)單取代的芐基，其中在4位用芳基(諸如c5-10芳基，諸如c5-6芳基，諸如苯基或吡啶)取代苯基。芳基為任選取代的，諸如經(jīng)取代的。

在一個實施方案中，-r^6a為經(jīng)單取代的芐基，其中在3位用雜芳基(諸如c5-10雜芳基，諸如c5-6雜芳基，諸如吡啶)取代苯基。

在一個實施方案中，-r^6a為經(jīng)單取代的芐基，其中在4位用雜芳基(諸如c5-10雜芳基，諸如c5-6雜芳基，諸如吡啶)取代苯基。

在一個實施方案中，-r^6a為經(jīng)單取代的芐基，其中在3位用鹵素(諸如溴)取代苯基。

在一個實施方案中，-r^6a為經(jīng)單取代的芐基，其中在4位用鹵素(諸如溴)取代苯基。

在一個實施方案中，-r^6a為經(jīng)單取代的芐基，其中在3位用烷基(諸如c1-12烷基，諸如c2-12烷基，諸如c6-12烷基，諸如c8烷基)取代苯基。烷基可為直鏈或支鏈的。

在一個實施方案中，-r^6a為經(jīng)單取代的芐基，其中在4位用烷基(諸如c1-12烷基，諸如c2-12烷基，諸如c6-12烷基，諸如c8烷基)取代苯基。烷基可為直鏈或支鏈的。

在一個實施方案中，-r^6a為c0-12烷基(c3-10環(huán)烷基)，諸如c1-12烷基(c3-10環(huán)烷基)，其中c3-10環(huán)烷基為任選取代的。

在一個實施方案中，-r^6a為c1烷基(c3-10環(huán)烷基)，諸如c1烷基(環(huán)己基)，其中c3-10環(huán)烷基為任選取代的。

在一個實施方案中，-r^6a為c1-12烷基(環(huán)己基)。可通過苯基的適當還原，自-r^6a為c1-16烷基(苯基)的化合物制備此類型的化合物，諸如本文所描述。

在一個實施方案中，-r^6a為c0-12烷基(c3-10環(huán)烷基)，諸如c1烷基(環(huán)己基)，其中任選地用選自鹵素、經(jīng)取代的c1-12烷基、任選取代的c2-12烯基、任選取代的c2-12炔基、任選取代的c3-10環(huán)烷基、任選取代的c3-10雜環(huán)基、任選取代的c5-12芳基、-cn、-no2、-or^q、-sr^q、-n(r^w)c(o)r^q、-n(r^q)2及-c(o)n(r^q)2中的一個或多個基團取代c3-10環(huán)烷基。

在一個實施方案中，-r^6a為c0-12烷基(c3-10環(huán)烷基)，諸如c1烷基(環(huán)己基)，其中任選地用選自鹵素、任選取代的c2-12烯基、任選取代的c2-12炔基、任選取代的c3-10環(huán)烷基、任選取代的c3-10雜環(huán)基、任選取代的c5-12芳基、-cn、-no2、-or^q、-sr^q、-n(r^w)c(o)r^q、-n(r^q)2及-c(o)n(r^q)2中的一個或多個基團取代c3-10環(huán)烷基。

c3-10環(huán)烷基可為c5-7環(huán)烷基，諸如c5-6環(huán)烷基。

在一個實施方案中，c3-10環(huán)烷基為環(huán)戊基或環(huán)己基，諸如環(huán)己基。

環(huán)烷基可為任選取代的，諸如任選地經(jīng)單取代的。

在環(huán)烷基為環(huán)己基的情況下，任選地在2、3或4位(諸如2或4位，諸如4位)取代環(huán)己基。

在一個實施方案中，-r⁶和/或-r⁷不為-(ch2)4-環(huán)己基。

在一個實施方案中，-r⁶和/或-r⁷不為-(c6h10)-pr，諸如其中-pr基團為直鏈丙基。

在一個實施方案中，-r^6a為c0-12烷基(c3-10雜環(huán)基)，諸如c1-12烷基(c3-10雜環(huán)基)，其中c3-10環(huán)烷基為任選取代的。

在c0-12烷基為c0的情況下，在β位置處不提供雜環(huán)基的雜原子(即，雜原子未連接至α碳)。

雜環(huán)基含有選自n、o及s的雜原子及任選地含有其他雜原子。對n的提及是對雜環(huán)內(nèi)的基團-nh-的提及，且對s的提及為-s-、-s(o)-或-s(o)2-。

若雜環(huán)基存在，則可在碳環(huán)原子或氮環(huán)原子處取代雜環(huán)基。在氮環(huán)原子為經(jīng)取代的情況下，取代基可為選自任選取代的c1-12烷基、任選取代的c2-12烯基、任選取代的c2-12炔基、任選取代的c3-10環(huán)烷基、任選取代的c3-10雜環(huán)基、任選取代的c5-12芳基及-c(o)n(r^q)2的基團-r^z。在碳環(huán)原子為經(jīng)取代的情況下，取代基可為諸如上文所描述的基團-r^z。

雜環(huán)基可為c5-10，諸如c5-6，諸如c5或c6雜環(huán)基。

雜環(huán)基可選自由哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及硫嗎啉基組成的群組。

在任選地用鹵素取代烷基的情況下，優(yōu)選的是，任選地用氟取代烷基。

在一個實施方案中，-r^6a不為4-羥苯基甲基(即，-r⁶與羰基及附接至α位碳的氮一起不為酪氨酸殘基)。

上文的批注是指6位的α氨基酸殘基具有用-r^6a及-h取代的α碳原子的化合物。-h亦可為用于取代的位點，以便在6位提供經(jīng)雙取代的α氨基酸殘基。

在一替代實施方案中，6位的α氨基酸殘基內(nèi)的α碳原子為經(jīng)雙取代的，其中各個取代基為本文所描述的基團-r^6a。

在一替代實施方案中，6位的α氨基酸殘基內(nèi)的α碳原子為經(jīng)雙取代的，其中各個取代基為基團-r^6a，其中基團-r^6a可與附接的α碳原子一起形成c4-6碳環(huán)或c5-6雜環(huán)，其中任選地用上文所描述的一個或多個基團-r^z取代碳環(huán)及雜環(huán)。碳環(huán)為本文所描述的環(huán)烷基。雜環(huán)為本文所描述的雜環(huán)基。

在存在雜環(huán)的情況下，在β位置處不提供雜環(huán)基的雜原子(即，雜原子未連接至α碳)。

雜環(huán)含有選自n、o及s的雜原子，及任選地含有其他雜原子。對n的提及是對雜環(huán)內(nèi)的基團-nh-的提及，且對s的提及為-s-、-s(o)-或-s(o)2-。

若雜環(huán)基存在，可在碳環(huán)原子或氮環(huán)原子處取代雜環(huán)基。在氮環(huán)原子為經(jīng)取代的情況下，取代基可為選自任選取代的c1-12烷基、任選取代的c2-12烯基、任選取代的c2-12炔基、任選取代的c3-10環(huán)烷基、任選取代的c3-10雜環(huán)基、任選取代的c5-12芳基及-c(o)n(r^q)2的基團-r^z。在碳環(huán)原子為經(jīng)取代的情況下，取代基可為諸如上文所描述的基團-r^z。

雜環(huán)可選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及硫嗎啉基。

在一個實施方案中，-r^6a與羰基及附接至α位碳的氮一起為具有哌啶側(cè)鏈的氨基，此氨基是對α碳的偕碳雙取代基。因此，α碳為哌啶環(huán)中的環(huán)原子。此為dab的環(huán)狀類似物。

在一個實施方案中，-r^z選自鹵素、任選取代的c1-12烷基、任選取代的c2-12烯基、任選取代的c2-12炔基、任選取代的c5-12芳基、-or^q、-sr^q、-n(r^w)c(o)r^q、-n(r^q)2及-c(o)n(r^q)2。

在一個實施方案中，-r^z選自鹵素、任選取代的c2-12烯基、任選取代的c2-12炔基、任選取代的c3-10環(huán)烷基、任選取代的c5-12芳基、-or^q、-sr^q、-n(r^w)c(o)r^q、-n(r^q)2及-c(o)n(r^q)2。

在一個實施方案中，-r^z選自鹵素、任選取代的c2-12烯基、任選取代的c2-12炔基、任選取代的c5-12芳基、-or^q、-sr^q、-n(r^w)c(o)r^q、-n(r^q)2及-c(o)n(r^q)2。

在一個實施方案中，-r^z選自鹵素、任選取代的c1-12烷基、任選取代的c2-12烯基、任選取代的c2-12炔基、任選取代的c3-10環(huán)烷基、-or^q、-sr^q、-n(r^w)c(o)r^q、-n(r^q)2及-c(o)n(r^q)2。

在一個實施方案中，-r^z選自鹵素、任選取代的c2-12烯基、任選取代的c2-12炔基、-or^q、-sr^q、-n(r^w)c(o)r^q、-n(r^q)2及-c(o)n(r^q)2。

在一個實施方案中，6位的氨基酸殘基為l-或d-氨基酸殘基，諸如d-氨基酸殘基。

-r^7a

在一個實施方案中，-r^7a與羰基及附接至α位碳的氮一起可為亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、纈氨酸或正纈氨酸殘基。

在一個實施方案中，基團-r^7a可為上文對于式(i)的化合物所描述的基團-r⁷。

在一個實施方案中，-r^7a與羰基及附接至α位碳的氮一起為選自由亮氨酸、octgly、bipala及cys(諸如cys(s-hex)及cys(s-bzl))以及例如它們的l-形式組成的群組的氨基酸殘基。另外或替代地，-r^7a與羰基及附接至α位碳的氮一起為選自由蘇氨酸、絲氨酸、纈氨酸、2-氨基丁酸(abu)及2-氨基異丁酸(aib)以及例如它們的l-形式組成的群組的氨基酸殘基。

在一個實施方案中，-r^7a與羰基及附接至α位碳的氮一起為亮氨酸殘基，諸如l-亮氨酸。在此實施方案中，參考多粘菌素b的7位的氨基酸殘基，不取代7位的氨基酸殘基。

在一個實施方案中，-r^7a與羰基及附接至α位碳的氮一起為選自由亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、octgly、bipala、cys(諸如cys(s-hex)及cys(s-bzl))、蘇氨酸、絲氨酸、纈氨酸、2-氨基丁酸(abu)及2-氨基異丁酸(aib)以及例如它們的l-形式組成的群組的氨基酸殘基。

在一個實施方案中，7位的氨基酸殘基為l-或d-氨基酸殘基，諸如l-氨基酸殘基。

-t^a

在一個實施方案中，-t^a為氫或-x-rⁿ。

在一個實施方案中，-t^a為氫。此化合物在n末端處具有游離氨基(伯胺，-nh2)。

在一個實施方案中，-t^a為c1-4烷基。此處，化合物在n末端處具有烷基化氨基。c1-4烷基可為直鏈或支鏈的。c1-4烷基可選自甲基、乙基、丙基及丁基，諸如甲基及乙基。c1-4烷基可為甲基。

在一個實施方案中，-t^a為-x-rⁿ。此處，化合物的n端基為經(jīng)修飾的。對n末端的修飾是本領(lǐng)域熟知的。實際上，天然產(chǎn)物多粘菌素b及粘菌素亦在n末端處經(jīng)修飾。

-x-

基團-x-如式(i)的化合物所定義。

-rⁿ

基團-rⁿ為端基。

端基可為在基團與多粘菌素b及粘菌素中存在的端基相比時保持生物活性或提供改良生物活性的基團。

在一個實施方案中，基團-rⁿ是上文對于式(i)的化合物所定義的基團-r^t?；鶊F-r^t通常具有羥基和/或氨基官能度。

或者，基團-rⁿ可為親脂性基團。

在一個實施方案中，-rⁿ為芐基。

在一個實施方案中，-rⁿ為m-l¹¹-l¹⁰-，其中：

-l¹⁰-為共價鍵、c1-12亞烷基或c2-12亞雜烷基，

-m選自任選取代的c1-12烷基、c2-12烯基、c3-10環(huán)烷基及c5-12芳基，

且附帶條件為：當-m為c1-12烷基時，-l¹⁰-不為c1-12亞烷基。

任選的取代基可選自由任選取代的c1-10烷基、c2-12烯基、c5-12芳基、c3-10環(huán)烷基、-oh、-or¹⁹、-nh2、-nhr¹⁹、-n(r¹⁹)2、-coor¹⁹、-ocor¹⁹、-con(r¹⁰)2及-nr¹⁰c(o)r¹⁰組成的群組，其中各個-r¹⁹獨立為c1-10烷基、c2-12烯基、c5-12芳基、c3-10環(huán)烷基，并且任選的取代基為-oh及-nh2。

在一個實施方案中，-rⁿ選自任選取代的c1-12烷基及-l¹²-v，其中-l¹²-不存在或為c2-4烯基，且v-為任選取代的c5-12芳基，諸如c6-10碳芳基及c5-12雜芳基，其中任選的取代基為w-l¹²-，以及：

-l¹³-為共價鍵、c1-3亞烷基或c2-7亞雜烷基，

-w為c5-12芳基，諸如c6-10碳芳基及c5-12雜芳基。

在一個實施方案中，-rⁿ為c1-12烷基。

c1-12烷基可為c4-12、c6-12、c4-10或c6-10烷基。

烷基可為直鏈或支鏈的。

在一個實施方案中，烷基為c6-8烷基。如上文所指出，烷基可為直鏈或支鏈的。在c6-8烷基為支鏈的情況下，分支點可位于最長直鏈烷基鏈的倒數(shù)第二的(penultimate)碳處。支鏈可為甲基支鏈。

在一個實施方案中，-rⁿ為5-甲基庚基，例如其中-x-為-c(o)-。此基團為多粘菌素b1及粘菌素a中存在的n端基(即，其中-x-rⁿ一起為6-甲基辛?；?。

在一個實施方案中，-rⁿ為5-甲基己基，例如其中-x-為-c(o)-。此基團為多粘菌素b2及粘菌素b中存在的n端基(即，其中-x-rⁿ一起為6-甲基庚?；?。

在一個實施方案中，rⁿ為庚基，例如其中-x-為-c(o)-。此基團為多粘菌素b3中存在的n端基(即，其中-x-rⁿ一起為6-辛?；?。

在一個實施方案中，-rⁿ為己基，例如其中-x-為-c(o)-。此基團為多粘菌素b4中存在的n端基(即，其中-x-rⁿ一起為庚酰基)。

在一個實施方案中，-rⁿ為二苯甲基，諸如4-苯基苯甲基。

在一個實施方案中，-rⁿ為任選取代的c5-10芳基。

在一個實施方案中，任選取代的c5-10芳基為用苯基取代的苯基(即，聯(lián)苯基)，例如，4-苯基苯基或2-苯基苯基。

在一個實施方案中，-rⁿ為苯基或芐基，其中任選地用一個或多個鹵素或硝基取代苯基或芐基。

在一個實施方案中，-rⁿ為鹵代苯基，諸如氯苯基，諸如2-氯苯基，例如其中-x-為-nh(co)-。

在一個實施方案中，-rⁿ與-x-一起不為wo2015/149131中所描述的基團r¹，例如其中-a¹-為l-dap、l-dab或l-lys，-a²-為l-thr，且-a³-為l-dap、l-dab或l-lys。

-a¹-、-a²-及-a³-

在一個實施方案中，-a¹-不存在且-a²-及-a³-存在。

在一個實施方案中，-a¹-及-a²-不存在且-a³-存在。此化合物可稱為八肽。

在一個實施方案中，-a¹-、-a²-及-a³-不存在。此化合物可稱為七肽。

-a¹-、-a²-及-a³-各自可為α-氨基酸。

對α-氨基酸的提及包括蛋白型(“天然”)α-氨基酸，任選地與其他α-氨基酸一起。

非蛋白型α-氨基酸的實例為通過轉(zhuǎn)譯后修飾或通過其他手段產(chǎn)生的那些氨基酸。實例包括dab、dap、dgp(α,β-二胍基丙?；?、鳥氨酸及正纈氨酸。

亦包括具有哌啶側(cè)鏈的氨基，此氨基是對α-碳的偕碳雙取代基。因此，α-碳為哌啶環(huán)中的環(huán)原子。此為dab的環(huán)狀類似物。

氨基酸(諸如α-氨基酸)可為l-或d-氨基酸。在一個實施方案中，-a¹-、-a²-及-a³-各自(在存在的情況下)為l-氨基酸。

在一個實施方案中，在-a¹-、-a²-及-a³-中的一個或多個不存在的情況下，以及任選地在-a¹-、-a²-及-a³-全部存在的情況下，r^t-x-可為α-氨基酸殘基，諸如選自由ala、ser、thr、val、leu、ile、pro、phe、tyr、trp、his、lys、arg、α,γ-二氨基丁酸(dab)及α,β-二氨基丙酸(dap)組成的群組的α-氨基酸殘基。

在一個實施方案中，-a³-為由下式表示的氨基酸殘基：

其中星號為與-a²-的附接點，且-r³對應(yīng)于多粘菌素化合物中的3位的氨基酸的側(cè)鏈。

在一個實施方案中，基團-r³與羰基及附接至α位碳的氮一起為具有含氨基和/或含羥基的側(cè)鏈的氨基酸殘基。因此，基團-r³具有氨基官能度和/或羥基官能度。

在一個實施方案中，對于式(ii)的化合物，-a¹-、-a²-及-a³-各自具有與式(i)的化合物相同的含義。

保護形式

可以保護形式提供本發(fā)明的化合物(諸如式(i)及(ii)的化合物)。此處，可遮蔽反應(yīng)性官能度(諸如氨基官能度)以免此官能度在合成步驟期間反應(yīng)。提供保護基以遮蔽反應(yīng)性官能度，且可在合成的后期階段移除此保護基以顯現(xiàn)原始反應(yīng)性官能度。

提供式(ia)的化合物及其鹽、溶劑化物及水合物，該式(ia)的化合物是呈保護形式的式(i)的化合物。舉例而言，可用保護基(諸如本文所描述的保護基)保護存在于化合物(i)中的氨基、羥基、羧基及硫醇官能度。式(ia)的化合物可為用于制備式(i)的化合物的中間物。因此，可例如通過移除保護基(“脫保護”)自化合物(ia)制備化合物(i)。

類似地，提供式(iia)的化合物及其鹽、溶劑化物及水合物，該式(iia)的化合物是呈保護形式的式(ii)的化合物。舉例而言，可用保護基(諸如本文所描述的保護基)保護存在于化合物(ii)中的氨基、羥基、羧基及硫醇官能度。式(iia)的化合物可為用于制備式(ii)的化合物的中間物。因此，可例如通過移除保護基(脫保護”)自化合物(iia)制備化合物(ii)。

在一個實施方案中，保護形式為由保護基保護(遮蔽)氨基、羥基、硫醇和/或羧基官能度的化合物。在一個實施方案中，保護形式為與化合物的氨基酸殘基的側(cè)鏈官能度受到保護的化合物。

在式(i)及(ii)的化合物中，5、8及9位的氨基酸殘基為dab殘基，且dab殘基的側(cè)鏈包括氨基官能度?？捎冒被Ｗo基保護各個dab殘基的氨基酸官能度，如本文所描述。

在本發(fā)明的某些實施方案中，氨基酸殘基-a³-(在存在的情況下)為側(cè)鏈包括氨基官能度的氨基酸殘基。-a³-的實例包括dab、賴氨酸殘基、鳥氨酸殘基及dap殘基?？捎冒被Ｗo基保護這些殘基的氨基官能度，如本文所描述。

在本發(fā)明的某些實施方案中，氨基酸殘基-a³-(在存在的情況下)為側(cè)鏈包括羥基官能度的氨基酸殘基。-a³-的實例包括絲氨酸及蘇氨酸殘基?？捎昧u基保護基保護這些殘基的羥基官能基，如本文所描述。

在本發(fā)明的某些實施方案中，氨基酸殘基-a²-(在存在的情況下)為側(cè)鏈包括羥基官能度的氨基酸殘基。-a²-的實例包括絲氨酸及蘇氨酸殘基。可用羥基保護基保護這些殘基的羥基官能基，如本文所描述。在本發(fā)明的某些實施方案中，氨基酸殘基-a²-(在存在的情況下)為側(cè)鏈包括氨基官能度的氨基酸殘基。可用羥基保護基保護這些殘基的氨基官能基，如本文所描述。

在本發(fā)明的某些實施方案中，氨基酸殘基-a¹-(在存在的情況下)為側(cè)鏈包括氨基或羥基官能度的氨基酸殘基。實例包括上文關(guān)于-a¹-論及的那些氨基酸?？捎昧u基或氨基保護基保護這些官能度，如本文所描述。

諸如氨基酸殘基-a¹-的氨基酸殘基(在存在的情況下)可為側(cè)鏈包括如組氨酸殘基中所發(fā)現(xiàn)的氮芳族基團(例如，咪唑基)的氨基酸殘基。可用本文所描述的氨基保護基保護氮環(huán)原子。

諸如氨基酸殘基-a¹-的氨基酸殘基(在存在的情況下)可為側(cè)鏈包括羧基官能度的氨基酸殘基?？捎帽疚乃枋龅聂然Ｗo基保護此官能度。

在本發(fā)明的某些實施方案中，-r¹⁰與羰基及附接至α位碳的氮一起為氨基酸殘基，其中側(cè)鏈包括羥基官能度。包括-r¹⁰的氨基酸殘基的實例為蘇氨酸?？捎昧u基保護基保護此殘基的羥基官能度，如本文所描述。

在某些實施方案中，-r^t或-rⁿ含有官能度，諸如氨基、羥基、羧基或硫醇官能度。可用氨基、羥基、羧基或硫醇保護基保護氨基、羥基、羧基或硫醇官能度，如本文所描述。

在本領(lǐng)域熟知且充分描述保護基，諸如氨基酸殘基的那些保護基。

具有側(cè)基保護且任選地與氨基及羧基保護一起的氨基酸為市售的。因此，可自適當保護氨基酸起始物質(zhì)制備保護多粘菌素化合物。

velkov等人描述了使用適宜保護氨基酸以固相逐步制備多粘菌素化合物。揭示蘇氨酸及dab的保護形式的使用(參看補充信息)。

然而，如上文所指出，velkov等人并未描述式(ii)的化合物，至少出于以下理由：velkov等人并未例證6位的氨基酸殘基。

在使用保護基的情況下，在并未實質(zhì)干擾多粘菌素核心的結(jié)構(gòu)的條件下(例如，在并未改變氨基酸殘基的立體化學(xué)的條件下)可移除此保護基。

在一個實施方案中，保護基為酸性不穩(wěn)定、堿性不穩(wěn)定或在還原條件下可移除的。

氨基官能度的示例性保護基包括boc(叔丁氧基羰基)、bn(芐基；bzl)、cbz(z)、2-cl-z(2-氯)、dde(1-[4,4-二甲基-2,6-二氧代亞環(huán)己-1-基]-3-甲基丁基)、fmoc(芴基甲氧基羰基)、hso3-fmoc(磺基化fmoc，諸如2-磺基-fmoc，如例如schechter等人，j.medchem2002,45(19)4264中所描述的)、ivdde(1-[4,4-二甲基-2,6-二氧代亞環(huán)己-1-基]乙基)、mmt(4-甲氧基三苯甲基)、mtt(4-甲基三苯甲基)、nvoc(6-硝基藜蘆酰基氧羰基)及tfa(三氟乙酰基)。

芳族氮官能度的示例性保護基包括boc、mtt、trt及dnp(二硝苯基)。

在一個實施方案中，氨基官能度的保護基選自boc、cbz、bn及fmoc與hso3-fmoc。

在一個實施方案中，氨基官能度的保護基為boc、fmoc或cbz。

羥基官能度的示例性保護基包括trt(三苯甲基)、bn(芐基)、tbu(叔丁基)及2-乙酰氨基-2-脫氧-3,4,6-三-o乙酰基-α-半乳吡喃糖基。

在一個實施方案中，氨基官能度的保護基為trt。

羥基官能度的另一示例性保護基包括硅烷基醚保護基，諸如tms、tes、tbs、tips、tbdms及tbdps。舉例而言，用tbaf可移除此類保護基。

羧基官能度的示例性保護基包括bn(芐基；bz)、tbu(叔丁基)、tmset(三甲基硅烷乙基)及dmab({1-[4,4-二甲基-2,6-二氧代亞環(huán)己-1-基]-3-甲基丁基}氨基芐基)。

芳族氮官能度的示例性保護基包括boc、mtt、trt及dnp(二硝苯基)。

在一些實施方案中，僅保護一些類型的官能度。舉例而言，可僅保護氨基，諸如氨基酸殘基的側(cè)鏈中的氨基。

在一個實施方案中，保護氨基及羥基。

logp

本發(fā)明的化合物(諸如式(i)或(ii)的化合物)可在某些限度內(nèi)具有分配系數(shù)，諸如表示為logp值。分配系數(shù)可提供對化合物的親脂性的指示。

可在實驗上(例如，通過辛醇與水之間的化合物的分配)測定化合物的logp值，或可使用標準計算方法預(yù)測。舉例而言，對logp的提及可為對alogp的提及，可使用由ghose等人在j.phys.chem.a,1998,102,3762-3772中所描述的方法測定logp，其內(nèi)容以引用的方式全部并入本文。因此，alogp為對logp的ghose/crippen基團貢獻估計。

在一個實施方案中，化合物具有至少-3.0、至少-3.5、至少-4.0、至少-6.0、至少-6.3、至少-6.5、至少-6.7或至少-7.0的logp值(諸如alogp值)。

在一個實施方案中，化合物具有至多-2.0、至多-3.0、至多-3.5、至多-4.0、至多-4.5、至多-5.0、至多-5.2、至多-5.5或至多-5.7的logp值(諸如alogp值)。

在一個實施方案中，化合物具有l(wèi)ogp值，此logp值處于具有上限及下限適當選自上文給出的限度的范圍內(nèi)，例如處于-5.0至-6.3(諸如-5.5至-6.3)范圍內(nèi)。

已發(fā)現(xiàn)具有處于上文所論述的限度內(nèi)的logp值(諸如alogp值)的化合物在對抗多粘菌素易感細菌菌株與耐多粘菌素細菌菌株兩者方面具有優(yōu)越的活性。此類化合物與多粘菌素b相比亦可具有減小的細胞毒性。

在另一實施方案中，化合物具有l(wèi)ogp值，此logp值處于具有上限及下限選自上文給出的限度的范圍內(nèi)，例如處于-2.0至-4.0(諸如-2.0至-3.5，諸如-2.0至-3.0)范圍內(nèi)。

已發(fā)現(xiàn)具有處于上文所論述的限度內(nèi)的logp值(諸如alogp值)的化合物在對抗耐多粘菌素菌株方面具有最佳活性。

本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，可通過n端基(諸如基團-r^t或-rⁿ的選擇)及6位和/或7位的氨基酸殘基(諸如-r⁶和/或-r⁷的適宜選擇)的適宜選擇獲得具有適宜logp值的化合物。

多粘菌素b

多粘菌素b十肽的脫酰形式具有如下所示的結(jié)構(gòu)：

其中指示1、2、4、6、7及10位(參看用于多粘菌素b十肽的標準編號系統(tǒng))，且除非指示，否則氨基酸殘基處于l-構(gòu)型中。

在本領(lǐng)域已知多粘菌素b九肽、八肽及七肽形式，且這些化合物為上文所示的十肽的截斷變體。

本發(fā)明的化合物為多粘菌素b十肽、九肽、八肽及七肽的變異體，其中用本文所描述的另一氨基酸取代6位和/或7位的氨基酸，，及任選地用另一氨基酸殘基取代2、3及10位的氨基酸殘基。

式(i)的化合物為多肽(可為十肽、九肽或其他)的n端基經(jīng)修飾的化合物。

式(ii)的化合物為n末端氨基任選地經(jīng)修飾的化合物。

為了方便起見，本發(fā)明的化合物由式(i)表示，其中1、2、3、6、7或10位的氨基酸分別由基團-a¹-、-a²-及-a³-、r⁶、r⁷及r¹⁰的本質(zhì)決定。包括上文所描述的變異體的本發(fā)明的化合物具有生物活性。

化合物的變異體是由另一氨基酸取代一個或多個(例如，1個至5個，諸如1個、2個、3個或4個)氨基酸的化合物。氨基酸可處于選自6位和/或7位及任選的1、2、3及10位的位置(參看多粘菌素b中所使用的殘基編號)。此取代可針對另一氨基酸或針對立體異構(gòu)體。

制備方法

可通過常規(guī)的肽合成使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備式(i)及(ii)的化合物。適宜方法包括溶液相合成(諸如由yamada等人在j.peptideres.64,2004,43-50中所描述)或固相合成(諸如由velkov等人在acschemicalbiology,9,2014,1172(包括補充信息)中，由devisser等人在j.peptideres,61,2003,298-306中及vaara等人在antimicrob.agentsandchemotherapy,52,2008.3229-3236中所描述)。這些方法包括適宜保護策略及用于環(huán)化作用步驟的方法。

如本文所示，在不衍生化存在于多粘菌素化合物的側(cè)鏈中的氨基的情況下，可能衍生化脫酰多粘菌素化合物(諸如脫酰九肽)的n端基。如本文所描述，可選擇性保護多粘菌素化合物的側(cè)鏈而不保護n端基。隨后可使n端基反應(yīng)以提供適宜n末端取代基。隨后可移除側(cè)鏈保護。

本發(fā)明人亦已發(fā)現(xiàn)，可在合成方法中修飾多粘菌素化合物的6位或7位的氨基酸，從而提供具有經(jīng)修飾的氨基酸的產(chǎn)物的產(chǎn)物多粘菌素。

發(fā)明人已鑒定出鹵化苯丙氨酸氨基酸殘基是對制備經(jīng)修飾的氨基酸有用的中間物。鹵素是有用的反應(yīng)性官能度，且可由其他基團取代，例如在交叉偶合反應(yīng)中，諸如在存在金屬催化劑情況下與硼酸或硼酯的鈴木型交叉偶合反應(yīng)。

本發(fā)明提供式(ii)的化合物，其中6位或7位的氨基酸殘基含有鹵化苯基。然而，本發(fā)明并未受限于此類化合物的使用，還提供式(ii)的化合物變異體，并可用于合成。舉例而言，本發(fā)明還提供式(iii)的化合物，該式(iii)的化合物包含鹵代芳基。

在一個實施方案中，方法為苯丙氨酸的修飾。

在本發(fā)明的一個實施方案中，提供一種制備鹵化多粘菌素化合物的方法，此方法包含以下步驟：用鹵化劑處理多粘菌素化合物，從而提供鹵化多粘菌素化合物。此處，6位或7位的一個氨基酸殘基含有芳基。

在一個方面中，提供一種鹵化包含芳基(諸如氨基酸殘基中的芳基)的多粘菌素化合物的方法，此方法包含用鹵化劑處理多粘菌素化合物。反應(yīng)產(chǎn)物為含有鹵代芳基(諸如氨基酸殘基中的鹵代芳基)的多粘菌素化合物?？蓪⒋嘶衔锓Q為鹵化多粘菌素化合物。

在一個實施方案中，多粘菌素化合物包含苯丙氨酸、酪氨酸或組氨酸殘基。

在一個實施方案中，多粘菌素化合物包含苯丙氨酸殘基。

在一個實施方案中，方法為6位或7位具有苯丙氨酸殘基的多粘菌素化合物的鹵化。

可在4位或2位鹵化苯丙氨酸殘基的苯基，或反應(yīng)可產(chǎn)生具有兩者的混合物的產(chǎn)物。

可能例如通過hplc分離2位鹵化產(chǎn)物與4位鹵化產(chǎn)物。

在一個實施方案中，多粘菌素化合物包含α-氨基酸，其中氨基酸的側(cè)鏈包含芳族基，諸如碳芳基。

在一個實施方案中，多粘菌素化合物包含α-氨基酸，其中氨基酸的側(cè)鏈包含任選取代的苯基。

在一個實施方案中，多粘菌素化合物包含α-氨基酸，其中氨基酸的側(cè)鏈包含任選取代的芐基。

在一個實施方案中，提供一種用于制備式(iv)的多粘菌素化合物的方法，此方法包含以下步驟：處理式(iii)的含芳基的多粘菌素化合物。

在一個實施方案中，式(iii)及(iv)的多粘菌素化合物如下表示：

其中：

-t^a為氫、c1-4烷基或rⁿ-x-；

-a¹-不存在或為氨基酸殘基；

-a²-不存在或為氨基酸殘基；

-a³-不存在或為氨基酸殘基；

-x-為-c(o)-、-nhc(o)-、-oc(o)-、-ch2-或-so2-；

-rⁿ為端基，諸如本文所描述的基團-r^t；

-r⁶與羰基及附接至α位碳的氮一起為氨基酸殘基；

-r⁷與羰基及附接至α位碳的氮一起為氨基酸殘基；

且對于式(iv)的化合物，-r⁶及-r⁷之一包含鹵代芳基；且對于式(iii)的化合物，-r⁶及-r⁷之一包含芳基；

r¹⁰與羰基及附接至α位碳的氮一起為蘇氨酸或亮氨酸殘基；

及其鹽、溶劑化物和/或保護形式。

在一個實施方案中，-r⁶包含鹵代芳基或芳基。

在一個實施方案中，-r⁷包含鹵代芳基或芳基。

在一個實施方案中，-a¹-、-a²-、-a³-及-rⁿ不含任選取代的芳基。

在一個實施方案中，-r⁶及-r⁷之一包含芐基，其中用鹵素取代(諸如單取代)苯基。

在一個實施方案中，-r⁶及-r⁷之一包含鹵代芳基。

在一個實施方案中，-r⁶及-r⁷之一包含溴芳基。

在一個實施方案中，基團-rⁿ如式(ii)的化合物所定義。

在一個實施方案中，多粘菌素化合物為多粘菌素b。因此，-x-為-c(o)-，且-rⁿ選自5-甲基庚基、5-甲基己基、庚基及己基。

在一個實施方案中，基團-rⁿ不含芳基，例如不含碳芳基或雜芳基。

在一個實施方案中，-r⁶對于式(iii)的化合物為芐基，且-r⁶為芐基，其中用鹵素(諸如溴(對于式(iv)的化合物)在2或4位取代苯基。

在一個實施方案中，對多粘菌素化合物執(zhí)行鹵化反應(yīng)，其中氨基酸殘基的側(cè)鏈官能度及任選的-rⁿ內(nèi)的官能度不受保護。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，可直接對多粘菌素起始物質(zhì)有利地執(zhí)行鹵化反應(yīng)，無需保護氨基酸官能度或保護-rⁿ內(nèi)的官能度。因此，可在一個步驟中自多粘菌素起始物質(zhì)產(chǎn)生鹵化產(chǎn)物。

可制備鹵化多粘菌素化合物(諸如化合物(iv))，無需保護基。在制備此化合物后，可需要保護用于將來合成的反應(yīng)性官能度。

可使式(iii)的化合物與鹵化劑反應(yīng)以產(chǎn)出式(iv)的化合物。

在一個實施方案中，鹵化劑為溴化劑，且反應(yīng)產(chǎn)物為溴化產(chǎn)物。

在一個實施方案中，鹵化劑為n-鹵代琥珀酰亞胺。

在一個實施方案中，鹵化劑選自nbs(n-溴琥珀酰亞胺)、ncs(n-氯琥珀酰亞胺)及nis(n-碘琥珀酰亞胺)。

在一個實施方案中，鹵化劑為nbs。

在一個實施方案中，相對于含芳基化合物的摩爾量以至少1摩爾當量使用鹵化劑。

在一個實施方案中，相對于含芳基化合物的摩爾量以至多2摩爾當量使用鹵化劑。

在一個實施方案中，相對于含芳基化合物的摩爾量以約1.5摩爾當量使用鹵化劑。

在一個實施方案中，鹵化劑與路易斯酸一起使用。

在一個實施方案中，路易斯酸為bf3。

在一個實施方案中，路易斯酸選自bf3.2h2o及bf3.2acoh，諸如bf3.2h2o。

路易斯酸可為用于反應(yīng)的溶劑。

另外或替代地，可存在h2o、ch3cn、acoh。優(yōu)選為不存在其他溶劑。

可在周圍溫度或以下執(zhí)行鹵化反應(yīng)。通常在高于5℃下執(zhí)行鹵化反應(yīng)，因為優(yōu)選路易斯酸在5℃以下的溫度下結(jié)晶。

鹵化多粘菌素化合物(諸如化合物(iv))適用于本文所描述的醫(yī)療方法中。鹵化多粘菌素化合物亦適合用作替代多粘菌素化合物的制備中的中間物，如下文將進一步詳細描述。

在本發(fā)明的一個方面中，提供一種合成方法，此方法包括以下步驟：消化選自鹵化十肽、鹵化九肽及鹵化八肽的鹵化多粘菌素化合物，從而產(chǎn)出鹵化七肽多粘菌素化合物。消化是指減少多肽內(nèi)的氨基酸殘基總數(shù)的步驟。

在一個實施方案中，消化式(iva)的化合物以產(chǎn)出式(ivb)的化合物。

式(iva)的化合物為鹵化十肽、鹵化九肽或鹵化八肽。式(iva)的化合物為式(iv)的化合物，其中-a³-為氨基酸殘基。式(iva)的化合物為-r⁶或-r⁷包含鹵代芳基的化合物。在分裂反應(yīng)后，鹵代芳基留在分裂產(chǎn)物中。

式(ivb)的化合物為鹵化七肽多粘菌素化合物。式(ivb)的化合物為式(iv)的化合物，其中-a¹-、-a²-及-a³-不存在且-t^a為氫。在式(iva)的化合物為-r⁶或-r⁷包含鹵代芳基的化合物情況下，則式(ivb)的化合物為-r⁶或-r⁷包含鹵代芳基的化合物。

在一個實施方案中，在消化方法中使用蛋白酶，諸如絲氨酸蛋白酶，諸如枯草桿菌蛋白酶。

在一個實施方案中，使用賽威蛋白酶(savinase)消化鹵化多粘菌素化合物。

式(ivb)的化合物是用于多粘菌素化合物制備的有用中間物。式(ivb)的化合物具有未經(jīng)修飾的n末端，且此末端可經(jīng)官能化。式(ivb)的化合物還具有鹵代芳基，且可用另一基團取代鹵素以得到經(jīng)取代的芳基。

因此，在一個方面中，提供一種合成方法，此方法包括以下步驟：修飾鹵化七肽多粘菌素化合物的n末端以產(chǎn)出具有鹵化十肽、鹵化九肽及鹵化八肽的鹵化多粘菌素化合物，其中任選地修飾鹵化十肽、鹵化九肽及鹵化八肽的n末端，且鹵化七肽具有經(jīng)修飾的n末端。

在一個實施方案中，鹵化七肽多粘菌素化合物為式(ivb)的化合物。此反應(yīng)的產(chǎn)物為式(v)的多粘菌素化合物：

其中：

-t^a為氫、c1-4烷基或rⁿ-x-；

-a¹-不存在或為氨基酸殘基；

-a²-不存在或為氨基酸殘基；

-a³-不存在或為氨基酸殘基；

及在-a¹-、-a²-及-a³-不存在的情況下，-t^a為c1-4烷基或rⁿ-x-；

-x-為-c(o)-、-nhc(o)-、-oc(o)-、-ch2-或-so2-；

-rⁿ為端基，諸如本文所描述的基團-r^t；

-r⁶與羰基及附接至α位碳的氮一起為氨基酸殘基；

-r⁷與羰基及附接至α位碳的氮一起為氨基酸殘基；

且-r⁶及-r⁷之一與羰基及附接至-r⁶或-r⁷所附接的α位碳的氮一起為具有鹵代芳基的氨基酸殘基；

r¹⁰與羰基及附接至α位碳的氮一起為蘇氨酸或亮氨酸殘基；

及其鹽、溶劑化物和/或保護形式。

通常通過酰胺偶合反應(yīng)自化合物(ivb)形成化合物(v)。因此，使式(ivb)的化合物中的末端氨基與適宜羧酸化合物或活性羧基化合物反應(yīng)以產(chǎn)出酰胺產(chǎn)物。

羧酸化合物可為式(ivc)的化合物：

其中a¹-、-a²-、-a³-及-t^a具有與式(v)的化合物及其活性形式相同的含義。

在一個實施方案中，可在存在一種或多種酰胺偶合劑的情況下進行羧酸與胺的反應(yīng)，如本領(lǐng)域所熟知的。偶合劑可任選地與堿(諸如有機堿)一起使用。

適用的酰胺偶合劑包括碳化二酰亞胺(例如，edc及dcc)、磷鎓鹽(例如，pybop)及脲鎓鹽和胍鎓鹽(例如，hatu及hbtu)，諸如下文將進一步詳細描述。

碳化二酰亞胺可包括二環(huán)己基碳化二酰亞胺(dcc)、n-(3-二甲氨基丙基)-n'-乙基碳化二酰亞胺(edc)、1-叔丁基-3-乙基碳化二酰亞胺、n-環(huán)己基-n'-2-嗎啉基乙基)碳化二酰亞胺及二異丙基碳化二酰亞胺。

磷鎓鹽可包括苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷酮磷鎓六氟磷酸鹽(pybop)、(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷酮磷鎓六氟磷酸鹽(pyaop)及氯三吡咯烷酮磷鎓六氟磷酸鹽(pybrop)。

脲鎓鹽和胍鎓鹽包括o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(hbtu)、o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(tbtu)、o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(hatu)、n,n,n’,n’-四甲基-o-(n-琥珀酰亞氨基)脲鎓四氟硼酸鹽(tstu)及o-[(乙氧基羰基)氰基亞甲基氨基]-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(tntu)等。

可使用其他試劑，包括其他含有苯并三唑的試劑，諸如n-羥基苯并三唑(hobt)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(hoat)或諸如1-(均三甲苯-2-磺?；?-3-硝基-1,2,4-三唑(msnt)及丙基膦酸酐(t3p)的試劑。

示例性偶合劑可購自商業(yè)來源，例如chemfiles2007,4,no.2,sigma-aldrich中所描述。

如上文所指出，可在存在堿的情況下進行酸與羧酸的反應(yīng)。示例性堿包括烷基胺堿，諸如n,n-二異丙基乙胺(dipea)及三乙胺(tea)、4-二甲氨基吡啶(dmap)、吡啶及4-甲基嗎啉(nmm)。

可在溶劑或溶劑混合物中執(zhí)行酰胺形成反應(yīng)。所用溶劑可包括二甲基甲酰胺(dmf)及二氯甲烷(dcm)、甲苯及乙腈。可根據(jù)需要使用其他溶劑(諸如其他烷基甲酰胺)、鹵化烴、芳烴及腈類。

可使得用于酰胺形成反應(yīng)中的羧酸化合物最初與酰胺偶合劑反應(yīng)以預(yù)形成羧酸的活性形式。隨后，可將胺化合物接著添加至反應(yīng)混合物中。此并非必要的，且可以供替代的順序混合反應(yīng)組分，諸如本文的研究實例中所描述。

羧酸的活性形式包括?；u化物、鹵素甲酸鹽、酸酐或羧酸酯。可通過本領(lǐng)域中已知的方法使羧酸反應(yīng)以形成?；u化物、鹵代甲酸鹽、酸酐或羧酸酯。

在本發(fā)明的一個方面中，提供一種合成方法，此方法包括以下步驟：取代鹵化多粘菌素化合物內(nèi)的鹵素以產(chǎn)出具有經(jīng)取代的芳族基團的多粘菌素產(chǎn)物。鹵化多粘菌素化合物為具有鹵代芳基的化合物。

在一個實施方案中，鹵化七肽多粘菌素化合物為式(iv)的化合物。此反應(yīng)的產(chǎn)物為式(vi)的多粘菌素化合物：

其中：

-t^a為氫、c1-4烷基或rⁿ-x-；

-a¹-不存在或為氨基酸殘基；

-a²-不存在或為氨基酸殘基；

-a³-不存在或為氨基酸殘基；

及在-a¹-、-a²-及-a³-不存在的情況下，-t^a為c1-4烷基或rⁿ-x-；

-x-為-c(o)-、-nhc(o)-、-oc(o)-、-ch2-或-so2-；

-rⁿ為端基，諸如本文所描述的基團-r^t；

-r⁶與羰基及附接至α位碳的氮一起為氨基酸殘基；

-r⁷與羰基及附接至α位碳的氮一起為氨基酸殘基；

且-r⁶及-r⁷之一包含經(jīng)取代的芳基；

r¹⁰與羰基及附接至α位碳的氮一起為蘇氨酸或亮氨酸殘基；

及其鹽、溶劑化物和/或保護形式。

在一個實施方案中，-r⁶包含經(jīng)取代的芳基，諸如芐基。

在一個實施方案中，-r⁷包含經(jīng)取代的芳基，諸如芐基。

取代反應(yīng)可為交叉偶合反應(yīng)。

取代反應(yīng)可為金屬催化取代反應(yīng)。

取代反應(yīng)可為pd催化取代反應(yīng)。

取代反應(yīng)可為基于鈴木的偶合(取代)反應(yīng)。因此，在存在金屬催化劑的情況下，使含鹵代芳基的多粘菌素化合物與硼酸或硼酯反應(yīng)，以產(chǎn)出經(jīng)取代的產(chǎn)物。

在一個實施方案中，經(jīng)取代的芳基是用-r^f取代的芳基，其中-r^f選自任選取代的c1-12烷基、任選取代的c2-12烯基、任選取代的c2-12炔基、任選取代的c3-10環(huán)烷基、任選取代的c3-10雜環(huán)基、任選取代的c5-12芳基，且任選取代的基團可具有選自鹵素、鹵代烷基、烷基、烯基、炔基及芳基中的一個或多個取代基，但是烷基、烯基及炔基不為對烷基、烯基及炔基的取代基。對于-r⁶，關(guān)于-r^p的定義描述適宜基團。

在一個實施方案中，經(jīng)取代的芳基為用任選取代的c5-12芳基取代的芳基。

因此，取代反應(yīng)涉及鹵代芳基與含有基團-r^f的反應(yīng)性搭配物的反應(yīng)。舉例而言，反應(yīng)性搭配物為包含基團-r^f的硼酸或硼酸酯。

可使具有經(jīng)修飾的n末端的鹵化多粘菌素化合物進一步反應(yīng)以產(chǎn)出具有經(jīng)修飾的n末端的經(jīng)取代的多粘菌素化合物。

在本發(fā)明的一個方面中，提供一種合成方法，此方法包括以下步驟：取代具有經(jīng)修飾的n末端的鹵化多粘菌素化合物內(nèi)的鹵素以產(chǎn)出具有經(jīng)修飾的n末端及經(jīng)取代的芳族基團的多粘菌素產(chǎn)物。具有經(jīng)修飾的n末端的鹵化多粘菌素化合物為具有含鹵代芳基的氨基酸殘基的化合物。

本文在提及取代反應(yīng)時所使用的術(shù)語“經(jīng)取代”是指用另一基團(可為不同類型的鹵素基團)對鹵素基團的形式置換。

在一個實施方案中，方法為用不同鹵素基團對鹵素基團的置換。

反應(yīng)的方法允許將市售起始物質(zhì)或天然產(chǎn)生的起始物質(zhì)轉(zhuǎn)換成式(i)或(ii)的化合物。

在本發(fā)明的另一方面中，提供一種還原含芳基多粘菌素化合物的方法，例如還原式(iii)或(vi)的化合物(諸如(iii)或(vi)的保護形式)的方法。

在一個實施方案中，方法包括以下步驟：在存在氫的情況下，使式(iii)或(vi)化合物或其保護形式與金屬催化劑接觸，從而還原芳基。金屬催化劑可為氧化鉑。

此類方法對于自含苯基化合物制備含環(huán)己基化合物特別有用，如本文所例證。

活性劑

式(i)或(ii)的化合物可各自與第二試劑一起使用。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，此類組合物具有比由兩種化合物的個別活性本將預(yù)期的生物活性更大的生物活性。式(i)或(ii)的化合物可用于增強第二試劑的活性。特定而言，可將式(i)或(ii)的化合物與第二試劑一起使用以增強該試劑的抗微生物活性(例如，對抗革蘭氏陰性細菌)。

在不希望受限于理論的情況下，據(jù)信式(i)或(ii)的化合物作用于細胞(例如，革蘭氏陰性細菌細胞)的外膜，以促進將第二試劑吸收進入該細胞中。因此，不能夠或較弱地穿過外膜的試劑可在式(i)或(ii)的化合物的作用下吸收入靶細胞中。

在一個實施方案中，式(i)或(ii)的化合物與第二試劑的組合物在對抗革蘭氏陰性細菌方面具有活性。此處，式(i)或(ii)的化合物或第二試劑的個別的任一個未必具有對抗革蘭氏陰性細菌的活性。

在一個實施方案中，第二試劑為具有對抗特定微生物(諸如細菌)的所量測的mic值的試劑，此mic值為小于10微克/ml、小于5微克/ml或小于1微克/ml。微生物可為革蘭氏陰性細菌，諸如選自由以下細菌組成的群組的革蘭氏陰性細菌：大腸桿菌、腸道沙門氏菌、克雷白氏肺炎桿菌、產(chǎn)酸克雷白氏菌；陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、聚團腸桿菌、醋酸鈣不動桿菌、鮑氏不動桿菌；綠膿桿菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、斯氏普羅威登斯菌、奇異變形桿菌及普通變形桿菌。

具有對抗革蘭氏陰性細菌的活性的第二試劑的實例包括β-內(nèi)酰胺、四環(huán)素、氨基醣苷及喹諾酮。

在一個實施方案中，第二試劑為具有對抗特定微生物(諸如革蘭氏陰性細菌)的所量測的mic值的試劑，此mic值大于4微克/ml、大于8微克/ml、大于16微克/ml或大于32微克/ml。在此實施方案中，第二試劑可具有對抗革蘭氏陽性細菌的活性。舉例而言，第二試劑為具有對抗特定革蘭氏陽性細菌的所量測的mic值的試劑，此mic值為小于10微克/ml、小于5微克/ml或小于1微克/ml。此處，式(i)或(ii)的化合物作用以促進將第二試劑吸收進入革蘭氏陰性細菌細胞中。因此，第二試劑能夠作用于革蘭氏陰性細菌細胞內(nèi)的靶，此靶可與革蘭氏陽性細菌細胞中的第二試劑的靶相同。

革蘭氏陽性細菌可選自由以下細菌組成的群組：葡萄球菌屬及鏈球菌屬細菌，諸如金黃素葡萄球菌(包括mrsa)、表皮葡萄球菌、糞腸球菌及屎腸球菌。

具有對抗革蘭氏陽性細菌的活性(例如，處于上文給定的mic值)及具有對抗革蘭氏陰性細菌的中等活性的第二試劑的實例包括利福平、新生霉素、大環(huán)內(nèi)酯、截短側(cè)耳素。在一個實施方案中，具有對抗革蘭氏陰性細菌的中等活性的化合物可具有對抗革蘭氏陰性細菌的所量測的mic值，此mic值小于32微克/ml、小于64微克/ml或小于128微克/ml。

亦適用具有對抗革蘭氏陽性細菌的活性的試劑且這些試劑在對抗革蘭氏陰性細菌上基本為無活性的。實例包括梭鏈孢酸、噁唑烷酮(例如，利奈唑酮)、醣肽(例如，萬古霉素)、達托霉素及羊毛硫抗生素。在一個實施方案中，基本不具有對抗革蘭氏陰性細菌的活性的化合物可具有對抗革蘭氏陰性細菌的所量測的mic值，此mic值大于32微克/ml、大于64微克/ml、大于128微克/ml、大于256微克/ml。

在正常情況下，此類試劑不一定適用于對抗革蘭氏陰性細菌，原因在于這些試劑在穿過革蘭氏陰性細菌細胞的外膜方面相對較弱的能力。如上文所解釋，當與式(i)或(ii)的化合物一起使用時，此類試劑適用。

在一個實施方案中，活性劑可選自由以下物質(zhì)組成的群組：利福平(rifampicin)(利福平(rifampin))、利福布汀、利福拉齊、利福噴丁、利福昔明、氨曲南、苯唑青霉素、新生霉素、梭鏈孢酸、阿奇霉素、環(huán)丙沙星、美洛培南、替加環(huán)素、紅霉素、克拉霉素及莫匹羅星，及它們的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物及前藥形式。

本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，可將式(i)或(ii)的多粘菌素化合物與利福霉素族中的某些化合物一起使用以治療微生物感染。利福霉素族包括分類的利福霉素a、b、c、d、e、s及sv，以及這些化合物的合成衍生變體(諸如利福平(rifampicin)(利福平(rifampin))、利福布汀、利福拉齊、利福噴丁及利福昔明，以及它們的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物)。

在一個實施方案中，活性劑為利福平(rifampicin)(利福平(rifampin))及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物及前藥形式。

鹽、溶劑化物及其他形式

式(i)及(ii)的化合物的鹽的實例包括所有醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，諸如但不限于強礦物酸的酸加成鹽(諸如hcl及hbr鹽)及強有機酸的加成鹽(諸如甲磺酸鹽)。鹽的其他實例包括硫酸鹽及乙酸鹽，諸如三氟乙酸鹽或三氯乙酸鹽。

在一個實施方案中，將本發(fā)明的化合物提供為硫酸鹽或三氟乙酸(tfa)鹽。在一個實施方案中，將本發(fā)明的化合物提供為乙酸鹽。

亦可將式(i)或(ii)的化合物調(diào)配為前藥。前藥可包括本文所描述的抗菌化合物，在此化合物中用可在活體內(nèi)分裂的基團保護一個或多個氨基以釋放生物活性化合物。在一個實施方案中，前藥為“胺前藥”。胺前藥的實例包括磺基甲基(例如，bergen等人在antimicrob.agentsandchemotherapy,2006,50,1953中所描述)或hso3-fmoc(例如，schechter等人在j.medchem2002,45(19)4264中所描述)及它們的鹽。胺前藥的其他實例由krise及oliyai在biotechnology:pharmaceuticalaspects,2007,5(2),101-131中給出。

在一個實施方案中，將式(i)或(ii)的化合物提供為前藥。

對式(i)或(ii)的化合物或本文所描述的任何其他化合物的提及亦為對該化合物的溶劑化物的提及。溶劑化物的實例包括水合物。

式(i)或(ii)的化合物或本文所描述的任何其他化合物包括由天然產(chǎn)生或非天然產(chǎn)生同位素置換原子的化合物。在一個實施方案中，同位素為穩(wěn)定同位素。因此，此處所描述的化合物包括(例如)含氘的化合物及類似物。舉例而言，h可為任何同位素形式，包括¹h、²h(d)及³h(t)；c可為任何同位素形式，包括¹²c、¹³c及¹⁴c；o可為任何同位素形式，包括¹⁶o及¹⁸o；及類似者。

式(i)或(ii)的某些化合物或本文所描述的任何其他化合物可以一個或多個特定幾何、光學(xué)、對映異構(gòu)、非對映異構(gòu)、差向異構(gòu)、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)(atropic)、立體異構(gòu)、互變異構(gòu)、構(gòu)形或變旋(anomeric)異構(gòu)形式存在，包括但不限于：順-及反-形式；e-及z-形式；c-、t-及r-形式；內(nèi)-及外-形式；r-、s-及內(nèi)消旋形式；d-及l(fā)-形式；d-及l(fā)-形式；(+)及(-)形式；酮、烯醇-及烯醇鹽-形式；同-及抗-形式；向斜-及背斜-形式；α-及β-形式；軸向及赤道形式；船-、椅-、扭-、包封及半椅-形式；及它們的組合，在下文中統(tǒng)稱為“異構(gòu)體”(或“異構(gòu)形式”)。

應(yīng)注意，除下文對于互變異構(gòu)形式所論述的，從本文所使用的術(shù)語“異構(gòu)體”中特定排除的是結(jié)構(gòu)(或構(gòu)造)異構(gòu)體(即，在原子之間的連接方面不同而非僅在空間中原子的位置方面不同的異構(gòu)體)。舉例而言，對甲氧基-och3的提及不應(yīng)視為對此甲氧基的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體羥甲基-ch2oh的提及。類似地，對鄰氯苯基的提及不應(yīng)視為對鄰氯苯基的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體間氯苯基的提及。然而，對一類別結(jié)構(gòu)的提及可還包括屬于該類別中的結(jié)構(gòu)上的異構(gòu)形式(例如，c1-6烷基包括正丙基及異丙基；丁基包括正丁基、異丁基、仲丁基及叔丁基；甲氧基苯基包括鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基及對甲氧基苯基)。

除非另有指定，否則對特定化合物的提及包括所有此類異構(gòu)形式，包括混合物(例如，外消旋混合物)。在本領(lǐng)域中已知用于制備(例如，不對稱合成)及分離(例如，分步結(jié)晶及層析手段)此類異構(gòu)形式的方法或通過已知方式調(diào)整本文所教示的方法或已知方法易于獲得這些制備及分離的方法。

本發(fā)明的一個方面涉及基本純化形式和/或基本無污染物形式的化合物。

在一個實施方案中，基本純化形式為至少50重量％(例如，至少60重量％；例如，至少70重量％；例如，至少80重量％；例如，至少90重量％；例如，至少95重量％；例如，至少97重量％；例如，至少98重量％；例如，至少99重量％)。

除非指定，否則基本純化形式是指呈任何立體異構(gòu)或?qū)τ钞悩?gòu)形式的化合物。舉例而言，在一個實施方案中，基本純化形式是指立體異構(gòu)體的混合物(即，相對于其他化合物純化)。在一個實施方案中，基本純化形式是指一個立體異構(gòu)體(例如，光學(xué)純立體異構(gòu)體)。在一個實施方案中，基本純化形式是指對映異構(gòu)體的混合物。在一個實施方案中，基本純化形式是指對映異構(gòu)體的等摩爾混合物(即，外消旋混合物、外消旋物)。在一個實施方案中，基本純化形式是指一種對映異構(gòu)體(例如，光學(xué)純對映異構(gòu)體)。

在一個實施方案中，污染物占至多50重量％(例如，至多40重量％；例如，至多30重量％；例如，至多20重量％；例如，至多10重量％；例如，至多5重量％；例如，至多3重量％；例如，至多2重量％；例如，至多1重量％)。

除非指定，否則污染物是指其他化合物，即，并非立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體。在一個實施方案中，污染物是指其他化合物及其他立體異構(gòu)體。在一個實施方案中，污染物是指其他化合物及另一對映異構(gòu)體。

在一個實施方案中，基本純化形式為至少60％光學(xué)純(即，60％的化合物(以摩爾計)為所欲的立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體，且40％為非所欲的立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體)，例如，至少70％光學(xué)純；例如，至少80％光學(xué)純；例如，至少90％光學(xué)純；例如，95％光學(xué)純；例如，97％光學(xué)純；例如，至少98％光學(xué)純；例如，至少99％光學(xué)純。

治療方法

式(i)或(ii)的化合物或含有這些化合物的藥物調(diào)配物適合用于治療及預(yù)防的方法中?？上蛐枰衔锏氖茉囌呓o予這些化合物?；衔镞m合與活性劑(“第二活性劑”)(例如，為抗微生物劑的第二活性劑)一起使用。

式(i)或(ii)的化合物是用于通過療法來治療人體或動物體的方法中。在本發(fā)明的一些方面中，可向哺乳動物受試者(諸如人類)給予式(i)或(ii)的化合物以便治療微生物感染。

本發(fā)明的另一方面涉及在制造用于治療的藥劑中的式(i)或(ii)的化合物的用途。在一個實施方案中，藥劑包含式(i)或(ii)的化合物。在一個實施方案中，藥劑用于治療微生物感染。

術(shù)語“微生物感染”是指病原微生物侵入宿主動物。此包括正常存在于動物的身體中或身體上的微生物的過度生長。更概括而言，微生物感染可為微生物群體的存在將損害宿主動物的任何情況。因此，當過度數(shù)目的微生物群體存在于動物身體中或身體上時或當微生物群體的存在將損害動物的細胞或其他組織時，動物“罹患”微生物感染。

化合物可用于治療具有微生物感染或處于微生物(諸如細菌)感染的風(fēng)險中的受試者。

微生物感染可為細菌感染，諸如革蘭氏陰性細菌感染。

革蘭氏陰性細菌的實例包括但不限于大腸桿菌屬、克雷白氏桿菌屬、腸桿菌屬、沙門氏菌屬、志賀氏桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、摩氏摩根菌、假結(jié)核耶爾森氏菌及其他腸桿菌科、假單胞菌屬、不動桿菌屬、莫拉氏菌屬、螺旋桿菌、寡養(yǎng)單胞菌、蛭弧菌、醋酸細菌、軍團桿菌及α-變形菌門(諸如沃爾巴克氏體屬及眾多其他細菌)。

醫(yī)學(xué)相關(guān)革蘭氏陰性球菌包括三種有機體，這些有機體引發(fā)性傳播疾病(淋病雙球菌)、腦膜炎(腦膜炎雙球菌)及呼吸道癥狀(卡他莫拉菌)。

醫(yī)學(xué)相關(guān)革蘭氏陰性桿菌包括眾多種類。這些桿菌中的一些主要引發(fā)呼吸道問題(流感嗜血桿菌、克雷白氏肺炎桿菌、嗜肺軍團桿菌、綠膿桿菌)、主要尿道問題(大腸桿菌、陰溝腸桿菌)及主要腸胃問題(幽門螺旋桿菌、腸道沙門氏菌)。

與醫(yī)源性感染關(guān)聯(lián)的革蘭氏陰性細菌包括鮑氏不動桿菌，此不動桿菌引發(fā)菌血癥、二次腦膜炎及醫(yī)院機構(gòu)的重癥監(jiān)護病房中的呼吸機相關(guān)性肺炎。

在一個實施方案中，革蘭氏陰性細菌種類選自由以下細菌組成的群組：大腸桿菌、腸道沙門氏菌、克雷白氏肺炎桿菌、產(chǎn)酸克雷白氏桿菌；陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、聚團腸桿菌、醋酸鈣不動桿菌、鮑氏不動桿菌；綠膿桿菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、斯氏普羅威登斯菌、奇異變形桿菌及普通變形桿菌。

在一個實施方案中，革蘭氏陰性細菌種類選自由以下細菌組成的群組：大腸桿菌、克雷白氏肺炎桿菌、綠膿桿菌及鮑氏不動桿菌。

式(i)或(ii)的化合物或包含這些化合物的組合物用于治療皮膚及軟組織感染、腸胃感染、尿路感染、肺炎、敗血癥、腹腔內(nèi)感染及產(chǎn)科/婦科感染。感染可為革蘭氏陽性細菌感染或革蘭氏陰性細菌感染。

式(i)或(ii)的化合物或包含這些化合物的組合物用于治療包括綠膿桿菌感染在內(nèi)的假單胞菌感染(例如，皮膚及軟組織感染、腸胃感染、尿路感染、肺炎及敗血癥)。

式(i)或(ii)的化合物或包含這些化合物的組合物用于治療包括鮑氏不動桿菌感染在內(nèi)的不動桿菌感染(對于肺炎、尿路感染及敗血癥)。

式(i)或(ii)的化合物或包含這些化合物的組合物用于治療包括克雷白氏肺炎桿菌感染在內(nèi)的克雷白氏桿菌感染(對于肺炎、尿路感染、腦膜炎及敗血癥)。

式(i)或(ii)的化合物或包含這些化合物的組合物用于治療包括大腸桿菌感染在內(nèi)的大腸桿菌感染(對于菌血癥、膽囊炎、膽管炎、尿路感染、新生兒腦膜炎及肺炎)。

活性劑可為在對抗微生物上具有活性的試劑。活性劑可在對抗革蘭氏陰性細菌方面具有活性。活性劑可在對抗選自上文給定清單中的微生物方面具有活性。

在一個實施方案中，在不存在式(i)或(ii)的化合物的情況下，第二活性劑具有對抗微生物(諸如大腸桿菌)的10微克/ml或以下的mic值。微生物可為選自上文群組的微生物。

本文描述作為第二活性劑使用的特定化合物且這些特定化合物包括：

利福平、利福布汀、利福拉齊、利福噴丁及利福昔明；

苯唑青霉素、二甲氧苯青霉素、氨芐青霉素、氯噻青霉素、羧芐青霉素、氧哌嗪青霉素、羥基噻吩青霉素、氟氯噻青霉素及乙氧萘青霉素；

阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、泰利霉素、喹紅霉素及索利霉素；

氨曲南及bal30072；

美洛培南、多利培南、亞胺培南、厄他培南、比阿培南、頭茂培南及帕尼培南；

替加環(huán)素、奧瑪環(huán)素(omadacycline)、邇喏哇環(huán)素(eravacycline)、脫氧羥四環(huán)素及米諾四環(huán)素；

環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星及德拉沙星；

梭鏈孢酸；

新生霉素；

替考拉寧、特拉萬星、達巴萬星及奧利萬星；

及它們的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物。

在一個實施方案中，本文描述作為第二活性劑使用的特定化合物且這些特定化合物包括利福平(rifampicin)(利福平(rifampin))、利福布汀、利福拉齊、利福噴丁、利福昔明、氨曲南、苯唑青霉素、新生霉素、梭鏈孢酸、阿奇霉素、環(huán)丙沙星、美洛培南、替加環(huán)素、紅霉素、克拉霉素及莫匹羅星，及它們的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物。

在一替代方面中，式(i)的化合物適用于(例如，與抗真菌劑組合)治療真菌感染?？拐婢鷦┛蛇x自：多烯抗真菌劑(例如，兩性霉素b)，咪唑、三唑或噻唑抗真菌劑(例如，咪康唑、氟康唑或阿巴芬凈)，烯丙胺，棘白菌素或另一試劑(例如，環(huán)吡酮胺)。

治療

本文所使用的術(shù)語“治療”在治療病癥的情境下一般關(guān)于不論人類還是動物(例如，在獸醫(yī)應(yīng)用中)的治療及療法，其中實現(xiàn)一些期望的治療性效果(例如，抑制病癥的進程)且包括進程速率的減緩、進程速率的停止、病癥的癥狀的減輕、病癥的改善及病癥的治愈。亦包括作為預(yù)防措施(即，預(yù)防)的治療。舉例而言，術(shù)語“治療”含有用于尚未發(fā)病但處于發(fā)病風(fēng)險中的患者。

本文所使用的術(shù)語“治療有效量”關(guān)于化合物或包含化合物的材料、組合物或劑型的這樣的量，其在根據(jù)期望的治療方案給藥時對于產(chǎn)生一些期望的治療性效果有效，與合理益處/風(fēng)險比率相當。

術(shù)語“治療”包括如本文所描述的聯(lián)合治療及療法，其中(例如，連續(xù)或同時)聯(lián)合兩個或更多個治療或療法。

聯(lián)合療法

可結(jié)合活性劑給予式(i)或(ii)的化合物。給藥可為同時、單獨或連續(xù)的。

給藥的方法及方式將取決于式(i)或(ii)的化合物及第二試劑的藥物動力學(xué)。

“同時”給藥意指通過相同給藥途徑以單次劑量向受試者給予式(i)或(ii)的化合物及第二試劑。

“單獨”給藥意指通過同時發(fā)生的兩個不同給藥途徑向受試者給予式(i)或(ii)的化合物及第二試劑。此情況可發(fā)生在(例如)通過滴注給予一種試劑及在滴注期間口服給予另一試劑中。

“連續(xù)”給藥意指在不同時間點給予兩種試劑，假設(shè)當給予第二試劑時，受試者中的第一給予試劑的活性存在并正在作用。

大體而言，將發(fā)生連續(xù)劑量以使得在第一試劑的48小時內(nèi)，優(yōu)選地在24小時內(nèi)(諸如12小時、6小時、4小時、2小時或1小時內(nèi))給予兩種試劑的第二者?；蛘撸上冉o予活性劑，接著給予式(i)或(ii)的化合物。

最終，組合治療中的化合物及第二試劑的給藥的次序及時序?qū)⑷Q于各個的藥物動力學(xué)特性。

向受試者給予的式(i)或(ii)的化合物的量將最終取決于待治療的受試者及疾病的本質(zhì)。同樣地，向受試者給予的活性劑的量將最終取決于待治療的受試者及疾病的本質(zhì)。

調(diào)配物

在一個方面中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，此藥物組合物包含式(i)或(ii)的化合物以及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。藥物組合物可另外包含第二活性劑。在一替代實施方案中，在提供第二試劑用于療法中的情況下，可自式(i)或(ii)的化合物單獨調(diào)配第二試劑。因此，下文相對于式(i)或(ii)的化合物作出的批注亦可應(yīng)用于單獨調(diào)配的第二試劑。

盡管可能單獨或與第二試劑一起給予式(i)或(ii)的化合物，但是優(yōu)選的是作為醫(yī)藥調(diào)配物(例如，組合物、制劑、藥劑)存在，包含如本文所描述的式(i)或(ii)的至少一種化合物以及為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的一種或多種其他醫(yī)藥學(xué)上可接受的成分，這些成分包括但不限于醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑、稀釋劑、賦形劑、佐劑、填充劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、表面活性劑(例如，濕潤劑)、遮蔽劑、著色劑、調(diào)味劑及甜味劑。調(diào)配物可進一步包含其他活性劑(例如，其他治療劑或預(yù)防劑)。

因此，本發(fā)明進一步提供如上文所定義的藥物組合物及制成藥物組合物的方法，此藥物組合物包含如本文所描述的式(i)或(ii)的至少一種化合物以及為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的一種或多種其他醫(yī)藥學(xué)上可接受的成分(例如，載劑、稀釋劑、賦形劑等等)混合。若調(diào)配為離散單元(例如，片劑等)，各個單元含有預(yù)定量(劑量)的化合物。組合物任選地進一步以預(yù)定量包含第二活性劑。

本文所使用的術(shù)語“醫(yī)藥學(xué)上可接受”關(guān)于化合物、成分、材料、組合物、劑型等，上述處于合理醫(yī)學(xué)判斷范疇內(nèi)，適用于與問題中的受試者(例如，人類)的組織接觸，而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥，與合理益處/風(fēng)險比率相當。各個載劑、稀釋劑、賦形劑等亦必須在與調(diào)配物的其他成分可兼容的意義上為“可接受”。

在標準醫(yī)藥學(xué)課本(例如，remington'spharmaceuticalsciences，第18版，mackpublishingcompany,easton,pa.1990；及handbookofpharmaceuticalexcipients，第5版，2005)中可找到適宜的載劑、稀釋劑、賦形劑等。

可通過醫(yī)藥學(xué)的技術(shù)中所熟知的任何方法制備調(diào)配物。此類方法包括使式(i)或(ii)的化合物與載劑相關(guān)聯(lián)的步驟，此步驟構(gòu)成一種或多種配合劑。大體而言，通過將化合物與載劑(例如，液體載劑、細碎固體載劑等)均勻且緊密地相關(guān)聯(lián)，且隨后根據(jù)需要，使產(chǎn)物成形來制備調(diào)配物。

可制備調(diào)配物以提供快速或緩慢釋放；立即、延遲、定時或持續(xù)釋放；或它們的組合。

調(diào)配物可適宜以以下形式存在：液體、溶液(例如，含水、無水)、懸浮液(例如，含水、無水)、乳液(例如，水包油、油包水)、酏劑、糖漿、干藥糖劑、嗽口水、滴劑、片劑(包括例如包衣片劑)、顆粒劑、粉末劑、糖錠劑、錠劑、膠囊(包括例如硬質(zhì)膠囊及軟質(zhì)膠囊)、扁囊劑、丸劑、安瓿劑、大丸劑、栓劑、陰道栓劑、浸劑、凝膠劑、糊劑、軟膏劑、乳膏劑、洗滌劑、油劑、泡沫、噴霧、霧劑或氣霧劑。

可將調(diào)配物適宜提供為貼劑、橡皮膏、繃帶、敷料等，其浸有一種或多種化合物及任選地浸有一種或多種其他醫(yī)藥學(xué)上可接受的成分，包括(例如)穿透、滲透及吸收增強劑。亦可以積存劑(depot)或儲集劑(reservoir)形式適宜地提供調(diào)配物。

可將化合物溶解于一種或多種其他醫(yī)藥學(xué)上可接受的成分中、懸浮于這些成分中或與這些成分混合?；衔锟纱嬖谟谥|(zhì)體或其他微粒物中，此脂質(zhì)體或微粒物將化合物靶向(例如)血液組分或一個或多個器官。在使用脂質(zhì)體的情況下，應(yīng)注意，脂質(zhì)體可含有式(i)或(ii)的化合物及第二試劑兩者。

適合于口服給藥的調(diào)配物(例如，通過攝取)包括液體、溶液(例如，含水、無水)、懸浮液(例如，含水、無水)、乳液(例如，水包油、油包水)、酏劑、糖漿、干藥糖劑、片劑、顆粒劑、粉末劑、膠囊、扁囊劑、丸劑、安瓿劑、大丸劑。

適合于含服給藥的調(diào)配物包括嗽口水、糖錠劑、錠劑以及貼劑、橡皮膏、積存劑及儲集劑。糖錠劑通常在經(jīng)調(diào)味的基質(zhì)中包含化合物，該經(jīng)調(diào)味的基質(zhì)通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃耆膠。錠劑通常在惰性基質(zhì)中包含化合物，此惰性基質(zhì)諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠。嗽口水通常在適宜液體載劑中包含化合物。

適合于舌下給藥的調(diào)配物包括片劑、糖錠劑、錠劑、膠囊及丸劑。

適合于口服經(jīng)粘膜給藥的調(diào)配物包括液體、溶液(例如，含水、無水)、懸浮液(例如，含水、無水)、乳液(例如，水包油、油包水)、嗽口水、糖錠劑、錠劑以及貼劑、橡皮膏、積存劑及儲集劑。

適合于非口服經(jīng)粘膜給藥的調(diào)配物包括液體、溶液(例如，含水、無水)、懸浮液(例如，含水、無水)、乳液(例如，水包油、油包水)、栓劑、陰道栓劑、凝膠劑、糊劑、軟膏劑、乳膏劑、洗滌劑、油劑以及貼劑、橡皮膏、積存劑及儲集劑。

適合于經(jīng)皮給藥的調(diào)配物包括凝膠劑、糊劑、軟膏劑、乳膏劑、洗滌劑及油劑以及貼劑、橡皮膏、繃帶、敷料、積存劑及儲集劑。

可經(jīng)由常規(guī)方式(例如，壓制或模制)制造錠劑，任選地與一種或多種配合劑一起?？赏ㄟ^在適宜機器中以自由流動形式(諸如粉末或顆粒)壓制化合物制備壓制錠劑，任選地與一種或多種粘合劑(例如，聚維酮、明膠、阿拉伯膠、山梨糖醇、黃耆膠、羥丙基甲基纖維素)；填充劑或稀釋劑(例如，乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石、二氧化硅)；崩解劑(例如，羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉鹽)；表面活性劑或分散劑或濕潤劑(例如，十二烷基硫酸鈉)；防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸)；調(diào)味劑、增味劑及甜味劑混合?？赏ㄟ^在適宜的機器中模制經(jīng)濕潤的粉末化合物與惰性液體稀釋劑的混合物制造模制片劑?？扇芜x地包衣或劃刻片劑及可調(diào)配片劑以便提供片劑內(nèi)化合物的緩釋或控釋，使用(例如)各種不同比例的羥丙基甲基纖維素以提供所欲的釋放曲線。片劑可任選地具有包衣(例如，腸溶包衣)，例如以影響釋放，以提供在除胃以外的消化道部分釋放。

通常由化合物及石蠟或水可混溶軟膏基質(zhì)制備軟膏劑。

通常由化合物及水包油乳膏基質(zhì)制備乳膏劑。若需要，乳膏基質(zhì)的水相可包括(例如)至少約30％重量/重量的多元醇(即，具有兩個或更多個羥基的醇，諸如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇及它們的混合物)。局部給藥調(diào)配物可期望地包括增強化合物經(jīng)由皮膚或其他受影響區(qū)域的吸收或穿透的化合物。此類皮膚穿透增強劑的實例包括二甲亞砜及相關(guān)類似物。

通常由化合物及油相制備乳液，乳液可任選地僅包含乳化劑(或稱為利泄劑)或可包含至少一種乳化劑與脂肪或油或者與脂肪及油兩者的混合物。優(yōu)選地，包括親水性乳化劑以及充當穩(wěn)定劑的親脂性乳化劑。亦優(yōu)選地包括油及脂肪兩者。共同而言，具有或不具有穩(wěn)定劑的乳化劑組成所謂的乳化蠟，及蠟與油和/或脂肪一起組成所謂的乳化軟膏基質(zhì)，此乳化軟膏基質(zhì)形成乳膏劑調(diào)配物的油分散相。

適宜利泄劑及乳液穩(wěn)定劑包括吐溫60、斯潘80、鯨蠟硬脂醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。對于調(diào)配物的適宜油或脂肪的選擇基于實現(xiàn)所欲的美容特性，因為可能用于醫(yī)藥乳液調(diào)配物的大多數(shù)油中的化合物的可溶性可為非常低。因此，乳膏劑應(yīng)優(yōu)選地為非油膩、不著色及可洗產(chǎn)物，此產(chǎn)物具有適宜稠度以避免從管道或其他容器漏泄?？墒褂弥辨溁蛑ф?、一元或二元烷基酯，諸如二-異己二酸酯、異鯨蠟硬脂酸酯、可可脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕櫚酸酯或稱為crodamolcap的支鏈酯的摻合物，最后三者為優(yōu)選的酯。取決于所需要的特性可單獨使用或組合使用這些酯?；蛘?，可使用高熔點脂質(zhì)(諸如白色軟石蠟和/或液體石蠟)或其他礦物油。

在載劑為液體的情況下，適合于鼻內(nèi)給藥的調(diào)配物包括，例如鼻噴霧劑、滴鼻劑或由噴霧器通過氣霧劑給藥，包括化合物的水溶液或油溶液。作為給藥的替代方法，干燥粉末遞送可用作對噴霧氣霧劑的替代物。

在載劑為固體的情況下，適合于鼻內(nèi)給藥的調(diào)配物包括，例如作為具有粒徑例如為約20至約500微米的粗粉末所存在的那些調(diào)配物，采用鼻粉的方式(即，經(jīng)由鼻腔從舉至鼻部附近的粉末容器中快速吸入鼻粉)給予調(diào)配物。

適合于肺部給藥的調(diào)配物(例如，通過吸入或吹入療法)包括作為壓力式封裝的氣霧噴霧劑所存在的那些調(diào)配物，使用適宜推進劑(諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯-四氟乙烷、二氧化碳或其他適宜氣體)。另外或替代地，可調(diào)配用于肺部給藥的調(diào)配物自噴霧器或干燥粉末吸入器給藥。舉例而言，調(diào)配物可具有載劑或脂質(zhì)體以提供適宜粒徑以到達肺的適宜部分，以幫助遞送適宜的劑量，以增強在肺組織中的滯留。

適合于眼部給藥的調(diào)配物包括滴眼劑，其中將化合物溶解或懸浮于適宜載劑中，尤其是針對化合物的水溶劑中。

適合于直腸給藥的調(diào)配物可作為具有適宜基質(zhì)的栓劑存在，此適宜基質(zhì)包含，例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇、例如可可脂或水楊酸酯；或作為溶液或懸浮液用于灌腸劑治療。

適合于陰道給藥的調(diào)配物可存在為陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧調(diào)配物，含有除化合物外的為技術(shù)中所知適宜的此類載劑。

適合于腸胃外給藥(例如，通過注射)的調(diào)配物包括含水或無水、等滲、無熱原、無菌液體(例如，溶液、懸浮液)，在此液體中溶解、懸浮或以其他方式提供(例如，在脂質(zhì)體或其他微粒物中)化合物。此類液體可額外含有其他醫(yī)藥學(xué)上可接受的成分，諸如抗氧化劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抑菌劑、懸浮劑、稠化劑及溶質(zhì)，這些成分顯現(xiàn)調(diào)配物與所欲受體的血液(或其他相關(guān)身體流體)等滲。賦形劑的實例包括(例如)水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于此類調(diào)配物的適宜的等滲載劑的實例包括氯化鈉注射液、林格氏溶液或乳酸林格氏注射液。通常，液體中的化合物的濃度自約1ng/ml至約100μg/ml(例如，自10ng/ml至約10μg/ml；例如，自約10ng/ml至約1μg/ml)。調(diào)配物可存在于單位劑量或多劑量密封容器中(例如，安瓿及管瓶)，且可儲存于冷凍干燥(凍干)條件下，僅需要在使用前添加無菌液體載劑(例如，注射用水)即可。可由無菌粉末、顆粒及錠劑制備即用注射溶液及懸浮液。

劑量

大體而言，本發(fā)明的方法可包含向受試者給予有效量的式(i)或(ii)的化合物以便提供抗微生物效果?？砂醋阋栽鰪姷诙钚詣┑幕钚缘牧拷o予式(i)或(ii)的化合物。按有效量向受試者給予第二活性劑以便提供抗微生物效果。

本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，式(i)或(ii)的化合物或活性劑及包含式(i)或(ii)的化合物或活性劑的組合物的適宜劑量可因患者而異。決定最佳劑量大體將涉及治療益處的水平對比任何風(fēng)險或有害副作用的平衡。選定的劑量水平將取決于各種因素，包括但不限于式(i)或(ii)的特定化合物或活性劑的活性、給藥途徑、給藥時間、化合物排泄速率、治療持續(xù)時間、組合使用的其他藥物、化合物和/或材料、病癥嚴重性及患者的物種、性別、年齡、體重、病癥、大體健康情況及先前病史。式(i)或(ii)的化合物或活性劑的量及給藥途徑將最終由醫(yī)師、獸醫(yī)或臨床醫(yī)師酌情判斷，但是大體上將選擇在作用的部位處實現(xiàn)局部濃度的劑量，從而實現(xiàn)所欲的效果而不引發(fā)實質(zhì)有害或不利的副作用。

可以貫穿治療過程中連續(xù)或間歇(例如，適宜間隔下的分開劑量)的一劑實現(xiàn)給藥效果。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知決定給藥的最有效手段及劑量的方法且將隨用于療法的調(diào)配物、療法的目的、正經(jīng)治療的靶細胞及正經(jīng)治療的受試者而變化?？稍谟芍委熱t(yī)師、獸醫(yī)或臨床醫(yī)師所選擇的劑量水平及模式下實施單次給藥或多次給藥。

大體而言，式(i)或(ii)的化合物或活性劑的適宜劑量處于每日受試者的每公斤體重給予約10μg至約250mg的范圍內(nèi)(較典型為約100μg至約25mg)。在式(i)或(ii)的化合物或活性劑為鹽、酯、酰胺、前藥或類似者的情況下，以母體化合物為基礎(chǔ)計算給予量，且因此待使用的實際重量成比例增加。

試劑盒

本發(fā)明的一個方面關(guān)于一種試劑盒，此試劑盒包含：(a)式(i)或(ii)的化合物或包含如式(i)或(ii)的任一種中所定義的化合物的組合物，例如，優(yōu)選地提供于適宜容器和/或具有適宜封裝；及(b)使用說明，例如，如何給予化合物或組合物的書面說明。

書面說明亦可包括式(i)或(ii)的化合物適宜治療的適應(yīng)癥的清單。

在一個實施方案中，試劑盒進一步包含(c)第二活性劑或包含第二活性劑的組合物。此處，書面說明亦可包括第二活性劑與式(i)或(ii)的化合物一起適合于治療的適應(yīng)癥的清單。

給藥途徑

可通過不論全身/外圍還是局部(即，所欲作用的部位處)的任何便利給藥途徑向受試者給予式(i)或(ii)的化合物、第二試劑或包含式(i)或(ii)的化合物的藥物組合物或第二試劑。

給藥途徑包括但不限于：口服(例如，通過攝取)；含服；舌下；經(jīng)皮(包括例如通過貼劑、涂抹等)；經(jīng)粘膜(包括例如通過貼劑、涂抹等)；鼻內(nèi)(例如，通過鼻噴霧劑)；眼部(例如，通過滴眼劑)；肺部(例如，通過(使用例如，經(jīng)由氣霧劑；例如，經(jīng)由口或鼻)吸入或吹入療法)；直腸(例如，通過栓劑或灌腸劑)；陰道(例如，通過陰道栓劑)；腸胃外(例如，通過注射)，包括皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、心內(nèi)、鞘內(nèi)、脊柱內(nèi)、囊內(nèi)、囊下、眶內(nèi)、腹膜內(nèi)、氣管內(nèi)、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下及胸骨內(nèi)；通過植入積存劑或儲集劑(例如，在皮下或肌內(nèi))。

受試者/患者

受試者/患者可為脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、胎盤哺乳動物、有袋動物(例如，袋鼠、袋熊)、嚙齒動物(例如，豚鼠、倉鼠、大鼠、小鼠)、鼠類(例如，小鼠)、兔類(例如，兔)、鳥類(例如，鳥)、犬科動物(例如，狗)、貓科動物(例如，貓)、馬科動物(例如，馬)、豬科動物(例如，豬)、綿羊科動物(例如，羊)、?？苿游?例如，奶牛)、靈長類人猿(例如，猴或猿)、猴類(例如，狨猴、狒狒)、猿類(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、長臂猿)或人類。此外，受試者/患者可為任何發(fā)育形式(例如，胎兒)。

在一個優(yōu)選實施方案中，受試者/患者為人類。

亦應(yīng)設(shè)想，本發(fā)明可實踐于具有微生物感染的非人類動物上。非人類哺乳動物可為嚙齒動物。嚙齒動物包括大鼠、小鼠、豚鼠、灰鼠及用于實驗室研究的其他類似大小的小型嚙齒類動物。

其他優(yōu)先例

本文明確揭示上文所描述的實施方案的各個及每一可兼容組合物，如同個別及明確敘述各個及每一組合物一樣。

鑒于本發(fā)明，本發(fā)明的各種其他方面及實施方案將對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見。

本文所使用的“和/或”將視為特定揭示了兩個指定特征或組分中的每一特征具有或不具有另一特征。舉例而言，“a和/或b”將視為特定揭示了(i)a、(ii)b及(iii)a與b中的每一情況，如同本文各自列出。

除非上下文另有指示，否則上文列出的特征的描述及定義不受限于本發(fā)明的特定方面或?qū)嵤┓桨讣巴葢?yīng)用于所描述的所有方面及實施方案。在技術(shù)上合適的情況下，可組合實施方案，且因此本公開延伸至本文所提供的實施方案的所有排列與組合。

現(xiàn)將舉例說明及參看上文所描述的圖式說明本發(fā)明的某些方面及實施方案。

實施例

提供以下實施例僅用于說明本發(fā)明且不意欲限制本文所描述的本發(fā)明的范疇。

命名法：基于化合物在合成上所衍生自的天然多粘菌素核心為該化合物命名。

縮寫含義

dcm二氯甲烷

tfa三氟乙酸

nd未測定

n/a不適用

dmfn,n-二甲基甲酰胺

pmbh多粘菌素b七肽(3-10)

pmbd多粘菌素b十肽

pro脯氨酸

dapα,β-二氨基丙酸

gly甘氨酸

his組氨酸

phe苯丙氨酸

dcha二環(huán)己基胺

xphos2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯(lián)苯基

norleu正亮氨酸

norval正纈氨酸

octgly辛基甘氨酸

合成實施例

制備比較化合物c1至c3。

多粘菌素b在6位具有d-苯丙氨酸殘基。n端基為6-甲基辛酰基。多粘菌素b可易于取得。

本發(fā)明人先前已制備化合物c1與c2。這些化合物為多粘菌素b九肽衍生物?；衔镌?位具有d-苯丙氨酸殘基。修飾存在于2位的氨基酸的n末端，如實施例所示。本文描述這些化合物的制備，并在gb1404301.2中描述此制備。

化合物c3為多粘菌素b變異體，其與在6位用d-(聯(lián)苯基)丙氨酸殘基(d-(4-苯基苯基)丙氨酸殘基)取代苯丙氨酸殘基的多粘菌素b不同?；衔颿3在結(jié)構(gòu)上與velkov等人所描述的變異體密切相關(guān)。盡管velkov等人描述了經(jīng)修飾的n端基，但c3與多粘菌素b(特定而言多粘菌素b1)共享相同n端基?？赏ㄟ^velkov等人所描述的方法制備化合物c3，其中在末端偶合步驟中適當置換脂肪酸(請參看本發(fā)明的支持信息)。

在研究各個實施例1-26中，用另一氨基酸置換6位的氨基酸。在一些實施例中，刪除1位的氨基酸殘基，并修飾2位的氨基酸殘基的n末端，如實施例所示。

亦提供額外示例性化合物27-79，其中用另一氨基酸置換6位的氨基酸。在一些實施例中，刪除1位的氨基酸殘基，并修飾2位的氨基酸殘基的n末端，如實施例所示。

另外，制備比較化合物c4至c7。

如下文描述制備本案中所使用的化合物。各個化合物具有多粘菌素七肽核心(除6位或7位的氨基酸以外)?；衔镌趯?yīng)于多粘菌素中的2位的位置處具有l(wèi)-thr殘基及在對應(yīng)于多粘菌素中的3位的位置處具有l(wèi)-dab或l-dap殘基(其中l(wèi)-thr及l(fā)-dab為多粘菌素b內(nèi)的這些位置處所存在的天然氨基酸殘基)。

本發(fā)明的化合物可由下文所描述的詳細方法的改進來制備，且亦可由wo2015/135976中所描述的方法的改進來制備，該方法的內(nèi)容以引用的方式全部并入本文。本案所使用的方法亦包括wo2013/072695及wo2014/188178的那些方法，該方法的內(nèi)容以引用的方式全部并入本文。

本發(fā)明的化合物與wo2015/135976的化合物在6位和/或7位的氨基酸殘基的本質(zhì)(即，基團-r⁶、-r^6a、-r⁷及-r^7a的本質(zhì))上不同。然而，wo2015/135976的化合物的n端基適用于本發(fā)明的化合物。因此，本案的式(i)或(ii)的化合物中的基團-r^t或基團-rⁿ可為wo2015/135976中所描述的基團-r¹⁵。

因此，wo2015/135976中的n末端修飾的描述且例證與本案中的研究關(guān)聯(lián)。wo2015/135976展示出某些n端基與野生型多粘菌素b(舉例而言)相比提供增強的抗菌活性和/或減小的細胞毒性。可與6位和/或7位的氨基酸取代一起使用此n端基，如本發(fā)明人在本案中所描述。

詳言的，本案以引用的方式并入有wo2015/135976第65頁至第90頁的詳細合成實施例(這些實施例亦存在于gb1421020.7及gb1516059.1中，本案主張上述各案的優(yōu)先權(quán))。

中間物5：三-(boc)多粘菌素b七肽

將pmb硫酸鹽(2g)溶解于水(20ml)中，接著添加1,4-二氧六環(huán)(40ml)并使之于室溫下攪拌10分鐘。將boc酐(4.42g)作為固體添加至反應(yīng)混合物中，并在室溫下攪拌及通過hplc監(jiān)測此反應(yīng)。隨后使用1mhcl將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至ph6，用水(50ml)及庚烷(50ml)過濾并洗滌所形成的沉淀物以留下為白色固體(2.4g,85％)的boc5pmb。將此材料(1g)溶解于1,4-丁二醇(112.5ml)中且在40℃隔夜攪拌混合物。經(jīng)一分鐘向溶液添加磷酸鉀(75ml,0.125mph8.0)，引發(fā)形成白色懸浮液。通過添加112.5ml丁二醇及75ml磷酸鉀(0.125mph8.0)稀釋此反應(yīng)，但白色乳液持續(xù)。將反應(yīng)的溫度降低至37℃，且隨后添加savinase16l(250μl)并在室溫下隔夜攪拌此反應(yīng)。隨著反應(yīng)行進，由于形成更加可溶解的pmbh-boc3，白色乳液澄清形成透明溶液。用水(50ml)稀釋反應(yīng)混合物及隨后用dcm(100ml)萃取反應(yīng)混合物。在真空中收集并蒸發(fā)dcm層以提供無色油。在50％甲醇(水溶液)中稀釋所得油，并將油裝載至四個預(yù)調(diào)節(jié)的10gvarianbondelutscx濾筒上且收集流過物。用兩個柱容積的50％甲醇(水溶液)洗滌濾筒且隨后使用兩個柱容積的含20％氨的甲醇自管柱洗脫pmbh-boc3。在真空中將所得洗脫劑蒸發(fā)至干燥以提供純化pmbh-boc3(610mg)。m/z1062.6[m+h]⁺。

中間物7：thr(o-^tbu)四-(n-boc)多粘菌素b九肽

步驟1：(s)-2-((s)-2-芐氧羰基氨基-3-叔丁氧基-丁?；被?-4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸甲酯

將n,n-二異丙基乙胺(3.85ml,22.1mmol)添加至dcm(60ml)與dmf(120ml)的混合物中的(s)-2-芐氧羰基氨基-3-叔丁氧基-丁酸dhca鹽(3.65g,7.4mmol)及(s)-2-氨基-4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸甲酯hcl鹽(2.0g,7.4mmol)的已攪拌懸浮液中。向此已攪拌混合物中添加1-羥基-7-氮雜苯并三唑(1.0g,7.3mmol)，接著添加n-(3-二甲氨基丙基)-n'-乙基碳化二酰亞胺hcl鹽(1.42g,7.4mmol)。在周圍溫度下將混合物攪拌17小時，隨后在抽吸下過濾以移除不可溶解副產(chǎn)物，去除此副產(chǎn)物。將濾液濃縮成黃色油，此黃色油在etoac/et2o(1:1)的溶劑混合物(250ml)與0.5m鹽酸(200ml)之間分配。用新鮮溶劑混合物(100ml)再萃取水相，且合并的有機萃取物連續(xù)以水(150ml)及飽和nahco3溶液(150ml)洗滌，干燥(na2so4)及濃縮成無色油(3.72g)。在100gseppak濾筒上通過硅膠層析法純化此油，用etoac/i-己烷的溶劑梯度(0-70％)洗脫。匯集并濃縮含有產(chǎn)物的餾分(rf0.26，etoac/i-己烷3:7，用kmno4噴霧顯現(xiàn))以提供為無色泡沫的標題化合物(3.58g，6.8mmol，產(chǎn)出率92％)。m/z524(mh+,100％)。

步驟2：(s)-2-((s)-2-芐氧羰基氨基-3-叔丁氧基-丁?；被?-4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸

在周圍溫度下將水(16ml)中氫氧化鋰單水合物(0.861g,20.5mmol)的溶液添加至甲醇(64ml)中(s)-2-((s)-2-芐氧羰基氨基-3-叔丁氧基-丁?；被?-4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸甲酯(3.58g,6.8mmol)的已攪拌溶液中，并攪拌19小時。向此溶液中添加1mhcl(24ml)，產(chǎn)生乳狀混合物(ph1)，用dcm(3×135ml)快速萃取此乳狀混合物。干燥(na2so4)且濃縮組合有機萃取物以提供為無色泡沫的標題化合物(3.27g，6.4mmol，產(chǎn)出率94％)。m/z532[mna]⁺,1041[2m+na]⁺。

步驟3：cbzhnpmbn(obu)(boc)4

將(s)-2-((s)-2-芐氧羰基氨基-3-叔丁氧基-丁?；被?-4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸(1.73g,3.39mmol)及三-(n-boc)多粘菌素b七肽(根據(jù)wo2012/168820制備，3.0g,2.8mmol)裝入至燒瓶中，在攪拌下向燒瓶中添加無水dcm(85ml)及無水dmf(17ml)。向已攪拌溶液中添加n,n-二異丙基乙胺(1.46ml,8.4mmol)，且攪拌5分鐘后，以單份添加o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n'n'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(1.29g,3.39mmol)。超聲波處理混合物2分鐘，隨后使之于周圍溫度下攪拌18小時。隨后蒸發(fā)反應(yīng)混合物及自甲苯(3×100ml)再蒸發(fā)殘余物。在真空下干燥殘余物3小時以確保移除甲苯。將水(50ml)添加至此材料并在不定時超聲波處理下將混合物快速攪拌3小時。通過抽吸過濾收集為精細白色固體的標題化合物及用水(2×25ml)洗滌此標題化合物，隨后在真空下干燥15小時(4.6g，3.0mmol，產(chǎn)出率100％)。m/z1554[mh⁺]。

步驟4：標題化合物

在n2下將步驟3中的產(chǎn)物(5.41g,3.48mmol)、甲酸銨(6.6g,104.4mmol)及10％pd-c(2.0g)裝入燒瓶中。添加meoh(270ml)且在n2下將混合物攪拌4.5小時。lcms展示產(chǎn)物的mh⁺及起始物質(zhì)損失。在抽吸下經(jīng)由硅藻土的填料過濾混合物及經(jīng)由meoh(50ml)洗滌混合物。將濾液及洗滌液蒸發(fā)至無色油，此無色油在etoac/meoh(4:1)的溶劑混合物(250ml)與水(250ml)之間分配。用相同新鮮溶劑混合物(2×100ml)進一步萃取水相。將組合有機萃取物干燥(na2so4)及蒸發(fā)至無色油(約6g)。在硅膠(100gseppak管柱)上通過層析法純化此材料，用meoh/etoac的梯度(0-4％)洗脫。匯集并蒸發(fā)含有產(chǎn)物的餾分(rf0.30，etoac/meoh/nh4oh88095:5:1，用kmno4噴霧顯現(xiàn))以提供為易碎泡沫的標題化合物(4.0g，2.8mmol，產(chǎn)出率81％)。m/z1420[mh⁺]。

中間物11：四-(n-boc)-l-thr(o-^tbu)-l-dap-多粘菌素b七肽

根據(jù)中間物7步驟3及步驟4的方法，自(s)-2-((s)-2-芐氧羰基氨基-3-叔丁氧基-丁酰基氨基)-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸及中間物5制備標題化合物。m/z1405,[mh]⁺

中間物16：(boc)3d-[(4-溴)phe]-6-多粘菌素七肽及

中間物17：(boc)3d-[(2-溴)phe]-6-多粘菌素七肽

步驟1：d-[(4-溴)phe]-6-多粘菌素及d-[(2-溴)phe]-6-多粘菌素

多粘菌素b硫酸鹽(來源：biotika)(20.0g,15.4mmol)及n-溴琥珀酰亞胺(4.2g,23.6mmol)裝入1l3頸圓底燒瓶中，此燒瓶配有高效頂置槳式攪拌器及n2入口。在n2下向燒瓶添加三氟化硼二水合物(200ml)，并在周圍溫度下將混合物用力攪拌1小時，在此期間所有固體溶解以提供泡沫狀橙色溶液。隨后經(jīng)5分鐘將溶液倒入氨880溶液(400ml)及冰(900g)的攪拌混合物中以提供白色懸浮液。向懸浮液(ph9)中添加水(300ml)，并在周圍溫度下將混合物攪拌2小時，隨后在抽吸下經(jīng)由大(直徑20cm，孔隙率為2)玻璃燒結(jié)漏斗過濾。用水(200ml)洗滌固體并抽吸去除多余水分。隨后使物質(zhì)懸浮在甲醇(1.5l)中并再蒸發(fā)成殘余物。用更多甲醇(1.5l)重復(fù)此步驟，以提供泡沫，在真空中于周圍溫度下干燥泡沫3小時(22.4g)并鑒定為標題化合物，m/z＝1282/4(mh⁺),643(m+2h)²⁺。在下一階段中使用粗料而無需純化。

使用通用方法1的條件通過制備型hplc純化等分試樣，以提供示例性化合物2(表中的數(shù)據(jù))。

步驟2：(boc)5d-[(4-溴)phe]-6-多粘菌素

將粗d-[(4-溴)phe]-6-多粘菌素(15.4mmol標稱量，基于所使用的多粘菌素b硫酸鹽)裝入燒瓶中并添加乙腈(400ml)及水(200ml)。向攪拌溶液中添加三乙胺(15ml,108mmol)，接著添加乙腈(200ml)中二碳酸二叔丁酯(23.5g,108mmol)的溶液。在周圍溫度下將渾濁混合物攪拌20小時。隨后在真空中濃縮反應(yīng)混合物且自甲醇(1l)再蒸發(fā)殘余物并干燥。用二乙醚(75ml)及異己烷(75ml)的混合物攪拌干殘余物0.5小時，并在真空下濾出不溶解的固體。在二氯甲烷/甲醇(9:1)(400ml)與10％鹽水(300ml)之間分配固體。向有機萃取物添加甲醇(40ml)，并用10％鹽水(100ml)洗滌溶液，干燥(na2so4)及在真空中濃縮成泡沫殘余物。使此物質(zhì)懸浮在二氯甲烷/甲醇(95:5)(140ml)中，并靜置0.5小時。在抽吸下過濾混合物以移除非所欲的凝膠狀固體，并在硅膠上通過管柱層析法純化濾液，用二氯甲烷/甲醇的梯度洗脫，以提供為無色泡沫的標題化合物(5.1g)，m/z1782/4(mh+)。在下一階段中直接使用此部分純化物質(zhì)。

步驟3：(boc)3d-[(4-溴)phe]-6-多粘菌素七肽及(boc)3d-[(2-溴)phe]-6-多粘菌素七肽

在50℃下將1,4-丁二醇(76ml)中粗(boc)5d-[(4-溴)phe]-6-多粘菌素(2.65g,1.49mmol)的懸浮液攪拌1小時，直至形成稠溶液。添加磷酸鹽緩沖液(ph8)(19ml)及將攪拌溶液冷卻至37℃。添加savinase溶液(來自芽孢桿菌的蛋白酶，液體>16u/g，來自sigmaaldrich)(3ml)，并在37℃將粘稠溶液攪拌4天。將溶液倒入乙酸乙酯(150ml)及水(100ml)的混合物中，并全部用力搖晃。用乙酸乙酯(50ml)再萃取水溶液層，且用水(2×75ml)再洗滌組合有機萃取物，干燥(na2so4)并在真空中蒸發(fā)，以提供油(1.94g)。將此物質(zhì)溶解于乙酸乙酯/甲醇(4:1)(10ml)中，并在硅膠上通過管柱層析法純化溶液，用溶劑a/乙酸乙酯(0-60％)的梯度洗脫，其中溶劑a＝甲醇/氨880溶液(9:1)。匯集并蒸發(fā)相關(guān)餾分形成鑒定為標題化合物的無色泡沫(970mg)，m/z1140/2(mh⁺)。

通過制備型hplc(參看表1，通用方法1)進一步純化，提供純標題化合物中間物16(boc)3d-[(4-溴)phe]-6-多粘菌素七肽及中間物17d-[(2-溴)phe]-6-多粘菌素七肽。m/z1140/2(mh⁺)。

中間物18：(cbz)(boc)4thr(o^tbu)-d-[(4-溴)phe]-6-pmb九肽

使用中間物7步驟3的方法，自中間物16及(s)-2-((s)-2-芐氧基羰基氨基-3-叔丁氧基-丁?；被?-4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸制備以提供標題化合物，m/z1633(mh+)。

中間物19：(boc)4thr(o^tbu)-l-dap-(d-cha-6)-pmb七肽

將氧化鉑(200mg)添加至乙酸(80ml)中四-(n-boc)-l-thr(o-^tbu)-l-dap-多粘菌素b七肽(中間物11)(1.8g,1.28mmol)的溶液中。引入氫氣，并將反應(yīng)攪拌24小時。添加氧化鉑(400mg)，并在氫下將反應(yīng)攪拌另外48小時。蒸發(fā)溶劑并用甲苯共沸粗料(2×)。將粗油溶解于etoac中且隨后用ambersep900(oh)樹脂處理。濾出樹脂，用進一步etoac洗滌(2×)，并蒸發(fā)組合有機物，以提供為灰白色固體的標題化合物(1.76g)。mh⁺＝1412.0,c66h118n14o19要求1411.7。

中間物20：(boc)4thr(o^tbu)-(d-cha-6)-pmb九肽

使用上文針對中間物19的制備所描述的條件，自中間物7(thr(o-^tbu)四-(n-boc)多粘菌素b九肽)制備，以提供標題化合物，mh⁺＝1425.6,c67h120n14o19要求1425.8。

通用方法1：九肽酰胺的制備

步驟1：將保護多粘菌素九肽(0.07mmol)溶解于二氯甲烷(4ml)中，并用對應(yīng)羧酸(相對于多粘菌素基質(zhì)1.5當量)、n,n-二異丙基乙胺(3.0當量)處理，接著用hatu(2.0當量)處理。在16小時后，通過lc-ms確認反應(yīng)完成且將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥。添加水(約10ml)且研磨混合物，隨后用力攪拌1小時。通過過濾收集所得沉淀物且在真空中隔夜干燥。

步驟2：將步驟1的boc-保護衍生物溶解于二氯甲烷(3ml)中并用tfa(1ml)處理。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物直至lcms確認完成脫保護。蒸發(fā)溶劑及使用表a中條件通過制備型hplc層析殘余物：

表a–制備型hplc條件

將含產(chǎn)物的餾分組合、蒸發(fā)至低容積并凍干，以提供為tfa鹽的產(chǎn)物。通過hplc使用表b中概括的條件評估化合物純度。

表b-分析hplc條件

通用方法2：用于制備多粘菌素b七肽的二肽酰胺衍生物的通用方法

在一替代方法中，使用中間物1步驟3的hatu偶合條件將羧酸偶合至適當保護的氨基酸甲酯。如中間物1步驟2水解甲酯，隨后使用中間物7步驟1的hatu偶合條件偶合至適當保護的氨基酸甲酯。在酯水解(中間物7步驟2)后，將?；呐己现了璧亩嗾尘仄唠闹虚g物，接著脫保護，如通用方法1中所描述，以提供示例性化合物。

通用方法3：鈴木偶合方法

通過(cbz)(boc)4thr(o^tbu)-d-[(4-苯基苯基)丙氨酸]-6-pmb九肽的合成例證

向中間物18(cbz)(boc)4thr(o^tbu)-d-[(4-溴)phe]-6-pmb九肽(605mg,0.371mmol)的溶液中添加甲苯(10ml)中的苯硼酸(68mg,0.556mmol)、乙酸鈀(ii)(8.3mg,0.0371mmol)、xphos(35mg,0.0741mmol)及磷酸三鉀(157mg,0.741mmol)，且用氮使攪拌混合物脫氣2分鐘。密封反應(yīng)，并將反應(yīng)加熱至100℃長達18小時。在冷卻后，用etoac及水稀釋混合物。分離各相，且用etoac中的10％ipa進一步萃取水溶液層。干燥(mgso4)所合并的有機物，并將溶劑蒸發(fā)以提供粗油。通過層析法(40g管柱，使用etoac中0至10％的meoh的梯度)純化此粗油以提供為無色玻璃的所欲化合物m/z1630(mh⁺)。

通用方法4：用氧化鉑氫化

通過d-[環(huán)己基]丙氨酸-6-多粘菌素的合成例證

將乙酸(2ml)中氧化鉑(20mg,0.088mmol)的懸浮液添加至乙酸(20ml)中多粘菌素b(200mg,0.166mmol)的攪拌溶液中。在周圍溫度及大氣壓力下使反應(yīng)氫化24小時。在反應(yīng)過程中逐份添加另外200mg氧化鉑。經(jīng)由硅藻土過濾反應(yīng)混合物并用水(100ml)洗滌。在減壓下蒸發(fā)濾液，留下米色固體。使固體溶解于水(2ml)中，并如通用方法1中所描述通過制備型hplc純化。將含產(chǎn)物的餾分組合及凍干以提供為tfa鹽的標題化合物，m/z1209.8(mh⁺)，c56h104n16o13精確分子量1208.80。

通用方法5：用鈀碳催化轉(zhuǎn)移氫化

通過(反-5-(異丁基-哌啶)-3-羰基l-thr-l-dap-多粘菌素d-[(4-辛基)phe]-6-七肽的合成例證

在針對中間物7步驟4所描述的條件下氫化(反-5-(異丁基-哌啶)-3-羰基l-thr-l-dap-多粘菌素d-[(4-(e)-辛-1-烯基)phe]-6-七肽異構(gòu)體1以提供標題化合物。m/z1228[mh⁺],614[m+2h]²⁺。c60h105n15o12要求1227.81。

實施例24：多粘菌素b[d-(4-氰基)phe]-6

將無水dmf(2ml)中(boc)5d-[(4-溴)phe]-6-多粘菌素(100mg,0.056mmol)、氰化鋅(45mg,0.383mmol,6.8mol當量)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(6mg,2mol當量)脫氣并隨后用叁(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(5mg,1mol當量)處理。密封試管及加熱至100℃長達3天。蒸發(fā)溶劑及在水與乙酸乙酯之間分配殘余物。用無水硫酸鎂干燥有機相并蒸發(fā)。在二氧化硅上層析殘余物，用乙酸乙酯中0-10％(甲醇中1％的.880氨)洗脫，接著通過制備型hplc進一步純化，用水中20％-95％乙腈(加1％tfa)洗脫。將含產(chǎn)物的餾分組合并蒸發(fā)至油。將此油溶解于tfa(2ml)及dcm(8ml)中，并在室溫下攪拌6小時。將溶劑蒸發(fā)及殘余物凍干脫水以提供為白色固體的所欲產(chǎn)物(2.8mg)，m/z614[m+2h]²⁺。c57h97n17o13要求1227.75。

實施例29：l-dab-l-thr-l-dap-多粘菌素[d-(4-辛基phe)]-6七肽

步驟1：根據(jù)中間物7步驟3的方法，將(boc)3d-[(4-溴)phe]-6-多粘菌素七肽(中間物16)偶合至(s)-2-((s)-2-芐氧基羰基氨基-3-叔丁氧基-丁?；被?-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸以提供cbz-四-(n-boc)-l-thr(o-^tbu)-l-dap-多粘菌素b[d-(4-溴)phe)]-6七肽。

步驟2：在通用方法3的鈴木偶合條件下用辛烯基硼酸處理cbz-四-(n-boc)-l-thr(o-^tbu)-l-dap-多粘菌素b[d-(4-溴)phe)]-6七肽以提供cbz-四-(n-boc)-l-thr(o-^tbu)-l-dap-多粘菌素b[d-(4-辛-2-烯基)phe)]-6七肽。

步驟3：在存在10％鈀碳下，如中間物7步驟3所描述，用甲酸銨處理cbz-四-(n-boc)-l-thr(o-^tbu)-l-dap-多粘菌素b[d-(4-辛-2-烯基)phe)]-6七肽以提供四-(n-boc)-l-thr(o-^tbu)-l-dap-多粘菌素b[d-(4-辛基)phe)]-6七肽。

步驟4：在中間物7步驟3的標準偶合條件下將步驟3的產(chǎn)物偶合至(s)-2-((2-(芐氧基)-2-氧乙基)氨基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸dcha鹽以提供四-(n-boc)l-dab-l-thr-l-dap-多粘菌素[d-(4-辛基phe)]-6七肽。

步驟5：如通用方法1步驟2中所描述的，使步驟4的產(chǎn)物脫保護，接著通過制備型hplc以提供為白色固體的標題化合物l-dab-l-thr-l-dap-多粘菌素[d-(4-辛基phe)]-6七肽，m/z1161[mh⁺],581[m+2h]²⁺。c54h96n16o12要求1160.74。

羧酸合成

經(jīng)由商業(yè)來源或使用為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備的羧酸是安全可靠的，這些羧酸用于多粘菌素衍生物的組裝。以下羧酸的實驗細節(jié)充當本發(fā)明的化合物合成中所使用的類似酸中間物合成的代表性實施例。

4-(叔丁氧基羰氨基)-2-(4-氯苯基)丁酸

步驟1：乙基2-(4-氯苯基)-2-氧代-乙酸酯

在-50℃下向四氫呋喃(10ml)中草酸二乙酯(1ml,7.36mmol)的溶液中添加4-氯苯基溴化鎂(二乙醚中1m溶液，7.3ml,7.30mmol)。允許將反應(yīng)混合物加熱至-15℃，并在該溫度下攪拌另外1.5小時。通過添加1m鹽酸(7ml)中止反應(yīng)，并在室溫下攪拌2分鐘。分離各層并隨后用二乙醚進一步萃取水相(×2)。在減壓下用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮合并的有機相，以提供為黃色油的粗標題化合物(1.63g,>100％)。m/z235(mna⁺),c10h9clo3精確分子量212.02。

步驟2：乙基-2-(4-氯苯基)-3-氰基-丙-2-烯酸酯

向甲苯(30ml)中粗乙基2-(4-氯苯基)-2-氧代-乙酸酯(約7.3mmol)的溶液中添加(三苯基亞正膦基)乙腈(2.20g,7.30mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌16小時及隨后在減壓下濃縮。通過硅膠層析法純化產(chǎn)物，用異己烷中0-40％的乙酸乙酯洗脫，以提供為無色油的標題化合物(1.38g,81％)。m/z258(mna⁺)，c12h10clno2精確分子量235.04。

步驟3：乙基4-氨基-2-(4-氯苯基)丁酸酯

向甲醇(60ml)中乙基-2-(4-氯苯基)-3-氰基-丙-2-烯酸酯(1.36g,5.79mmol)的溶液中添加氯化鈷(1.51g,11.6mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并隨后用硼氫化鈉(2.2g,57.8mmol)逐份處理。在添加后，在9℃將反應(yīng)攪拌1小時。通過添加1m鹽酸中止混合物，并在室溫下攪拌20分鐘。通過添加880氨將ph調(diào)節(jié)至11并隨后經(jīng)由硅藻土(celite)墊過濾混合物，用二氯甲烷洗滌此墊。在層分離后，用二氯甲烷再萃取水相(×2)。用硫酸鎂干燥、過濾及濃縮組合有機層，以提供為淡棕色油的標題化合物(838mg,60％)。m/z242(mh⁺)，c12h16clno2精確分子量241.09。

步驟4：乙基4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-氯苯基)丁酸酯

向二氯甲烷(40ml)中乙基4-氨基-2-(4-氯苯基)丁酸酯(836mg,3.47mmol)的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.06g,4.86mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌16小時及隨后在減壓下濃縮。通過硅膠層析法純化產(chǎn)物，用異己烷中0-40％的乙酸乙酯洗脫，以提供為無色油的標題化合物(784mg,66％)。m/z364(mna⁺)，c17h24clno4精確分子量341.83。

步驟5：4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(5-氯苯基)丁酸

向二氧六環(huán)(10ml)及水(10ml)中乙基4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-氯苯基)丁酸酯(780mg,2.29mmol)的溶液中添加氫氧化鋰單水合物(300mg,7.14mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌3天及隨后在減壓下濃縮。在二乙醚與水之間分配殘余物，并通過添加1m鹽酸將ph調(diào)節(jié)至1。在層分離后，用二乙醚再萃取水相(×2)。用硫酸鎂干燥、過濾及濃縮組合有機相。將標題化合物分離為無色油(663mg,93％)。m/z312(m-h)^-，c15h20clno4精確分子量313.11。

(s)-2-(芐氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸

步驟1：甲基(s)-2-(芐氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸酯

向無水乙酸乙酯(10ml)中甲基(s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羥基丁酸酯(參看dewitt等人，org.biomol.chem.2011,9,1846)(233mg,1.0mmol)的溶液中添加氧化銀(350mg,1.5mmol)，接著添加溴化芐(0.179ml,1.5mmol)。在黑暗中于室溫下將混合物攪拌隔夜，隨后加熱至50℃長達8小時。冷卻混合物，經(jīng)由硅藻土過濾，并蒸發(fā)。在二氧化硅上層析殘余物，用己烷中0-100％的乙酸乙酯洗脫，以提供為無色油的所欲產(chǎn)物(67mg,20％)。m/z323.6。c17h25no5要求323.17。

步驟2：(s)-2-(芐氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸

將甲基(s)-2-(芐氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸酯(67mg,0.2mmol)溶解于水(1ml)及二氧六環(huán)(2ml)中。添加氫氧化鋰(15mg)，并在室溫下將混合物攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物，用水(4ml)稀釋并用乙酸乙酯洗滌。用1mhcl將水相調(diào)節(jié)至ph2，并用二氯甲烷(3×4ml)萃取。將二氯甲烷萃取及蒸發(fā)以提供為白色固體的標題化合物(40mg,64％)。m/z309.6(mh⁺),332(mna⁺)。c16h23no5要求309.16。

額外合成實施例

(s)-4-氨基-2-(環(huán)己基甲氧基)丁?；鵯-thr-l-dap-多粘菌素[d-環(huán)己基丙氨酸-6]-七肽(化合物84)

將(s)-4-氨基-2-(芐氧基)丁?；鵯-thr-l-dap-多粘菌素[d-環(huán)己基丙氨酸-6]-七肽三氟乙酸鹽(實施例42)(18mg)溶解于異丙醇(5ml)及水(1ml)中，并用氧化鋁(10mg)上5％的銠處理。在氫氣氛下攪拌混合物18小時。通過過濾移除催化劑并使用通用方法4的條件通過制備型hplc純化濾液。將含產(chǎn)物的餾分組合、蒸發(fā)至低體積并凍干成白色固體(0.8mg)。m/z1153[mh⁺],1265[m+tfa]⁺。c53h97n15o13要求1151.74。

對6位和/或7位的氨基酸殘基的改變

通過固相肽合成制備示例性化合物94至99(如下文表1c所示)，其中環(huán)化步驟實施脫樹脂(off-resin)。在wo2014/188178(實施例50)中給出適宜方法。velkov等人及wo2015/149131給出固相合成的替代方法。

結(jié)構(gòu)描繪了多粘菌素七肽骨架(pmbh，如下所示)上的n端基及側(cè)鏈。由加粗線或虛線描繪相對立體化學(xué)。由加粗或散列楔形鍵描繪絕對立體化學(xué)。

下文所描述的化合物在對應(yīng)于多粘菌素中的2位的位置處具有l(wèi)-thr殘基。化合物在對應(yīng)于多粘菌素中的3位的位置處具有l(wèi)-dap或者l-dab殘基。

本案基于gb1421020.7，此案的內(nèi)容以引用的方式全部并入本文。在該案中，并未正確繪示一些示例性化合物的2位的thr殘基的立體化學(xué)。在本案中所呈現(xiàn)的示例性化合物中，此為正確的。在上下文中，很明顯，包括本發(fā)明的化合物在內(nèi)的示例性化合物在2位具有l(wèi)-thr殘基，因為自2位保留l-thr殘基的多粘菌素b間接制備化合物，或自與含l-thr基團偶合的多粘菌素b七肽制備化合物，以最終產(chǎn)出適宜n末端衍生的九肽或十肽產(chǎn)物。

亦應(yīng)注意，使用示例性化合物的正確名稱。

生物活性

為了評估化合物的藥效及光譜，對抗革蘭氏陰性病原體大腸桿菌、綠膿桿菌、克雷白氏肺炎桿菌及鮑氏不動桿菌中的每一個的至多九個菌株執(zhí)行易感性測試。

比較化合物c1至c3亦與多粘菌素b一起測試。

呈現(xiàn)示例性化合物及比較化合物的生物學(xué)數(shù)據(jù)。

表2中的值為對抗大腸桿菌、克雷白氏肺炎桿菌、綠膿桿菌及鮑氏不動桿菌的菌株的mic(μg/ml)，包括對多粘菌素展示出升高mic的菌株。

數(shù)據(jù)展示將鹵素原子在6位引入到d-苯丙氨酸增強了對抗耐多粘菌素菌株的活性(參看實施例2，與pmb相比較)。

將親脂性取代基在6位引入到d-苯丙氨酸的苯基明顯改良了對抗耐藥菌株的活性(參看實施例2與c1，及實施例5與c2)。

對n端基的修飾進一步改良了化合物對抗耐藥菌株的活性(參看實施例4及實施例5，與c3相比較)。

作者已論證了一些實施例中的非對映異構(gòu)體之間的活性明顯差異，其中已經(jīng)以n端基中的兩個非對映形式制備化合物。

制備額外化合物及在表2a中呈現(xiàn)額外生物學(xué)數(shù)據(jù)。將額外化合物與pmb及比較化合物c4-c7比較。表1a中展示比較化合物c4-c6。比較化合物c7對應(yīng)于由velkov等人報告為faddi-002的辛酰基-dab-thr-dab-cy[dab-dab-d-phe-l-octgly-dab-dab-thr](acschemicalbiology,2014,9,1172)。

表2a中的值為mic(μg/ml)。

此外，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，為了提供具有特性(對抗多粘菌素易感菌株的活性、對抗具有對多粘菌素減小的易感性(即，mic≥4μg/ml)的菌株的活性、細胞毒性、藥物動力學(xué)、組織分布)的所需組合的多粘菌素衍生物，修飾多粘菌素n端基與6位和/或7位的氨基酸殘基兩者可為有幫助的。

對于給定n端基，增加6位和/或7位的氨基酸殘基的側(cè)鏈的親脂性改良了化合物在對抗具有對多粘菌素減小的易感性(mic≥4μg/ml；所謂的“耐多粘菌素菌株”)的菌株方面的活性，如上文已論述。

不應(yīng)單獨考慮對分子的核心及n末端處的取代基，且本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，基于特定幾何形狀以及分子的總親脂性兩者的這些基團的組合對于最佳生物學(xué)特性非常重要。

化合物的親脂性可表現(xiàn)為logp，其中p為辛醇:水分配系數(shù)。此參數(shù)的估算方法是熟知的，且一個此類估算方法使用計算值alogp。alogp是對于logp的ghose/crippen基團貢獻估計的計算，其中p為化合物在辛醇：水中的相對溶解度(ghose,a.k.、viswanadhan,v.n.及wendoloski,“j.j.，predictionofhydrophobic(lipophilic)propertiesofsmallorganicmoleculesusingfragmentmethods:ananalysisofalogpandclogpmethods.”j.phys.chem.a,1998,102,3762-3772)。

velkov等人已展示，提供高親脂性部分作為多粘菌素十肽中的6位和/或7位的氨基酸殘基的側(cè)鏈(具有天然多粘菌素酰基鏈或者十肽的n末端處的適當置換?；?改良了對抗耐藥菌株的活性(參看velkov等人的acschembiol9,1172；2014)。

本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，可使用本文所描述的n端基進一步改良此類化合物的活性。舉例而言，化合物26展示出與c7相比在對抗耐多粘菌素菌株方面進一步改良的活性，c7是由velkov等報告的化合物faddi-02。在表2c中報告化合物26與c7相比的生物活性。表2c中的值為mic(μg/ml)。

因此，衍生多粘菌素化合物可在對抗耐多粘菌素菌株方面具有最佳活性，其中選擇n末端部分與6位及7位的氨基酸殘基的組合以提供大于(即，更小負數(shù))-4.0的總alogp值，理想為大于-3.5，諸如介于-3.0與-2.0之間。

可看出，諸如26及c7的化合物與處于更大負值的alogp范圍中的化合物相比在對抗多粘菌素易感菌株方面具有較小活性。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，具有alogp值處于-5.0至-6.3范圍內(nèi)(諸如-5.5與-6.3范圍內(nèi))的化合物可在對抗多粘菌素易感菌株與耐藥菌株兩者方面具有優(yōu)良的活性，前提是這些化合物具有最佳幾何形狀的n端基。具有處于此范圍內(nèi)的alogp及適宜的n末端部分及6位及7位的氨基酸部分的化合物亦可與多粘菌素b相比具有減小的細胞毒性。

若某些有利部分存在于多粘菌素骨架的n末端處，則alogp值可未落入最佳范圍中。通過改變氨基酸6和/或7的側(cè)鏈而調(diào)變親脂性可使得此類化合物處于最佳范圍內(nèi)。

舉例而言，具有短烷基側(cè)鏈的比較化合物c4(alogp6.5)僅具有中等活性?？赏ㄟ^在n末端處用c5(alogp5.5)增加親脂性或者通過還原成環(huán)己基(參看化合物40；alogp5.8)增加氨基酸6的側(cè)鏈的親脂性來改良此活性。在一些情形中，增加核心(在氨基酸6位和/或7位)中的親脂性而非n末端部分中的親脂性可導(dǎo)致改良的生物學(xué)特性，例如化合物41與c6相比具有明顯較低的細胞毒性。

使用計算值alogp估算測試化合物的親脂性，如上文所描述。表2b中提供alogp值。

如本文所描述，測定hk-2細胞ic50值，并在表2b中報告這些值。關(guān)于多粘菌素b報告這些值。

表2b–alogp及ic50值

表2b續(xù)表-alogp

將化合物26及c7(faddi-02)對抗細菌菌株的活體外活性進行比較。所包括的耐藥菌株包括大腸桿菌、綠膿桿菌、克雷白氏肺炎桿菌及鮑氏不動桿菌菌株。在表2c中提供數(shù)據(jù)，其中鑒定各菌株。表2中的值為mic(μg/ml)。

表2c-化合物26、c7及pmb之間的活體外活性比較

其他定義

式(i)的化合物及任選地式(ii)的化合物亦具有n端基-x-r^t。

基團-r^t可為wo2013/072695中所描述的基團-r⁵，pct/gb2014/051547(wo2014/188178)中所描述的基團-r⁵或gb1404301.2及wo2015/135976中所描述的基團-r¹⁵。

gb1404301.2及wo2015/135976的實例描述了制備具有經(jīng)修飾的n末端的多粘菌素化合物。對于所描述及所測試的各個化合物，未修飾6位及7位的氨基酸殘基，因此l-苯丙氨酸殘基(多粘菌素b)或l-亮氨酸殘基(粘菌素)存在于6位及l(fā)-亮氨酸殘基存在于7位。

這些實例展示出可在不限制生物活性情況下實行對n端基的修飾。另外，那些實例展示出對n端基的改變可改良相對于多粘菌素b的生物活性。n端基的修飾亦可與毒性減小關(guān)聯(lián)，尤其是與腎毒性減小關(guān)聯(lián)。

本案中所研究的實例展示出在不損失生物活性的情況下可在為變異體的化合物內(nèi)、在6位和/或7位使用這些n端基。實際上，在一些情形中，6位和/或7位的變化可提供具有改良生物活性的化合物。

額外優(yōu)先例

考慮到pct/gb2014/051547(現(xiàn)公開為wo2014/188178)及gb1404301.2且另外或替代地wo2015/135976中所描述的端基，下文批注是對于端基-r^t的優(yōu)先例。

-q-

在一個實施方案中，-q-為共價鍵。

在一個實施方案中，-q-為-ch(r^b)-。在此實施方案中，-r^b可為基團-l^a-r^bb，或-r^b與-r¹⁷一起可形成5員至10員含氮單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，如下文將進一步詳細描述。

在-r¹⁷與-r^a一起形成含氮雜環(huán)的情況下，基團-q-優(yōu)選為共價鍵。

在一個實施方案中，-q-為-ch(r^b)-，且形成含氮雜環(huán)的一部分。在此實施方案中，-r^b可為氫。

含氮雜環(huán)

基團-r¹⁷及-r^a可與附接的碳原子一起形成含氮雜環(huán)。類似地，基團-r¹⁷及-r^b可與附接的碳原子一起形成含氮雜環(huán)。含氮雜環(huán)中的氮是指-n(r¹⁶)-中的氮原子。

含氮雜環(huán)可為單環(huán)或雙環(huán)含氮雜環(huán)。雙環(huán)含氮雜環(huán)具有兩個稠環(huán)。含氮雜環(huán)含有總共5至10個環(huán)原子。在含氮雜環(huán)為單環(huán)的情況下，此環(huán)可具有5至7個環(huán)原子，例如5至6個(諸如6個)環(huán)原子。在含氮雜環(huán)為雙環(huán)的情況下，此環(huán)可具有8至10個環(huán)原子，諸如9至10個(諸如10個)環(huán)原子。雙環(huán)雜環(huán)中的各個環(huán)可具有5至7個環(huán)原子，例如5或6個(諸如6個)環(huán)原子。

在含氮雜環(huán)為雙環(huán)的情況下，一個環(huán)可為芳族或部分不飽和的。與基團-x-的α位及β位碳原子一起所形成的環(huán)(第一環(huán))不為芳族的。第二環(huán)可為芳族的，其中此環(huán)稠合至第一環(huán)。第一環(huán)為飽和的，除了與第二環(huán)共享的碳環(huán)原子(橋原子)之外，例如，所述碳環(huán)原子可為第二環(huán)的芳族環(huán)體系中的一部分。

在含氮雜環(huán)為單環(huán)的情況下，任選地用-r^c單取代或雙取代-r¹⁷與-r^a中的各個碳環(huán)原子或-r¹⁷與-r^b中的各個碳環(huán)原子。

在含氮雜環(huán)為雙環(huán)的情況下，在適宜情況下，任選地用-r^d單取代或雙取代-r¹⁷與-r^a中的各個碳環(huán)原子或-r¹⁷與-r^b中的各個碳環(huán)原子。若碳環(huán)原子為芳族環(huán)體系的一部分或為不飽和鍵的一部分，則該碳環(huán)原子可為未經(jīng)取代的或用-r^d單取代。

基團-r^d包括基團-r^c。在一個實施方案中，在含氮雜環(huán)為雙環(huán)的情況下，任選地用-r^d單取代或雙取代第二環(huán)中的各個碳環(huán)原子，且任選地用-r^c單取代或雙取代第一環(huán)中的各個碳環(huán)原子。

在一個實施方案中，含氮雜環(huán)可為單環(huán)含氮雜環(huán)。

在一個實施方案中，含氮雜環(huán)可為雙環(huán)含氮雜環(huán)。

在一個實施方案中，用-r^c單取代或雙取代(諸如單取代)或用-l^b-r^bb(在存在的情況下)取代含氮雜環(huán)中的一個碳環(huán)原子(例如，用-r^c單取代)。在一個實施方案中，用-r^c(例如，-l^a-r^cc)單取代或雙取代(諸如單取代)-r¹⁷與-r^a或-r¹⁷與-r^b中的一個碳環(huán)原子。在這些實施方案中，含氮雜環(huán)中的剩余碳原子為未經(jīng)取代的。當含氮雜環(huán)為單環(huán)時，此實施方案為優(yōu)選的。

在含氮雜環(huán)為雙環(huán)的情況下，含氮雜環(huán)中的各個碳環(huán)原子可為未經(jīng)取代的?；蛘撸诘s環(huán)為雙環(huán)的情況下，可用-r^c或-l^b-r^bb(諸如用-r^c)單取代或雙取代(諸如單取代)含氮雜環(huán)中的一個碳環(huán)原子。舉例而言，在氮雜環(huán)為雙環(huán)的情況下，用-r^c(例如，-l^a-r^cc)單取代或雙取代(諸如單取代)-r¹⁷與-r^a或-r¹⁷與-r^b中的一個碳環(huán)原子。在這些實施方案中，含氮雜環(huán)中的剩余碳原子為未經(jīng)取代的。

含氮雜環(huán)可含有其他雜環(huán)原子，所述雜環(huán)原子獨立選自氮、氧及硫。在含氮雜環(huán)為單環(huán)的情況下，雜環(huán)任選地含有另一個氮、氧或硫環(huán)原子。在含氮雜環(huán)為雙環(huán)含氮雜環(huán)的情況下，雜環(huán)任選地含有一個、兩個或三個其他雜原子，其中各個雜原子獨立選自由氮、氧及硫組成的群組。在雙環(huán)體系中，可在第一環(huán)或第二環(huán)(諸如第一環(huán))中提供其他雜原子。

在一個實施方案中，在提供另一雜原子的情況下，該雜原子為氮。

在一個實施方案中，提供另一個雜原子(諸如另一個氮雜原子)。

在一個實施方案中，含氮雜環(huán)并不含有另一雜原子。

在環(huán)中提供兩個雜原子的情況下，這些雜原子并未被未經(jīng)取代的亞甲基(-ch2-)或經(jīng)單取代的亞甲基(例如，-ch(r^c)-)隔開，且任選地這些雜原子并未被經(jīng)雙取代的亞甲基(例如，-c(r^c)2-)隔開。

在提及另一氮環(huán)原子的情況下，可將環(huán)原子提供為基團-nh-，且在適宜情況下，可任選地用-rⁿ或-r^na取代氮原子。若另一氮環(huán)原子為芳族環(huán)體系的一部分或為不飽和鍵的一部分，則此另一氮環(huán)原子可為未經(jīng)取代的。

在提及另一硫環(huán)原子的情況下，可將硫環(huán)原子提供為-s-、-s(o)-或-s(o)2-，諸如-s-。

在適宜情況下，任選地用基團-rⁿ取代各個其他氮環(huán)原子，其中例外情況為連接至基團-x-的α位碳的另一氮環(huán)原子，任選地用-r^na取代此另一氮環(huán)原子。下文針對兩個示例性r¹⁵-x-基團示意性展示此結(jié)構(gòu)，這些r¹⁵-x-基團包含含有另一氮環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)：

其中右側(cè)的環(huán)體系具有連接至基團-x-的α位碳原子的氮環(huán)原子。任選地用-r^na取代此氮原子，且圖示為用-r^na取代。左側(cè)上的環(huán)體系具有未連接至基團-x-的α位碳原子的氮環(huán)原子(此氮環(huán)原子附接于基團-x-的β位碳)。任選地用-rⁿ取代此氮原子，且圖示為用-rⁿ取代。在上文所示的示例性環(huán)結(jié)構(gòu)中，碳環(huán)原子圖示為未經(jīng)取代的。如本文所描述，存在于-r¹⁷與-r^a中的碳環(huán)原子為任選地經(jīng)單取代或經(jīng)雙取代的。

應(yīng)注意，-r^na的定義不包含原本將與另一氮環(huán)原子形成酰氨基的基團。

當存在第二環(huán)且該第二環(huán)為含有一個或多個其他氮原子的芳族環(huán)時，在適宜情況下，可不用基團-rⁿ取代芳族環(huán)中的氮原子。

在用-rⁿ或-r^na取代另一氮環(huán)原子的情況下，在適宜的情況下，含氮雜環(huán)中的各個碳環(huán)原子可為未經(jīng)取代的。

在-r¹⁷與-r^a一起形成單環(huán)含氮雜環(huán)的情況下，用選自-r^c及-rⁿ、-r^na與-l^b-r^bb中的至少一個基團取代此雜環(huán)(即，這些基團中的至少一個必須存在為適宜位置處的環(huán)取代基)。因此，在此實施方案中，在含氮雜環(huán)為單環(huán)且不含有另一氮原子的情況下，必須用-r^c或-l^b-r^bb(在存在的情況下)取代至少一個碳環(huán)原子。進一步地，在此實施方案中，在含氮雜環(huán)為單環(huán)且含有另一氮原子及該氮原子為未經(jīng)取代的情況下，必須用-r^c或-l^b-r^bb(在存在的情況下)取代至少一個碳環(huán)原子。若用基團-rⁿ或-r^na取代單環(huán)含氮雜環(huán)中的另一氮原子，則碳環(huán)原子可為未經(jīng)取代的或為任選地經(jīng)單取代或經(jīng)雙取代的。

在-r¹⁷與-r^b一起形成單環(huán)含氮雜環(huán)的情況下，用選自-r^c及-rⁿ(在存在的情況下)的至少一個基團取代此雜環(huán)。

或者，若-r^a為-l^a-r^aa，則此雜環(huán)為任選取代的。在一個實施方案中，當基團-r^a為-l^a-r^aa時，單環(huán)含氮雜環(huán)為未經(jīng)取代的。

若-r^a為氫，則必須用選自-r^c及-rⁿ(在存在的情況下)的至少一個基團取代單環(huán)含氮雜環(huán)。此處，若含氮雜環(huán)為單環(huán)且不含有另一氮原子，則必須用-r^c取代至少一個碳環(huán)原子。進一步地，在此實施方案中，在含氮雜環(huán)為單環(huán)且含有另一氮原子及該氮原子為未經(jīng)取代的情況下，必須用-r^c取代至少一個碳環(huán)原子。若用基團-rⁿ取代單環(huán)含氮雜環(huán)中的另一氮原子，則碳環(huán)原子可為未經(jīng)取代的或為任選地經(jīng)單取代或經(jīng)雙取代的。

在含氮雜環(huán)為雙環(huán)的情況下，各個其他氮環(huán)原子可為未經(jīng)取代的。或者，在氮雜環(huán)為雙環(huán)的情況下，可用基團-rⁿ取代另一個氮環(huán)原子，但是在將另一氮環(huán)原子連接至基團-x-的α位碳的情況下，用基團-r^na取代所述另一氮環(huán)原子。

在一個實施方案中，用-r^c單取代單環(huán)含氮雜環(huán)。因此，用-r^c單取代基團-r¹⁷與-r^a或-r¹⁷與-r^b中的一個碳環(huán)原子。

在一個實施方案中，用基團-r^c、-rⁿ或-r^na單取代(例如，用基團-rⁿ或-r^na單取代或用基團-r^c單取代)含有另一氮環(huán)原子的單環(huán)含氮雜環(huán)。因此，基團-r¹⁷與-r^a或-r¹⁷與-r^b中的一個碳環(huán)原子為經(jīng)單取代的。

含氮雜環(huán)可選自由以下組成的群組：吡咯烷、哌啶、哌嗪、1,4-二氮雜卓、吲哚啉、1,2,3,4-四氫喹啉、1,2,3,4-四氫異喹啉、1,2,3,4-四氫喹喔啉、1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪、1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶及1,2,3,4-四氫-2,6-萘啶。在雙環(huán)體系中，在存在的情況下，將芳族環(huán)提供為第二環(huán)。

如上文所論述的那樣取代單環(huán)含氮雜環(huán)吡咯烷、哌啶、哌嗪及1,4-二氮雜卓。

雙環(huán)含氮雜環(huán)吲哚啉、1,2,3,4-四氫喹啉、1,2,3,4-四氫異喹啉及1,2,3,4-四氫喹喔啉可為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的，如上文所論述。

含氮雜環(huán)可選自由以下組成的群組：吡咯烷、哌啶、哌嗪及1,4-二氮雜卓。

在一個實施方案中，含氮雜環(huán)選自吡咯烷、哌啶及哌嗪。

在一個實施方案中，雙環(huán)含氮雜環(huán)具有第一環(huán)，此第一環(huán)選自吡咯烷、哌啶及哌嗪，此第一環(huán)經(jīng)稠合至第二環(huán)，此第二環(huán)可為芳族環(huán)。第二環(huán)的實例包括環(huán)己烷環(huán)、苯環(huán)及吡啶環(huán)。

在一個實施方案中，當-q-為共價鍵時，基團-r¹⁷與-r^a一起形成氮雜環(huán)。此處，基團-nr¹⁶位于基團-x-的β位碳原子上。

在另一實施方案中，當-q-不為共價鍵時，基團-r¹⁷與-r^a一起形成氮雜環(huán)。此處，基團-nr¹⁶位于基團-x-的γ位碳原子上。

在一個實施方案中，-r¹⁷與-r^a選自*-ch(r^c1)ch(r^c1)ch(r^c1)-、*-ch(r^c1)ch(r^c1)-及*-n(r^na)ch(r^c1)ch(r^c1)-，其中*指示與基團-x-的α位碳的附接點，-r^c1為氫或-r^c，且在適宜情況下，用-r^c或-r^na取代至少一個碳或氮原子。

在下文-r¹⁵部分給出示例性含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)。

碳環(huán)及雜環(huán)

在一個實施方案中，-r^a與-r^b一起形成5員至10員碳環(huán)或雜環(huán)。此處，-q-不為共價鍵。碳環(huán)或雜環(huán)可為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的。

碳環(huán)或雜環(huán)可為單環(huán)或雙環(huán)。雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)具有兩個稠環(huán)。

碳環(huán)或雜環(huán)含有總共5至10個環(huán)原子。在碳環(huán)或雜環(huán)為單環(huán)的情況下，此環(huán)可具有5至7個環(huán)原子，例如5至6個(諸如6個)環(huán)原子。在碳環(huán)或雜環(huán)為雙環(huán)的情況下，此環(huán)可具有8至10個環(huán)原子，諸如9至10個(諸如10個)環(huán)原子。雙環(huán)體系中的各個環(huán)可具有5至7個環(huán)原子，例如5或6個(諸如6個)環(huán)原子。

在碳環(huán)或雜環(huán)為雙環(huán)的情況下，一個環(huán)可為芳族或部分不飽和的。與基團-x-的α位及β位碳原子一起所形成的環(huán)(第一環(huán))不為芳族的。第二環(huán)可為芳族的，其中此環(huán)稠合至第一環(huán)。第一環(huán)為飽和的，除了與第二環(huán)共享的碳環(huán)原子(橋原子)之外，這些碳環(huán)原子可為第二環(huán)的芳族環(huán)體系中的一部分。

雙環(huán)雜環(huán)為具有雜原子的雜環(huán)，此雜原子諸如第一環(huán)或者第二環(huán)中的n、s或o。

在一個實施方案中，雜原子存在于第一環(huán)中。在一個實施方案中，雜原子存在于第二環(huán)中。

雜環(huán)包括一個或多個雜原子，所述雜原子獨立選自n、s及o。在一個實施方案中，雜環(huán)包括一個或兩個(諸如一個)雜原子。

在一個實施方案中，雜原子為氮。

在一個實施方案中，存在一個雜原子，諸如一個氮雜原子。

在碳環(huán)或雜環(huán)為單環(huán)的情況下，任選地用-r^c單取代或雙取代-r^a與-r^b中的各個碳環(huán)原子。

在碳環(huán)或雜環(huán)為雙環(huán)的情況下，任選地用-r^d(-r^d包括-r^c)單取代或雙取代-r^a及-r^b中的各個碳環(huán)原子。

在提及氮環(huán)原子的情況下，可將環(huán)原子提供為基團-nh-，且在適宜情況下，任選地可用-rⁿ或-r^na取代氮原子。若另一氮環(huán)原子為芳族環(huán)體系的一部分或為不飽和鍵的一部分，則此另一氮環(huán)原子可為未經(jīng)取代的。

在提及雜環(huán)中的硫環(huán)原子的情況下，可將硫環(huán)原子提供為-s-、-s(o)-或-s(o)2-，諸如-s-。

在一個實施方案中，在適宜情況下，用-r^c或-r^d單取代或雙取代(諸如單取代)碳環(huán)或雜環(huán)中的一個碳環(huán)原子。在此實施方案中，碳環(huán)或雜環(huán)中的剩余碳原子可為未經(jīng)取代的。當碳環(huán)或雜環(huán)為單環(huán)時，此實施方案為優(yōu)選的。

在一個實施方案中，雜環(huán)具有氮環(huán)原子且任選地用-rⁿ取代該原子，其中例外情況為經(jīng)連接至基團-x-的α位碳的氮環(huán)原子，任選地用-r^na取代此氮環(huán)原子。

在一個實施方案中，在氮環(huán)原子存在于雜環(huán)中的情況下，該環(huán)原子可為經(jīng)取代的。在此實施方案中，碳環(huán)或雜環(huán)中的剩余碳原子可為未經(jīng)取代的。當雜環(huán)為單環(huán)時，此實施方案為優(yōu)選的。

應(yīng)注意，-r^na的定義不包含原本將與氮環(huán)原子一起形成酰氨基的基團。

當存在第二環(huán)且該第二環(huán)為含有一個或多個氮原子的芳族環(huán)時，在適宜情況下，可用基團-rⁿ取代芳族環(huán)中的氮原子。

在一個實施方案中，單環(huán)碳環(huán)選自環(huán)己烷及環(huán)戊烷，可如上文所論述的取代此單環(huán)碳環(huán)。

在一個實施方案中，單環(huán)雜環(huán)選自吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、哌嗪、1,4-二氧六環(huán)、嗎啉、硫嗎啉及1,4-二氮雜卓，可如上文所論述的取代此單環(huán)雜環(huán)。

在一個實施方案中，單環(huán)碳環(huán)選自茚滿及萘滿。

在一個實施方案中，雙環(huán)雜環(huán)選自吲哚啉、1,2,3,4-四氫喹啉、1,2,3,4-四氫異喹啉、1,2,3,4-四氫喹喔啉、色滿及二氫苯并呋喃，可如上文所論述的取代此雙環(huán)雜環(huán)。

-r¹⁵

可將基團-r¹⁵與-x-一起視為式(iii)的化合物中的n末端取代基。-r¹⁵含有氨基，此氨基可為基團-nr¹⁶r¹⁷，或基團-nr¹⁶-，其中氮存在為含氮雜環(huán)中的環(huán)原子。

在本發(fā)明的化合物中，必須將氮基團-nr¹⁶r¹⁷鍵合至一個亞甲基(即，基團-ch2-)。因此，-r¹⁵必須含有基團-ch2nr¹⁶r¹⁷。

當在含氮雜環(huán)中提供氮基團-nr¹⁶-(即，-r¹⁷與-r^a形成環(huán)，或-r¹⁷與-r^b形成環(huán))時，必須將氮原子鍵合至一個相鄰碳原子，此碳原子為亞甲基的一部分。此為對基團-r¹⁵的要求。然而，其他相鄰環(huán)碳原子不一定為亞甲基的一部分(可為亞甲基或次甲基)。在一個實施方案中，將-nr¹⁶-中的氮原子鍵合至兩個環(huán)亞甲基(即，在亞甲基中提供相鄰環(huán)碳原子兩者)。在一個實施方案中，將-nr¹⁶-中的氮原子鍵合至作為亞甲基的一部分的碳環(huán)原子及作為亞甲基或次甲基的一部分的碳環(huán)原子。

在一個實施方案中，-r¹⁵選自下文列出的基團。下文所示基團包括-r¹⁷與-r^a一起形成含氮雜環(huán)的基團。

在下文實施方案中，-r^c1為氫或-r^c；-rⁿ¹為氫或-r^na；-r^d1為氫或-r^d；-r^a為氫或-l^a-r^aa；-r^b為氫或-l^b-r^bb；且-r¹⁶獨立為氫或c1-4烷基；-r¹⁷獨立為氫或c1-4烷基；或-nr¹⁶r¹⁷為胍基。如上文所指出，在-q-為共價鍵的情況下，-r^a為-l^a-r^aa，且在-q-為-ch(r^b)-的情況下，-r^a與-r^b之一或兩者不為氫。在含氮雜環(huán)為單環(huán)的情況下，應(yīng)用選自-r^c及-l^b-r^bb、-r^na與-rⁿ中的至少一個基團取代此含氮雜環(huán)。

在一個實施方案中，-r¹⁵選自由以下組成的群組：

在一個實施方案中，-r¹⁵選自由以下組成的群組：

在一個實施方案中，-r¹⁵選自由以下組成的群組：

在一個實施方案中，-r¹⁵選自由以下組成的群組：

在一個實施方案中，-r¹⁵選自由以下組成的群組：

在一個實施方案中，-r¹⁵選自由以下組成的群組：

在一個實施方案中，-r¹⁵選自由以下組成的群組：

在一個實施方案中，-r¹⁵選自由以下組成的群組：

在一個實施方案中，-r¹⁵選自由以下組成的群組：

在一個實施方案中，-r¹⁵選自由以下組成的群組：

在一個實施方案中，-r¹⁵選自由以下組成的群組：

在一個實施方案中，-r¹⁵選自由以下組成的群組：

在一個實施方案中，-r¹⁵為：

諸如

在一個實施方案中，-r¹⁵為：

諸如

在一個實施方案中，-r¹⁵為：

諸如

在一個實施方案中，-r¹⁵為：

諸如

在一個實施方案中，-r¹⁵為：

諸如

上文所示結(jié)構(gòu)包括-r¹⁵含有含氮雜環(huán)的實例。這些是基團-r¹⁷及-r^a與附接的碳原子一起形成氮雜環(huán)的化合物。上文所示氮雜環(huán)為單環(huán)氮雜環(huán)。

可用-r^c1取代基團-r¹⁷與-r^a中的各個碳環(huán)原子。在-r^c1為氫的情況下，碳環(huán)原子為未經(jīng)取代的。

用-rⁿ¹取代基團-r¹⁷與-r^a(在存在的情況下)中的氮環(huán)原子。在-rⁿ¹為氫的情況下，氮環(huán)原子為未經(jīng)取代的。

在含氮雜環(huán)含有另一氮原子的情況下，優(yōu)選的是，在適宜情況下，用-rⁿ或-r^na取代另一氮原子。在此實施方案中，環(huán)碳原子可為未經(jīng)取代的。在含氮雜環(huán)未含有另一氮原子的情況下，用-r^c或-l^b-r^bb取代碳環(huán)原子之一，且優(yōu)選地用-r^c取代碳環(huán)原子團-r¹⁷與-r^a之一。

本發(fā)明的化合物亦包括基團-r¹⁷及-r^a與附接的碳原子一起形成雙環(huán)氮雜環(huán)的化合物。在此實施方案中，-r¹⁷與-r^a中的碳或氮環(huán)原子不一定為經(jīng)取代的(即，-r^d及-rⁿ各自可為氫)。

對于上文所示-r¹⁵基團額外的或替代地，-r¹⁵選自：

對于上文所示-r¹⁵基團額外的或替代地，-r¹⁵選自：

對于上文所示-r¹⁵基團額外的或替代地，在一個實施方案中，-r¹⁵選自：

諸如

在一個實施方案中，-r^a與-r^b可一起形成碳環(huán)或雜環(huán)。碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)原子可為任選取代的?？扇芜x地用-r^c單取代或雙取代碳環(huán)原子。可任選地用-rⁿ取代氮環(huán)原子(在存在的情況下)，但是任選地用-r^na取代連接至基團-x-的α位碳的氮環(huán)原子。

在下文實施方案中，-r^c1為氫或-r^c；-rⁿ¹為氫或-r^na；-r^d1為氫或-r^d；且-r¹⁶獨立為氫或c1-4烷基；-r¹⁷獨立為氫或c1-4烷基；或-nr¹⁶r¹⁷為胍基。在含氮碳環(huán)雜環(huán)為單環(huán)的情況下，任選地用選自-r^c及-r^na與-rⁿ中的至少一個基團取代此含氮碳環(huán)雜環(huán)。

對于上文所示-r¹⁵基團額外的或替代地，在一個實施方案中，-r¹⁵選自：

對于上文所示-r¹⁵基團額外的或替代地，在一個實施方案中，-r¹⁵選自：

-r^a

在一個實施方案中，-r^a不為氫。在一個實施方案中，-r^a為-l^a-r^aa。在一個實施方案中，-r^a為-r^aa。在這些實施方案中，-r^b(若存在)可為氫。

在一個實施方案中，在-r^a不為氫的情況下，例如在-r^a為-l^a-r^aa或-r^a與-r¹⁷一起形成含氮雜環(huán)的情況下，-r¹⁵為含有氨基的基團：

在-r^a為-l^a-r^aa的情況下，應(yīng)注意，此基團并不包含含有基團-c(o)n(r¹¹)-*的取代基，其中星號指示與基團-x-的α位碳的附接點。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，在存在基團-c(o)n(r¹¹)-*的情況下，生物活性下降。

在一個實施方案中，-r^a與-r¹⁷一起形成5員至10員含氮單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。

在一個實施方案中，-r^a與-r^b一起形成5員至10員碳環(huán)或雜環(huán)。此處，-q-不為共價鍵。

在一個實施方案中，-r^a不為-nhet或-net2，例如其中r¹⁵-x-是對多粘菌素b九肽(pmbn)的n末端取代基。

在一個實施方案中，-r^a不為-nhr^pa或-n(r^pa)2，其中-r^pa為c1-10烷基，諸如c8-10烷基，諸如c1-8烷基，諸如c1-4烷基，諸如c1-2烷基，例如其中r¹⁵-x-是對多粘菌素b九肽(pmbn)的n末端取代基。

在一個實施方案中，-r^a不為具有附接于基團-x-的α位碳的氧原子的基團。在一個實施方案中，-r^a不為具有附接于基團-x-的α位碳的氮原子的基團。可由此解釋基團-l^a-r^aa的定義。

-r^b

在一個實施方案中，-r^b(在存在的情況下)為氫。在一個實施方案中，-q-為共價鍵及因此-r^b不存在。

在一個實施方案中，-r^b為-l^a-r^bb。在一個實施方案中，-r^b為-r^bb。在這些實施方案中，-r^a可為氫。

在一個實施方案中，-r^b不為c3-10環(huán)烷基，例如不為環(huán)己基。

在一個實施方案中，-r^b與-r¹⁷一起形成5員至10員含氮單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。

在一個實施方案中，-r^a與-r^b一起形成5員至10員碳環(huán)或雜環(huán)。此處，-q-不為共價鍵。

在-q-存在且為含氮雜環(huán)的一部分且-r^b為-l^a-r^bb的情況下，含氮雜環(huán)為任選取代的。因此，任選地用-r^c取代-r^b與-r¹⁷中的各個碳環(huán)原子，且任選地用-rⁿ取代-r^b與-r¹⁷中的各個氮環(huán)原子。

在一個實施方案中，-r^a與-r^b之一為氫。因此，-r^a與-r^b的另一個不為氫。

應(yīng)注意，基團-l^b-r^bb包含含有基團-c(o)n(r¹¹)-*的取代基，其中星號指示與基團-x-的β位碳的附接點。

-r^c、-rⁿ與-r^na

基團-r^a與-r¹⁷或-r^b與-r¹⁷可一起形成5員至10員含氮單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，且-r^a與-r^b可一起形成5員至10員單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，或一起形成5員至10員單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。存在于含氮雜環(huán)及碳環(huán)或雜環(huán)中的環(huán)原子可為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的，如本文所描述。

含氮雜環(huán)包括環(huán)原子，所述環(huán)原子為-r^a與-r¹⁷或-r^b與-r¹⁷的一部分。在-r^a與-r¹⁷或-r^b與-r¹⁷形成含氮單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)的情況下，可任選地用-r^c取代基團-r^a與-r¹⁷或基團-r^b與-r¹⁷中的各個碳環(huán)原子?？捎?r^c單取代或雙取代這些碳環(huán)原子。在一個實施方案中，任選地用-r^c單取代各個碳環(huán)原子。

如本文所描述，必須取代含氮單環(huán)雜環(huán)。取代基可存在為對環(huán)原子的取代基，此環(huán)原子為-r^a與-r¹⁷或-r^b與-r¹⁷的一部分。因此，在適宜情況下，存在基團-r^c、-rⁿ或-r^na?；蛘?，取代基可存在于基團-x-的碳處(即，存在-l^b-r^bb)。

含氮雜環(huán)可含有其他氮環(huán)原子。在適宜情況下，可任選地用-rⁿ取代各個其他氮環(huán)原子。然而，在將其他氮原子鍵合至基團-x-的α位碳的情況下，任選地用-r^na取代該環(huán)氮原子。

在一個實施方案中，-r^a與-r^b一起形成5員至10員單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)。在單環(huán)中，任選地用-r^c單取代或雙取代-r^a與-r^b中的各個環(huán)碳原子?？捎?r^c單取代或雙取代這些碳環(huán)原子。在一個實施方案中，任選地用-r^c單取代各個碳環(huán)原子。在雙環(huán)中，任選地用-r^d單取代或雙取代-r^a與-r^b中的各個環(huán)碳原子。可用-r^d單取代或雙取代這些碳環(huán)原子。

5員至10員單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)可含有氮環(huán)原子。在適宜情況下，可任選地用-rⁿ取代各個氮環(huán)原子。然而，在將另一氮原子鍵合至基團-x-的α位碳的情況下，任選地用-r^na取代該環(huán)氮原子。

可用氧代(＝o)取代碳環(huán)原子之一，所述碳環(huán)原子為-r^a與-r¹⁷、-r^b與-r¹⁷或-r^a與-r^b的一部分。未用氧代取代連接至-n(r¹⁶)-中的氮原子的環(huán)碳原子。在用氧代取代此碳環(huán)原子的情況下，可將此碳環(huán)原子接合至酰氨基中的另一氮環(huán)原子(在存在此氮環(huán)原子的情況下)。應(yīng)注意，可將另一氮原子連接至基團-x-的α位碳原子。本發(fā)明人理解，在含氮雜環(huán)內(nèi)使酰氨基存在為對基團-x-的β位碳的取代基的情況下，生物活性并未下降。

在一個實施方案中，在將環(huán)碳原子連接至另一氮環(huán)原子且此氮環(huán)原子連接至基團-x-的α位碳原子的情況下，未用氧代取代該環(huán)碳原子。

類似地，在用氧代取代此碳環(huán)原子的情況下，可將此碳環(huán)原子接合至另一個氧環(huán)原子(在存在此氧環(huán)原子的情況下)且可形成酯基。

在一個實施方案中，含氮雜環(huán)并未包括環(huán)酰氨基、氨基甲酸酯基、脲基或酯基。

在一個實施方案中，連接至基團-x-的α位碳的另一氮環(huán)原子并非酰氨基、氨基甲酸酯基或脲基的一部分。

在一個實施方案中，連接至基團-x-的α位碳的另一氧環(huán)原子并非氨基甲酸酯基或酯基的一部分。

在-r¹⁷與-r^a形成單環(huán)含氮雜環(huán)的情況下，必須取代一個環(huán)原子(與基團-x-的α位及β位碳原子一起所形成的)。此處，單環(huán)氮雜環(huán)必須具有存在于碳環(huán)原子或另一氮環(huán)原子(在存在的情況下)上的取代基。因此，至少一個基團-r^c、-rⁿ、-r^na或-l^b-r^bb必須存在為對含氮雜環(huán)的取代基。在一個實施方案中，至少一個基團-r^c及-rⁿ及-r^na必須存在為對含氮雜環(huán)的取代基。

在一個實施方案中，在-r¹⁷與-r^a形成單環(huán)含氮雜環(huán)的情況下，-r¹⁷與-r^a中的一個或兩個環(huán)原子為經(jīng)取代的。-r¹⁷與-r^a中的剩余環(huán)原子為未經(jīng)取代的。在一個實施方案中，-r¹⁷與-r^a中的一個環(huán)原子為經(jīng)取代的。

在一個實施方案中，在-r¹⁷與-r^a形成單環(huán)含氮雜環(huán)的情況下，用-r^c取代-r¹⁷與-r^a中的一個碳環(huán)原子，且-r¹⁷與-r^a中的剩余環(huán)原子為未經(jīng)取代的。

在一個實施方案中，在-r¹⁷與-r^a形成單環(huán)含氮雜環(huán)及雜環(huán)具有另一氮環(huán)原子的情況下，在適宜情況下，用-rⁿ或-r^na取代另一氮，且-r¹⁷與-r^a中的剩余環(huán)原子為未經(jīng)取代的。

在一個實施方案中，在-r¹⁷與-r^a形成單環(huán)含氮雜環(huán)及雜環(huán)具有另一氮環(huán)原子的情況下，用-r^c取代-r¹⁷與-r^a中的一個碳環(huán)原子，且-r¹⁷與-r^a中的剩余環(huán)原子為未經(jīng)取代的。

在-r¹⁷與-r^b形成單環(huán)氮雜環(huán)的情況下，環(huán)(與基團-x-的β位碳原子一起所形成的)中的環(huán)原子無需經(jīng)取代。若基團-r^a為氫，則單環(huán)氮雜環(huán)必須具有存在于碳環(huán)原子或另一氮環(huán)原子(在存在的情況下)上的取代基。然而，若基團-r^a不為氫，則碳環(huán)原子或另一氮環(huán)原子(在存在的情況下)無需經(jīng)取代。

在一個實施方案中，在-r¹⁷與-r^b形成單環(huán)含氮雜環(huán)的情況下，-r¹⁷與-r^b中的一個或兩個環(huán)原子為經(jīng)取代的。-r¹⁷與-r^b中的剩余環(huán)原子為未經(jīng)取代的。在一個實施方案中，-r¹⁷與-r^b中的一個環(huán)原子為經(jīng)取代的。在這些實施方案中，-r^a可為氫。

在一個實施方案中，在-r¹⁷與-r^b形成單環(huán)含氮雜環(huán)的情況下，用-r^c取代-r¹⁷與-r^b中的一個碳環(huán)原子，且-r¹⁷與-r^b中的剩余環(huán)原子為未經(jīng)取代的。

在一個實施方案中，在-r¹⁷與-r^b形成單環(huán)含氮雜環(huán)及雜環(huán)具有另一氮環(huán)原子的情況下，用-rⁿ取代另一氮，且-r¹⁷與-r^b中的剩余環(huán)原子為未經(jīng)取代的。

在一個實施方案中，在-r¹⁷與-r^b形成單環(huán)含氮雜環(huán)及雜環(huán)具有另一氮環(huán)原子的情況下，用-r^c取代-r¹⁷與-r^b中的一個碳環(huán)原子，且-r¹⁷與-r^b中的剩余環(huán)原子為未經(jīng)取代的。

雙環(huán)含氮雜環(huán)可為未經(jīng)取代的。此處，可將第二稠環(huán)視為對第一環(huán)的取代基。

在一個實施方案中，在-r¹⁷與-r^a形成雙環(huán)含氮雜環(huán)的情況下，用-r^d取代-r¹⁷與-r^a中的一個碳環(huán)原子，且-r¹⁷與-r^a中的剩余環(huán)原子為未經(jīng)取代的。

在一個實施方案中，在-r¹⁷與-r^a形成雙環(huán)含氮雜環(huán)及雜環(huán)具有另一氮環(huán)原子的情況下，在適宜情況下，用-rⁿ或-r^na取代另一氮，且-r¹⁷與-r^a中的剩余環(huán)原子為未經(jīng)取代的。

在一個實施方案中，在-r¹⁷與-r^a形成雙環(huán)含氮雜環(huán)及雜環(huán)具有另一氮環(huán)原子的情況下，用-r^d取代-r¹⁷與-r^a中的一個碳環(huán)原子，且-r¹⁷與-r^a中的剩余環(huán)原子為未經(jīng)取代的。

在一個實施方案中，當提供為雙環(huán)含氮雜環(huán)的第一環(huán)上的取代基時，基團-r^d為-r^c。

-r^d

在一個實施方案中，各個-r^d獨立選自-r^c、鹵素、-oh及-nh2。

在一個實施方案中，各個-r^d獨立選自-r^c及鹵素。

在一個實施方案中，各個-r^d獨立為-r^c。

在一個實施方案中，各個-r^d為獨立-l^c-r^cc。

雙環(huán)含氮雜環(huán)含有第一環(huán)及第二環(huán)。第一環(huán)為氮雜環(huán)，包括基團-x-的β位碳原子。

在一個實施方案中，用-r^c任選地單取代或雙取代-r¹⁷與-r^a中的各個碳環(huán)原子，所述各個碳環(huán)原子為第一環(huán)的一部分。

第二環(huán)為稠合至第一環(huán)的環(huán)。用-r^d任選地單取代或雙取代-r¹⁷與-r^a中的各個碳環(huán)原子，所述各個碳環(huán)原子為第二環(huán)的一部分。

-l^a-

基團-l^a-可為共價鍵。

或者，-l^a-可為連接基團。星號用于指示基團-l^a-與-r^aa的基團附接點位置所在。因此，剩余附接點連接至基團-x-的α位碳。

應(yīng)注意，-l^a-不為基團-n(r¹¹)c(o)-*，其中星號為與-r^aa的附接點。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，此類基團具有弱生物活性，如上文所論述的。

在一個實施方案中，連接基團選自-r^l-*、-o-l^aa-*、-n(r¹¹)-l^aa-*及-c(o)-l^aa-*。

在一個實施方案中，連接基團選自-r^l-*、-o-l^aa-*及-c(o)-l^aa-*。

在一個實施方案中，連接基團選自-r^l-*、-n(r¹¹)-l^aa-*及-c(o)-l^aa-*。

在一個實施方案中，連接基團選自-r^l-*及-c(o)-l^aa-*。

在一個實施方案中，連接基團選自-r^l-*、-o-l^aa-*及-n(r¹¹)-l^aa-*。

在一個實施方案中，連接基團選自-r^l-*及-o-l^aa-*。

在一個實施方案中，連接基團為-r^l-*。

-l^b-

基團-l^b-可為共價鍵。

或者，-l^b-可為連接基團。

星號用于指示基團-l^b-與-r^bb的基團附接點位置所在。因此，剩余附接點連接至基團-x-的β位碳(即，-ch(r^b)-中的碳原子)。

在一個實施方案中，連接基團選自-r^l-*、-o-l^aa-*、-oc(o)-l^aa-*、-n(r¹¹)-l^aa-*、-c(o)-l^aa-*及-c(o)o-l^aa-*。

在一個實施方案中，連接基團選自-r^l-*、-o-l^aa-*、-n(r¹¹)-l^aa-*、-c(o)-l^aa-*、-c(o)o-l^aa-*及-c(o)n(r¹¹)-l^aa-*。

在一個實施方案中，連接基團選自-r^l-*、-o-l^aa-*、-n(r¹¹)-l^aa-*、-c(o)-l^aa-*及-c(o)o-l^aa-*。

在一個實施方案中，連接基團選自-r^l-*、-o-l^aa-*及-n(r¹¹)-l^aa-*。

在一個實施方案中，連接基團為-r^l-*。

另外或替代地，連接基團選自-n(r¹¹)s(o)-l^aa-*及-n(r¹¹)s(o)2-l^aa-*。

在一個實施方案中，連接基團為-n(r¹¹)s(o)2-l^aa-*。

在一個實施方案中，連接基團為-n(r¹¹)s(o)2-*。

另外或替代地，連接基團選自-s(o)n(r¹¹)-l^aa-*及-s(o)2n(r¹¹)-l^aa-*。

在一個實施方案中，連接基團為-s(o)n(r¹¹)-l^aa-*。

在一個實施方案中，連接基團為-s(o)2n(r¹¹)-l^aa-*。

-l^c-

基團-l^c-可為共價鍵。

或者，-l^c-可為連接基團。

星號用于指示基團-l^c-與-r^cc的基團附接點位置所在。因此，剩余附接點連接至碳環(huán)原子。

在一個實施方案中，連接基團選自-r^l-*、-o-l^aa-*、-oc(o)-l^aa-*、-n(r¹¹)-l^aa-*、-c(o)-l^aa-*及-c(o)o-l^aa-*。

在一個實施方案中，連接基團選自-r^l-*、-o-l^aa-*、-n(r¹¹)-l^aa-*、-c(o)-l^aa-*、-c(o)o-l^aa-*及-c(o)n(r¹¹)-l^aa-*。

在一個實施方案中，連接基團選自-r^l-*、-o-l^aa-*、-n(r¹¹)-l^aa-*、-c(o)-l^aa-*及-c(o)o-l^aa-*。

在一個實施方案中，連接基團選自-r^l-*、-o-l^aa-*及-n(r¹¹)-l^aa-*。

在一個實施方案中，連接基團為-r^l-*。

另外或替代地，連接基團選自-n(r¹¹)s(o)-l^aa-*及-n(r¹¹)s(o)2-l^aa-*。

在一個實施方案中，連接基團為-n(r¹¹)s(o)2-l^aa-*。

在一個實施方案中，連接基團為-n(r¹¹)s(o)2-*。

另外或替代地，連接基團選自-s(o)n(r¹¹)-l^aa-*及-s(o)2n(r¹¹)-l^aa-*。

在一個實施方案中，連接基團為-s(o)n(r¹¹)-l^aa-*。

在一個實施方案中，連接基團為-s(o)2n(r¹¹)-l^aa-*。

-l^aa-

在一個實施方案中，基團-l^aa-獨立為共價鍵。

在一個實施方案中，基團-l^aa-獨立為-r^l。

-lⁿ-

在一個實施方案中，基團-lⁿ-獨立為共價鍵。

在一個實施方案中，基團-lⁿ-為連接基團。

星號用于指示基團-lⁿ-與-rⁿⁿ的附接點。因此，剩余附接點連接至氮環(huán)原子。

連接基團可獨立選自-s(o)-l^aa-*、-s(o)2-l^aa-*、-c(o)-l^aa-*及-c(o)n(r¹¹)-l^aa-*。因此，連接基團可與附接的氮原子一起分別形成亞磺酰胺、磺酰胺、酰胺及脲官能度。

在一個實施方案中，連接基團獨立選自-s(o)2-l^aa-*、-c(o)-l^aa-*及-c(o)n(r¹¹)-l^aa-*。

在一個實施方案中，連接基團獨立選自-s(o)2-l^aa-*及-c(o)n(r¹¹)-l^aa-*。

應(yīng)注意，基團-lⁿ-僅存在為另一環(huán)氮原子的取代基，所述另一環(huán)氮原子未連接至基團-x-的α位碳。在將另一環(huán)氮原子連接至基團-x-的α位碳的情況下，任選地用-r^l-rⁿⁿ取代此環(huán)氮原子。基團-r^l-rⁿⁿ不允許連接至基團-x-的α位碳的亞磺酰胺、磺酰胺、酰胺及脲基團。據(jù)信在其他環(huán)位置處容許亞磺酰胺、磺酰胺、酰胺及脲官能度的存在。

-r^l-

在一個實施方案中，各個-r^l-獨立選自c1-12亞烷基、c2-12亞雜烷基、c3-10亞環(huán)烷基及c5-10亞雜環(huán)基。

然而，在將-l^aa-連接至基團c1-12烷基的情況下，-r^l-不為c1-12亞烷基。在另一實施方案中，在將-l^aa-連接至基團c1-12烷基的情況下，-r^l-不為c1-12亞烷基且不為c2-12亞雜烷基。

在-r^l-為亞雜烷基的情況下，可將-r^l-經(jīng)由亞雜烷基的雜原子(諸如n、o或s)(在存在的情況下)或亞雜烷基的碳原子連接至-r^aa、-r^bb、-r^cc或-rⁿⁿ。經(jīng)由亞雜烷基的碳原子產(chǎn)生其他連接點，例如其中使亞雜烷基附接于碳原子或雜原子(諸如n、o或s)?？山?jīng)由亞雜烷基的雜原子產(chǎn)生其他連接點，例如其中使亞雜烷基附接于碳原子。然而，優(yōu)選的是，經(jīng)由亞雜烷基的碳原子產(chǎn)生其他連接點，尤其是其中-r^l-存在于基團-l^aa-中。

在-r^l-為亞雜環(huán)基的情況下，可將-r^l-經(jīng)由亞雜環(huán)基的環(huán)氮雜原子(在存在的情況下)或亞雜環(huán)基的碳環(huán)原子連接至-r^aa、-r^bb、-r^cc或-rⁿⁿ。經(jīng)由亞雜環(huán)基的環(huán)碳原子產(chǎn)生其他連接點，例如其中使亞雜環(huán)基附接于碳原子或雜原子(諸如n、o或s)?？山?jīng)由亞雜環(huán)基的環(huán)氮雜原子產(chǎn)生其他連接點，例如其中使亞雜環(huán)基附接于碳原子。

在一個實施方案中，基團-r^l-獨立選自c1-12亞烷基及c2-12亞雜烷基。

在一個實施方案中，基團-r^l-獨立選自c1-12亞烷基及c3-10亞環(huán)烷基。

在一個實施方案中，基團-r^l-獨立為c1-12亞烷基。

可用一個或多個基團-r^s取代基團-r^l-。因此，任選地用一個或多個基團-r^s取代各個c1-12亞烷基、c2-12亞雜烷基、c3-10亞環(huán)烷基及c5-10亞雜環(huán)基。指定的基團可為未經(jīng)取代或經(jīng)單取代的?；鶊F-r^s可存在為對碳原子的取代基?？扇芜x地用-r^s單取代或雙取代碳原子。

在氮原子存在于基團中(諸如在亞雜環(huán)基或亞雜烷基中)的情況下，可任選地用基團-r¹²取代該氮原子。

在一個實施方案中，基團-r^l-為未經(jīng)取代的。

在一個實施方案中，c1-12亞烷基選自c1-6亞烷基、c1-4亞烷基、c2-6亞烷基及c2-4亞烷基。

在一個實施方案中，亞烷基為直鏈的。

在一個實施方案中，c1-12亞烷基選自-ch2-、-ch2ch2-及-ch(ch3)-。

在一個實施方案中，c1-12亞烷基為-ch2-，例如當將此基團連接至環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基時。

在一個實施方案中，c2-12亞雜烷基選自c2-6亞雜烷基及c2-4亞雜烷基。

在一個實施方案中，c2-12亞雜烷基選自-ch2o-*、-ch2ch2o-*、-ch2nh-*、-ch2ch2nh-*、-ch2n(r¹²)-*及-ch2ch2n(r¹²)-*，其中星號指示與-r^aa、-r^bb、-r^cc或-rⁿⁿ的附接點。因此，可將亞雜烷基中的雜原子連接至-r^aa、-r^bb、-r^cc或-rⁿⁿ。可經(jīng)由亞雜烷基的碳原子產(chǎn)生其他連接點。在s原子存在于亞雜烷基中的情況下，s原子可呈s、s(o)或s(o)2形式。

在一個實施方案中，c3-10亞環(huán)烷基選自亞環(huán)丙基、亞環(huán)戊基及亞環(huán)己基。在一個實施方案中，c3-10亞環(huán)烷基為亞環(huán)己基。

在一個實施方案中，c5-10亞雜環(huán)基為c5-6亞雜環(huán)基。

在一個實施方案中，c5-10亞雜環(huán)基選自亞哌啶基、亞哌嗪基、亞嗎啉基及亞硫嗎啉基。可將亞雜環(huán)基經(jīng)由環(huán)碳或環(huán)氮原子連接至-r^aa、-r^bb、-r^cc或-rⁿⁿ。可經(jīng)由亞雜環(huán)基的碳原子產(chǎn)生其他連接點。

在存在氮原子的情況下，任選地用-r¹²取代氮原子。

在s原子存在于亞雜環(huán)基中的情況下，s原子可呈s、s(o)或s(o)2形式。

-r^aa、-r^bb、-r^cc及-rⁿⁿ

在存在-r^aa、-r^bb、-r^cc及-rⁿⁿ中的每一個的情況下，其獨立選自c1-12烷基、c3-10環(huán)烷基、c4-10雜環(huán)基及c5-12芳基。

在一個實施方案中，c1-12烷基選自c1-6烷基、c1-7烷基、c1-4烷基、c2-6烷基、c2-4烷基、c3-10烷基、c3-7烷基、c4-10烷基及c6-10烷基。

在一個實施方案中，烷基為直鏈的。

在一個實施方案中，烷基為支鏈的。

在一個實施方案中，c1-12烷基不包括c8烷基。

在一個實施方案中，c3-10環(huán)烷基為c3-6環(huán)烷基或c5-6環(huán)烷基。

在一個實施方案中，c3-10環(huán)烷基為環(huán)己基。

在一個實施方案中，c4-10雜環(huán)基選自c5-10雜環(huán)基、c6-10雜環(huán)基、c5-7雜環(huán)基及c5-6雜環(huán)基。

在一個實施方案中，c4-10雜環(huán)基選自四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基及哌嗪基。

在一個實施方案中，c4-10雜環(huán)基選自四氫吡喃基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基。

在s原子存在于雜環(huán)基中的情況下，s原子可呈s、s(o)或s(o)2形式。

在存在氮原子的情況下，任選地用-r¹²取代氮原子。

可經(jīng)由環(huán)氮雜原子或環(huán)碳原子連接雜環(huán)基。在雜環(huán)基是對氮原子(例如，存在于基團-r^l-中的)的取代基的情況下，將雜環(huán)基經(jīng)由環(huán)碳原子連接至該氮原子。

可經(jīng)由環(huán)氮雜原子或環(huán)碳原子連接芳基，尤其是雜芳基(諸如吲哚)。在雜芳基是對氮原子的取代基的情況下，將雜芳基經(jīng)由環(huán)碳原子連接至該氮原子。通常，經(jīng)由環(huán)碳原子連接芳基。

在一個實施方案中，c5-12芳基選自c6-12碳芳基及c5-12雜芳基。

在一個實施方案中，c5-12芳基選自苯基、吡啶基及萘基，任選地連同1,3-苯并間二氧雜戊烯基及吡啶酮基一起。

在一個實施方案中，c6-12碳芳基選自苯基、萘基、色滿基、異色滿基及1,3-苯并間二氧雜戊烯基。經(jīng)由芳族環(huán)碳原子連接色滿基、異色滿基及1,3-苯并間二氧雜戊烯基。下文參看基團-g提供關(guān)于術(shù)語碳芳基的含義的進一步論述。

在一個實施方案中，c6-12碳芳基選自苯基及萘基。

在一個實施方案中，c5-12雜芳基選自c5-10雜芳基及c5-6雜芳基。

在一個實施方案中，c5-12雜芳基選自獨立地由以下組成的群組：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基及吡啶酮基。

下文參看基團-g提供關(guān)于術(shù)語雜芳基的含義的進一步論述。

在存在的情況下，任選地在碳處用-r^s及在氮處用-r¹²取代各個c1-12烷基、c3-10環(huán)烷基、c4-10雜環(huán)基及c5-12芳基。各個基團可具有一個、兩個、三個或更多個基團-r^s。在一個實施方案中，雜環(huán)基或雜芳基可具有一個、兩個、三個或更多個基團-r¹²。

在一個實施方案中，基團為經(jīng)單取代的。

在一個實施方案中，基團為未經(jīng)取代的。

基團-r^s存在為對碳原子的取代基?？扇芜x地用-r^s單取代或雙取代碳原子。

在提供氮原子(諸如在雜環(huán)基或雜芳基中)的情況下，可任選地用基團-r¹²取代該氮。

在一個實施方案中，-r^aa獨立選自c1-12烷基及c5-12芳基。

在一個實施方案中，-r^aa獨立為c1-12烷基。在一個實施方案中，-r^aa獨立為c2-12烷基，諸如c3-12烷基。

在一個實施方案中，-r^aa獨立為c5-12芳基。

在一個實施方案中，-r^bb獨立選自c1-12烷基、c4-10雜環(huán)基及c5-12芳基，例如當-l^b-為共價鍵時，或例如當-r^a為氫時。

在一個實施方案中，-r^bb獨立選自c1-12烷基、c3-10環(huán)烷基、c4-10雜環(huán)基及c5-12芳基，例如當-r^b是對雜環(huán)環(huán)碳原子的取代基時。

在一個實施方案中，-r^bb獨立選自c1-12烷基及c5-12芳基。

在一個實施方案中，-r^bb獨立為c1-12烷基。在一個實施方案中，-r^bb獨立為c2-12烷基，諸如c3-12烷基。

在一個實施方案中，-r^bb獨立為c5-12芳基。

在一個實施方案中，基團-rⁿⁿ獨立選自c1-12烷基及c5-12芳基。

在一個實施方案中，-rⁿⁿ獨立為c1-12烷基。在一個實施方案中，-rⁿⁿ獨立為c2-12烷基，諸如c3-12烷基。

在一個實施方案中，-rⁿⁿ獨立為c5-12芳基。

-r^s

基團-r^s是對各個c1-12烷基、c3-10環(huán)烷基、c4-10雜環(huán)基、c5-12芳基、c1-12亞烷基、c2-12亞雜烷基、c3-10亞環(huán)烷基及c5-10亞雜環(huán)基的任選的取代基。在基團任選取代的情況下，可任選地用一個或多個基團-r^s取代此基團?？扇芜x地用-r^s單取代基團。

基團-r^s是對碳原子的任選的取代基。碳原子可為經(jīng)單取代、經(jīng)雙取代或經(jīng)三取代的。

在一個實施方案中，在存在-r^s的情況下，各個-r^s獨立選自-oh、-or¹²、鹵素、-r¹²、-nhr¹²、-nr¹²r¹³、-c(o)r¹²、-cooh及-coor¹²。

在一個實施方案中，在存在-r^s的情況下，各個-r^s獨立選自-or¹²、鹵素、-r¹²、-nhr¹²、-nr¹²r¹³、-c(o)r¹²、-cooh及-coor¹²。

在一個實施方案中，在存在-r^s的情況下，各個-r^s獨立選自-or¹²、鹵素及-r¹²。

在-r^s是對烷基的取代基的情況下，-r^s不為-r¹²。

在-r^s為鹵素的情況下，-r^s可選自氟、氯、溴及碘，諸如氯及溴，諸如氯。

在一個實施方案中，在用-r^s雙取代碳原子的情況下，這些基團可與附接的碳一起形成c3-6碳環(huán)或c5-6雜環(huán)，其中任選地用一個或多個基團-r¹²取代碳環(huán)及雜環(huán)。在s原子存在于雜環(huán)基中的情況下，s原子可呈s、s(o)或s(o)2形式。

在一個實施方案中，c3-6碳環(huán)為環(huán)戊烷或環(huán)己烷，諸如環(huán)己烷。

在一個實施方案中，c5-6雜環(huán)選自哌啶、哌嗪、嗎啉、硫嗎啉、四氫呋喃及四氫吡喃。

-r¹²及-r¹³

各個-r¹²與-r¹³獨立為c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、苯基或芐基。

在-r¹²與-r¹³兩者皆附接于n的情況下，兩者可與n原子一起形成5員或6員雜環(huán)，諸如吡咯烷、哌嗪、哌啶、硫嗎啉或嗎啉。任選地用c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、苯基或芐基取代雜環(huán)。

在一個實施方案中，-r¹²或-r¹³基團獨立為c1-6烷基、苯基或芐基。

在一個實施方案中，-r¹²或-r¹³基團獨立為c1-6烷基。

在一個實施方案中，c1-6烷基選自甲基及乙基。

在一個實施方案中，c1-6鹵代烷基為-cf3。

-r¹¹

在一個實施方案中，基團-r¹¹獨立選自氫、甲基及乙基。

在一個實施方案中，-r¹¹獨立為氫。

關(guān)于wo2014/188178中的化合物(i)及(ii)的實施方案

本案的化合物可使用wo2014/188178的化合物(i)及(ii)中的基團-r⁵作為基團-r^t。

-x-及-r⁵

式(i)的化合物不包含多粘菌素b的脫酰變體(脫酰多粘菌素b-dapb)、多粘菌素d的脫酰變體、多粘菌素e的脫酰變體(脫酰粘菌素-dac))或多粘菌素m的脫酰變體或環(huán)桿菌素a。式(i)的化合物不包含多粘菌素b的九肽變體(pmbn)、多粘菌素d的九肽變體、多粘菌素e的九肽變體或多粘菌素m的九肽變體或環(huán)桿菌素a。

在一個實施方案中，-x-及-r⁵一起不為α-氨基酸殘基，例如當-a-為共價鍵時。α-氨基酸殘基為這樣的基團，其中-x-為-c(o)-且-r⁵具有基團-nr⁶r⁷(諸如nh2)作為基團-x-的α位碳原子的取代基。

在一個實施方案中，-x-及-r⁵一起不為thr、ser、α,γ-二氨基丁酸(dab)或α,β-二氨基丙酸(dap)殘基。

在一個實施方案中，例如在式(i)的化合物的核心為多粘菌素b的情況下，x及r⁵一起不為lys、arg、dap、ser、phe、trp、leu或ala殘基。

在一個實施方案中，-x-及-r⁵一起不為lys、arg、dap、ser、phe、trp、leu、ala、α,γ-二氨基丁酸(dab)或α,β-二氨基丙酸(dap)殘基。

在一個實施方案中，-x-及-r⁵一起不為ala、ser、thr、val、leu、ile、pro、phe、tyr、trp、his、lys或arg殘基。

在一個實施方案中，-x-及-r⁵一起不為ala、ser、thr、val、leu、ile、pro、phe、tyr、trp、his、lys、arg、α,γ-二氨基丁酸(dab)或α,β-二氨基丙酸(dap)殘基。

在一個實施方案中，-x-及-r⁵一起不為α-氨基酸(例如，d或lα-氨基酸，例如，lα-氨基酸)。

在一個實施方案中，當-x-為-c(o)-時，-r⁵不為二氨基苯基(諸如3,5-二氨基苯基)。

-r⁵

在一個實施方案中，-r⁵為g-l²-l¹-。

-r⁵可為g-l¹-，例如其中-l²-為共價鍵。

-r⁵可為g-l²-，例如其中-l¹-為共價鍵。

-r⁵可為-g，例如其中-l¹-及-l²-為共價鍵。

在一個實施方案中，-r⁵為d-l¹-。

-r⁵可為-d，例如其中-l¹-為共價鍵。

在一個實施方案中，-r⁵具有一個、兩個或三個羥基和/或-nr⁶r⁷基團?？稍?r⁵內(nèi)的任何基團(包括-g、-d、-l¹-及-l²-)上提供這些基團。在一個實施方案中，將這些基團提供為對-g、-d及-l¹-的取代基。

應(yīng)注意，羥基及-nr⁶r⁷基團為對基團d-l¹-的任選的取代基。

在下文論述羥基及-nr⁶r⁷取代基的情況下，可將這些取代基稱為對-r⁵的取代基。

在一個實施方案中，一個、兩個或三個羥基和/或-nr⁶r⁷基團為對-r⁵的任選的取代基。此可為下述情況：-l¹-為含氮c2-12亞雜烷基和/或-l²-為含氮c4-10亞雜環(huán)基和/或-d為含氮c4-10雜環(huán)基。

在一個實施方案中，-r⁵具有至少5個、至少6個、至少7個或至少8個碳原子存在。

在一個實施方案中，-r⁵具有1個、2個或3個氮原子存在。在一個實施方案中，氮原子為堿性氮原子。氮原子可作為nh存在。

在一個實施方案中，-r⁵具有1個、2個或3個氧原子存在。

在一個實施方案中，r⁵不為氨基環(huán)己基，例如當-a-為共價鍵，-x-為-c(o)-及-r¹、-r²及-r³為多粘菌素b的氨基酸殘基時。

okimura等人描述在n末端處具有氨基環(huán)己基的多粘菌素b九肽化合物。未描述這些化合物與活性劑組合使用。

在一個實施方案中，-r⁵不為選自由以下基團組成的群組的氨基環(huán)己基：順-2-氨基環(huán)己基、反-2-氨基環(huán)己基、順-3-氨基環(huán)己基、順-4-氨基環(huán)己基及反-4-氨基環(huán)己基。另外或替代地，-r⁵不為反-3-氨基環(huán)己基。

連接物：-l²-l¹-及-l¹-

在基團g-l²-l¹-及d-l¹-內(nèi)，可將-l²-l¹-及-l¹-視為將基團-x-連接至-g或-d的連接物。連接物可不存在，例如其中-l¹-及-l²-為共價鍵。

g-l²-l¹-中的-l²-l¹-

在一個實施方案中，-l¹-及-l²-兩者皆為共價鍵。因此，將基團-g直接連接至-x-。此處，-g上必須存在羥基或氨基(諸如一個、兩個或三個羥基和/或-nr⁶r⁷基團)。

在-l¹-為含氮c2-12亞雜烷基和/或-l²-為含氮c4-10亞雜環(huán)基的情況下，用一個、兩個或三個羥基和/或-nr⁶r⁷基團取代g-l²-l¹-并非必需的。

-d-l¹-中的-l¹-

在一個實施方案中，-l¹-為共價鍵。因此，將基團-d直接連接至-x-。在用羥基或氨基(諸如一個、兩個或三個羥基和/或-nr⁶r⁷基團)取代基團d-l¹-的情況下，在-d上必須存在基團。

在-l¹-為含氮c2-12亞雜烷基和/或-d為含氮c4-10雜環(huán)基的情況下，用一個、兩個或三個羥基和/或-nr⁶r⁷基團取代d-l¹-并非必需的。

-l¹-

在一個實施方案中，-l¹-為共價鍵或c1-12亞烷基。

在一個實施方案中，-l¹-為共價鍵。

在一個實施方案中，-l¹-為c1-12亞烷基或c2-12亞雜烷基。

在一個實施方案中，-l¹-為c1-12亞烷基。

在一個實施方案中，-l¹-為c1-12亞烷基(例如，c1-6、c1-4或c1-2亞烷基)。

在一個實施方案中，-l¹-為-ch2-或-ch2ch2-。

在一個實施方案中，-l¹-為c2-12亞烷基(例如，c2-6或c2-4亞烷基)。

在一個實施方案中，-l¹-為c3-12亞烷基(例如，c3-6、c4-12、c5-12或c6-12亞烷基)。

亞烷基為飽和脂族亞烷基。

亞烷基可為直鏈或支鏈亞烷基。在一個實施方案中，亞烷基為直鏈的。

在-l¹-為亞烷基且用一個、兩個或三個羥基和/或-nr⁶r⁷基團取代r⁵的情況下，這些取代基中的一個或多個可為對亞烷基的取代基。

在一個實施方案中，亞烷基具有一個、兩個或三個取代基。

在一個實施方案中，亞烷基具有一個或兩個取代基(諸如一個取代基)。

在一個實施方案中，亞烷基上的取代基的數(shù)目不大于亞烷基中的碳原子的數(shù)目。因此，在-l¹-為c2亞烷基的情況下，可用至多兩個取代基取代此基團。

在適宜情況下，額外取代基(在存在的情況下)可位于-g或-d上。

在一個實施方案中，亞烷基為未經(jīng)取代的。

在一個實施方案中，-l¹-為c2-12亞雜烷基。亞雜烷基為其中用選自n、o及s的雜原子置換碳原子中的一個或多個(諸如兩個或三個或更多個)的亞烷基。c4中的上標(例如，4)指示碳原子及雜原子的總數(shù)。應(yīng)理解，亞雜烷基的雜原子不為附掛的氨基、羥基或硫醇基。

在一個實施方案中，亞雜烷基含有一個或兩個雜原子(例如，一個或兩個氮原子，諸如一個或兩個-nh-)。

在一個實施方案中，亞雜烷基為含氮亞雜烷基。

可將雜原子提供為亞烷基鏈的中斷物(例如，-ch2-nh-ch2-)。

可將雜原子提供為端基以用于連接至-x-、-l²-、-g或-d(例如，-ch2-ch2-nh-或-nh-ch2-ch2-)。在這些實施方案中，將雜原子鍵合至-x-、-l²-、-g或-d中的碳原子。

在一個實施方案中，亞雜烷基的雜原子不共價鍵合至基團-x-。

在一個實施方案中，亞雜烷基的雜原子不共價鍵合至基團-l²-、-g或-d(在存在的情況下)。在一替代實施方案中，亞雜烷基的雜原子(諸如-nh-)共價鍵合至基團-l²-、-g或-d(在存在的情況下)。

在一個實施方案中，-l¹-為c2-12亞雜烷基(例如，c2-6、c2-4、c3-6、c3-12、c4-6或c4-12亞雜烷基)。

亞雜烷基為飽和脂族亞雜烷基。

亞雜烷基可為直鏈或支鏈亞雜烷基。在一個實施方案中，亞雜烷基為直鏈的。

在一個實施方案中，-l¹-為-nh-ch2ch2-nh-ch2-。

在一個實施方案中，-l¹-為-ch2-nh-ch2ch2-。

在一個實施方案中，亞雜烷基為未經(jīng)取代的。

在一個實施方案中，例如用一個或兩個羥基和/或-nr⁶r⁷基團(諸如一個羥基或-nr⁶r⁷基團)取代亞雜烷基。在亞雜烷基內(nèi)的碳原子上提供取代基。

在一個實施方案中，亞雜烷基上的取代基的數(shù)目不大于亞雜烷基中的碳原子的數(shù)目。

在亞雜烷基為經(jīng)取代的情況下，優(yōu)選地不在共價鍵合至亞雜烷基的雜原子的碳原子上提供取代基。在亞雜烷基為經(jīng)取代的情況下，可在未鍵合至雜原子的碳原子上提供取代基。

-l²-

在一個實施方案中，-l²-為共價鍵。

在一個實施方案中，-l²-為c4-10亞雜環(huán)基，例如當-l¹-為c1-12亞烷基時。

在一個實施方案中，-l²-為c4-7亞雜環(huán)基(例如，c5-7或c5-6亞雜環(huán)基)。

在一個實施方案中，c4-10亞雜環(huán)基含有選自n、s及o的一個或兩個雜原子。在存在s原子的情況下，可為s、s(o)或s(o)2形式。在存在n原子的情況下，可為nh或nr形式，其中r為c1-4烷基(諸如甲基或乙基)。

在一個實施方案中，亞雜環(huán)基為含氮亞雜環(huán)基。亞雜環(huán)基可含有一個或兩個氮原子?？稍谶m宜情況下用c1-4烷基任選地取代各個氮原子。在一個實施方案中，亞雜環(huán)基僅含有氮雜原子。

在一個實施方案中，亞雜環(huán)基為未經(jīng)取代的。因此，根據(jù)需要在別處(例如，在-l¹-(在存在的情況下)上或在-g或-d上)提供羥基和/或-nr⁶r⁷基團。

在一個實施方案中，經(jīng)由亞雜環(huán)基環(huán)的碳原子或氮原子(在存在的情況下)將亞雜環(huán)基連接至-l¹-或-x-。

在一個實施方案中，經(jīng)由亞雜環(huán)基環(huán)的碳原子或氮原子(在存在的情況下)將亞雜環(huán)基連接至-g。

在一個實施方案中，-l²-選自亞哌啶基、亞哌嗪基及亞吡咯烷基。

在一個實施方案中，-l²-選自1,4-亞哌啶基、1,4-亞哌嗪基及1,3-亞吡咯烷基。

羥基及-nr⁶r⁷取代基的位置

在一個實施方案中，可用一個、兩個或三個羥基取代基團-r⁵(諸如g-l²-l¹-或d-l¹-)。

在一個實施方案中，用一個羥基取代-r⁵。

在一個實施方案中，可用一個、兩個或三個基團-nr⁶r⁷取代基團-r⁵。

在一個實施方案中，用一個-nr⁶r⁷基團取代-r⁵。

在一個實施方案中，用兩個或三個基團-nr⁶r⁷取代-r⁵。

在一個實施方案中，可用一個或兩個基團-nr⁶r⁷及一個、兩個或三個羥基取代基團-r⁵。

在一個實施方案中，用一個-nr⁶r⁷基團及一個羥基取代-r⁵。

在一個實施方案中，羥基(諸如一個、兩個或三個羥基)為對-g的取代基。

在一個實施方案中，羥基(諸如一個、兩個或三個羥基)為對-d的取代基。

在一個實施方案中，在適宜情況下(例如，-l¹-為亞烷基或亞雜烷基的情況下)，羥基(諸如一個、兩個或三個羥基)為對-l¹-的取代基。

在一個實施方案中，在適宜情況下(例如，-l²-為亞雜環(huán)基的情況下)，羥基(諸如一個、兩個或三個羥基)為對-l²-的取代基。

在一個實施方案中，-nr⁶r⁷基團(諸如一個、兩個或三個-nr⁶r⁷基團)為對-g的取代基。

在一個實施方案中，-nr⁶r⁷基團(諸如一個、兩個或三個-nr⁶r⁷基團)為對-d的取代基。

在一個實施方案中，在適宜情況下(例如，-l¹-為亞烷基或亞雜烷基的情況下)，-nr⁶r⁷基團(諸如一個、兩個或三個-nr⁶r⁷基團)為對-l¹-的取代基。

在一個實施方案中，在適宜情況下(例如，-l²-為亞雜環(huán)基的情況下)，-nr⁶r⁷基團(諸如一個、兩個或三個-nr⁶r⁷基團)為對-l²-的取代基。

在一個實施方案中，任選地用(i)、(ii)及(iii)取代g-l²-l¹-，例如其中l(wèi)¹-為含氮c2-12亞雜烷基和/或-l²-為含氮c4-10亞雜環(huán)基。在一個實施方案中，附帶條件不適用，因此(i)、(ii)及(iii)不為任選的取代基。

在一個實施方案中，用以下基團取代g-l²-l¹-：

(i)一個或兩個羥基，或

(ii)一個或兩個基團-nr⁶r⁷，或

(iii)一個基團-nr⁶r⁷及一個羥基，

附帶條件為：當-l¹-為含氮c2-12亞雜烷基和/或-l²-為含氮c4-10亞雜環(huán)基時，(i)、(ii)及(iii)為任選的取代基。

為了避免引起懷疑，在據(jù)稱用一個羥基(-oh)取代基團-r⁵的情況下，-r⁵內(nèi)不存在另一個羥基。同樣地，在據(jù)稱用一個基團-nr⁶r⁷取代基團-r⁵的情況下，-r⁵內(nèi)不存在另一個基團-nr⁶r⁷。類似地，在-r⁵具有兩個或三個羥基或-nr⁶r⁷基團的情況下，羥基或-nr⁶r⁷基團的總數(shù)為兩個或三個。

如本文所描述，在存在基團-nr⁶r⁷的情況下，優(yōu)選的是，基團-nr⁶r⁷不為基團-x-的α位碳原子處的取代基。

如下文將進一步詳細描述，在存在羥基的情況下，羥基可為基團-x-的α位碳原子處的取代基。

在一個實施方案中，在-r⁵具有多于一個的取代基的情況下，取代基不位于相同的碳原子上。

在本案中不應(yīng)將羧基(-cooh)視為羥基。

在-l¹-具有兩個以上碳原子存在(例如，c2-12亞烷基或c3-12亞雜烷基)的情況下，可在基團-x-的α位碳原子處提供取代基(在存在的情況下)。

類似地，在-l¹-及-l²-兩者皆為共價鍵且-g為c2-12烷基的情況下，基團c2-12烷基可在基團-x-的α位碳原子處具有取代基。

在一個實施方案中，用羥基(例如，一個、兩個或三個羥基)取代-l¹-及在基團-x-的α位碳原子處提供羥基。具有此取代的化合物的實例包括本案中的示例性化合物27。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，在α碳處具有羥基的化合物與將羥基連接(例如)至基團-x-的非α位(例如，基團-x-的β位或γ位)碳原子的那些化合物(諸如示例性化合物25)相比具有特別改良的增強活性。

類似地，在-l¹-及-l²-兩者皆為共價鍵且-g為c2-12烷基的情況下，基團c2-12烷基可具有在基團-x-的α位碳原子處所提供的羥基。

在-l¹-具有兩個以上碳原子存在(例如，c2-12亞烷基或c3-12亞雜烷基)的情況下，可在基團-x-的非α位碳原子處提供取代基(在存在的情況下)。舉例而言，可在基團-x-的β位或γ位碳原子處提供取代基。在一個實施方案中，在基團-x-的α位碳原子處不提供取代基。

類似地，在-l¹-及-l²-兩者皆為共價鍵且-g為c2-12烷基的情況下，基團c2-12烷基可具有在基團-x-的α位碳原子處不提供的取代基。舉例而言，可在基團-x-的β位或γ位碳原子處提供取代基。

在一個實施方案中，用氨基(例如，一個或兩個氨基)取代-l¹-及在基團-x-的非α位碳原子處提供此氨基(即，-nr⁶r⁷)。具有此取代的化合物的實例包括本案中的示例性化合物10。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，在α碳處具有氨基的化合物(諸如示例性化合物40)與將氨基連接(例如)至基團-x-的β位或γ位碳原子的那些化合物相比可具有特別減小的增強活性。

類似地，在-l¹-及-l²-兩者皆為共價鍵且-g為c2-12烷基的情況下，基團c2-12烷基可具有在基團-x-的非α位碳原子(例如，基團-x-的β位或γ位)處提供的氨基。

在一個實施方案中，在基團-l¹-(例如，c2-12亞烷基或c2-12亞雜烷基)的末端碳或-c2-12烷基的末端碳(在存在的情況下)處提供氨基或羥基取代基。

在一個實施方案中，d-l¹-中的基團-l¹-為共價鍵。因此，將-d直接連接至基團-x-，-d為c4-10雜環(huán)基。

在一個實施方案中，基團-l²-為c4-10雜環(huán)基。在-l¹-為共價鍵的情況下，將-l²-直接連接至基團-x-。

下文論述這些雜環(huán)基中任一個至-x-的連接。

在一個實施方案中，基團-x-的α位原子可為雜環(huán)基的環(huán)碳原子。可將雜環(huán)基的環(huán)雜原子共價鍵合至基團-x-的α位環(huán)碳原子(即，環(huán)雜原子位于基團-x-的β位)。在一個實施方案中，基團-x-的β位環(huán)雜原子為o或s(諸如o)。在一個實施方案中，基團-x-的β位環(huán)雜原子不為n。

在一個實施方案中，基團-x-的γ位環(huán)雜原子為o、s或n。

在一個實施方案中，在-l¹-及-l²-兩者皆為共價鍵且-g為c5-12雜芳基的情況下，可經(jīng)由基團-x-的α位環(huán)碳原子將雜芳基連接至基團-x-。在一個實施方案中，環(huán)雜原子(諸如n)不連接至基團-x-的α位碳原子?；蛘撸h(huán)雜原子(諸如o或s)連接至基團-x-的α位碳原子。

在一個實施方案中，基團g-l²-l¹-具有一個、兩個或三個羥基和/或-nr⁶r⁷取代基。可在適宜情況下于基團-g-、-l²-或-l¹-中的一個或多個上提供這些取代基。在一個實施方案中，在-g-和/或-l¹-上提供取代基。在-l¹-為c2-12亞雜烷基的情況下，一個、兩個或三個羥基和/或-nr⁶r⁷取代基為任選的。

基團d-l¹-任選地具有一個、兩個或三個羥基和/或-nr⁶r⁷取代基。在存在取代基的情況下，可在適宜情況下于-d或-l¹-上提供這些取代基。

在一個實施方案中，-r⁵為g-l²-l¹-，其中-g為c5-12芳基。

在一個實施方案中，-r⁵為g-l²-l¹-，其中-g為c3-10環(huán)烷基或-c2-12烷基，或-r⁵為d-l¹-，其中d為c4-10雜環(huán)基。

在一個實施方案中，用以下基團取代g-l²-l¹-：(i)一個、兩個或三個羥基，(ii)一個、兩個或三個基團-nr⁶r⁷，或(iii)一個或兩個基團-nr⁶r⁷及一個、兩個或三個羥基。在g-l²-l¹-中存在芳基的情況下，用選自以下基團的一個或多個取代基獨立任選地取代此芳基：-c1-4烷基、鹵素、-cn、-no2、-cf3、-nr¹⁰c(o)r¹⁰、-con(r¹⁰)2、-coor⁹、-ocor¹⁰、-nr¹⁰coor¹⁰、-ocon(r¹⁰)2、-ocf3、-nr¹⁰con(r¹⁰)2、-or⁹、-sr⁹、-nr¹⁰so2r¹⁰、-so2n(r¹⁰)2及-so2r¹⁰，其中各個-r⁹獨立為-c1-4烷基及各個-r¹⁰獨立為-h或-c1-4烷基。

在一個實施方案中，用以下基團任選地取代d-l¹-：(i)一個、兩個或三個羥基，(ii)一個、兩個或三個基團-nr⁶r⁷，或(iii)一個、兩個或三個基團-nr⁶r⁷及一個、兩個或三個羥基。

在一個實施方案中，用以下基團取代d-l¹-：(i)一個、兩個或三個羥基，(ii)一個、兩個或三個基團-nr⁶r⁷，或(iii)一個、兩個或三個基團-nr⁶r⁷及一個、兩個或三個羥基。

可用羥基和/或-nr⁶r⁷基團取代基團c3-10環(huán)烷基、c2-12烷基及c4-10雜環(huán)基。在環(huán)烷基或雜環(huán)基包括稠合芳族環(huán)的情況下，可用本文所描述的任選的取代基任選地取代該芳族環(huán)。任選的進一步取代基不包括羥基和/或-nr⁶r⁷基團。

用羥基和/或-nr⁶r⁷基團取代基團c5-12芳基且c5-12芳基為任選地經(jīng)進一步取代的。任選的進一步取代基不包括羥基和/或-nr⁶r⁷基團。

用羥基和/或-nr⁶r⁷基團取代-g及-d的c3-10環(huán)烷基、c2-12烷基、c5-12芳基及c4-10雜環(huán)基并非必需的。在一個實施方案中，在存在的情況下，可在-r⁵的連接物組件(例如，-l¹-和/或-l²-)上提供羥基和/或-nr⁶r⁷基團。

在-r⁵含有雜環(huán)基或亞雜烷基(例如作為-l¹-、-l²-或-d的一部分，諸如含氮雜環(huán)基或含氮亞雜烷基)的情況下，羥基和/或-nr⁶r⁷基團可為任選的。

在一個實施方案中，用以下基團取代g-l²-l¹-：

(i)一個、兩個或三個羥基，或

(ii)一個、兩個或三個基團-nr⁶r⁷，或

(iii)一個或兩個基團-nr⁶r⁷及一個、兩個或三個羥基，

附帶條件為：當-l¹-為含氮c2-12亞雜烷基和/或-l²-為含氮c4-10雜環(huán)基時，(i)、(ii)及(iii)為任選的取代基。

在一個實施方案中，用以下基團取代g-l²-l¹-：

(i)一個、兩個或三個羥基，或

(ii)一個、兩個或三個基團-nr⁶r⁷，或

(iii)一個或兩個基團-nr⁶r⁷及一個、兩個或三個羥基。

-d

多粘菌素化合物的n末端取代基可包括c4-10雜環(huán)基(“雜環(huán)基”)。因此，在一個實施方案中，-r⁵包括基團-d，基團-d為c4-10雜環(huán)基。

在一個實施方案中，-d為含氮雜環(huán)基。在此類實施方案中，羥基及-nr⁶r⁷基團為任選的。

在雜環(huán)基不含氮原子的情況下，必須用一個、兩個或三個羥基和/或-nr⁶r⁷基團取代-d及-l¹-的任一個或兩者或-l¹-必須為含氮c2-12亞雜烷基。

在一個實施方案中，c4-10雜環(huán)基為c4-6或c5-6雜環(huán)基(諸如c5雜環(huán)基或c6雜環(huán)基)。

在一個實施方案中，c4-10雜環(huán)基含有選自n、s及o的一個或兩個雜原子。在存在s原子的情況下，可為s、s(o)或s(o)2形式。在存在n原子的情況下，可為nh或nr形式，其中r為c1-4烷基(諸如甲基或乙基)。

在一個實施方案中，雜環(huán)基為含氮雜環(huán)基。

在一個實施方案中，c4-10雜環(huán)基為哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氧六環(huán)基、硫嗎啉基(包括氧化硫嗎啉基)或吡咯烷基。

在一個實施方案中，c4-10雜環(huán)基為哌啶基、哌嗪基、硫嗎啉基(包括氧化硫嗎啉基)、吡咯烷基或嗎啉基。

在一個實施方案中，c4-10雜環(huán)基為哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基。

在存在雜環(huán)基的情況下，經(jīng)由環(huán)碳原子或環(huán)n原子(在存在的情況下)將雜環(huán)基連接至-l¹-或-x-。在一個實施方案中，經(jīng)由環(huán)碳原子連接雜環(huán)基。在另一實施方案中，經(jīng)由環(huán)氮原子(在存在的情況下)連接雜環(huán)基。

在用一個、兩個或三個羥基和/或-nr⁶r⁷基團取代雜環(huán)基的情況下，這些基團為對雜環(huán)基環(huán)碳原子的取代基。

在一個實施方案中，羥基或-nr⁶r⁷基團(在存在的情況下)為環(huán)雜原子的β位環(huán)碳原子的取代基。

在一個實施方案中，若經(jīng)取代，則雜環(huán)基具有一個或兩個取代基的最大值，這些取代基可為相同或不同的。

在一個實施方案中，雜環(huán)基中的碳原子的總數(shù)與-r⁶及-r⁷(在存在的情況下)中存在的碳原子的總數(shù)一起為至少5個、至少6個、至少7個或至少8個。

為了避免引起懷疑，術(shù)語中的指數(shù)“cx-y”(諸如“c4-7雜環(huán)基”)及類似物指示環(huán)原子的數(shù)目，這些環(huán)原子可為碳原子或雜原子(例如，n、o、s)。舉例而言，哌啶基為c6雜環(huán)基的實例。

關(guān)于基團-d的術(shù)語“雜環(huán)基”是指這樣的基團，(1)此基團具有一個或多個雜原子(例如，n、o、s)，這些雜原子形成環(huán)體系的一部分，其中環(huán)體系包含一個環(huán)或兩個或更多個稠環(huán)，其中環(huán)體系中的至少一個環(huán)為非芳族環(huán)，且(2)此基團通過非芳族環(huán)原子(即，為非芳族環(huán)的一部分的環(huán)原子，此非芳族環(huán)為環(huán)體系的一部分)附接于分子的其余部分。舉例而言：哌啶基及哌啶-4-基兩者皆為c6雜環(huán)基的實例；2,3-二氫-1h-吲哚-1-基為c9雜環(huán)基的實例；及十氫-喹啉-5-基及1,2,3,4-四氫喹啉-4-基兩者皆為c10雜環(huán)基的實例。

任選的取代基是描述為c5-12芳基的任選取代基的那些取代基。

在一個實施方案中，在雜環(huán)基含有兩個或更多個稠環(huán)的情況下，各個環(huán)為非芳族的。

在一個實施方案中，雜環(huán)基包含一個環(huán)。

-g

基團-g選自c3-10環(huán)烷基、c2-12烷基及c5-12芳基。下文提供對這些基團的每一個的描述?？稍谶m宜時與任何-l¹-及-l²-一起使用下文所論述的基團。

c3-10環(huán)烷基

多粘菌素化合物的n末端取代基可包括c3-10環(huán)烷基(“環(huán)烷基”)。因此，-g可為c3-10環(huán)烷基。

當-g為c3-10環(huán)烷基時，-l¹-可為共價鍵、c1-12亞烷基或c2-10亞雜烷基(例如，共價鍵或c1-12亞烷基)。

當-g為c3-10環(huán)烷基時，-l²-可為共價鍵或c4-12雜環(huán)基(例如，共價鍵)。

在一個實施方案中，c3-10環(huán)烷基為c3-8或c3-6環(huán)烷基。

在一個實施方案中，c3-10環(huán)烷基為環(huán)戊基或環(huán)己基。

在一個實施方案中，若經(jīng)取代，環(huán)烷基具有一個或兩個取代基的最大值，這些取代基可為相同或不同的。

在一個實施方案中，環(huán)烷基上的取代基的數(shù)目不大于環(huán)烷基中的碳原子的數(shù)目。因此，在烷基為c6烷基的情況下，可用至多六個取代基取代此基團。

在一個實施方案中，環(huán)烷基中的碳原子的總數(shù)與-r⁶及-r⁷(在存在的情況下)中存在的碳原子的總數(shù)一起為至少5個、至少6個、至少7個或至少8個。

在一個實施方案中，環(huán)烷基為具有單個羥基或-nr⁶r⁷基團的環(huán)己基(諸如4-經(jīng)取代環(huán)己基)。在一個實施方案中，環(huán)烷基為具有單個羥基或-nr⁶r⁷基團的環(huán)戊基(諸如2-或3-經(jīng)取代環(huán)戊基)。

在一個實施方案中，環(huán)烷基為未經(jīng)取代的。在此實施方案中，取代基位于連接物-l²-l¹-上，因此不可為共價鍵。

在一個實施方案中，例如在式(i)的化合物的核心為多粘菌素b的情況下，基團g-l²-l¹-不為2-氨基環(huán)己基、3-氨基環(huán)己基或4-氨基環(huán)己基。

為了避免引起懷疑，“環(huán)烷基”是指這樣的基團，(1)此基團具有包含一個環(huán)或兩個或更多個稠環(huán)的環(huán)體系，其中稠環(huán)體系中的一個環(huán)可為芳族環(huán)，且(2)此基團通過非芳族環(huán)原子(即，為非芳族環(huán)的一部分的環(huán)原子，此非芳族環(huán)為環(huán)體系的一部分)附接于分子的其余部分。舉例而言：環(huán)烷基為c6環(huán)烷基的實例；及四氫萘-2-基為c10環(huán)烷基的實例。

在存在芳族環(huán)的情況下，該芳族環(huán)可為任選取代的。任選的取代基是描述為c5-12芳基的任選取代基的那些取代基。

在一個實施方案中，在環(huán)烷基包含兩個或更多個稠環(huán)的情況下，各個環(huán)為非芳族的。

在一個實施方案中，環(huán)烷基包含一個環(huán)。

c2-12烷基

多粘菌素化合物的n末端取代基可為c2-12烷基(“烷基”)。因此，-g可為c2-12烷基。

當-g為c2-12烷基時，-l¹-可為共價鍵或c2-10亞雜烷基(諸如共價鍵)。

當-g為c2-12烷基時，-l²-可為共價鍵或c4-12雜環(huán)基(例如，共價鍵)。

在一個實施方案中，在-g為c2-12烷基的情況下，-l²-及-l¹-兩者皆為共價鍵。因此，將基團-g直接連接至-x-。

在一個實施方案中，c2-12烷基為c3-12烷基(例如，c4-12或c6-12烷基)。

在一個實施方案中，c2-12烷基為c2-6烷基(例如，c2-4烷基)。

烷基為飽和脂族烷基。烷基可為直鏈或支鏈烷基。

在一個實施方案中，烷基是支鏈的且該支鏈不位于基團-l²-、-l¹-或-x-的α位碳原子處。

在一個實施方案中，烷基上的取代基的數(shù)目不大于烷基中的碳原子的數(shù)目。因此，在烷基為c2烷基的情況下，可用至多兩個取代基取代此基團。

在一個實施方案中，烷基中的碳原子的總數(shù)與-r⁶及-r⁷(在存在的情況下)中存在的碳原子的總數(shù)一起為至少5個、至少6個、至少7個或至少8個。

在一個實施方案中，烷基在末端碳處具有取代基。末端碳是指若不具有取代基則本將為ch3的碳原子。在支鏈烷基中，此碳可為烷基的最長直鏈部分的末端處的碳原子。

在一個實施方案中，烷基具有位于末端碳原子的β位或γ位碳原子處的取代基。

如上文所指出的，在一個實施方案中，作為對烷基的取代基存在的-nr⁶r⁷基團是對基團-l²-、-l¹-或-x-的非α位碳原子的取代基。

如上文所指出的，在一個實施方案中，作為對烷基的取代基存在的羥基是對基團-l²-、-l¹-或-x-的α位碳原子的取代基。

在一個實施方案中，烷基在基團-l²-、-l¹-或-x-的α位碳原子處不具有取代基。

在一個實施方案中，若經(jīng)取代，烷基具有一個或兩個取代基的最大值，這些取代基可為相同或不同的。

在本發(fā)明的替代方面中，多粘菌素化合物的n末端取代基為c1-12烷基。在一個實施方案中，-r⁵為c1-12烷基(諸如c1烷基)。在-r⁵為c1烷基的情況下，存在一個取代基(諸如一個-nr⁶r⁷基團)。

c5-12芳基

多粘菌素化合物的n末端取代基可包括或可為c5-12芳基(“芳基”)。因此，-g可為c5-12芳基。

當-g為c5-12芳基時，-l¹-可為共價鍵、c1-12亞烷基或c2-10亞雜烷基(例如，共價鍵或c1-12亞烷基)。

當-g為c5-12芳基時，-l²-可為共價鍵或c4-12雜環(huán)基(例如，共價鍵)。

任選地用除任何羥基或-nr⁶r⁷基團之外的這些取代基取代芳基。

在一個實施方案中，c5-12芳基為c5-7芳基。

在一個實施方案中，c5-12芳基為c6-10碳芳基或c5-12雜芳基。

在一個實施方案中，c5-12芳基為c6-10碳芳基。

在一個實施方案中，c6-10碳芳基為苯基或萘基。

在一個實施方案中，c6-10碳芳基為苯基。

在一個實施方案中，c5-12芳基為c5-12雜芳基(例如，c5-10、c5-6、c5或c6雜芳基)。雜芳基可含有一個或兩個氮原子，且另外或替代地，在雜芳基為c5雜芳基的情況下，雜芳基可含有氧或硫原子。

在一個實施方案中，c5-12雜芳基獨立為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基或吲哚基。另外或替代地，c5-12雜芳基獨立為吡啶酮。

在基團-g中存在雜芳基的情況下，經(jīng)由環(huán)碳原子或環(huán)n原子(在存在的情況下)將雜芳基連接至-l¹-、-l²-或-x-。在一個實施方案中，經(jīng)由環(huán)碳原子連接雜芳基。在另一實施方案中，經(jīng)由環(huán)氮原子(在存在的情況下)連接雜芳基。

在一個實施方案中，c5-12芳基為苯基或吡啶。

為了避免引起懷疑，“雜芳基”是指這樣的基團，(1)此基團具有一個或多個雜原子(例如，n、o、s)，這些雜原子形成環(huán)體系的一部分，其中環(huán)體系包含一個環(huán)或兩個或更多個稠環(huán)，其中環(huán)體系中的至少一個環(huán)為芳族環(huán)，且(2)此基團通過芳族環(huán)原子(即，為芳族環(huán)的一部分的環(huán)原子，此芳族環(huán)為環(huán)體系的一部分)附接于分子的其余部分。舉例而言：吡啶基為c6雜芳基的實例；異喹啉基為c10雜芳基的實例；及1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基為c10雜芳基的實例。

在提供非芳族環(huán)的情況下，此非芳族環(huán)不具有任選的取代基(盡管可具有一個或多個羥基或-nr⁶r⁷基團)。

在一個實施方案中，在雜芳基包含兩個或更多個稠環(huán)的情況下，各個環(huán)為芳族環(huán)。

在一個實施方案中，雜芳基包含一個芳族環(huán)。

雜芳基亦可包括吡啶酮基，吡啶酮基可視為對應(yīng)于具有2-或4-羥基取代基的吡啶基的結(jié)構(gòu)。

類似地，“碳芳基”是指這樣的基團，(1)此基團具有包含一個環(huán)或兩個或更多個稠環(huán)的環(huán)體系，其中環(huán)體系中的至少一個環(huán)為芳族環(huán)，且(2)此基團通過芳族環(huán)原子(即，為芳族環(huán)的一部分的環(huán)原子，此芳族環(huán)為環(huán)體系的一部分)附接于分子的其余部分。舉例而言：苯基為c6碳芳基的實例；及四氫萘-6-基為c10碳芳基的實例。

在一個實施方案中，在碳芳基包含兩個或更多個稠環(huán)的情況下，各個環(huán)為芳族環(huán)。

在存在非芳族環(huán)的情況下，該環(huán)可為碳環(huán)(諸如上文對于萘滿所示)，或環(huán)可為雜環(huán)，如下文對于基團二氫苯并[b][1,4]二氧雜芑-6-基所示。

在一個實施方案中，c5-12芳基不為二氨基苯基(諸如3,5-二氨基苯基)，例如當-x-為-c(o)-及當-l¹-及-l²-兩者皆為共價鍵時。

在一個實施方案中，c5-12芳基不為三羥苯基(諸如3,4,5-三羥苯基)，例如當-x-為-c(o)-時。

應(yīng)注意，sandow等人描述具有經(jīng)修飾的n末端的多粘菌素八肽。n端基含有苯基，苯基任選地由選自羥基、烷氧基、氨基、羧基、烷基氨基及鹵素的1個、2個或3個相同或不同的基團取代?？山?jīng)由亞烷基間隔基和/或亞氨基肟基將苯基連接至n末端?；蛘?，n端基含有2-氨基噻唑-4-基。

sandow等人所研究的實例受限于具有2-氨基噻唑-4-基、芐基或3,4,5-三羥苯基的八肽。不存在使用九肽或十肽的實例，且不存在n端基含有氨基官能度的實例。

應(yīng)注意，wo2012/168820描述具有經(jīng)修飾的n末端的多粘菌素十肽。此專利公開案表明，n端基可包括芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基官能度以及其他選項?？蓪⒎蓟半s芳基連接至另一芳基或雜芳基以及其他選項。連接物可為鍵、-(ch2)n-、-(ch2)n-o-(ch2)p-、-(ch2)n-s-(ch2)p-或-(ch2)n-nr³-(ch2)p-，其中n為0、1、2或3；且p為0、1、2或3；且r³為h或ch3。

wo2012/168820中所研究的實例受限于將一個芳基或雜芳基直接連接至另一芳基或雜芳基的化合物。不存在存在連接物的實例。

芳基取代基

基團-r⁵可包括芳基，例如其中-g為c5-12芳基或c3-10環(huán)烷基含有稠合芳族環(huán)，或其中-d為含有稠合芳族環(huán)的c4-10雜環(huán)基。

任選地用一個或多個取代基取代各個芳基。

在芳基為任選取代的情況下，可存在一個、兩個或三個任選的取代基。

在雜芳基為經(jīng)取代的情況下，可在環(huán)碳原子(例如，芳族環(huán)碳原子)上提供取代基。

各個任選的取代基選自由以下基團組成的清單：-c1-4烷基、鹵素、-cn、-no2、-cf3、-nr¹⁰c(o)r¹⁰、-con(r¹⁰)2、-coor⁹、-ocor¹⁰、-nr¹⁰coor¹⁰、-ocon(r¹⁰)2、-ocf3、-nr¹⁰con(r¹⁰)2、-or⁹、-sr⁹、-nr¹⁰so2r¹⁰、-so2n(r¹⁰)2及-so2r¹⁰，其中各個-r⁹獨立為-c1-4烷基及各個-r¹⁰獨立為-h或-c1-4烷基。

在一個實施方案中，各個任選的取代基獨立選自以下基團：-c1-4烷基、鹵素、-nr¹⁰c(o)r¹⁰、-con(r¹⁰)2、-coor⁹、-ocor¹⁰、-nr¹⁰coor¹⁰、-ocon(r¹⁰)2、-ocf3、-nr¹⁰con(r¹⁰)2、-or⁹及-sr⁹，其中各個-r⁹獨立為-c1-4烷基及各個-r¹⁰獨立為-h或-c1-4烷基。

在一個實施方案中，各個任選取代基獨立選自-c1-4烷基及鹵素。

在一個實施方案中，鹵素為-f、-cl或-br。

在一個實施方案中，在芳族環(huán)中提供氮原子的情況下，可在適宜情況下任選地用-r⁹或-r¹⁰取代此氮原子。

任選取代基可包括-c1-4烷基(例如，-r⁹或-r¹⁰)，此烷基單獨存在或作為較大取代基的一部分。應(yīng)注意，可用一個、兩個或三個羥基和/或-nr⁶r⁷基團取代存在的各個c1-4烷基。

在一個實施方案中，不用羥基或-nr⁶r⁷基團取代-r⁹或-r¹⁰。

-r⁶及-r⁷

在一個實施方案中，各個-r⁶及-r⁷(在存在的情況下)為h。

在一個實施方案中，-r⁶為h及-r⁷為烷基，諸如甲基或乙基，諸如甲基。

在一個實施方案中，-r⁶為甲基或乙基，諸如甲基。

在-g為芳基或環(huán)烷基的情況下，-r⁶及-r⁷可與氮原子一起形成雜環(huán)(例如，c4-10雜環(huán)基)。

在一個實施方案中，c4-10雜環(huán)基含有選自n、s及o的一個或兩個雜原子。在存在s原子的情況下，可為s、s(o)或s(o)2形式。在存在n原子的情況下，可為nh或nr形式，其中r為c1-4烷基(諸如甲基或乙基)。

在一個實施方案中，c4-10雜環(huán)基為哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氧六環(huán)基、硫嗎啉基(包括氧化硫嗎啉基)或吡咯烷基。

在一個實施方案中，c4-10雜環(huán)基為哌啶基、哌嗪基、硫嗎啉基(包括氧化硫嗎啉基)、吡咯烷基或嗎啉基。

在一個實施方案中，c4-10雜環(huán)基為哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基。

在一個實施方案中，存在的一個基團-nr⁷r⁸為胍基(諸如-nhc(nh)nh2)。

-r⁹

在一個實施方案中，-r⁹為甲基或乙基。

在一個實施方案中，-r⁹為甲基。

-r¹⁰

在一個實施方案中，-r¹⁰為-h。

在一個實施方案中，-r¹⁰為甲基或乙基。

在一個實施方案中，-r¹⁰為甲基。

參考文獻

本說明書中所論及的所有文件以引用的方式全部并入本文。

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