以及式(I)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酰胺的晶體多晶型物I的制備和用途。

式(I)的化合物作為鹽皮質激素受體的非類固醇拮抗劑，并可用作預防和/或治療心血管病癥和腎臟病癥如心力衰竭和糖尿病性腎病的藥劑。

式(I)的化合物及其制備方法記載于WO 2008/104306和ChemMedChem 2012，7，1385中，其中這兩篇出版物都公開了合成研究的詳細討論。其中記載的合成方法的缺點在于這一事實：該合成方法不適于進一步的大規(guī)模工藝，因為許多步驟使用高度過量的試劑在非常高的稀釋度下進行，從而得到相對低的總產率。此外，許多中間體的色譜純化過程是必須的，其在技術上通常非常繁瑣并需要消耗大量溶劑，這是昂貴的，因此應盡可能避免。由于安全和工藝技術困難，一些階段難以實現。

因此，需要一種工業(yè)上可行的合成方法，其以高的總產率、低的生產成本和高純度的可再現方式提供式(I)的化合物，并滿足所有的監(jiān)管要求，以便提供活性成分的臨床試驗以及用于以后的監(jiān)管申報。

根據本發(fā)明，已發(fā)現滿足上述要求的非常有效的合成方法。

在出版物ChemMedChem 2012，7，1385——其公開了式(I)的化合物的研究規(guī)模的合成——中，式(I)的化合物由香草醛開始以10個階段制備，總收率為理論值的3.76％。式(I)的化合物通過將色譜級分蒸發(fā)而作為無定形固體獲得；迄今為止尚未記載用于最后階段的多晶型調節(jié)的確定的結晶方法。

以下方案1示出制備式(I)的化合物的已知方法。

方案1：式(I)的化合物的研究規(guī)模的合成

使用三次色譜純化以及一個用于分離式(XIII)外消旋物的對映異構體的手性色譜階段。一些階段在非常高的稀釋度下且使用很大量的試劑來進行。

例如，特別是在該合成中具有核心作用的腈-醛中間體(VI)的制備順序就原子經濟性而言是不可接受的。

此外，該方法不能轉移至工業(yè)規(guī)模中，因為首先使用了非常昂貴的試劑如三氟甲磺酸酐[(III)＝＞(IV)]和過量的丙烯酸叔丁酯。在放大Heck反應(IV)＝＞(V)時，槽中會形成類似于塑料形式的殘余物，其源自過量使用的丙烯酸叔丁酯的聚合。由于其存在著可能引起攪拌器斷裂以及會導致攪拌器裝置中的殘余物太硬而不能除去的危險，因此在工業(yè)方法中這是不可接受的。

也應避免隨后用高碘酸鈉和高毒性的四氧化鋨來使雙鍵斷裂，因為在所述的實驗條件下，會發(fā)生反應延遲，并導致劇烈放熱，從而引起失控反應。

方案2示出本發(fā)明的新方法，其以9個階段得到式(I)的化合物，總收率為理論值的27.7％，，不需要對中間體進行色譜純化。

方案2：本發(fā)明的制備式(I)的化合物的方法

不分離甲酯(XV)和醛(XVI)而是在溶液中直接進一步反應，這使得僅7個階段需要分離。使用制備型手性HPLC方法(例如SMB技術、Varicol)進行對映異構體分離。

醛(VI)由文獻(J.Med.Chem.2007，50，2468-2485)已知，并且在該合成中是重要的中間體。同時，也可以商購所述化合物。

由4-氰基-2-甲氧基甲苯(VIa)開始，用NBS制備二溴化物(VIb)，所述二溴化物(VIb)于乙醇中與2.46當量的硝酸銀(于水中)反應得到目標醛(VI)。文獻中所述的這種合成以及研究規(guī)模的合成中所述的方法完全不適用于放大至數噸的規(guī)模(multi-tonne scale)，以致于亟需一種新的、更有效的且經濟上更可行的合成方法。

可商購相對大量的鹵代苯甲酸(XIV)和(XIVa)。

已開發(fā)了一種非常有效且更廉價的方法，其中不分離中間體(XV)和(XVI)

而是溶解在溶液中進一步反應。這僅僅是可能的，因為各反應的收率和純度都非常高(＞理論值的95％)。甲醚酯(methyl ether ester)(XV)由文獻(Journal of Medicinal Chemistry，1992，第35卷，第734-740頁)已知并通過與高揮發(fā)性的、對健康有害的且昂貴的碘甲烷反應而制備。

通過本發(fā)明的新方法表明可類似地使用非揮發(fā)性的、較不昂貴的硫酸二甲酯是可能的。由酸(XIV)開始，在50-100℃的溫度下，借助輔助堿，將所述酸于溶劑中與硫酸二甲酯反應，得到甲醚酯(XV)，所述溶劑為例如丙酮、2-丁酮、THF、2-甲基-THF、DMF、DMA或NMP，所述輔助堿為例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鋰、N-甲基咪唑、三乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶。此處，本領域技術人員已知的方法是酸的酯化和酚的醚化(Tetrahedron，2013，第69卷，第2807-2815頁；Journal of the American Chemical Society，2013，第135卷，第5656-5668頁)。已發(fā)現特別優(yōu)選使用硫酸二甲酯和碳酸鉀于丙酮中、在回流(56℃)下的反應。在這種情況下，在4小時內將硫酸二甲酯加入到沸騰的反應混合物中。蒸餾出丙酮并替換為甲苯(再蒸餾)。對于后處理，加入水(分解過量的硫酸二甲酯)，使甲苯相分離并用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，隨后將甲苯溶液蒸出至一定體積(用作共沸干燥，即除去水用于后續(xù)階段)。測定溶液含量表明幾乎完全轉化(＞理論值的96％)?？深愃频厥褂寐然衔锎驿寤衔?，其達到的轉化率與溴化合物相同。

醛(XVI)的制備記載于文獻中，其實例包括：Glaxo Group Limited US2008/312209 A1，2008；European Journal of Medicinal Chemistry，1986，第21卷，第397-402頁；Journal of Medicinal Chemistry，1992，第35卷，第734-740頁；Journal of Materials Chemistry，2011，第21卷，第9523-9531頁。然而，反應中所使用的原料非常昂貴且不能大量獲得，因此開發(fā)了由甲醚酯(XV)開始的新方法。通過加入N-甲基哌嗪，于甲苯中使用REDAL(雙(2-甲氧基乙氧基)二氫化鋁鈉)可以將(XV)轉換為醛(XVI)。該方法記載于文獻(Synthesis 2003，第6期，823-828和Tetrahedron 57(2001)2701-2710)中。如果反應以類似于文獻中所述的化學計量進行，則除了所述醛之外，在混合物中還發(fā)現另一種化合物。已表明這是由過度還原最多達10％而形成的相應的芐醇。已表明，將REDAL和N-甲基哌嗪的化學計量準確地調節(jié)至1.21當量的REDAL+1.28當量的N-甲基哌嗪是重要的，這使得可以將這種副產物——其破壞后續(xù)階段中的結晶——減少至＜1％。為此目的，加入0-5℃的65％REDAL于甲苯的溶液(優(yōu)選1.21當量)，并加入1.28當量的N-甲基哌嗪。將如此獲得的含N-甲基哌嗪的REDAL溶液在約30分鐘內加入到溴甲酯(XIV)于甲苯的溶液中，隨后在0℃下攪拌該混合物1小時。將反應溶液于水/酸(優(yōu)選硫酸水溶液)中淬滅，使甲苯相分離并用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。蒸餾出甲苯，并于DMF(用于后續(xù)階段的溶劑)中再蒸餾。反應產率通常為＞理論值的94％。類似地進行與氯化合物的相應反應，并且產率相當。DMF溶液被直接用于后續(xù)反應中。

在進一步的合成過程中，通過本領域技術人員所熟悉的方法，以本身已知的方式將溴代醛(XVI)轉換成腈(Synth.Commun.1994，887-890；Angew.Chemie 2003，1700-1703；Tetrahedron Lett.2007，2555-2557；Tetrahedron Lett.2004，1441-1444；JACS 2003，125，2890-2891；Journal of Organometallic Chemistry 689(2004)，4576-4583)，其中在這種情況下獲得腈醛(VI)。已證明，在溴化合物的情況下，用六氰合鐵酸鉀＊3H₂O作為氰化物源進行鈀催化的反應是特別有利的(Tetrahedron Lett.48(2007)，1087-1090)。為此目的，將溴代醛(XVI)加入到DMF(8-10倍)中，加入0.22當量的六氰合鐵酸鉀＊3H₂O和1當量的碳酸鈉，然后加入0.005當量的乙酸鈀。將混合物加熱至120℃，保持3小時。將溶液冷卻至20℃，然后加入水和乙酸乙酯。分離出乙酸乙酯相，水相再次用乙酸乙酯洗滌，然后將合并的乙酸乙酯相在異丙醇中再蒸餾。在沸騰溫度下通過水沉淀法使產物沉淀。分離后，將產物在真空下干燥。在一些情況下，通過向DMF中加入水而使產物直接沉淀，并將其在分離和干燥后直接用于后續(xù)階段。反應產率通常為＞理論值的85％。乙酸鈀并不適于氯化合物的轉化，且已證明在這種情況下使用本領域技術人員熟悉的鈀催化劑(例如Tetrahedron Lett.48(2007)，1087-1090中所記載的)是有利的，其中產率略低于溴化合物，通常為理論值的80-85％。

肉桂酯(VIII a，b)由式(VI)的醛開始，通過與氰基酯(VIII)的Knoevenagel反應而以E/Z混合物的形式獲得：

在研究方法中，將16.6倍的二氯甲烷和0.2當量的哌啶/0.2當量的冰醋酸在水分離器上加熱20小時。水性后處理后，將產物在蒸發(fā)溶劑后從甲醇中結晶，以理論值的52％獲得目標化合物。

反應優(yōu)選在水分離器上于沸騰的二氯甲烷(10倍)中通過加入5-20摩爾％哌啶(優(yōu)選10摩爾％)和5-20摩爾％冰醋酸(優(yōu)選5-10摩爾％)而進行。反應時間為4-12h，但優(yōu)選5-6h，特別優(yōu)選6h。加入1.0-1.5當量、然而優(yōu)選1.1至1.35當量或1.25當量至1.35當量的氰基酯(VII)。特別優(yōu)選加入1.1當量。氰基酯(VII)的制備記載于Pharmazie，2000，第55卷，第747-750頁和Bioorg.Med.Chem.Lett.16，798-802(2006)中。完成后，將反應冷卻至20℃，用水洗滌有機相兩次。將有機洗滌物于2-丁醇中再蒸餾，并且將E/Z肉桂酯混合物(VIII a+b)不經中間體分離即直接用于與雜環(huán)(IX)的后續(xù)反應中，以得到二氫吡啶(X)：

對于研究規(guī)模的合成中的進一步反應，將混合物與雜環(huán)(IX)于異丙醇中在回流下加熱40小時。

已發(fā)現，反應可在80-160℃的溫度下、在大氣壓下以及在高壓釜(2-10巴)中，優(yōu)選于仲醇如異丙醇、異丁醇、2-戊醇或環(huán)己醇中進行，反應時間為8-40h，但優(yōu)選在大氣壓下于沸騰的2-丁醇中進行20-25h或在高壓釜中于異丙醇中進行(100℃，2-10巴，優(yōu)選3-5巴，8-24h)。對于后處理，將混合物冷卻至0℃至20℃，將晶體濾出并用異丙醇洗滌，然后干燥(在真空中，60℃)。

如果就環(huán)境經濟原因而言應省略使用二氯甲烷，已證明在異丙醇中制備肉桂酯(VIII a，b)是有利的，在這種情況下，將醛(VI)加入到異丙醇(3-9倍，優(yōu)選5-7倍)中，并加入5-20摩爾％哌啶(優(yōu)選5-10摩爾％、10摩爾％)和5-20摩爾％冰醋酸(優(yōu)選5-10摩爾％或10摩爾％)。在30℃下，在3小時內加入1.0-1.5當量、優(yōu)選1.1-1.35當量或1.35當量、特別優(yōu)選1.1當量的氰基酯(VII)，其任選地溶解于少量異丙醇中，并在30℃下將混合物攪拌1小時。在反應過程中，肉桂酯(VIIIa，b)結晶出來。隨后將產物濾出，任選地在冷卻后，優(yōu)選在0℃下，用少量異丙醇(冷卻至0℃)洗滌，并如上所述濕潤地用于后續(xù)反應中。產率為＞理論值的96％。后續(xù)反應優(yōu)選在100℃下在壓力下于10-15倍(相對于醛(VI))、優(yōu)選11-12倍異丙醇中進行20-24小時。反應終止和冷卻后，通過過濾或離心分離產物。隨后將產物在40-90℃下在真空下干燥。由于轉化為肉桂酯幾乎是定量進行的，所以用于后續(xù)階段的方法可易于標準化，而不必在每種情況下調節(jié)雜環(huán)(IX)的量，因為產物可用異丙醇潤濕使用。產率為＞理論值的87％。雜環(huán)(IX)可通過已知的文獻方法(如記載于例如Synthesis 1984，765-766中的方法)制備。

由二氫吡啶(X)開始，乙基醚(XI)通過在酸性催化下與原酸酯(其中R為-H或-甲基)反應而獲得：

在研究規(guī)模的合成中，反應在135℃下、于25倍DMF中、用20.2當量的原甲酸三乙酯和催化量的濃硫酸進行。將混合物濃縮至干，并將殘余物通過色譜法純化，產率為理論值的86％。由于高稀釋度和使用的原甲酸三乙酯(在低溫下高度易燃)——其被極大地過量使用——和隨后的色譜法，因此該方法不適合作為工藝程序。

出人意料地是，已發(fā)現所述反應可于溶劑如二甲基乙酰胺、NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)或DMF(二甲基甲酰胺)中、通過加入4-10重量％、優(yōu)選6-8重量％的濃硫酸而高度濃縮地(每1g反應物最多達1.5g溶劑)進行。出人意料地是，所述反應甚至使用2.5-5當量或5當量的原酸酯進行。已發(fā)現，在所述反應中使用相應的原乙酸三乙酯更為方便，因為一方面其使得反應更加清潔并且它更不易燃，因此特別適合于工藝程序。所述反應優(yōu)選在100-120℃、優(yōu)選115℃的溫度下于DMA(二甲基乙酰胺)和/或NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)中進行。在開始實際反應之前，已證明在高溫(100-120℃，在真空下)下蒸出一些溶劑(DMA和/或NMP)，以便從前體中除去存在的任何異丙醇殘余物是有利的，否則會產生不想要的副產物。反應：攪拌1.5-3小時，優(yōu)選2小時。對于后處理，將水直接加入到混合物中，其中產物結晶析出。為了具有特別穩(wěn)定和可再現的過程，首先加入一部分水(例如1/3)，然后加入晶種，并加入剩余量的水。該程序保證總是獲得相同的晶體多晶型物，其顯示出最佳分離特性。將產物用水洗滌并干燥。產率為＞理論值的92％。

由乙基醚(XI)開始，酸(XII)通過堿性皂化和后續(xù)的酸性后處理而獲得。

在研究規(guī)模的合成中，皂化于DME/水3∶1的混合物中在高稀釋度(33.9倍)下進行。此處，首先必須增加通過量和替換所使用的DME(二甲氧基乙烷)，其具有非常低的閃點并因此認為這對于大規(guī)模使用是特別關鍵的。出人意料地，已發(fā)現所述反應也可非常容易地于THF/水的混合物中高度濃縮地進行。為此目的，反應優(yōu)選在THF/水2∶1的混合物(9倍)中進行，在0-5℃下加入氫氧化鈉水溶液，然后在0-5℃下將混合物攪拌1-2小時。也可使用氫氧化鉀水溶液，但優(yōu)選使用NaOH。對于后處理，將混合物用MTBE(甲基叔丁基醚)和乙酸乙酯萃取，為了分離，將pH用無機酸調節(jié)至pH 6.5-7.0或pH 7，所述無機酸為例如鹽酸、硫酸或磷酸，但優(yōu)選鹽酸。然后將混合物與相應酸的飽和銨鹽溶液(但優(yōu)選氯化銨溶液)混合，其中產物定量地結晶出來。分離后，將產物用水洗滌，并且用乙酸乙酯或乙腈或丙酮(但優(yōu)選乙腈)洗滌，并在40-50℃下真空干燥。產率幾乎定量(99％)。另一種優(yōu)選的后處理：作為另一種后處理，將甲苯加入到混合物中，加入乙酸鈉并在20℃下攪拌混合物，然后分離各相，并在0℃下、用10％鹽酸水溶液將水相調節(jié)至pH 6.5-7.0(可任選地在pH 9.5-10下加入晶種)。將混合物稍加攪拌，將產物濾出、用少量水和甲苯洗滌，并在40-50℃下真空干燥。在這種情況下，達到的產率也是定量的。

在研究階段，按照以下進行酸到酰胺(XIII)的隨后轉化：將酸(XII)溶解于約10倍DMF中，加入1.25當量的1，1′-羰基二咪唑和0.1當量的DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)，并在室溫下將混合物攪拌4小時。隨后，加入20當量的25％水溶液形式的氨，并將該混合物轉移到預熱至110℃的油浴中。在該程序中，立即形成相對大量的氨氣，其從系統(tǒng)中逸出并且還確保壓力的急劇增加。將該混合物加入到約90倍的水中，并通過加入乙酸鈉而調節(jié)至pH 7。將沉淀的產物濾出并干燥(產率：理論值的59％)。另一部分通過充分萃取(約100倍乙酸乙酯)而從母液中分離，其與高度易燃的乙醚一起攪拌并包含約14％DMF。顯然，這樣的方法不能在操作框架中以這種方式實現，因此，非常需要一種替代程序。在這種情況下，分離該部分所需的努力與所分離的量不成比例。

出人意料地，已發(fā)現在酸(XII)于THF中的反應中，酰胺(XIII)直接從溶液中結晶出來，并且可以高產率和純度獲得。為此目的，在DMAP催化(5-15摩爾％，優(yōu)選10摩爾％)下，將羧酸(XII)于THF中與1.1至1.6當量、優(yōu)選1.3-1.4當量的1，1′-羰基二咪唑反應，以得到咪唑化物(imidazolide)，所述反應在20-50℃的溫度下進行，已證明優(yōu)選的方法為：最初在20℃下開始，然后在該溫度下攪拌1至2小時，然后在50℃下再攪拌2至3小時?；罨瓿珊螅尤?-8當量、優(yōu)選4.5當量的六甲基二硅氮烷，并將混合物在回流下沸騰16-24小時，但優(yōu)選16小時。此處，可任選地將所得二甲硅烷基酰胺(disilylamide)化合物分離，但已證明繼續(xù)在一鍋法反應中是有利的。因此，反應完成后，將混合物冷卻至0-3℃，并加入水的混合物/或水與THF的混合物，已證明有利的是使用0.5至0.7倍的水量(相對于反應物)，特別有利的是0.52倍的水量。水可直接加入或以大約相當于THF的最多達兩倍體積量的混合物加入。淬滅完成后，將混合物在回流下加熱總計1-3小時，優(yōu)選1小時。將混合物冷卻至0℃，并在該溫度下攪拌1-5小時，優(yōu)選3小時，然后通過過濾或離心分離產物。將產物用THF和水洗滌并在升高的溫度(30至100℃，優(yōu)選60℃至90℃或40℃至70℃)下真空干燥。產率非常高，通常為＞理論值的93％。純度通常為＞99％(HPLC，100％方法)?；衔?XIII)也可以通過在高壓釜(約25至30巴)中與氨氣反應而直接獲得。為此目的，進行上述預活化，并將反應混合物在氣態(tài)氨下在壓力下加熱。反應一旦完成，就將其冷卻并濾出產物。由此達到的產率和純度是相當的。

為了獲得式(I)的化合物，必須將酰胺(XIII)的外消旋混合物分離成對映體。在公開的研究規(guī)模的合成中，為此目的使用特定合成的手性相(內部制備)，其包含N-(二環(huán)丙基甲基)-N²-甲基丙烯?；?D-亮氨酰胺作為手性選擇劑。該選擇劑以多階段方法制備，然后在特殊的硅膠上聚合。甲醇/乙酸乙酯作為洗脫劑。該方法的主要缺點是加樣量非常低——在500×63mm色譜柱上每次分離30mg，這使得非常需要尋找一種盡可能有效的分離方法，其可進行數噸級的對映體的分離。出人意料地是，已發(fā)現所述分離可在易商購獲得的相上進行。其采用相Chiralpak AS-V，20μm的形式。所使用的洗脫劑為甲醇/乙腈60∶40的混合物。該混合物的主要優(yōu)點是在蒸餾處理后，其可作為洗脫劑回收，具有相同的組成(60∶40對應于共沸物)。以這種方式實現一種非常有效的方法，其中分離的產率為＞理論值的47％(理論上可以為50％)。此處，光學純度為＞93％e.e.，但優(yōu)選＞98.5％e.e.。在這種情況下，色譜法可以在常規(guī)色譜柱上進行，但優(yōu)選使用本領域技術人員已知的技術，如SMB或Varicol(Computers and Chemical Engineering 27(2003)1883-1901)。例如，使用SMB系統(tǒng)分離500kg外消旋酰胺(XIII)，其中產率達到48％。所得的產物為3-8％、優(yōu)選5-7％于甲醇/乙腈60∶40的混合物中的溶液，并且可以直接用于“最終處理”中。乙腈與甲醇的其它溶劑混合比也是可能的(90∶10至10∶90)。然而，對于SMB分離，或者也可以使用其它溶劑混合物，如混合比為10∶90至90∶10的乙腈/乙醇。具體的溶劑比部分地取決于SMB系統(tǒng)的技術特性，并且如果合適，必須進行調整(例如改變流速，在薄膜蒸發(fā)器上回收溶劑)。

由于式(I)的化合物已經以片劑的形式開發(fā)了，所以非常需要以可再現的方式將分離的式(I)的化合物以確定的晶體形式分離，使得可以確?？稍佻F的生物利用度。出人意料地是，已發(fā)現式(I)的化合物可從甲醇、乙醇、THF、乙腈及其與水的混合物中結晶出來，其中只有一種多晶型物I可再現地形成，其具有確定的熔點為252℃。有利地是，使用乙醇或變性乙醇。

最終結晶方法：為此目的，出于GMP技術原因，首先對源自色譜法的約5-7％的產物于甲醇/乙腈60∶40的溶液(或者，如果使用乙醇/乙腈，約3-4％的乙醇/乙腈50∶50溶液)進行顆粒過濾，隨后用乙醇進行溶劑交換，優(yōu)選使用用甲苯變性的乙醇。為此目的，將溶液反復地再蒸餾、濃縮，并且每次都加入新鮮的乙醇。在交換后，加入盡可能多的乙醇直到溶液相在沸點下流過，然后在大氣壓下或在稍微降低的壓力下將其濃縮至約3至4倍體積，隨之產物結晶出來。將其冷卻至0℃，然后將晶體分離并在40-50℃下真空干燥。產率通常為＞理論值的90％。所達到的化學純度為＞99.8％，含量～100％，根據ICH指南符合商業(yè)產品的標準。在乙醇的情況下，殘余溶劑為＜0.02％。光學純度為＞＞99％e.e.。

本發(fā)明提供以多晶型物I的晶體形式的式(I)的化合物

其特征在于所述化合物的X射線衍射圖在2θ角為8.5、14.1、17.2、19.0、20.5、25.6、26.5處具有峰最大值。

本發(fā)明還提供以多晶型物I的晶體形式的式(I)的化合物

其特征在于所述化合物的IR光譜(IR-ATR)在3475、2230、1681、1658、1606、1572、1485、1255、1136和1031cm^-1處具有譜帶最大值。

本發(fā)明還提供以多晶型物I的晶體形式的式(I)的化合物

其特征在于所述化合物的拉曼光譜在3074、2920、2231、1601、1577、1443、1327、1267、827和155cm^-1處具有譜帶最大值。

本發(fā)明還提供一種制備以多晶型物I的晶體形式的式(I)的化合物的方法，其特征在于將以一種或多種多晶型物或以溶劑合物的形式存在的式(I)的化合物于惰性溶劑中在20℃-120℃的溫度下攪拌，并且分離以晶體多晶型物I形式的式(I)的化合物。

用于制備以多晶型物I的晶體形式的式(I)的化合物的方法的優(yōu)選的溶劑為甲醇、乙醇、THF、乙腈及其混合物。特別優(yōu)選乙醇或變性乙醇。

用于制備以多晶型物I的晶體形式的式(I)的化合物的方法的優(yōu)選的溫度范圍為20℃至90℃。

本發(fā)明還提供如上所述的以多晶型物(I)的晶體形式的式(I)的化合物，其用于治療病癥。

本發(fā)明還提供一種藥物，其包含如上所述的以多晶型物(I)的晶體形式的式(I)的化合物且沒有更大比例的如上所述的以多晶型物(I)的晶體形式的式(I)的化合物的任何其他形式。本發(fā)明還提供一種藥物，其包含大于90重量％的如上所述的以多晶型物(I)的晶體形式的式(I)的化合物，基于如上所述的以多晶型物(I)的晶體形式存在的式(I)的化合物的總量計。

本發(fā)明還提供如上所述的以多晶型物I的晶體形式的式(I)的化合物用于制備用于治療心血管病癥的藥物的用途。

本發(fā)明還提供通過給予有效量的如上所述的以多晶型物(I)的晶體形式的式(I)的化合物來治療心血管病癥的方法。

本發(fā)明還提供一種制備化合物(I)的方法，其特征在于通過加入硫酸二甲酯而使式(XIV)或式(XIVa)的化合物反應

以得到式(XV)或(XVa)的化合物

將式(XV)或(XVa)的未分離的甲酯用1.21當量的REDAL(雙(2-甲氧基乙氧基)二氫化鋁鈉)和1.28當量的N-甲基哌嗪還原，以得到式(XVI)或(XVIa)的醛

以及使醛(XVI)或(XVIa)不經分離而進一步反應，以得到式(VI)的腈

本發(fā)明還提供一種制備式(I)的化合物的方法，其特征在于在30℃下使溶解于異丙醇(3-7倍)、5-10摩爾％哌啶和5-10摩爾％冰醋酸中的式(VI)的化合物

與式(VII)的化合物反應

以得到化合物(VIIIa+b)

本發(fā)明還提供一種制備式(I)的化合物的方法，其特征在于在100至120℃下，使式(X)的化合物

與2.5-5當量的原乙酸三乙酯于二甲基乙酰胺中在攪拌下反應1.5至3小時，以得到式(XI)的化合物

本發(fā)明還提供一種制備式(I)的化合物的方法，其特征在于將式(XI)的化合物

于THF/水混合物(2∶1，9倍)中用氫氧化鈉水溶液皂化，以得到式(XII)的化合物

本發(fā)明還提供一種制備式(I)的化合物的方法，其特征在于在一鍋法反應中，將式(XII)的化合物

首先與羰基二咪唑和催化量的4-(二甲基氨基)吡啶于THF中反應，在第二步中，與六甲基二硅氮烷一起在回流下加熱16至24小時，以及在第三步中，于水或含THF的水中水解，以得到式(XIII)的化合物

本發(fā)明還提供一種制備式(I)的化合物的方法，其特征在于通過加入硫酸二甲酯而使式(XIV)或式(XIVa)的化合物反應

以得到式(XV)或(XVa)的化合物

將式(XV)或(XVa)的未分離的甲酯用1.21當量的REDAL(雙(2-甲氧基乙氧基)二氫化鋁鈉)和1.28當量的N-甲基哌嗪還原，以得到式(XVI)或(XVIa)的醛

并且使醛(XVI)或(XVIa)不經分離而進一步反應，以得到式(VI)的腈

以及在30℃下使溶解于異丙醇(3-7倍)、5-10摩爾％哌啶和5-10摩爾％冰醋酸中的式(VI)的化合物

與式(VII)的化合物反應

以得到化合物(VIIIa+b)

本發(fā)明還提供一種制備式(I)的化合物的方法，其特征在于在30℃下使溶解于異丙醇(3-7倍)、5-10摩爾％哌啶和5-10摩爾％冰醋酸中的式(VD的化合物

與式(VII)的化合物反應

以得到化合物(VIIIa+b)

并且其特征在于在100至120℃下，使式(X)的化合物

與2.5-5當量的原乙酸三乙酯于二甲基乙酰胺中在攪拌下反應1.5至3小時，以得到式(XI)的化合物

本發(fā)明還提供一種制備式(I)的化合物的方法，其特征在于在100至120℃下，使式(X)的化合物

與2.5-5當量的原乙酸三乙酯于二甲基乙酰胺中在攪拌下反應1.5至3小時，以得到式(XI)的化合物

并且其特征在于將式(XI)的化合物

于THF/水混合物(2∶1，9倍)中用氫氧化鈉水溶液皂化，以得到式(XII)的化合物

本發(fā)明還提供一種制備式(I)的化合物的方法，其特征在于將式(XI)的化合物

于THF/水混合物(2∶1，9倍)中用氫氧化鈉水溶液皂化，以得到式(XII)的化合物

并且其特征在于在一鍋法反應中，將式(XII)的化合物

首先與羰基二咪唑和催化量的4-(二甲基氨基)吡啶于THF中反應，在第二步中，與六甲基二硅氮烷一起在回流下加熱16至24小時，以及在第三步中，在水或含THF的水中水解，以得到式(XIII)的化合物

本發(fā)明還提供一種制備式(I)的化合物的方法，其特征在于通過加入硫酸二甲酯而使式(XIV)或式(XIVa)的化合物反應

以得到式(XV)或(XVa)的化合物

將式(XV)或(XVa)的未分離的甲酯用1.21當量的REDAL(雙(2-甲氧基乙氧基)二氫化鋁鈉)和1.28當量的N-甲基哌嗪還原，以得到式(XVI)或(XVIa)的醛

并且使醛(XVI)或(XVIa)不經分離而進一步反應，以得到式(VI)的腈

以及在30℃下使溶解于異丙醇(3-7倍)、5-10摩爾％哌啶和5-10摩爾％冰醋酸中的式(VI)的化合物

與式(VII)的化合物反應

以得到化合物(VIIIa+b)

并且其特征在于在100至120℃下，使式(X)的化合物

與2.5-5當量的原乙酸三乙酯于二甲基乙酰胺中在攪拌下反應1.5至3小時，以得到式(XI)的化合物

本發(fā)明還提供一種制備式(I)的化合物的方法，其特征在于在30℃下使溶解于異丙醇(3-7倍)、5-10摩爾％哌啶和5-10摩爾％冰醋酸中的式(V1)的化合物

與式(VII)的化合物反應

以得到化合物(VIIIa+b)

并且其特征在于在100至120℃下，使式(X)的化合物

與2.5-5當量的原乙酸三乙酯于二甲基乙酰胺中在攪拌下反應1.5至3小時，以得到式(XI)的化合物

并且其特征在于將式(XI)的化合物

于THF/水混合物(2∶1，9倍)中用氫氧化鈉水溶液皂化，以得到式(XII)的化合物

本發(fā)明還提供一種制備式(I)的化合物的方法，其特征在于在100至120℃下，使式(X)的化合物

與2.5-5當量的原乙酸三乙酯于二甲基乙酰胺中在攪拌下反應1.5至3小時，以得到式(XI)的化合物

并且其特征在于將式(XI)的化合物

于THF/水混合物(2∶1，9倍)中用氫氧化鈉水溶液皂化，以得到式(XII)的化合物

并且其特征在于在一鍋法反應中，將式(XII)的化合物

首先與羰基二咪唑和催化量的4-(二甲基氨基)吡啶于THF中反應，在第二步中，與六甲基二硅氮烷一起在回流下加熱16至24小時，以及在第三步中，在水或含THF的水中水解，以得到式(XIII)的化合物

本發(fā)明還提供一種制備式(I)的化合物的方法，其特征在于通過加入硫酸二甲酯而使式(XIV)或式(XIVa)的化合物反應

以得到式(XV)或(XVa)的化合物

將式(XV)或(XVa)的未分離的甲酯用1.21當量的REDAL(雙(2-甲氧基乙氧基)二氫化鋁鈉)和1.28當量的N-甲基哌嗪還原，以得到式(XVI)或(XVIa)的醛

并且使醛(XVI)或(XVIa)不經分離而進一步反應，以得到式(VI)的腈

以及在30℃下使溶解于異丙醇(3-7倍)、5-10摩爾％哌啶和5-10摩爾％冰醋酸中的式(VI)的化合物

與式(VII)的化合物反應

以得到化合物(VIIIa+b)

并且其特征在于在100至120℃下，使式(X)的化合物

與2.5-5當量的原乙酸三乙酯于二甲基乙酰胺中在攪拌下反應1.5至3小時，以得到式(XI)的化合物

并且其特征在于將式(XI)的化合物

于THF/水混合物(2∶1，9倍)中用氫氧化鈉水溶液皂化，以得到式(XII)的化合物

本發(fā)明還提供一種制備式(I)的化合物的方法，其特征在于在30℃下，使溶解于異丙醇(3-7倍)、5-10摩爾％哌啶和5-10摩爾％冰醋酸中的式(VI)的化合物

與式(VII)的化合物反應

以得到化合物(VIIIa+b)

并且其特征在于在100至120℃下，使式(X)的化合物

與2.5-5當量的原乙酸三乙酯于二甲基乙酰胺中在攪拌下反應1.5至3小時，以得到式(XI)的化合物

并且其特征在于將式(XI)的化合物

于THF/水混合物(2∶1，9倍)中用氫氧化鈉水溶液皂化，以得到式(XII)的化合物

并且其特征在于在一鍋法反應中，將式(XII)的化合物

首先與羰基二咪唑和催化量的4-(二甲基氨基)吡啶于THF中反應，在第二步中，與六甲基二硅氮烷一起在回流下加熱16至24小時，以及在第三步中，在水或含THF的水中水解，以得到式(XIII)的化合物

本發(fā)明還提供一種制備式(I)的化合物的方法，其特征在于通過加入硫酸二甲酯而使式(XIV)或式(XIVa)的化合物反應

以得到式(XV)或(XVa)的化合物

并且將式(XV)或(XVa)的未分離的甲酯用1.21當量的REDAL(雙(2-甲氧基乙氧基)二氫化鋁鈉)和1.28當量的N-甲基哌嗪還原，以得到式(XVI)或(XVIa)的醛

并且使醛(XVI)或(XVIa)不經分離而進一步反應，以得到式(VI)的腈

以及在30℃下，使溶解于異丙醇(3-7倍)、5-10摩爾％哌啶和5-10摩爾％冰醋酸中的式(VI)的化合物

與式(VII)的化合物反應

以得到化合物(VIIIa+b)

并且其特征在于在100至120℃下，使式(X)的化合物

與2.5-5當量的原乙酸三乙酯于二甲基乙酰胺中在攪拌下反應1.5至3小時，以得到式(XI)的化合物

并且其特征在于將式(XI)的化合物

于THF/水混合物(2∶1，9倍)中用氫氧化鈉水溶液皂化，以得到式(XII)的化合物

并且其特征在于在一鍋法反應中，將式(XII)的化合物

首先與羰基二咪唑和催化量的4-(二甲基氨基)吡啶于THF中反應，在第二步中，與六甲基二硅氮烷一起在回流下加熱16至24小時，以及在第三步中，在水或含THF的水中水解，以得到式(XIII)的化合物

結晶過程非常穩(wěn)健(robust)，并以可再現的方式得到以多晶型物I的晶體形式的式I的化合物(m.p.252℃)。出人意料地是，也可以在結晶過程中使用較低光學純度的材料，并且表明即使93％e.e.的材料在結晶后仍然得到＞99％e.e。

通常使式(I)的化合物微粉化并配制成藥物。我們發(fā)現以多晶型物I的晶體形式的式(I)的化合物具有非常好的穩(wěn)定性(即使在高的大氣濕度下)，并且可以毫無問題地儲存持續(xù)＞2年。

通過本發(fā)明的新合成方法，可以以非常有效的方式制備式(I)的化合物。與現有技術相比，在規(guī)?；图夹g性能方面，所述方法提供了相當多的優(yōu)點。與公開的數據相比，總產率明顯較高，并且活性成分也達到極好純度。所述新方法能夠可再現地、經濟地制備所述的以多晶型物I的晶體形式的式(I)的化合物，其在現有技術中沒有記載。

使用本文提出的本發(fā)明的方法，已成功制備了200kg材料用于臨床試驗。

本發(fā)明的化合物——式(I)的化合物以及其中以多晶型物I的晶體形式的式(I)的化合物——用作鹽皮質激素受體的拮抗劑，并且表現出不能預知的、有用的藥理活性譜。因此，它們適于用作用于治療和/或預防人類和動物的病癥的藥物。

本發(fā)明的化合物適于預防和/或治療各種病癥以及疾病相關的癥狀(condition)，尤其是以相對于腎素血漿濃度，血漿中醛固酮濃度增加或醛固酮血漿濃度變化為特征的病癥，或與這些變化相關的病癥。實例包括：特發(fā)性原發(fā)性醛固酮增多癥，與腎上腺增生、腎上腺腺瘤和/或腎上腺癌相關的醛固酮增多癥，與肝硬化相關的醛固酮增多癥，與心力衰竭相關的醛固酮增多癥，以及與原發(fā)性高血壓相關的(相對)醛固酮增多癥。

由于其作用機理，本發(fā)明的化合物還適于預防患者的心臟性猝死，所述患者處于增加的因心臟性猝死而死亡的風險中。具體地，這些患者為患有例如以下病癥之一的患者：原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓、有或無充血性心力衰竭的高血壓性心臟病、頑固性高血壓(treatment-resistant hypertension)、急性和慢性心力衰竭、冠心病、穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛、心肌缺血、心肌梗塞、擴張型心肌病、遺傳性原發(fā)性心肌病(例如Brugada綜合征)、南美錐蟲病引起的心肌病、休克、動脈硬化、房性和室性心律失常、短暫性和缺血性發(fā)作、中風、炎性心血管病癥、外周和心臟血管病癥、外周血流障礙、動脈閉塞性病癥如間歇性跛行、無癥狀的左心室功能障礙、心肌炎、心臟肥厚性變化、肺動脈高壓、冠狀動脈和外周動脈痙攣、血栓形成、血栓栓塞性病癥以及血管炎。

本發(fā)明的化合物還可用于預防和/或治療水腫形成，例如肺水腫、腎臟水腫或與心力衰竭相關的水腫；以及再狹窄如溶栓治療后的再狹窄、經皮腔內血管成形術(PTA)和經皮腔內冠狀血管成形術(PTCA)后的再狹窄、心臟移植和搭橋手術后的再狹窄。

本發(fā)明的化合物還適于用作保鉀利尿劑以及用于電解質紊亂，例如高鈣血癥、高鈉血癥或低鉀血癥。

本發(fā)明的化合物同樣適于治療腎病癥，如急性和慢性腎衰竭、高血壓性腎病、動脈硬化性腎炎(慢性和間質性)、腎硬化、慢性腎功能不全以及囊性腎病癥，適于預防腎損傷(在器官移植的情況下，其可例如由免疫抑制劑如環(huán)孢菌素A引起)，以及適于腎癌。

本發(fā)明的化合物還可用于預防和/或治療糖尿病和糖尿病后遺癥，例如神經病和腎病。

本發(fā)明的化合物還可用于預防和/或治療微量白蛋白尿(例如由糖尿病或高血壓所引起)，以及蛋白尿。

本發(fā)明的化合物還適于預防和/或治療與血漿糖皮質激素濃度增加或與組織(例如心臟)中糖皮質激素濃度局部增加相關的病癥。實例包括：導致糖皮質激素過量產生的腎上腺功能障礙(Cushing綜合征)、引起糖皮質激素過量產生的腎上腺皮質腫瘤，以及垂體腫瘤，其自發(fā)產生ACTH(促腎上腺皮質激素)并因此導致引起Cushing病的腎上腺增生。

本發(fā)明的化合物還可用于預防和/或治療肥胖、代謝綜合征和阻塞性睡眠呼吸暫停。

本發(fā)明的化合物還可用于預防和/或治療例如由病毒、螺旋體、真菌、細菌或分枝桿菌引起的炎性病癥，以及病因不明的炎性病癥，如多發(fā)性關節(jié)炎、紅斑狼瘡、動脈周炎或多動脈炎、皮肌炎、硬皮病和結節(jié)病。

本發(fā)明的化合物還可用于治療中樞神經病癥如抑郁、焦慮狀態(tài)和慢性疼痛，尤其是偏頭痛，以及用于神經變性病癥如阿爾茨海默病和帕金森氏綜合征。

本發(fā)明的化合物還適于預防和/或治療血管損傷，例如以下操作后的血管損傷：如經皮腔內冠狀血管成形術(PTCA)、支架植入、冠狀動脈血管鏡檢查(coronary angioscopy)、搭橋手術后的再閉塞或再狹窄，以及適于內皮功能障礙、雷諾氏病、血栓閉塞性血管炎(Buerger綜合征)和耳鳴綜合征。

本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物用于治療和/或預防病癥、尤其是上述病癥的用途。

本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物用于制備用于治療和/或預防病癥、特別是上述病癥的藥物的用途。

本發(fā)明還提供一種使用有效量的至少一種本發(fā)明的化合物來治療和/或預防病癥、特別是上述病癥的方法。

本發(fā)明的化合物可以單獨使用或——如果需要——可與其他活性化合物組合使用。本發(fā)明還提供藥物，其包含至少一種本發(fā)明的化合物和一種或多種其他活性化合物，特別是用于治療和/或預防上述病癥的活性化合物。適于組合物的活性化合物的優(yōu)選實例包括：

·降低血壓的活性化合物，例如并優(yōu)選選自鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑和Rho激酶抑制劑；

·利尿劑，尤其是袢利尿劑，以及噻嗪類和噻嗪樣利尿劑；

·抗血栓形成劑，例如并優(yōu)選選自血小板聚集抑制劑、抗凝血劑或促纖維蛋白溶解(profibrinolytic)物質；

·改變脂類代謝的活性化合物，例如并優(yōu)選選自甲狀腺受體激動劑，膽固醇合成抑制劑(例如并優(yōu)選HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑)，ACAT抑制劑，CETP抑制劑，MTP抑制劑，PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激動劑，膽固醇吸收抑制劑，脂肪酶抑制劑，聚合膽汁酸吸附劑，膽汁酸再吸收抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑；

·有機硝酸酯和NO供體，例如硝普鈉、硝化甘油、單硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨酯、嗎多明(molsidomine)或SIN-1、以及吸入性NO；

·具有正性肌力作用的化合物，例如強心苷(地高辛(digoxin))，β-腎上腺素能激動劑和多巴胺能激動劑如異丙腎上腺素、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺和多巴酚丁胺；

·抑制環(huán)單磷酸鳥苷(cGMP)和/或環(huán)單磷酸腺苷(cAMP)降解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4和/或5的抑制劑，尤其是PDE 5抑制劑如西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)和他達拉非(tadalafil)以及PDE 3抑制劑如氨力農(amrinone)和米力農(milrinone)；

·利鈉肽，例如“心房利鈉肽”(ANP，阿那立肽(anaritide))、“B型利鈉肽”或“腦利鈉肽”(BNP，奈西立肽(nesiritide))、“C型利鈉肽”(CNP)和尿舒張肽(urodilatin)；

·鈣敏化劑，優(yōu)選的實例為左西孟旦(levosimendan)；

·不依賴NO但依賴血紅素的鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑，如尤其在WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301和WO 03/095451中記載的化合物；

·不依賴NO和血紅素的鳥苷酸環(huán)化酶激活劑，如尤其在WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510中記載的化合物；

·人嗜中性粒細胞彈性蛋白酶(HNE)的抑制劑，例如西維來司他(sivelestat)或DX-890(Reltran)；

·抑制信號轉導級聯的化合物，例如酪氨酸激酶抑制劑，尤其是索拉非尼(sorafenib)、伊馬替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)和埃羅替尼(erlotinib)；和/或

·影響心臟能量代謝的化合物，優(yōu)選的實例為乙莫克舍(etomoxir)、二氯乙酸鹽、雷諾嗪(ranolazine)或曲美他嗪(trimetazidine)。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與利尿劑組合給藥，所述利尿劑例如并優(yōu)選呋塞米(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、托塞米(torsemide)、芐氟噻嗪(bendroflumethiazide)、氯噻嗪(chlorthiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorthiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、三氯噻嗪(trichlormethiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、吲達帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)、喹乙宗(quinethazone)、乙酰唑胺(acetazolamide)、二氯磺胺(dichlorphenamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、甘油、異山梨醇、甘露醇、阿米洛利(amiloride)或氨苯蝶啶(triamterene)。

降低血壓的試劑優(yōu)選理解為意指選自以下的化合物：鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑、Rho激酶抑制劑和利尿劑。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與鈣拮抗劑組合給藥，所述鈣拮抗劑例如并優(yōu)選硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫卓(diltiazem)。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與血管緊張素AII拮抗劑組合給藥，所述血管緊張素AII拮抗劑的優(yōu)選實例為氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embusartan)。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與ACE抑制劑組合給藥，所述ACE抑制劑例如并優(yōu)選依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、奎諾普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或川多普利(trandopril)。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與內皮素拮抗劑組合給藥，所述內皮素拮抗劑例如并優(yōu)選波生坦(bosentan)、達盧生坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與腎素抑制劑組合給藥，所述腎素抑制劑的優(yōu)選實例為阿利吉侖(aliskiren)、SPP-600、SPP-635、SPP-676、SPP-800或SPP-1148。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與α-1-受體阻斷劑(例如并優(yōu)選哌唑嗪(prazosin))組合給藥。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與β-受體阻斷劑組合給藥，所述β-受體阻斷劑例如并優(yōu)選普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、噻嗎洛爾(timolol)、吲哚洛爾(pindolol)、阿普洛爾(alprenolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、布拉洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、卡拉洛爾(carazalo1)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、倍他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿達洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈比洛爾(nebivolol)、依泮洛爾(epanolol)或布新洛爾(bucindolol)。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與rho激酶抑制劑組合給藥，所述rho激酶抑制劑例如并優(yōu)選法舒地爾(fasudil)、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095或BA-1049。

抗血栓形成劑(抗血栓劑)優(yōu)選理解為意指選自以下的化合物：血小板聚集抑制劑、抗凝血劑或促纖維蛋白溶解物質。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與血小板聚集抑制劑組合給藥，所述血小板聚集抑制劑例如并優(yōu)選阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)或雙嘧達莫(dipyridamole)。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與凝血酶抑制劑組合給藥，所述凝血酶抑制劑例如并優(yōu)選希美加群(ximelagatran)、美拉加群(melagatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克賽(clexane)。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與GPIIb/IIIa拮抗劑組合給藥，所述GPIIb/IIIa拮抗劑例如并優(yōu)選替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與Xa因子抑制劑組合給藥，所述Xa因子抑制劑例如并優(yōu)選利伐沙班(rivaroxaban)(BAY 59-7939)、DU-176b、阿哌沙班(apixaban)、奧米沙班(otamixaban)、非地沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺達肝素(fondaparinux)、艾卓肝素(idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物組合給藥。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與維生素K拮抗劑(例如并優(yōu)選香豆素)組合給藥。

脂類代謝調節(jié)劑優(yōu)選理解為意指選自以下的化合物：CETP抑制劑，甲狀腺受體激動劑，膽固醇合成抑制劑如HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑，ACAT抑制劑，MTP抑制劑，PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激動劑，膽固醇吸收抑制劑，聚合膽汁酸吸附劑，膽汁酸再吸收抑制劑，脂肪酶抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與CETP抑制劑組合給藥，所述CETP抑制劑例如并優(yōu)選托塞曲匹(torcetrapib)(CP-529 414)、JJT-705、BAY 60-5521、BAY 78-7499或CETP疫苗(Avant)。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與甲狀腺受體激動劑組合給藥，所述甲狀腺受體激動劑例如并優(yōu)選D-甲狀腺素、3，5，3′-三碘甲狀腺氨酸(T3)、CGS 23425或阿昔替羅(axitirome)(CGS 26214)。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與來自他汀類的HMG-CoA還原酶抑制劑組合給藥，所述來自他汀類的HMG-CoA還原酶抑制劑例如并優(yōu)選洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、羅舒伐他汀(rosuvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與角鯊烯合成抑制劑組合給藥，所述角鯊烯合成抑制劑例如并優(yōu)選BMS-188494或TAK-475。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與ACAT抑制劑組合給藥，所述ACAT抑制劑例如并優(yōu)選阿伐麥布(avasimibe)、甲亞油酰胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、依魯麥布(eflucimibe)或SMP-797。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與MTP抑制劑組合給藥，所述MTP抑制劑例如并優(yōu)選英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與PPAR-γ激動劑組合給藥，所述PPAR-γ激動劑例如并優(yōu)選吡格列酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與PPAR-δ激動劑(優(yōu)選實例為GW 501516或BAY 68-5042)組合給藥。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與膽固醇吸收抑制劑組合給藥，所述膽固醇吸收抑制劑例如并優(yōu)選依澤替米貝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕馬苷(pamaqueside)。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與脂肪酶抑制劑組合給藥，所述脂肪酶抑制劑例如并優(yōu)選奧利司他(orlistat)。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與聚合膽汁酸吸附劑組合給藥，所述聚合膽汁酸吸附劑例如并優(yōu)選消膽胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)、考來維侖(colesolvam)、考來膠(CholestaGel)或考來替蘭(colestimide)。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與膽汁酸再吸收抑制劑組合給藥，所述膽汁酸再吸收抑制劑例如并優(yōu)選ASBT(＝IBAT)抑制劑，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將本發(fā)明的化合物與脂蛋白(a)拮抗劑組合給藥，所述脂蛋白(a)拮抗劑例如并優(yōu)選gemcabene鈣(CI-1027)或煙酸。

本發(fā)明還提供包含至少一種本發(fā)明的化合物，通常連同一種或多種惰性的、無毒的、藥學上合適的賦形劑的藥物，以及其用于上述目的的用途。

本發(fā)明的化合物可全身地和/或局部地作用。為此目的，其可以適合的方式給藥，例如通過口服、腸胃外、肺、鼻、舌下、舌、頰、直腸、真皮、經皮、結膜或耳途徑給藥，或作為植入物或支架給藥。

本發(fā)明的化合物可以適于這些給藥途徑的給藥形式給藥。

用于口服給藥的合適的給藥形式為根據現有技術起作用并且快速和/或以經修飾的方式釋放本發(fā)明的化合物并且含有晶體和/或無定形和/或溶解形式的本發(fā)明的化合物的給藥形式，例如片劑(未包衣或包衣片劑，例如具有控制本發(fā)明化合物的釋放的抗胃液的包衣或延遲溶解的包衣或不溶的包衣)、在口腔中迅速崩解的片劑或薄膜劑/扁圓劑(oblate)、薄膜劑/凍干劑、膠囊劑(例如硬明膠膠囊劑或軟明膠膠囊劑)、糖衣片劑、顆粒劑、丸劑、粉末劑、乳劑(emulsion)、懸浮劑、氣霧劑或溶液劑。

腸胃外給藥可在避免吸收步驟的情況下進行(例如通過靜脈內、動脈內、心內、脊柱內或腰椎內途徑)或在包括吸收的情況下進行(例如通過肌內、皮下、皮內、經皮或腹膜內途徑)。適于腸胃外給藥的給藥形式包括溶液劑、懸浮劑、乳劑、凍干劑或無菌粉末劑形式的注射和輸液用制劑。

對于其他的給藥途徑，合適的實例為可吸入藥物形式(包括粉末吸入劑、霧化劑)、滴鼻劑、溶液劑或噴霧劑；用于舌、舌下或頰給藥的片劑、薄膜劑/扁圓劑或膠囊劑；栓劑、耳用或眼用制劑、陰道膠囊劑、水性懸浮劑(洗劑、振蕩合劑(shaking mixture))、親脂性懸浮劑、軟膏劑、乳膏劑(cream)、經皮治療系統(tǒng)(例如貼劑)、乳劑(milk)、糊劑、泡沫劑、灑粉劑(sprinkling powder)、植入物或支架。

優(yōu)選口服和腸胃外給藥，尤其是口服和靜脈內給藥。

本發(fā)明的化合物可轉換成所述給藥形式。這可用本身已知的方式通過與惰性的、無毒的、藥學上合適的賦形劑混合來完成。這些賦形劑包括載體(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧脫水山梨糖醇油酸酯)、粘結劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)、穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)、著色劑(例如無機顏料，例如氧化鐵)以及調味劑(flavour)和/或氣味矯正劑(odour correctant)。

通常，已發(fā)現有利的是，在腸胃外給藥的情況下，為達到有效結果，給藥量為約0.001至1mg/kg體重，優(yōu)選約0.01至0.5mg/kg體重。在口服給藥的情況下，劑量為約0.01至100mg/kg體重，優(yōu)選約0.01至20mg/kg體重且非常特別優(yōu)選0.1至10mg/kg體重。

然而，在適當情況下，可能需要偏離所述量，具體由體重、給藥途徑、對活性化合物的個體響應、制劑的性質以及給藥時間或給藥間隔決定。因此，在一些情況下，小于上述最小量可能是足夠的，而在其他情況下，必須超過所述上限。在較大量給藥的情況下，可取的是將這些劑量分成一天內的幾個單獨的劑量。

以下工作實施例說明了本發(fā)明。本發(fā)明不限于所述實施例。

除非另有說明，以下試驗和實施例中的百分比均為重量百分比；份為重量份。液體/液體溶液的溶劑比、稀釋比和濃度數據在每種情況下均基于體積計。

實驗部分

縮寫和首字母縮略詞：

MS：由質譜法得到的質量

HPLC：高效液相色譜法

DMF：二甲基甲酰胺

Red-Al于甲苯中的溶液：雙(2-甲氧基乙氧基)二氫化鋁鈉于甲苯中

THF：四氫呋喃

Aqu.HCl：鹽酸水溶液

DMAP：4-(二甲基氨基)吡啶

實施例

實施例1

4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(XV)

首先將3.06kg(22.12mol)碳酸鉀加入到3.6l丙酮中并加熱至回流。向該懸浮液中加入懸浮于7.8l丙酮中的1.2kg 4-溴-2-羥基苯甲酸(5.53mol)，并再用0.6l丙酮沖洗。將懸浮液在回流下加熱1小時(劇烈放出氣體！)。然后在沸騰時于4小時內加入2.65kg(21.01mol)硫酸二甲酯。隨后將混合物在回流下攪拌2.5小時。蒸餾出大部分溶劑(至可攪拌的程度)，加入12l甲苯，然后在110℃下蒸餾出殘余的丙酮。蒸餾出約3l餾出物，這通過向混合物中再加入3l甲苯來補充。使混合物冷卻至20℃，加入10.8l水并劇烈攪拌。分離出有機相，將水相用6.1l甲苯再萃取一次。將合并的有機相用3l飽和氯化鈉溶液洗滌，并將甲苯相濃縮至約4l。通過蒸發(fā)一部分來測定含量，得到轉化產率為1.306kg(理論值的96.4％)。所述溶液直接用于后續(xù)階段。

HPLC方法A：RT約11.9min。

MS(EIpos)：m/z＝245[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz，CD₂Cl₂)：δ＝3.84(s，3H)，3.90(s，3H)，7.12-7.20(m，2H)，7.62(d，1H)。

實施例2

4-溴-2-甲氧基苯甲醛(XVI)

在-5℃下，向1.936kg(6.22mol)65％的Red-Al于甲苯中的溶液中加入1.25l甲苯。向該溶液中加入0.66kg(6.59mol)1-甲基哌嗪，其用150ml甲苯沖洗，同時保持溫度在-7至-5℃。然后在0℃下將混合物攪拌30分鐘。然后將該溶液加入到溶解于4l甲苯的1.261kg(5.147mol)4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(XV)的溶液中，同時保持溫度在-8至0℃。在用0.7l甲苯另外沖洗兩次后，隨后在0℃下將混合物攪拌1.5小時。對于后處理，將溶液加入到0℃的冷硫酸水溶液(12.5l水+1.4kg濃硫酸)中。溫度應最高升至10℃(緩慢加入)。如果需要，通過加入另外的硫酸將pH調節(jié)至pH 1。分離出有機相，并用7.6l甲苯萃取水相。將合并的有機相用5.1l水洗滌，然后充分濃縮，并將殘余物溶于10l DMF中。將溶液再次濃縮至體積為約5l。通過蒸發(fā)一部分來測定含量，得到轉化產率為1.041kg(理論值的94.1％)。所述溶液直接用于后續(xù)階段。

HPLC方法A：RT約12.1min。

MS(EIpos)：m/z＝162[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ＝3.93(3H，s)，7.17(2H，m)，7.68(1H，d)，10.40(1H，s)

實施例3

4-甲酰基-3-甲氧基芐腈(VI)

向719g(3.34mol)4-溴-2-甲氧基苯甲醛(XVI)于4.5l DMF的溶液中加入313g(0.74mol)六氰合鐵酸鉀(K₄[Fe(CN)₆])和354g(3.34mol)碳酸鈉，并加入另外1.2l DMF和3.8g(0.017mol)乙酸鈀。將混合物在120℃下攪拌3小時。使混合物冷卻至20℃，并將5.7l水加入到混合物中。將混合物用17l乙酸乙酯萃取，并且水相用17l乙酸乙酯再洗滌一次。將有機相合并并充分濃縮，溶于5l異丙醇中并濃縮至約2l。將混合物加熱至沸騰，并逐滴加入2l水。使混合物冷卻至50℃，再加入2l水。將混合物冷卻至3℃并在此溫度下攪拌1小時。將產物濾出并用水洗滌(2次，1.2l)。產物在40℃下真空干燥。

產率：469g(理論值的87％)米色固體。

HPLC方法A：RT約8.3min。

MS(EIpos)：m/z＝162[M+H]+

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.98(s，3H)，7.53(d，1H)，7.80(s，1H)，7.81(d，1H)，10.37(s，1H)。

實施例4

4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2，8-二甲基-5-氧代-1，4，5，6-四氫-1，6-萘啶-3-甲酸2-氰基乙酯(X)

變體A

在水分離器上，將1.035kg(6.422mol)4-甲?；?3-甲氧基芐腈(VI)、1.246kg(8.028mol)3-氧代丁酸2-氰基乙酯、54.6g(0.642mol)哌啶和38.5g(0.642mol)冰醋酸于10l二氯甲烷中在回流下加熱6.5小時。使混合物冷卻至室溫，并將有機相每次用5l水洗滌兩次。然后在大氣壓下濃縮二氯甲烷相，將仍然可攪拌的殘余物溶于15.47kg 2-丁醇中，并加入0.717kg(5.78mol)4-氨基-5-甲基吡啶酮。蒸餾出殘余的二氯甲烷，直到內部溫度達到98℃。隨后將混合物在回流下加熱20小時。使混合物冷卻至0℃，允許在該溫度下攪拌4小時，并濾出產物。在40℃下將產物在夾帶氣體下真空干燥。

產率：2.049kg(理論值的87.6％，基于4-氨基-5-甲基吡啶酮計，因為該組分以亞化學計量使用)淡黃色固體。

HPLC方法A：RT約9.7min。

MS(EIpos)：m/z＝405[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝2.03(s，3H)，2.35(s，3H)，2.80(m，2H)，3.74(s，3H)，4.04(m，1H)，4.11(m，1H)，5.20(s，1H)，6.95(s，1H)，7.23(dd，1H)，7.28-7.33(m，2H)，8.18(s，1H)，10.76(s，1H)。

變體B

將1.344kg(8.34mol)4-甲?；?3-甲氧基芐腈(VI)、71g(0.834mol)哌啶和50.1g(0.834mol)冰醋酸加入到6l異丙醇中，并在30℃下，在3小時內加入1.747kg(11.26mol)3-氧代丁酸2-氰基乙酯于670ml異丙醇的溶液。然后在30℃下將混合物攪拌1小時。將混合物冷卻至0-3℃并攪拌0.5小時。將產物濾出并每次用450ml冷異丙醇洗滌兩次。為了測定產率，將產物在50℃下真空干燥(2.413kg，理論值的97％)；然而，由于高產率，通常對異丙醇潤濕的產物直接進一步處理。為此目的，將產物溶于29l異丙醇中，加入1.277kg(7.92mol)4-氨基-5-甲基吡啶酮，然后在密閉容器中，在約1.4巴的正壓力下將混合物加熱至內部溫度為100℃，保持24h。然后將混合物在5h內通過梯度冷卻至0℃，隨后在0℃下攪拌3小時。然后將產物濾出并用2.1l冷異丙醇洗滌。產物在60℃下真空干燥。

產率：2.819kg(理論值的88％，基于4-氨基-5-甲基吡啶酮計，因為該組分以亞化學計量使用)淡黃色固體。

HPLC方法A：RT約9.7min。

MS(EIpos)：m/z＝405[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝2.03(s，3H)，2.35(s，3H)，2.80(m，2H)，3.74(s，3H)，4.04(m，1H)，4.11(m，1H)，5.20(s，1H)，6.95(s，1H)，7.23(dd，1H)，7.28-7.33(m，2H)，8.18(s，1H)，10.76(s，1H)。

實施例5

4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酸2-氰基乙酯(XI)

將2.142kg(5.3mol)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2，8-二甲基-5-氧代-1，4，5，6-四氫-1，6-萘啶-3-甲酸2-氰基乙酯(X)和4.70kg(29mol)原乙酸三乙酯溶于12.15l二甲基乙酰胺中，并加入157.5g濃硫酸。將混合物在115℃下加熱1.5小時，然后冷卻至50℃。在50℃下，于30分鐘內逐滴加入12.15l水。加入完成后，混合物用10g標題化合物(XI)接種，并在50℃下，于30分鐘內逐滴加入另外12.15l水。將混合物冷卻至0℃(梯度，2小時)并在0℃下攪拌2小時。將產物濾出，每次用7.7l水洗滌兩次并在50℃下真空干燥。

產率：2114.2g(理論值的92.2％)淡黃色固體。

HPLC方法B：RT約10.2min。

MS(EIpos)：m/z＝433[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.11(t，3H)，2.16(s，3H)，2.42(s，3H)，2.78(m，2H)，3.77(s，3H)，4.01-4.13(m，4H)，5.37(s，1H)，7.25(d，1H)，7.28-7.33(m，2H)，7.60(s，1H)，8.35(s，1H)。

或者，反應可在NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)中進行。

4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酸2-氰基乙酯(XI)

將2.142kg(5.3mol)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-2，8-二甲基-5-氧代-1，4，5，6-四氫-1，6-萘啶-3-甲酸2-氰基乙酯(X)和2.35kg(14.5mol)原乙酸三乙酯溶于3.21kg NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)中，并加入157.5g濃硫酸。將混合物在115℃下加熱1.5小時，然后冷卻至50℃。在50℃下，于30分鐘內逐滴加入2.2l水。加入完成后，向混合物中加入10g標題化合物(XI)作為晶種，并在50℃下，在30分鐘內逐滴加入另外4.4l水。將混合物冷卻至0℃(梯度，2小時)，然后在0℃下攪拌2小時。將產物濾出，每次用4l水洗滌兩次并在50℃下在真空下干燥。

產率：2180.7g(理論值的95.1％)淡黃色固體。

HPLC方法B：RT約10.2min。

實施例6

4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酸(XII)

將2.00kg(4.624mol)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酸2-氰基乙酯(XI)溶于12l THF和6l水的混合物中并冷卻至0℃。在15分鐘內，向該0℃的溶液中逐滴加入氫氧化鈉水溶液(由0.82kg 45％的NaOH水溶液(9.248mol)和4.23l水制備)，然后在0℃下將混合物攪拌1.5小時。將混合物每次用4.8l甲基叔丁基醚萃取兩次，并用4.8l乙酸乙酯萃取一次。在0℃下，將水溶液用稀鹽酸(由0.371kg 37％的HCl和1.51l水制備)調節(jié)至pH 7。使溶液溫熱至20℃，并加入2.05kg氯化銨于5.54l水的水溶液。在20℃下將溶液攪拌1小時，將產物過濾，每次用1.5l水洗滌兩次并用4l乙腈洗滌一次。在40℃下將產物在夾帶氣體下干燥。

產率：1736.9g(理論值的99％)幾乎無色的粉末(非常淺的黃色)。

HPLC方法C：RT：約6.8min。

MS(EIpos)：m/z＝380[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.14(t，3H)，2.14(s，3H)，2.37(s，3H)，3.73(s，3H)，4.04(m，2H)，5.33(s，1H)，7.26(m，2H)，7.32(s，1H)，7.57(s，1H)，8.16(s，1H)，11.43(br.s，1H)。

另一種后處理使用甲苯進行萃?。?/p>

4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酸(XII)

將2.00kg(4.624mol)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酸2-氰基乙酯(XI)溶于12l THF和6l水的混合物中并冷卻至0℃。在15分鐘內，向該0℃的溶液中逐滴加入氫氧化鈉水溶液(由0.82kg 45％的NaOH水溶液(9.248mol)和4.23l水制備)，然后在0℃下將混合物攪拌1.5小時。加入5L甲苯和381.3g乙酸鈉并劇烈攪拌。使各相沉降并分離有機相。用10％的鹽酸將水相調節(jié)至pH 6.9(在約pH 9.5時，將溶液用10克標題化合物接種)。產物沉淀完成后，將混合物在0℃下攪拌1小時，然后過濾，每次用4l水洗滌兩次并每次用153ml甲苯洗滌兩次。在40℃下將產物在夾帶氣體(氮氣，200毫巴)下真空干燥。產率：1719.5g(理論值的98％)幾乎無色的粉末(非常淺的黃色)。

HPLC方法C：RT：約6.8min。

實施例7

4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酰胺(XIII)

將1.60kg(4.22mol)4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酸(XII)和958g(5.91mol)1，1-羰基二咪唑加入到8l THF中，并在20℃下加入51g(0.417mol)DMAP。將混合物在20℃下攪拌(放出氣體！)1小時，然后加熱至50℃持續(xù)2.5小時。將2.973kg(18.42mol)六甲基二硅氮烷加入到該溶液中，并在回流下沸騰22小時。再加入1.8l THF，并將混合物冷卻至5℃。在3小時內加入1.17l THF和835g水的混合物，使溫度保持在5至20℃。隨后將混合物在回流下沸騰1小時，然后通過梯度(3小時)冷卻至0℃，并在該溫度下攪拌1小時。將產物濾出，每次用2.4l THF洗滌兩次并每次用3.2l水洗滌兩次。在70℃下將產物在夾帶氣體下真空干燥。

產率：1.501kg(理論值的94％)幾乎無色的粉末(非常淺的黃色)。

HPLC方法B：RT約6.7min。

MS(EIpos)：m/z＝379[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.05(t，3H)，2.12(s，3H)，2.18(s，3H)，3.82(s，3H)，3.99-4.07(m，2H)，5.37(s，1H)，6.60-6.84(m，2H)，7.14(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.55(s，1H)，7.69(s，1H)。

實施例8

(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酰胺(I)于乙腈/甲醇40∶60中的溶液

SMB系統(tǒng)上的對映異構體分離

進料溶液為對應于由溶解于1升甲醇/乙腈60∶40的混合物中的50g外消旋的4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酰胺(XIII)組成的濃度的溶液。

將溶液通過SMB系統(tǒng)在固定相：Chiralpak AS-V，20μm上進行色譜分離。壓力為30巴，甲醇/乙腈60∶40的混合物用作洗脫劑。

將9.00kg 4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酰胺(XIII)溶解于180l由甲醇/乙腈60∶40組成的混合物中，并通過SMB進行色譜分離。濃縮含產物的級分后，得到69.68升6.2％的溶液(對應于4.32kg(4S)-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酰胺(I)于乙腈/甲醇40∶60中的溶液)。

產率：4.32kg(理論值的48％)，溶解于69.68升乙腈/甲醇40∶60中的無色級分。

對映異構體純度：＞98.5％e.e.(HPLC，方法D)

將樣品在真空下濃縮，得到：MS(EIpos)：m/z＝379[M+H]⁺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.05(t，3H)，2.12(s，3H)，2.18(s，3H)，3.82(s，3H)，3.99-4.07(m，2H)，5.37(s，1H)，6.60-6.84(m，2H)，7.14(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.55(s，1H)，7.69(s，1H)。

實施例9

(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酰胺(I)

結晶和多晶型物調整

將來自實施例8的64.52升6.2％的于乙腈/甲醇40∶60混合物中的溶液(對應于4.00kg化合物1)通過濾筒(1.2μm)過濾，隨后在250毫巴下充分濃縮，使得溶液仍可攪拌。加入48l用甲苯變性的乙醇，并在250毫巴下再次蒸餾直至可攪拌的極限(于乙醇中再蒸餾)。再加入48l用甲苯變性的乙醇，然后在大氣壓下蒸餾至總體積降到約為14l(夾套溫度98℃)。將混合物通過梯度(4小時)冷卻至0℃，在0℃下攪拌2小時，并濾出產物。將產物每次用4l冷乙醇洗滌兩次，然后在50℃下真空干燥。

產率：3.64kg(理論值的91％)無色晶體粉末。

對映異構體純度：＞＞99％e.e.(HPLC方法D)；保留時間/RRT：(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酰胺(1)約11min，RRT：1.00；(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酰胺(I)約9min，RRT：0.82

純度：＞99.8％(HPLC方法B)，RT：約6.7min。

含量：99.9％(相對于外標)

比旋光度(氯仿，589nm，19.7℃，c＝0.38600g/100ml)：-148.8°。

MS(EIpos)：m/z＝379[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.05(t，3H)，2.12(s，3H)，2.18(s，3H)，3.82(s，3H)，3.99-4.07(m，2H)，5.37(s，1H)，6.60-6.84(m，2H)，7.14(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.55(s，IH)，7.69(s，1H)。

熔點：252℃(以多晶型物I的晶體形式的式(I)的化合物)

以多晶型物I的晶體形式的式(I)的化合物的物理化學表征

以多晶型物I的晶體形式的式(I)的化合物在252℃熔化，ΔH＝95-113Jg^-1(加熱速率20Kmin^-1，圖1)。

觀察到熔點降低，這取決于加熱速率。

在較低的加熱速率(例如2Kmin^-1)下熔點下降，因為發(fā)生了分解。

沒有觀察到其他相變。在最高至175℃的溫度下觀察到約0.1％的質量損失。

穩(wěn)定性和吸濕性

將以多晶型物I的晶體形式的式(I)的化合物樣品儲存在85％和97％的相對濕度(25℃)下。12個月后通過DSC、TGA和XRPD對樣品進行評價。12個月后，在兩種情況下均觀察到＜0.1％的質量變化。這意指以多晶型物I的晶體形式的式(I)的化合物在這些儲存條件下均未表現出明顯的吸水性。根據DSC、TGA和XRPD，以多晶型物I的晶體形式的式(I)的化合物不存在差異。

式(I)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酰胺的藥物制劑

在純化水中制備微粉化形式的以多晶型物I的晶體形式的式(I)的化合物、羥丙甲纖維素(hypromellose)5cP和十二烷基硫酸鈉的顆粒溶液。

將微晶纖維素、乳糖一水合物和交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)在容器或流化床制粒機中混合(預混物)。

將所述預混物和顆粒溶液在流化床制粒機中制粒。

加入潤滑劑硬脂酸鎂，然后將顆粒干燥并篩分。由此制備即壓型(ready to press)混合物。

將所述即壓型混合物用旋轉式壓片機壓片，得到片劑。

由羥丙甲纖維素、滑石、二氧化鈦、黃色氧化鐵、紅色氧化鐵和純化水制備均勻的包衣懸浮液。在合適的包衣裝置中，將所述包衣懸浮液噴涂到所述片劑上。

HPLC條件/方法

方法A

YMC Hydrosphere C18

150×4.6mm，3.0μm

25℃，1ml/min，270nm，4nm

0’：70％TFA 0.1％＊；30％乙腈

17’：20％TFA 0.1％＊；80％乙腈

18’：70％TFA 0.1％＊；30％乙腈

＊：TFA于水中

方法B

YMC Hydrosphere C18

150×4.6mm，3.0μm

25℃，1ml/min，255nm，6nm

0’：90％TFA 0.1％；10％乙腈

20’：10％TFA 0.1％；90％乙腈

18’：10％TFA 0.1％；90％乙腈

方法C

Nucleodur Gravity C18

150×2mm，3.0μm

35℃；0.22ml/min，255nm，6nm

溶液A：0.58g磷酸氫銨和0.66g磷酸二氫銨于1L水中(磷酸銨緩沖液pH 7.2)

溶液B：乙腈

0’：30％B；70％A

15’：80％B；20％A

25’：80％B；20％A

方法D

柱長：25cm

內徑：4.6mm

填料：Chiralpak IA，5μm

試劑：1.乙腈，HPLC級

2.甲基叔丁基醚(MTBE)，p.a.

測試溶液：樣品以1.0mg/mL的濃度溶解于乙腈中。

(例如約25mg樣品，精確稱量，溶解于乙腈中，至25.0mL)。

洗脫劑A.乙腈

B.甲基叔丁基醚(MTBE)，p.a.

流速：0.8ml/min

柱箱溫度：25℃

檢測測量波長：255nm

帶寬：6nm

進樣體積：5μL

體積比為90∶10的洗脫劑A和B的混合組合物

色譜運行時間：30min

保留時間/RRT：

(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酰胺(1)約11min。RRT：1.00

(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酰胺(1)約9min。RRT：0.82

以多晶型物I的晶體形式的式(I)化合物的晶格常數

多晶型物I

晶系：斜方晶系

空間群：P2(1)2(1)2(1)

每個晶胞分子數：4

a軸長度7.8610(3)

b軸長度11.7797(6)

c軸長度20.1792(8)

α[°]：90

β[°]：90

γ[°]：90

在100K下的計算的密度[g cm^-3]：1.345

用于測量以多晶型物I的晶體形式的式(I)化合物的x射線衍射法的測量參數

用于測量以多晶型物I的晶體形式的式(I)化合物的IR和拉曼光譜法的測量條件：

IR：

拉曼：

附圖說明

圖1：以多晶型物I的晶體形式的式(I)化合物的DSC(20Kmin^-1)和TGA

圖2：(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酰胺(1)的多晶型物I的單晶X射線

圖3：以多晶型物I的晶體形式的式(I)化合物的X射線衍射圖

圖4：以多晶型物I的晶體形式的式(I)化合物的拉曼光譜

圖5：以多晶型物I的晶體形式的式(I)化合物的FT-紅外(IR)光譜(KBr)

圖6：以多晶型物I的晶體形式的式(I)化合物的FT-紅外(IR)光譜(ATR)

圖7：以多晶型物I的晶體形式的式(I)化合物的FT-近-紅外(NIR)光譜

圖8：以多晶型物I的晶體形式的式(I)化合物的FT-遠-紅外(FIR)光譜

圖9：以多晶型物I的晶體形式的式(I)化合物的固態(tài)¹³C-NMR光譜

圖10：以多晶型物I的晶體形式的式(I)化合物在空氣濕度下的穩(wěn)定性(x軸：％相對濕度/y軸：以％計的重量變化)。