技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些三唑并吡啶化合物和三唑并吡嗪化合物、其組合物和使用其的方法。
背景技術(shù)：
：c-Met蛋白(也稱為肝細(xì)胞生長因子(HGF)受體)是具有酪氨酸激酶活性的跨膜190kDa異源二聚體，其由c-met癌基因編碼。已經(jīng)顯示，HGF/c-Met信號途徑證明各種細(xì)胞反應(yīng)，包括促有絲分裂活性、增殖活性、形態(tài)發(fā)生活性和血管生成活性。HGF/c-Met途徑的抑制具有顯著的治療癌癥的潛力。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：提供了至少一種式1化合物：和/或至少一種其可藥用鹽，其中X是N，Y選自-O-、-S-和-N(R7)-，R1選自芳基和雜芳基，其各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：鹵素、-CF3、-CF2H、環(huán)烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、雜環(huán)、雜芳基、芳基、烯基、炔基、低級烷基、被羥基取代的低級烷基、被低級烷氧基取代的低級烷基、被-NR13R14取代的低級烷基和被雜環(huán)取代的低級烷基；或X是N，Y不存在，R1是任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的稠合的雙環(huán)雜芳基：鹵素、-CF3、-CF2H、環(huán)烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、雜環(huán)、雜芳基、芳基、烯基、炔基、低級烷基、被羥基取代的低級烷基、被低級烷氧基取代的低級烷基、被-NR13R14取代的低級烷基和被雜環(huán)取代的低級烷基；或X是C(R6)，Y選自-O-、-S-和-N(R7)-，或Y不存在，R1是任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜芳基：鹵素、-CF3、-CF2H、環(huán)烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、雜環(huán)、雜芳基、芳基、烯基、炔基、低級烷基、被羥基取代的低級烷基、被低級烷氧基取代的低級烷基、被-NR13R14取代的低級烷基和被雜環(huán)取代的低級烷基；R2和R3獨(dú)立地選自氫和烷基，或R2和R3與它們所連接的碳一起形成選自3元至7元環(huán)烷基和3元至7元雜環(huán)的環(huán)；R4選自鹵素、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基和雜芳基，除了鹵素之外，其各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級烷基：羥基、低級烷氧基、氰基、鹵素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級烷氧基：鹵素、羥基和低級烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的環(huán)烷氧基：鹵素、羥基和低級烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)烷氧基：鹵素、羥基和低級烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)：低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜芳氧基：低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的芳基：低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜芳基：低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基，鹵素、氰基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14；R5選自氫、鹵素、OH、NH2、CF3、-CF2H、烷基、烯基和炔基；R6選自氫、-OH、-NH2、-NHC(O)R11、鹵素和烷基；R7選自氫和低級烷基；每個(gè)n獨(dú)立地是0、1或2；R11、R12、R13和R14獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)，除了氫之外，其各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：鹵素、低級烷基、羥基和低級烷氧基，或R13和R14與它們所連接的氮結(jié)合形成雜環(huán)，其任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：鹵素、低級烷基、羥基和低級烷氧基，并且在該雜環(huán)中進(jìn)一步任選包括一個(gè)或兩個(gè)額外的雜原子，其中該一個(gè)或兩個(gè)額外的雜原子選自-O-、-S-和-N(R15)-；和R15選自氫、低級烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14；條件是：R1不是任選取代的苯基或任選取代的4-吡啶基；當(dāng)X是N，R2是氫或甲基，R3和R5是氫，Y不存在時(shí)，則R1不是喹啉-6-基、7-氟喹啉-6-基、3-喹唑啉-6-基、2-3-二氫-苯并呋喃-5-基或2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基；和當(dāng)X是N，R2、R3和R5是氫，Y是-O-或-N(R7)-，R1是喹啉-6-基、7-氟喹啉-6-基、3-喹唑啉-6-基、2-3-二氫-苯并呋喃-5-基或2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基時(shí)，則R4是任選取代的雜芳基。還提供了包含本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽、和至少一種可藥用載體的組合物。還提供了抑制c-Met的活性的方法，其包括使該受體與有效量的本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽接觸。還提供了治療對抑制c-Met敏感的癌癥的方法，其包括給予有需要的對象有效量的本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽。具體實(shí)施方式本說明書中所使用的下列詞語、短語和符號一般意欲具有如下闡述的含義，除非在其中使用它們的上下文中另有指明。下列縮寫和術(shù)語通篇具有指明的含義：不在兩個(gè)字母或符號之間的短劃線(“-”)用于指明取代基的連接點(diǎn)。例如，-CONH2通過碳原子連接。本文中術(shù)語“烷基”指含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基?！暗图壨榛敝负?-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴?！巴檠趸北硎揪哂兄付〝?shù)目的、通過氧橋連接的碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基通常具有通過氧橋連接的1至6個(gè)碳原子?！暗图壨檠趸敝钢辨溁蛑ф溚檠趸?，其中烷基部分含有1-4個(gè)碳原子。本文中術(shù)語“烯基”指含有一個(gè)或更多個(gè)C＝C雙鍵的C2-10直鏈或支鏈烴。烯基的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。本文中術(shù)語“炔基”指含有一個(gè)或更多個(gè)C≡C三鍵的C2-10直鏈或支鏈烴。炔基的例子包括但不限于乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。術(shù)語“環(huán)烷基”指具有3至12個(gè)碳的飽和的和部分不飽和的環(huán)狀烴基團(tuán)。環(huán)烷基的例子包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。環(huán)可以是飽和的，或具有一個(gè)或更多個(gè)雙鍵(即，部分不飽和的)，但不是完全共軛的?！胺蓟卑ǎ?元和6元碳環(huán)芳香環(huán)，例如苯；其中至少一個(gè)環(huán)是碳環(huán)芳香環(huán)的雙環(huán)系統(tǒng)，例如萘、茚滿和1，2，3，4-四氫喹啉；和其中至少一個(gè)環(huán)是碳環(huán)芳香環(huán)的三環(huán)系統(tǒng)，例如芴。例如，芳基包括與5元至7元雜環(huán)(含有一個(gè)或更多個(gè)選自N、O和S的雜原子)稠合的5元和6元碳環(huán)芳香環(huán)，條件是，連接點(diǎn)在碳環(huán)芳香環(huán)上。將形成自取代的苯衍生物、并且在環(huán)原子上具有自由價(jià)的二價(jià)基(bivalentradicals)命名為取代的亞苯基。通過從具有自由價(jià)的碳原子上除去一個(gè)氫原子來從單價(jià)多環(huán)烴基(其名稱以“-基(-yl)”結(jié)尾，)衍生的二價(jià)基通過在相應(yīng)單價(jià)基(univalentradicals)的名稱加上“-亞基”來命名，例如具有兩個(gè)連接點(diǎn)的萘基稱為亞萘基。然而，芳基不包括雜芳基，或不以任何方式與雜芳基重疊，雜芳基在下面單獨(dú)定義。因此，如果一個(gè)或更多個(gè)碳環(huán)芳香環(huán)與雜環(huán)芳香環(huán)稠合，則所得環(huán)系統(tǒng)是雜芳基，不是本文所定義的芳基。術(shù)語“鹵(基)(halo)”包括氟(基)、氯(基)、溴(基)和碘(基)，術(shù)語“鹵素(halogen)”包括氟、氯、溴和碘。術(shù)語“雜芳基”指含有一個(gè)或更多個(gè)(例如1至4個(gè)，或在一些實(shí)施方案中，含有1至3個(gè))選自N、O和S的雜原子的5元至8元芳香單環(huán)，其中其余的環(huán)原子是碳；含有一個(gè)或更多個(gè)(例如1至4個(gè)，或在一些實(shí)施方案中，含有1至3個(gè))選自N、O和S的雜原子的8元至12元雙環(huán)，其中其余的環(huán)原子是碳，并且其中至少一個(gè)雜原子存在于芳香環(huán)中；和含有一個(gè)或更多個(gè)(例如1至4個(gè)，或在一些實(shí)施方案中，含有1至3個(gè))選自N、O和S的雜原子的11元至14元三環(huán)，其中其余的環(huán)原子是碳，并且其中至少一個(gè)雜原子存在于芳香環(huán)中。例如，雜芳基包括與5元至7元環(huán)烷基環(huán)稠合的5元至7元雜環(huán)芳香環(huán)。對于其中只有一個(gè)環(huán)含有一個(gè)或更多個(gè)雜原子的此類稠合的雙環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)，連接點(diǎn)可以在雜芳環(huán)或環(huán)烷基環(huán)上。當(dāng)雜芳基中的S和O原子的總數(shù)目超過1時(shí)，那些雜原子不彼此相鄰。在一些實(shí)施方案中，雜芳基中的S和O原子的總數(shù)目不超過2。在一些實(shí)施方案中，芳香雜環(huán)中的S和O原子的總數(shù)目不超過1。雜芳基的例子包括但不限于(從按順序指定為位置1(assignedpriority1)的連接位置開始編號)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、1-吡唑基、2，3-吡唑基、2，4-咪唑啉基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氫吲哚基、pyridizinyl、三唑基、喹啉基、吡唑基和5，6，7，8-四氫異喹啉。通過從具有自由價(jià)的原子上除去一個(gè)氫原子來從單價(jià)雜芳基(其名稱以“-基”結(jié)尾，)衍生的二價(jià)基通過在相應(yīng)單價(jià)基的名稱加上“-亞基”來命名，例如，具有兩個(gè)連接點(diǎn)的吡啶基是吡啶亞基。雜芳基不包括以上所定義的芳基或不與以上所定義的芳基重疊。取代的雜芳基還包括被一個(gè)或更多個(gè)氧化物(-O-)取代基取代的環(huán)系統(tǒng)，例如吡啶基N-氧化物。“雜環(huán)”表示單一脂族環(huán)，通常具有3至7個(gè)環(huán)原子，除了1-3個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子之外，還含有至少2個(gè)碳原子以及包含至少一個(gè)前述雜原子的組合。“雜環(huán)”還指與5元和6元碳環(huán)芳香環(huán)稠合的5元至7元雜環(huán)(含有一個(gè)或更多個(gè)選自N、O和S的雜原子)，條件是，連接點(diǎn)在雜環(huán)上。環(huán)可以是飽和的，或具有一個(gè)或更多個(gè)雙鍵(即，部分不飽和的)。雜環(huán)可以被氧代取代。連接點(diǎn)可以是雜環(huán)中的碳或雜原子。合適的雜環(huán)包括例如(從按順序指定為位置1的連接基位置開始編號)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2，4-咪唑烷基、2，3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2，5-哌嗪基。還考慮嗎啉基，包括2-嗎啉基和3-嗎啉基(其中按順序指定氧為位置1來進(jìn)行編號)。取代的雜環(huán)還包括被一個(gè)或更多個(gè)氧代部分取代的環(huán)系統(tǒng)，例如哌啶基N-氧化物、嗎啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代嗎啉基和1，1-二氧代-1-硫代嗎啉基?！叭芜x的”或“任選地”表示隨后所描述的事件或情況可以發(fā)生或可以不發(fā)生，本說明書包括其中該事件或情況發(fā)生的情形和其中該事件或情況不發(fā)生的情形。例如，“任選取代的烷基”包括“烷基”和如下所定義的“取代的烷基”。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，就含有一個(gè)或更多個(gè)取代基的任何基團(tuán)而論，此類基團(tuán)不意欲引入空間上不切實(shí)際的、合成上不可行的和/或固有不穩(wěn)定的任何取代或取代模式。本文使用的術(shù)語“取代的”表示指定的原子或基團(tuán)上的任何一個(gè)或更多個(gè)氫被來自指定組的選擇(基團(tuán))(selection)所置換，條件是，不超過該指定的原子的正?；蟽r(jià)。當(dāng)取代基是氧代(即，＝O)時(shí)，則該原子上的2個(gè)氫被置換?？稍试S取代基和/或變量組合，只要此類組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物或有用的合成中間體。穩(wěn)定的化合物或穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)意味著足夠穩(wěn)固(robust)，以承受(survive)從反應(yīng)混合物中分離，并且隨后配制為具有至少實(shí)際應(yīng)用性的藥劑的化合物。除非另有規(guī)定，否則將取代基命名到核心結(jié)構(gòu)中。例如，應(yīng)理解，當(dāng)列舉(環(huán)烷基)烷基為可能的取代基時(shí)，該取代基與核心結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)在烷基部分中。在一些實(shí)施方案中，“被一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代”指在指定的原子或基團(tuán)上的兩個(gè)氫獨(dú)立地被來自指定的取代基組的兩個(gè)選擇(基團(tuán))所置換。在一些實(shí)施方案中，“被一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代”指在指定的原子或基團(tuán)上的三個(gè)氫獨(dú)立地被來自指定的取代基組的三個(gè)選擇(基團(tuán))所置換。在一些實(shí)施方案中，“被一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代”指在指定的原子或基團(tuán)上的四個(gè)氫獨(dú)立地被指定的取代基組的四個(gè)選擇(基團(tuán))所置換。本文所描述的化合物包括但不限于它們的旋光異構(gòu)體、外消旋體和它們的其它混合物。在那些情況下，單一對映體或非對映體(即，旋光形式)可以通過不對稱合成或通過外消旋體或非對映體混合物的拆分來獲得。外消旋體或非對映體的混合物的拆分可以如下實(shí)現(xiàn)：例如通過常規(guī)方法，例如在拆分試劑的存在下進(jìn)行結(jié)晶，或例如使用手性高壓液相色譜(HPLC)柱進(jìn)行色譜。另外，此類化合物包括具有碳-碳雙鍵的Z形式和E形式(或順式形式和反式形式)的化合物。當(dāng)本文所描述的化合物以各種互變異構(gòu)形式存在時(shí)，術(shù)語“化合物”意欲包括該化合物的所有互變異構(gòu)形式。此類化合物還包括晶體形式，包括多晶型物和包合物(clathrates)。類似地，術(shù)語“鹽”意欲包括該化合物的鹽的所有異構(gòu)體、外消旋體、其它混合物、Z形式和E形式、互變異構(gòu)形式和晶體形式。“可藥用鹽”包括但不限于與無機(jī)酸的鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽和類似的鹽；以及與有機(jī)酸的鹽，例如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和鏈烷酸鹽(例如乙酸鹽、其中n是0-4的HOOC-(CH2)n-COOH)和類似的鹽。類似地，可藥用陽離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。另外，如果作為酸加成鹽獲得本文所描述的化合物，則可以通過將該酸式鹽的溶液堿化來獲得游離堿。反之，如果產(chǎn)物是游離堿，則可以通過以下方式制備加成鹽(尤其可藥用加成鹽)：按照從堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)程序，將游離堿溶解在合適的有機(jī)溶劑中，并用酸處理該溶液。本領(lǐng)域技術(shù)人員將公認(rèn)可以用來制備無毒的可藥用加成鹽的各種合成方法。通過溶劑與化合物的相互作用形成“溶劑合物”(例如“水合物”)。術(shù)語“化合物”意欲包括化合物的溶劑合物(包括水合物)。類似地，“鹽”包括鹽的溶劑合物(例如水合物)。合適的溶劑合物是可藥用溶劑合物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。通過化合物與金屬離子在兩個(gè)(或更多個(gè))點(diǎn)的配位形成“螯合物”。術(shù)語“化合物”意欲包括化合物的螯合物。類似地，“鹽”包括鹽的螯合物。通過化合物與另一個(gè)分子的相互作用形成“非共價(jià)絡(luò)合物”，其中在該化合物和該分子之間不形成共價(jià)鍵。例如，可以通過范德華相互作用、氫鍵合和靜電相互作用(也稱為離子鍵合)來發(fā)生絡(luò)合。此類非共價(jià)絡(luò)合物包括在術(shù)語“化合物”中。術(shù)語“氫鍵”指在電負(fù)性原子(也稱為氫鍵受體)與氫原子之間的締合形式，所述氫原子與另一個(gè)相對電負(fù)性的原子(也稱為氫鍵供體)連接。在藥物化學(xué)(G.C.Pimentel和A.L.McClellan，TheHydrogenBond，F(xiàn)reeman，SanFrancisco，1960；R.Taylor和O.Kennard，″HydrogenBondGeometryinOrganicCrystals″，AccountsofChemicalResearch，17，pp.320-326(1984))中充分了解合適的氫鍵供體和受體。本文使用的術(shù)語”基團(tuán)”、“基(radical)”或“片段”是同義語，并且意欲表示可與分子的鍵或其它片段連接的分子的官能團(tuán)或片段。術(shù)語“活性劑”用來表示具有生物活性的化學(xué)物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，“活性劑”是具有藥物應(yīng)用性的化學(xué)物質(zhì)。“治療(treating或treatment)”或“緩解”指給予患有癌癥或具有癌癥癥狀或具有癌癥傾向的對象本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽，其目的是治愈、醫(yī)治、緩解、減輕、改變、治療、改善、改進(jìn)或影響癌癥、癌癥癥狀或癌癥傾向。術(shù)語“有效量”指有效“治療”對象的疾病或病癥的本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽的量。在癌癥的情況下，有效量可以導(dǎo)致如上面在“治療(treating，treatment)”和“緩解”的定義中描述的對象中的任何可觀察到的或可測量的變化。例如，有效量可以減少癌癥或腫瘤細(xì)胞的數(shù)目；減小腫瘤大?。灰种苹蚪K止腫瘤細(xì)胞浸潤到周圍器官中，包括例如腫瘤擴(kuò)散到軟組織和骨中；抑制和終止腫瘤轉(zhuǎn)移；抑制和終止腫瘤生長；將與癌癥相關(guān)的一種或更多種癥狀減輕至某種程度；降低發(fā)病率和致死率；改進(jìn)生命質(zhì)量；或此類效果的組合。有效量可以是足以減小對抑制c-Met活性敏感的疾病的癥狀的量。對于癌癥治療，可以例如通過評價(jià)存活持續(xù)時(shí)間、疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)、響應(yīng)率(RR)、響應(yīng)持續(xù)時(shí)間和/或生命質(zhì)量來測量體內(nèi)功效。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公認(rèn)的，有效量可以根據(jù)給藥途徑、賦形劑使用和與其它藥劑的共同使用情況而變化。術(shù)語“抑制”表示生物活性或過程的基線(baseline)活性的降低?！耙种芻-Met活性”指作為對本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽的存在的直接或間接響應(yīng)的c-Met的活性降低(相對于不存在至少一種化合物和/或至少一種其可藥用鹽的情況下的c-Met的活性)。活性降低可以歸因于本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽與c-Met的直接相互作用，或歸因于本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽與一種或更多種(本身)又(inturn)影響c-Met活性的其它因素的相互作用。例如，本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽的存在，可以通過與c-Met直接結(jié)合、通過引起(直接或間接地)降低c-Met活性的另一個(gè)因素或通過(直接或間接地)降低細(xì)胞或有機(jī)體中的c-Met存在量來降低c-Met活性。下面闡述了本發(fā)明的一個(gè)或更多個(gè)實(shí)施方案的詳細(xì)內(nèi)容。提供了至少一種式1化合物：和/或至少一種其可藥用鹽，其中X是N，Y選自-O-、-S-和-N(R7)-，R1選自芳基和雜芳基，其各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：鹵素、-CF3、-CF2H、環(huán)烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、雜環(huán)、雜芳基、芳基、烯基、炔基、低級烷基、被羥基取代的低級烷基、被低級烷氧基取代的低級烷基、被-NR13R14取代的低級烷基和被雜環(huán)取代的低級烷基；或X是N，Y不存在，R1是任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的稠合的雙環(huán)雜芳基：鹵素、-CF3、-CF2H、環(huán)烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、雜環(huán)、雜芳基、芳基、烯基、炔基、低級烷基、被羥基取代的低級烷基、被低級烷氧基取代的低級烷基、被-NR13R14取代的低級烷基和被雜環(huán)取代的低級烷基；或X是C(R6)，Y選自-O-、-S-和-N(R7)-，或Y不存在，R1是任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜芳基：鹵素、-CF3、-CF2H、環(huán)烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、雜環(huán)、雜芳基、芳基、烯基、炔基、低級烷基、被羥基取代的低級烷基、被低級烷氧基取代的低級烷基、被-NR13R14取代的低級烷基和被雜環(huán)取代的低級烷基；R2和R3獨(dú)立地選自氫和烷基，或R2和R3與它們所連接的碳一起形成選自3元至7元環(huán)烷基和3元至7元雜環(huán)的環(huán)；R4選自鹵素、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基和雜芳基，除了鹵素之外，其各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級烷基：羥基、低級烷氧基、氰基、鹵素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級烷氧基：鹵素、羥基和低級烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的環(huán)烷氧基：鹵素、羥基和低級烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)烷氧基：鹵素、羥基和低級烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)：低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜芳氧基：低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的芳基：低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜芳基：低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基，鹵素、氰基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14；R5選自氫、鹵素、OH、NH2、CF3、-CF2H、烷基、烯基和炔基；R6選自氫、-OH、-NH2、-NHC(O)R11、鹵素和烷基；R7選自氫和低級烷基；每個(gè)n獨(dú)立地是0、1或2；R11、R12、R13和R14獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)，除了氫之外，其各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：鹵素、低級烷基、羥基和低級烷氧基，或R13和R14與它們所連接的氮結(jié)合形成雜環(huán)，其任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：鹵素、低級烷基、羥基和低級烷氧基，并且在該雜環(huán)中進(jìn)一步任選包括一個(gè)或兩個(gè)額外的雜原子，其中該一個(gè)或兩個(gè)額外的雜原子選自-O-、-S-和-N(R15)-；和R15選自氫、低級烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14；條件是：R1不是任選取代的苯基或任選取代的4-吡啶基；當(dāng)X是N，R2是氫或甲基，R3和R5是氫，Y不存在時(shí)，則R1不是喹啉-6-基、7-氟喹啉-6-基、3-喹唑啉-6-基、2-3-二氫-苯并呋喃-5-基或2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基；和當(dāng)X是N，R2、R3和R5是氫，Y是-O-或-N(R7)-，R1是喹啉-6-基、7-氟喹啉-6-基、3-喹唑啉-6-基、2-3-二氫-苯并呋喃-5-基或2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基時(shí)，則R4是任選取代的雜芳基。在一些實(shí)施方案中，X是N。在一些實(shí)施方案中，X是C(R6)。在一些實(shí)施方案中，R6選自氫、鹵素和低級烷基。在一些實(shí)施方案中，R6是氫。在一些實(shí)施方案中，Y是-O-。在一些實(shí)施方案中，Y是-S-。在一些實(shí)施方案中，Y是-N(R7)-。在一些實(shí)施方案中，R7是氫或甲基。在一些實(shí)施方案中，R7是氫。在一些實(shí)施方案中，Y不存在。在一些實(shí)施方案中，R1是任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的8-10元雜芳基：鹵素、-CF3、-CF2H、環(huán)烷基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、雜環(huán)、雜芳基、芳基、烯基、炔基、低級烷基、被羥基取代的低級烷基、被低級烷氧基取代的低級烷基、被-NR13R14取代的低級烷基和被雜環(huán)取代的低級烷基。在一些實(shí)施方案中，R1是任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的8-10元雜芳基：鹵素、低級烷基、被羥基取代的低級烷基和被低級烷氧基取代的低級烷基。在一些實(shí)施方案中，R1選自喹啉-6-基、噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基、苯并[d]噻唑-6-基和咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基，其各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：鹵素、低級烷基、被羥基取代的低級烷基和被低級烷氧基取代的低級烷基。在一些實(shí)施方案中，R1選自喹啉-6-基，其任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：鹵素、低級烷基、被羥基取代的低級烷基和被低級烷氧基取代的低級烷基。在一些實(shí)施方案中，R1是選自下列的環(huán)系統(tǒng)：其中所述環(huán)系統(tǒng)各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：鹵素、CF3、-CF2H、環(huán)烷基、-C(O)R11、C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、雜環(huán)、雜芳基、芳基、烯基、炔基、低級烷基、被羥基取代的低級烷基、被低級烷氧基取代的低級烷基、被-NR13R14取代的低級烷基和被雜環(huán)取代的低級烷基。為了避免疑問，所述環(huán)系統(tǒng)各自可以在該環(huán)系統(tǒng)的任何一個(gè)環(huán)上的任何開放的化合價(jià)(openvalence)處與攜帶R2和R3的碳連接。在一些實(shí)施方案中，R1是選自下列的環(huán)系統(tǒng)：其中所述環(huán)系統(tǒng)各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：鹵素、CF3、-CF2H、環(huán)烷基、-C(O)R11、C(O)OR11、-CN、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-NO2、-S(O)nR12、-S(O)nNR13R14、雜環(huán)、雜芳基、芳基、烯基、炔基、低級烷基、被羥基取代的低級烷基、被低級烷氧基取代的低級烷基、被-NR13R14取代的低級烷基和被雜環(huán)取代的低級烷基。為了避免引起疑問，上面描述的所述環(huán)系統(tǒng)各自在指定位置與攜帶R2和R3的碳連接。在一些實(shí)施方案中，R2和R3獨(dú)立地選自氫和C1-C6烷基，或R2和R3與它們所連接的碳一起形成3元環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，R2是氫，R3選自氫和C1-C6烷基。在一些實(shí)施方案中，R2是氫，R3選自氫和甲基。在一些實(shí)施方案中，R2和R3是氫。在一些實(shí)施方案中，R2和R3與它們所連接的碳一起形成3元環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，R4是任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的芳基：任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級烷基：羥基、低級烷氧基、氰基、鹵素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級烷氧基：鹵素、羥基和低級烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)：低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜芳氧基：低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的芳基：低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜芳基：低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基；鹵素、氰基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14。在一些實(shí)施方案中，R4是任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的芳基：鹵素、羥基、-NR13S(O)nR12、低級烷氧基、低級烷基、被羥基取代的低級烷基、被低級烷氧基取代的低級烷基、被羥基取代的低級烷氧基和被低級烷氧基取代的低級烷氧基。在一些實(shí)施方案中，R4是任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的苯基：低級烷氧基、被羥基取代的低級烷氧基和被低級烷氧基取代的低級烷氧基。在一些實(shí)施方案中，R4是任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)：任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級烷基：羥基、低級烷氧基、氰基、鹵素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級烷氧基：鹵素、羥基和低級烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)：低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基；鹵素、氰基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14。在一些實(shí)施方案中，R4選自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、四氫-2H-吡喃-4-基、嗎啉-4-基和6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基，其各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級烷基：羥基、低級烷氧基、氰基、鹵素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級烷氧基：鹵素、羥基和低級烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)：低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基；鹵素、氰基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14。在一些實(shí)施方案中，R4選自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、四氫-2H-吡喃-4-基、嗎啉-4-基和6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基，其各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：鹵素、CF3、-CF2H、羥基、低級烷基、被羥基取代的低級烷基和被低級烷氧基取代的低級烷基。在一些實(shí)施方案中，R4是任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜芳基：任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級烷基：羥基、低級烷氧基、氰基、鹵素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級烷氧基：鹵素、羥基和低級烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)：低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基；鹵素、氰基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14。在一些實(shí)施方案中，R4選自1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、異噁唑-3-基、異噁唑-5-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，其各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級烷基：羥基、低級烷氧基、氰基、鹵素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級烷氧基：鹵素、羥基和低級烷氧基；任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)：低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基；鹵素、氰基、-C(O)R11、-C(O)OR11、-NR13R14、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)NR13R14、-S(O)nR12和-S(O)nNR13R14。在一些實(shí)施方案中，R4選自1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、異噁唑-3-基、異噁唑-5-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，其各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的低級烷基：羥基、低級烷氧基、氰基、鹵素、-C(O)OR11、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-OC(O)R11、-NR13C(O)R11、-NR13S(O)nR12、-NR13S(O)nNR13R14、-NR13C(O)OR12和-NR13C(O)NR13R14；和任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)：低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基。在一些實(shí)施方案中，R4選自1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、異噁唑-3-基、異噁唑-5-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，其各自任選被一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代：任選被一個(gè)或更多個(gè)選自羥基、低級烷氧基、氰基和鹵素的基團(tuán)取代的低級烷基。在一些實(shí)施方案中，R4是低級烷基。在一些實(shí)施方案中，R5是氫。在一些實(shí)施方案中，n是0。在一些實(shí)施方案中，n是1。在一些實(shí)施方案中，n是2。還提供了本文所描述的至少一種選自化合物1至332的化合物和/或至少一種可藥用鹽。可以通過本領(lǐng)域眾所周知的方法，從商購的原料來合成本文所描述的化合物和/或其可藥用鹽。下列方案舉例說明了用于大部分化合物的制備方法。在每個(gè)方案中，LG和LG′是可以相同或不同的離去基團(tuán)。Y′是-NHR7、-OH、-SH、-B(OH)2或B(OR′)2，R1、R2、R3、R4、R5和Y如本文所定義。方案I方案II可以將由此獲得的化合物在它們的周圍位置處進(jìn)一步進(jìn)行改性，以提供所需化合物。合成化學(xué)轉(zhuǎn)化描述在例如下列中：R.Larock，ComprehensiveOrganicTransformations，VCHPublishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，JohnWileyandSons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，F(xiàn)ieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis，JohnWileyandSons(1994)；以及L.Paquette編輯，EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis，JohnWileyandSons(1995)和其后續(xù)版?？梢詫⒈疚乃枋龅闹辽僖环N化合物和/或至少一種可藥用鹽在使用之前通過柱色譜、高效液相色譜、結(jié)晶或其它合適的方法純化。還提供了含有本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽、和至少一種可藥用載體的組合物?？梢砸愿鞣N已知的方式(例如口服、胃腸外、通過吸入噴霧(劑)或經(jīng)由植入的儲(chǔ)庫)給予包含本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽的組合物。本文使用的術(shù)語“腸胃外”包括皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、損害內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸液技術(shù)?？诜M合物可以是任何口服可接受的劑型，包括但不限于片劑、膠囊劑、乳劑和水性混懸劑、分散劑和溶液劑。用于片劑的常用載體包括乳糖和玉米淀粉。典型地，還將潤滑劑(例如硬脂酸鎂)加入到片劑中。對于膠囊形式的口服給藥，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)口服給予水性混懸劑或乳劑時(shí)，可以將活性成分懸浮或溶解在與乳化劑或懸浮劑結(jié)合的油相中。如果需要的話，可以加入某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑?？梢园凑毡绢I(lǐng)域已知的技術(shù)，使用合適的分散劑或潤濕劑(例如，吐溫80)和懸浮劑來配制無菌的可注射組合物(例如水性或油性混懸劑)。無菌注射制劑也可以是無菌注射溶液或懸浮液(在無毒的、胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中，例如作為1，3-丁二醇中的溶液)。在可藥用賦形劑和溶劑之中，可以使用甘露醇、水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的固定油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)(例如合成的單或二甘油酯)。脂肪酸(例如油酸和它的甘油酯衍生物)有用于制備注射劑，因?yàn)樗鼈兪翘烊坏目伤幱糜停玳蠙煊突虮吐橛停貏e是它們的聚氧乙烯化形式。這些油溶液或懸浮液還可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，或羧甲基纖維素或類似的分散劑。吸入劑組合物可以按照藥物制劑領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)來制備，并且可以制備為鹽水溶液，采用芐醇或其它合適的防腐劑、吸收促進(jìn)劑(提高生物利用率)、碳氟化合物和/或其它本領(lǐng)域已知的增溶劑或分散劑?？梢詫⒕植拷M合物配制成油、乳膏劑、洗劑、軟膏劑等形式。用于該組合物的合適載體包括植物油或礦物油、白凡士林(白色軟石蠟)、支鏈脂肪或油、動(dòng)物脂肪和高分子量醇(大于C12)。在一些實(shí)施方案中，可藥用載體是活性成分可溶解于其中的載體。如果需要的話，還可以包括乳化劑、穩(wěn)定劑、保濕劑和抗氧化劑以及賦予顏色或香味的試劑。另外，可以在這些局部制劑中采用透皮滲透增強(qiáng)劑。此類增強(qiáng)劑的例子可以在美國專利3,989,816和4,444,762中找到?？梢詮牡V物油、自乳化蜂蠟和水的混合物配制乳膏劑，將溶于少量油(例如杏仁油)中的活性成分混合在該混合物中。此類乳膏劑的例子是包括大約40份水、大約20份蜂蠟、大約40份礦物油和大約1份杏仁油的乳膏劑。可通過以下方式配制軟膏劑：將活性成分在植物油(例如杏仁油)中的溶液與溫?zé)岬能浭灮旌?，并使該混合物冷卻。此類軟膏劑的例子是包括大約30重量％杏仁和大約70重量％白色軟石蠟的軟膏劑?？伤幱幂d體指與組合物的活性成分相相容(在一些實(shí)施方案中，能夠使活性成分穩(wěn)定)，并且不對待治療對象有害的載體。例如，可以使用增溶劑(例如環(huán)糊精(其與本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽形成特定的、更易溶解的復(fù)合物))作為藥物賦形劑，用于遞送活性成分。其它載體的例子包括膠體二氧化硅、硬脂酸鎂、纖維素、月桂基硫酸鈉和色素(例如D&C黃色#10)。合適的體外試驗(yàn)可用于預(yù)先評價(jià)本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽在抑制c-Met的活性方面的功效。通過體內(nèi)試驗(yàn)，可以進(jìn)一步檢查本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽在治療癌癥中的功效。例如，可以將本文所描述的化合物和/或其可藥用鹽給予患有癌癥的動(dòng)物(例如小鼠模型)，并且可以獲得它的治療效果?；谠摻Y(jié)果，還可以確定用于動(dòng)物(例如人)的適當(dāng)?shù)膭┝糠秶徒o藥途徑。還提供了抑制c-Met的活性的方法。該方法包括使受體與一定量的本文所描述的有效抑制c-Met的活性的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽接觸。本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽可用于獲得有益的治療或預(yù)防效果(例如在患有癌癥的對象中)。本文使用的術(shù)語“癌癥”指以不受控的或失調(diào)的細(xì)胞增殖、降低的細(xì)胞分化、侵入周圍組織的不恰當(dāng)?shù)哪芰?、?或在異位位點(diǎn)建立新生長的能力為特征的細(xì)胞病癥。術(shù)語“癌癥”包括但不限于實(shí)體瘤和血液攜帶的腫瘤。術(shù)語“癌癥”包括皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液和血管的疾病。術(shù)語“癌癥”進(jìn)一步包括原發(fā)性癌癥和轉(zhuǎn)移性癌癥。實(shí)體瘤的非限制性例子包括胰腺癌；膀胱癌；結(jié)腸直腸癌；乳腺癌，包括轉(zhuǎn)移性的乳腺癌；前列腺癌，包括雄激素依賴性前列腺癌和雄激素非依賴性前列腺癌；腎癌，包括例如轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌；肝細(xì)胞癌；肺癌，包括例如非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、細(xì)支氣管肺泡癌(BAC)和肺的腺癌；卵巢癌，包括例如漸進(jìn)性上皮或原發(fā)性腹膜癌；子宮頸癌；胃癌；食道癌；頭和頸癌，包括例如頭和頸的鱗狀細(xì)胞癌；皮膚癌，包括例如惡性黑素瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌癌癥，包括轉(zhuǎn)移性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；腦腫瘤，包括例如膠質(zhì)瘤、退行性少突膠質(zhì)瘤(anaplasticoligodendroglioma)、成人多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和成人退行性星形細(xì)胞瘤；骨癌；軟組織肉瘤；和甲狀腺癌。血液惡性腫瘤的非限制性例子包括急性骨髓性白血病(AML)；慢性髓源性白血病(CML)，包括加速期(accelerated)CML和急變期(blastphase)CML(CML-BP)；急性淋巴母細(xì)胞性白血病(ALL)；慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)；霍奇金病(HD)；非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括濾泡性淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤；B細(xì)胞淋巴瘤；T細(xì)胞淋巴瘤；多發(fā)性骨髓瘤(MM)；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥；骨髓發(fā)育不良綜合征(MDS)，包括難治性貧血(RA)、伴有環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞的難治性貧血(RARS)(伴有胚細(xì)胞過多的頑固性貧血(RAEB)和轉(zhuǎn)化中的RAEB(RAEB-T)；和骨髓增生綜合征。在一些實(shí)施方案中，待治療的癌癥的例子包括但不限于肺癌、頭和頸癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、腎癌、肝癌、腦癌、骨癌和白血病。在一些實(shí)施方案中，本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽與另一種治療劑聯(lián)合給藥。在一些實(shí)施方案中，其它治療劑是通常給予患有所治療疾病或病癥的患者的治療劑。本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽可以在單個(gè)劑型中與其它治療劑或一起給藥，或與作為單獨(dú)的劑型的其它治療劑一起給藥。當(dāng)作為單獨(dú)的劑型給予其它治療劑時(shí)，其它治療劑可以在本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽之前、與其同時(shí)或在其之后給藥。在一些實(shí)施方案中，本文所描述的至少一種化合物和/或至少一種可藥用鹽與抗腫瘤藥劑聯(lián)合給藥。本文使用的術(shù)語“抗腫瘤藥劑”指給予患有癌癥的對象的、用于治療癌癥目的的任何藥劑?？鼓[瘤藥劑的非限制性實(shí)例包括放療；免疫治療；DNA破壞性化學(xué)治療劑；和使細(xì)胞復(fù)制中斷的化學(xué)治療劑。DNA破壞性化學(xué)治療劑的非限制性例子包括拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑(例如依立替康、托泊替康、喜樹堿和其類似物或代謝物、和多柔比星)；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑(例如依托泊苷、替尼泊苷和柔紅霉素)；烷基化劑(例如美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、塞替派、異環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈佐星、氮烯咪胺(decarbazine)、氨甲喋呤、絲裂霉素C和環(huán)磷酰胺)；DNA嵌入劑(例如順鉑、奧沙利鉑和卡鉑)；DNA嵌入劑和自由基產(chǎn)生劑，例如博來霉素；和核苷模擬物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、阿糖胞苷、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和羥基脲)。使細(xì)胞復(fù)制中斷的化學(xué)治療劑包括紫杉醇、多西他賽和相關(guān)的類似物；長春新堿、長春堿和相關(guān)的類似物；沙利度胺和相關(guān)的類似物(例如CC-5013和CC-4047)；蛋白酪氨酸激酶抑制劑(例如甲磺酸伊馬替尼和吉非替尼)；蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib))；NF-κB抑制劑，包括IκB激酶的抑制劑；與在癌癥中過表達(dá)的蛋白結(jié)合并由此下調(diào)細(xì)胞復(fù)制的抗體(例如曲妥珠單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗和貝伐珠單抗)；及已知在癌癥中上調(diào)、過表達(dá)或活化的蛋白或酶的其它抑制劑，該抑制下調(diào)細(xì)胞復(fù)制。實(shí)施例下面的實(shí)施例意欲僅僅是舉例說明性的實(shí)施例，不應(yīng)該認(rèn)為以任何方式進(jìn)行限制。已經(jīng)做出努力以保證關(guān)于使用的數(shù)字(例如數(shù)量、溫度等等)的準(zhǔn)確性，但應(yīng)說明一些實(shí)驗(yàn)誤差和偏差。除非另有表明，否則份數(shù)是重量份數(shù)，溫度是攝氏度，和壓力是大氣壓或接近大氣壓。通過agilent6120、agilent1100檢測所有的MS數(shù)據(jù)。在本發(fā)明中使用的所有試劑是商購的試劑，中間體除外。所有的化合物名稱是通過Chemdraw8.0產(chǎn)生的，試劑除外。在以下實(shí)施例中，使用下列縮寫：AIBNa，a′-偶氮-異丁腈BINAP2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘Boc叔丁氧羰基Boc2O二碳酸二叔丁酯i-BuNO2亞硝酸異丁酯DCM二氯甲烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMAP4-二甲基氨基吡啶DPPA疊氮磷酸二苯酯(diphenylphosphorylazide)DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯DEAN，N-二乙胺ee對映體過量Et3N三乙胺h小時(shí)HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽HMTA六亞甲基四胺HOAc乙酸勞維森試劑：2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫雜二磷雜環(huán)丁烷(dithiadiphosphetane)mL毫升min分鐘MeOH甲醇MsCl甲磺酰氯NBSN-溴代琥珀酰亞胺Pd(dppf)Cl21，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷復(fù)合物Pd2(dba)3三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)Pd(PPh3)4四(三苯基膦)鈀(0)PPh3三苯基膦THF四氫呋喃Ti(i-OPr)4異丙醇鈦(IV)Xantphos9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸胺的合成(方案I和II中的NH2CR1R2R3)：中間體A：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(A-2)向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(A-1)(7.23g，61.2mmol)在乙酸(20ml)和水(40mL)中的溶液中加入HMTA(9.42g，67.3mmol)。將反應(yīng)混合物在120℃下攪拌6小時(shí)。用冰浴將其冷卻，并收集所得沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物(7.90g)。MS(m/z)：147(M+1)+。(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲醇(A-3)向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(A-2)(5.0g，34.21mmol)的EtOH(150mL)溶液中加入NaBH4(1.30g，34.21mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物0.5小時(shí)。將其濃縮，并通過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(5.0g)。MS(m/z)：149(M+1)+。3-(疊氮基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(A-4)向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲醇(A-3)(1.0g，6.75mmol)在無水THF(50mL)中的混合物中分別加入DPPA(3.71g，13.5mmol)和DBU(0.821g，5.4mmol)。將其在氮?dú)庀禄亓?小時(shí)，然后真空濃縮。將所得殘余物溶于EtOAc(50mL)中，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，獲得粗產(chǎn)物。通過硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(0.587g)。MS(m/z)：174(M+1)+。(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲胺(A)向3-(疊氮基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(A-4)(1.50g，8.63mmol)在EtOAc(150mL)中的混合物中加入10％Pd/C(1.10g)。將所得反應(yīng)混合物在一個(gè)大氣壓的H2下、在室溫下攪拌3小時(shí)。過濾該混合物，并將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.15g)。中間體B：1-(2-氯吡啶-3-基)乙酮(B-2)在0℃下，向2-氯煙酸(B-1)(7.88g，50.0mmol)的THF(100mL)溶液中逐滴加入甲基溴化鎂(42mL，3M乙醚溶液)。一經(jīng)加樣結(jié)束，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌0.5小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物加入到冰/水(150mL)中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物1-(2-氯吡啶-3-基)乙酮(B-2)。MS(m/z)：156(M+1)+。3-甲基-1H-吡唑并吡咯并[3，4-b]吡啶(B-3)將1-(2-氯吡啶-3-基)乙酮(B-2)(6g，38.6mmol)和肼(85％，9.1g，154.4mmol)在吡啶(80mL)中的溶液在回流下攪拌過夜。將該混合物冷卻至室溫，濃縮，用水(80mL)稀釋，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。所得殘余物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MS(m/z)：134(M+1)+。3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(B-4)向3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(B-3)的EtOAc(300mL)溶液中加入(Boc)2O(16.4g，75mmol)、DMAP(610mg，5mmol)和Et3N(10g，100mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑，并通過硅膠色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(5.3g，45.5％，通過兩步)。MS(m/z)：134。3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(B-5)向3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(B-4)(699mg，3mmol)的CCl4(15mL)溶液中加入NBS(641mg，3.6mmol)和AIBN(70mg，0.3mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌過夜，然后過濾。用飽和Na2CO3水溶液(15mL)洗滌濾液。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MS(m/z)：212(M+1)+。3-(疊氮基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(B-6)將3-(溴甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(B-5)和NaN3(390mg，6mmol)在DMF(6mL)中的混合物在80℃下攪拌1.5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫之后，加入水(25mL)。用乙酸乙酯(40mL×3)萃取所得混合物。將合并的有機(jī)層用鹽水(40mL)洗滌，并用Na2SO4干燥。真空除去溶劑，并通過用硅膠色譜純化殘余物。獲得固體(152mg，29.1％，通過兩步)。(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽(methanaminiumchloride)(B)將3-(疊氮基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(B-6)(152mg，0.87mmol)、PPh3(465mg，1.74mmol)和1mLNH4OH在THF(20mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。將該溶液濃縮，并將所得殘余物溶于乙酸乙酯中。用2MHCl處理該溶液，產(chǎn)生沉淀。通過過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(121mg)。MS(m/z)：149(M+1)+。中間體C：3-氨基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(C-2)向3-氯吡啶-2-腈(C-1)(1.01g，7.29mmol)和K2CO3(1.10g，7.96mmol)在DMF(10mL)和水(1mL)中的混合物中逐滴加入巰基乙酸甲酯(0.709mL，7.93mmol)。在40℃下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。用冷水(70mL)猝滅該混合物，并放置在冰上，以增加沉淀。通過過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：209(M+1)+。噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(C-3)向3-氨基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(C-2)(930mg，4.47mmol)的次磷酸(35mL)溶液(在冰浴中冷卻)中加入亞硝酸鈉(620mg，8.98mmol)(在最小量的水中)。將反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌3小時(shí)，然后用30％氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至大約7.0。用EtOAc萃取所得混合物。將合并的有機(jī)層干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：194(M+1)+。噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基甲醇(C-4)在0℃下，經(jīng)20分鐘向噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(C-3)(600mg，3.1mmol)的無水THF(30mL)溶液中逐滴加入LiAlH4(472mg，12.4mmol)(在無水THF(25mL)中)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘。加入MeOH，并通過色譜純化所得混合物，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：166(M+1)+。2-(氯甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶(C-5)向噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基甲醇(C-4)(17mg，0.1mmol)的無水二氯甲烷(10mL)溶液中加入SOCl2(120mg)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)之后，將其濃縮，并未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MS(m/z)：184(M+1)+。噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基甲胺(C)將2-(氯甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶(C-5)(183mg，1mmol)溶于NH3/甲醇(7N，10mL)中。將所得混合物在50℃下攪拌16小時(shí)，濃縮。通過色譜純化殘余物。MS(m/z)：165(M+1)+。中間體D和D′噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸甲酯(D-2)向溶于DMF(10mL)和水(1mL)中的4-氯吡啶-3-甲醛(D-1)(1.4g，10mmol)的溶液中分批加入K2CO3(1.66g，12mmol)和巰基乙酸甲酯(1.07mL，12mmol)。將反應(yīng)混合物在45℃下攪拌過夜，然后用冷水猝滅。將燒瓶放置在冰上，以增加沉淀。通過過濾收集沉淀，風(fēng)干，得到標(biāo)題化合物(1.23g)。MS(m/z)：194(M+1)+。噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲醇(D-3)在0℃下，向噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸甲酯(D-2)(15g，77.6mmol)的無水THF(250mL)溶液中分批加入LiAlH4(4.42g，116.4mmol)。在0℃下攪拌懸浮液1小時(shí)，然后通過加入飽和NH4Cl水溶液進(jìn)行猝滅，過濾。用鹽水洗滌濾液，并濃縮。殘余物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟中(10.3g)。2-(疊氮基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶(D-4)向含有噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲醇(D-3)(3.2g，19.4mmol)的火焰干燥的圓底燒瓶中加入DPPA(8g，6.26mL，29.1mmol)(在THF(50mL)中)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，并冷卻至0℃，而后經(jīng)由注射器加入DBU(4.43g，4mL，29.1mmol)。使混合物在回流下攪拌過夜。然后將反應(yīng)液在水和乙醚之間分配。用乙醚萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，通過色譜純化，得到產(chǎn)物(3.27g)。MS(m/z)：191(M+1)+。噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲胺鹽酸鹽(D)向2-(疊氮基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶(D-4)(3g，15.8mmol)的無水THF(50mL)溶液中先后加入Ph3P(8.27g，31.5mmol)和NH4OH(2mL)。在室溫下攪拌該溶液過夜。除去溶劑，并通過色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(2.5g)。噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(D′-1)向噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸甲酯(D-2)(12g，62.1mmol)在MeOH(150mL)和水(15mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(5.2g，124.2mmol)。在室溫下攪拌該溶液過夜，然后用1NHCl水溶液酸化。通過過濾收集所得白色沉淀，風(fēng)干，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：179(M)+。N-甲氧基-N-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺(D′-2)向噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(D′-1)(11.5g，64.2mmol)在DCM(200mL)和DMF(50mL)中的溶液中先后加入Et3N(19.5g，26.6mL，192.6mmol)和HATU(36.6g，96.3mmol)。將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌20分鐘，然后用N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(6.9g，70.6mmol)處理。在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。除去溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥并濃縮。通過硅膠色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：223(M+1)+。1-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙酮(D′-3)在0℃下，在氮?dú)庀拢騈-甲氧基-N-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺(D′-2)(11.1g，50mmol)的無水THF(150mL)溶液中加入MeMgBr(3M，在乙醚中，25mL，75mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并攪拌過夜。加入飽和NH4Cl水溶液，以猝滅該反應(yīng)。然后用EtOAc萃取所得混合物。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：178(M+1)+。1-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙醇(D′-4)在0℃下，向1-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙酮(D′-3)(3.5g，1mmol)的無水THF(50mL)溶液中分批加入LiAlH4(1.13g，1.5mmol)。在此溫度下，將懸浮液攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液猝滅，過濾。將濾液用鹽水洗滌，濃縮，然后未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。1-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙胺(D′)按照類似于如上所述的從A-3合成中間體A的程序，從1-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)乙醇(D′-4)制備中間體D′。中間體E：噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基甲醇(E-2)按照類似于如上所述的從A-2合成中間體A-3的程序，從噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲醛(E-1)制備E-2。MS(m/z)：166(M+1)+。噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基甲胺(E)按照類似于如上所述的從C-4合成中間體C的程序，從噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基甲醇(E-2)制備中間體E。MS(m/z)：165(M+1)+。中間體F：5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(F-2)向5-甲基噻吩-2-羧酸(F-1)(14.0g，0.1mol)的MeOH(250mL)溶液中加入濃H2SO4(2.0mL)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌60小時(shí)。真空除去溶劑。加入乙酸乙酯，以稀釋反應(yīng)混合物。然后將有機(jī)溶液用飽和Na2CO3水溶液洗滌，并用Na2SO4干燥。除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(13.4g)。5-甲基-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(F-3)在0℃下，將濃HNO3(7.2mL，111.5mmol)(在濃H2SO4(20mL)中)溶液逐滴加入到5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(F-2)(13.4g，86.0mmol)的濃H2SO4(30mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，并傾倒入冰-水中。過濾沉淀，并用水洗滌。收集固體作為產(chǎn)物(14.8g)。4-氨基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(F-4)向5-甲基-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(F-3)(14.8g，73.6mmol)的MeOH/THF(1∶1，300mL)溶液中加入雷尼鎳(RaneyNi)。將反應(yīng)混合物脫氣，用氫氣填充3次，然后在室溫下、在氫氣(1atm)下攪拌36小時(shí)。過濾雷尼鎳，并將濾液濃縮。用HCl水溶液(1N，150mL)處理殘余物，并過濾。用NaOH水溶液(1N)處理濾液，使pH達(dá)到大約8至9。然后用乙酸乙酯萃取該混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(8.1g)。1-乙?；?1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(F-5)向4-氨基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(F-4)(5.1g，30mmol)的甲苯(120mL)溶液中加入乙酸酐(16.0g，0.12mol)和乙酸鉀(1.5g，15.1mmol)。在100℃下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。冷卻至室溫之后，用亞硝酸異丁酯(10.5g，90.0mmol)處理反應(yīng)混合物，然后在100℃下攪拌過夜。加入水，然后用乙酸乙酯萃取混合物。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮。通過色譜(用Pet/EtOAc＝10/1洗脫)純化殘余物，得到作為產(chǎn)物的標(biāo)題化合物(5.3g)。(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基)甲醇(F-6)向1-乙?；?1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(F-5)(4.5g，20.0mmol)的MeOH(30mL)溶液中緩慢地加入NaBH4(836mg，22.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后濃縮。將殘余物溶于無水THF(80mL)中，然后在0℃下緩慢地加入LiAlH4(1.5g，40.0mmol)。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物30min。逐滴加入NH4Cl水溶液，以猝滅該反應(yīng)。過濾所得混合物，并用乙酸乙酯萃取濾液。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.9g)。(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(F)按照類似于如上所述的從D-3合成中間體D的程序，從(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基)甲醇(F-6)制備中間體F。中間體G和G′：1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸(G-1)向1-乙?；?1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(F-5)(4.9g，21.8mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入KOH水溶液(6N，10mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后真空濃縮。加入HCl水溶液(6N)，將pH調(diào)節(jié)至5-6。通過過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(3.0g)。1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(G-2)向1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸(G-1)(3.0g，17.9mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入濃H2SO4(0.3mL)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌60小時(shí)。真空除去溶劑。加入乙酸乙酯，以稀釋該混合物。將混合物用NaHCO3水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.4g)。2-乙基-2H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(G-3)和1-乙基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(G′-3)向1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(G-2)(760mg，4.2mmol)的DMF(4mL)溶液中加入溴乙烷(915mg，8.3mmol)和K2CO3(1.7g，12.6mmol)。在密封管中、在110℃下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。冷卻至室溫之后，將該混合物濃縮，通過譜純化，得到兩種產(chǎn)物：2-乙基-2H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(351mg)(G-3)。MS(m/z)：211(M+1)+。1-乙基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(272mg)(G′-3)。MS(m/z)：211(M+1)+。(2-乙基-2H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(G)按照類似于如上所述的從D-2合成中間體D的程序，從2-乙基-2H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(G-3)制備中間體G。MS(m/z)：182(M+1)+。(1-乙基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(G′)按照類似于如上所述的從D-2合成中間體D的程序，從1-乙基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(G′-3)制備中間體G′。MS(m/z)：182(M+1)+。中間體H和H′：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(H-2)向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(H-1)(880mg，5.0mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入NH3.H2O(6mL)。將反應(yīng)液在80℃下加熱過夜。冷卻至室溫之后，真空濃縮該混合物，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(805mg)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MS(m/z)：162(M+1)+。(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)甲胺(H)在0℃下，在氮?dú)?1atm)下，向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(H-2)(805mg，5.0mmol)的無水THF(10mL)溶液中緩慢地加入LiAlH4(570mg，15mmol)。將混合物在80℃下攪拌過夜。然后將該混合物冷卻至0℃，濃縮，然后通過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(720mg)。MS(m/z)：148(M+1)+。1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(H′-1)在0℃下，向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(H-1)(528mg，3mmol)的無水THF(5mL)溶液中加入NaH(240mg，6mmol)。將反應(yīng)液在氮?dú)庀聰嚢?.5小時(shí)，然后逐滴加入SEMCl(526mg，3mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。加入水，以猝滅該反應(yīng)。用EtOAc萃取所得混合物。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(750mg)，其未經(jīng)純化而用于下一步驟。MS(m/z)：307(M+1)+。(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)甲胺(H′)按照類似于如上所述的從D-2合成中間體D的程序，從1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(H′-1)制備中間體H′。MS(m/z)：278(M+1)+。中間體I：(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)甲胺(I)按照類似于如上所述的合成中間體H的程序，從1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(I-1)制備中間體I。MS(m/z)：148(M+1)+。中間體J：噻吩并[2，3-b]吡啶(J-2)在0℃下，向劇烈攪拌的2-硝基噻吩(J-1)(13g，0.1mol)和濃鹽酸(195mL)的混合物中加入錫(25g)。大部分錫溶解之后，加入EtOH(70mL)和無水ZnCl2(6g)。將混合物加熱至85℃，然后用丙二醛雙(二乙基乙縮醛)(17.2g，0.078mol)(在EtOH(30mL)中)處理。將所得反應(yīng)液在85℃下保持1小時(shí)，然后傾倒在冰(100g)上，用NH3.H2O堿化，用DCM(75mLx3)萃取。將合并的有機(jī)層濃縮，并通過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：135(M)+。3-溴噻吩并[2，3-b]吡啶(J-3)將溴(2.08g，13mmol)滴加到噻吩并[2，3-b]吡啶(J-2)(1.35g，10mmol)、磷酸氫二鉀(940mg，5.4mmol)、碳酸氫鈉(840mg10mmol)和硫酸鎂(2.0g，16.7mmol)在氯仿(40mL)中的混合物(其已經(jīng)在回流下攪拌16小時(shí))中，將所得混合物在回流下攪拌24小時(shí)，然后過濾，用DCM洗滌。濃縮濾液，并通過色譜純化。MS(m/z)：214(M+1)+。噻吩并[2，3-b]吡啶-3-腈(J-4)向3-溴噻吩并[2，3-b]吡啶(J-3)(107mg，0.5mmol)和CuCN(60mg，0.67mmol)在無水DMF(4mL)中的攪拌溶液中加入Pd(PPh3)4(57mg，0.05mmol)。將反應(yīng)液用氮?dú)饷摎猓⒃?20℃下攪拌5小時(shí)。然后將冷卻的混合物濃縮，通過色譜純化，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：161(M+1)+。噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基甲胺(J)向噻吩并[2，3-b]吡啶-3-腈(J-4)(320mg，2mmol)的NH3.EtOH(25mL)溶液中加入雷尼鎳(大約300mg)。將反應(yīng)液用氫氣脫氣，并在室溫下攪拌2小時(shí)。然后過濾混合物，并將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物，其未經(jīng)純化而用于下一步驟。MS(m/z)：165(M+1)+。中間體K：H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(K-2)向6-氨基煙腈(K-1)(4.0g，33.6mmol)的無水EtOH(160mL)溶液中加入2-氯乙醛(40％，在水中，27.5mL，168mmol)。將反應(yīng)液回流4小時(shí)，然后濃縮。將所得殘余物溶于水中，用飽和NaHCO3溶液調(diào)節(jié)至pH＞7。收集沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物(4.80g)。(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲胺(K)按照類似于如上所述的從J-4合成中間體J的程序，從H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(K-2)制備中間體K。中間體L：[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-腈(L-2)向6-氨基煙腈(L-1)(8.7g，73mmol)的DMF(35mL)攪拌溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(35mL，294mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至130℃過夜。冷卻至室溫之后，減壓除去揮發(fā)物，得到所需中間體N′-(5-氰基吡啶-2-基)-N，N-二甲基甲脒。向冰冷卻的上述產(chǎn)物在甲醇(200mL)和吡啶(11.5mL，143mmol)中的攪拌溶液中加入羥胺-O-磺酸(11.3g，100mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過夜。然后減壓除去揮發(fā)物，并將殘余物在碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯進(jìn)一步萃取水層。將合并的有機(jī)層按序用水和鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮。通過硅膠色譜純化所得殘余物，得到標(biāo)題化合物(5.5g)。MS(m/z)：145(M+1)+。[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基甲胺(L)按照類似于如上所述的從J-4合成中間體J的程序，從[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-腈(L-2)制備中間體L。中間體M：吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基甲胺(M)按照類似于如上所述的從J-4合成中間體J的程序，從吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-腈(M-1)制備中間體M。MS(m/z)：149(M+1)+。中間體N：如US2007/0265272中所描述的，從喹啉-6-羧酸制備中間體N。中間體O：喹啉-6-羰基氯(O-2)在0℃下，向喹啉-6-羧酸(O-1)(2.0g，11.5mmol)在CH2Cl2(250mL)中的混合物中加入3滴DMF，而后逐滴加入草酰氯(7.3g，57.5mmol)。將所得反應(yīng)液在室溫下攪拌過夜，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.2g)。喹啉-6-甲酰胺(O-3)在0℃下，向喹啉-6-羰基氯(O-2)(2.2g，10.5mmol)的THF(100mL)溶液中加入氨(5mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后濃縮，用水(15mL)洗滌，得到標(biāo)題化合物(1.5g)。MS(m/z)：173(M+1)+。喹啉-6-腈(O-4)在0℃下，向喹啉-6-甲酰胺(O-3)(1.2g，7.2mmol)和三乙胺(2.2g，21.8mmol)在DCM(50mL)中的混合物中加入三氟乙酸酐(1.9g，8.9mmol)。將反應(yīng)液在0℃下攪拌10分鐘，然后用水猝滅。用DCM萃取所得混合物。將有機(jī)層用無水Na2SO4干燥，濃縮，得到所需的標(biāo)題化合物(1.0g)。MS(m/z)：154(M)+。1-(喹啉-6-基)環(huán)丙胺(O)在-70℃下，將乙基溴化鎂(7.7mmol，3M，在乙醚中)加入到喹啉-6-腈(O-4)(540mg，3.5mmol)和Ti(Oi-Pr)4(3.9mmol，1.16mL)在Et2O(15mL)中的溶液中。將所得黃色溶液攪拌10分鐘，經(jīng)1.5小時(shí)溫?zé)嶂潦覝兀缓笥肂F3.OEt2(7mmol，0.88mL)處理。攪拌所得混合物1小時(shí)。然后先后加入1NHCl水溶液(11mL)和乙醚(40mL)、以及NaOH(10％aq，30mL)。用乙醚萃取該混合物。將合并的乙醚層用無水Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到粗制標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MS(m/z)：185(M+1)+。中間體P6-溴-7-氟喹啉和6-溴-5-氟喹啉(P-2)將4-溴-3-氟苯胺(P-1)(5.7g，30mmol)、丙烷-1，2，3-三醇(11.04g，120mmol)、FeSO4.7H2O(1.92g，6.9mmol)和硝基苯(2.22g，18mmol)的混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后加入濃H2SO4(9.7g，9.9mmol)。將所得混合物回流攪拌7小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)液傾倒入水中，用NH3.H2O堿化至pH為大約8，并用DCM萃取。通過硅膠色譜(用Pet/EtOAc＝15/1洗脫)純化濃縮的有機(jī)層，得到標(biāo)題化合物混合物6.78g。MS(m/z)：226(M+1)+。(7-氟喹啉-6-基)甲胺和(5-氟喹啉-6-基)甲胺(P)按照類似于如上所述的從J-3合成中間體J的程序，從6-溴-7-氟喹啉和6-溴-5-氟喹啉(P-2)制備這些化合物。MS(m/z)：177(M+1)+。中間體Q：5-氯噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺(Q-2)向預(yù)先冷卻至5℃的冰醋酸(125mL)中加入硫氰酸鉀(93g，961mmol)和6-氯吡啶-3-胺(q-1)(15g，117mmol)。將混合物放置在冰和鹽的冷凍混合物中，攪拌，同時(shí)經(jīng)由加樣漏斗加入10mL溴(在冰醋酸(30mL)中)，加入速率使溫度從不上升超過0℃。加入所有的溴之后，將該溶液在0℃下攪拌額外2小時(shí)，并在室溫下攪拌過夜?？焖偌尤胨?60mL)，將保持在90℃下的懸浮液(slurry)熱過濾。將橙色濾餅放置在反應(yīng)燒瓶中。將冰醋酸(60mL)加入到燒瓶中。將燒瓶中的混合物保持在85℃下，再次熱過濾。將合并的濾液冷卻，并用濃氨溶液中和至pH6。收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(19g)。MS(m/z)：186(M+1)+。3-氨基-6-氯吡啶-2-硫醇(Q-3)將含有亞硫酸鈉(2g)的5-氯噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺(Q-2)(19g，103mmol)在20％氫氧化鈉水溶液(150mL)中回流過夜。1小時(shí)之后固體完全溶解，然后冷卻至室溫。用甲酸中和該溶液。通過過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(16.4g)。5-氯噻唑并[5，4-b]吡啶(Q-4)將甲酸(80mL)中的3-氨基-6-氯吡啶-2-硫醇(Q-3)(16.4g，103mmol)在110℃下回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并用濃氨中和至pH7。通過過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(14.5g)。MS(m/z)：171(M+1)+。噻唑并[5，4-b]吡啶-5-腈(Q-5)向配備有磁性攪拌棒的8mL螺帽管瓶中加入5-氯噻唑并[5，4-b]吡啶(Q-4)(460mg，2.7mmol)、Zn(CN)2(316mg，2.7mmol)、Pd2(dba)3(123mg，0.13mmol)、DPPF(150mg，0.27mmol)和DMF(5mL，潮濕，含有1％H2O)。將管瓶用氮?dú)獯迪?，然后用螺帽密封。將混合物?20℃下攪拌過夜，然后真空濃縮。通過硅膠色譜純化所得殘余物，得到標(biāo)題化合物(151mg)。噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基甲胺(Q)按照類似于如上所述的從J-4合成中間體J的程序，從噻唑并[5，4-b]吡啶-5-腈(Q-5)制備中間體Q。MS(m/z)：166(M+1)+。中間體R：2-(4-氯吡啶-3-基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(R-2)在0℃下，向4-氯吡啶-3-胺(R-1)(5g，38.9mmol)的THF(100mL)溶液中加入Et3N(4.72g，6.5mL，46.7mmol)，而后逐滴加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(5.84g，4.78mL，42.8mmol)(在THF(5mL)中)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮。將所得殘余物溶于EtOAc中，并用飽和NaHCO3水溶液洗滌。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MS(m/z)：229(M+1)+。噻唑并[4，5-c]吡啶-2-羧酸乙酯(R-3)將2-(4-氯吡啶-3-基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(R-2)(8g，35mmol)和勞維森試劑(8.5g，21mmol)在甲苯(100mL)中的溶液回流2小時(shí)，然后真空濃縮。通過硅膠色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：209(M+1)+。噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲醇(R-4)在0℃下，向噻唑并[4，5-c]吡啶-2-羧酸乙酯(R-3)(5g，24mmol)的乙醇(100mL)溶液中分批加入NaBH4(0.9g，24mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后濃縮。將所得殘余物溶于EtOAc中，用水洗滌。將有機(jī)層分離，用Na2SO4干燥，真空濃縮，通過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：167(M+1)+。噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲胺(R)按照類似于如上所述的從A-3合成中間體A的程序，從噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲醇(R-4)制備中間體R。MS(m/z)：165(M)+。中間體S：N-(2-氯代吡啶-3-基)乙酰胺(S-2)向3-氯吡啶-2-胺(S-1)(12.8g，100mmol)和Et3N(3mL)在無水DCM(50mL)中的混合物中逐滴加入乙酰氯(8mL)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌過夜，然后用NaHCO3水溶液將pH調(diào)節(jié)至大約7，并用DCM萃取。將有機(jī)層用水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(17.1g)。MS(m/z)：171.6(M+1)+。2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶(S-3)按照類似于如上所述的從R-2合成中間體R-3的程序，從N-(2-氯吡啶-3-基)乙酰胺(S-2)制備中間體S-3。MS(m/z)：151.6(M+1)+。2-(溴甲基)噻唑并[5，4-b]吡啶(S-4)按照類似于如上所述的從B-4合成中間體B-5的程序，從2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶(S-3)制備中間體S-4。噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲胺(S)按照類似于如上所述的從C-5合成中間體C的程序，從2-(溴甲基)噻唑并[5，4-b]吡啶(S-4)制備中間體S。MS(m/z)：166(M+1)+。中間體T和T′苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(T-2)按照類似于如上所述的從F-1合成中間體F-2的程序，從苯并[d]噻唑-6-羧酸(T-1)制備中間體T2。苯并[d]噻唑-6-基甲胺(T)按照類似于如上所述的從D-2合成中間體D的程序，從苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(T-2)制備中間體T。MS(m/z)：165(M+1)+。1-(苯并[d]噻唑-6-基)乙胺(T′)按照類似于如上所述的從D′-1合成中間體D′-5和如上所述的從D-4合成中間體D的程序，從苯并[d]噻唑-6-羧酸(T-1)制備中間體T′。MS(m/z)：179(M+1)+。硼酸或酯中間體的合成：中間體U四氫-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(U-2)向四氫-2H-吡喃-4-醇(U-1)(1.02g，10mmol)和Et3N(1mL)在無水DCM(20mL)中的混合物中逐滴加入MsCl(2mL)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用水洗滌。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.8g)。4-溴-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(U-3)將四氫-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(U-2)(1.8g，10mmol)、4-溴-1H-吡唑(1.46g，10mmol)和K2CO3(1.4g，10mmol)在DMF(10mmol)中的混合物在80℃下攪拌過夜，然后通過色譜純化，得到標(biāo)題化合物(861mg)。MS(m/z)：231(M+1)+。1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(dioxaborolan)-2-基)-1H-吡唑(U)在氮?dú)庀?，?-溴-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(U-3)(1.13g，4.48mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(861mg，3.73mmol)和KOAc(12.43g，12.68mmol)在DMSO(5mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(172mg，0.21mmol)。將混合物在氮?dú)庀?、?0℃下攪拌過夜。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物傾倒入水中，并用EtOAc萃取。分離有機(jī)相，真空濃縮，然后通過色譜純化，得到標(biāo)題化合物(170mg)。MS(m/z)：279(M+1)+。中間體V1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(V)向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(V-1)(3g，15mmol)的DMF(6mL)溶液中加入溴乙烷(3.24g，30mmol)和K2CO3(4.26g，30mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌過夜，然后用EtOAc稀釋，先后用水和鹽水洗滌。分離有機(jī)層，然后用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(3.40g)。MS(m/z)：223(M+1)+。中間體W2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環(huán)戊酮(W-1)按照類似于如上所述的合成中間體(V)的程序，從2-氯環(huán)戊酮(1.06g，9mmol)制備中間體W-1。MS(m/z)：277(M+1)+。2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環(huán)戊醇(W)向2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)環(huán)戊酮(W-1)(550mg，2mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入NaBH4(150mg，4mmol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時(shí)。真空除去溶劑，并將殘余物用EtOAc萃取，用水洗滌，通過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(200mg)。MS(m/z)：279(M+1)+。中間體X如US2007/0265272中所描述的，從4-溴-1H-吡唑制備該中間體。按照中間體(U-X)的程序，制備其它的吡唑硼酸或酯中間體Y：2-(2，4-二硝基苯氧基)異二氫吲哚-1，3-二酮(Y-2)向2-羥基異二氫吲哚-1，3-二酮(20.0g，0.12mol)的丙酮(400mL)懸浮液中加入Et3N(14.9g，0.15mol)，在室溫下攪拌混合物，直到它變成均相溶液為止，然后加入1-溴-2，4-二硝基苯Y(jié)-1(30.2g，0.12mol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌3小時(shí)，然后傾倒入冰-水中，將所得沉淀過濾，用冷的MeOH洗滌三次，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(38.1g)。2-(2，4-二硝基苯基)羥胺(Y-3)在0℃下，向2-(2，4-二硝基苯氧基)異二氫吲哚-1，3-二酮Y-2(20.0g，60.7mmol)的CH2Cl2(400mL)溶液中加入水合肼(10.0mL，85％，177mmol)的MeOH(60mL)溶液。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌6小時(shí)，然后用冷的HCl水溶液(1N，400ml)處理。將所得混合物快速地過濾，并用MeCN洗滌。將濾液轉(zhuǎn)移到漏斗中。分離有機(jī)相。用CH2Cl2萃取水層。將合并的有機(jī)層用無水Na2SO4干燥，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物(7.9g)。MS(m/z)：183(M-16)-。1-氨基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶鎓2，4-二硝基酚鹽(Y-4)在0℃下，向吡啶-4-基甲醇(21.8g，0.20mol)的CH2Cl2(200mL)溶液中加入Et3N(30.0g，0.30mmol)和TBSCl(45.0g，0.30mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后用水猝滅。分離有機(jī)相，并用CH2Cl2萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮。通過硅膠色譜純化殘余物，得到4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-吡啶。將4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶(8.9g，39.7mmol)和O-(2，4-二硝基苯基)羥胺Y-3(7.9g，39.7mmol)在MeCN(27mL)中的混合物在40℃下攪拌24小時(shí)，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物(17.1g)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟中。MS(m/z)：239(M-183)+。5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(Y-5)向1-氨基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶鎓2，4-二硝基酚鹽Y-4(13.4g，31.6mmol)的DMF(60mL)溶液中加入丙炔酸甲酯(2.7g，31.6mmol)和K2CO3(6.5g，47.4mmol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌24小時(shí)，然后用水處理。用乙酸乙酯(100ml×3)萃取所得混合物，將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，然后真空濃縮，通過硅膠色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(2.9g)。MS(m/z)：321(M+1)+。5-(羥甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(Y-6)向5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯Y-5(2.9g，9.1mmol)的無水THF(20mL)溶液中加入TBAF(3.5g，13.7mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后用乙酸乙酯處理。將所得混合物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.9g)。吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基甲醇(Y-7)將5-(羥甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯Y-6(1.9g，9.1mmol)的40％H2SO4懸浮液在80℃下攪拌24小時(shí)，然后用3NNaOH中和至pH＝7-8。用乙酸乙酯萃取所得混合物。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮。通過硅膠色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(1.1g)。MS(m/z)：149(M+1)+。中間體(Y)按照類似于從D-3合成中間體D的程序，從吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基甲醇(Y-7)制備中間體Y。中間體ZH-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(Z-2)向Z-1(9.0g，59.21mmol)的無水EtOH(160mL)溶液中加入氯乙醛(40％，在水中，48.6mL，296mmol)。將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)，然后濃縮。將殘余物溶于水中，用飽和NaHCO3溶液調(diào)節(jié)至pH＞7，用EtOAc萃取，通過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(6.60g)。MS(m/z)：177(M+1)+。N-甲氧基-N-甲基-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(Z-3)在-20℃，在氮?dú)庀拢?jīng)30分鐘向Z-2(5.0g，28.4mmol)和N-甲氧基甲胺(5.54g，56.8mmol)在無水THF(50mL)中的混合物中加入異丙基氯化鎂(56.8mL，113.6mmol)。將所得混合物在-20℃下攪拌30分鐘，然后用20％NH4Cl溶液猝滅，用EtOAc(50mL×3)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，濃縮，通過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(3.0g)。MS(m/z)：206(M+1)+。1-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)乙胺(Z)按照類似于從D′-2合成中間體D′的程序，從化合物Z-3制備Z。中間體1咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-羧酸(1-2)在密封燒瓶中，向6-氨基噠嗪-3-羧酸(1-1)(1.39g，10mmol)在乙醇中的混合物中加入2-氯乙醛(4mL，40％水溶液)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5min，然后在100℃下加熱過夜。冷卻至室溫后，濃縮該混合物，得到標(biāo)題化合物(1.63g)。MS(m/z)：164(M+1)+咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-羧酸甲酯(1-3)在室溫下，向咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-羧酸(1-2)(1.63g，10mmol)在SOCl2(15mL)中的混合物中加入10滴DMF。將所得溶液回流加熱3小時(shí)。冷卻至室溫之后，濃縮該反應(yīng)液，并將所得固體溶于甲醇中，攪拌片刻，然后用飽和NaHCO3水溶液處理至pH7。通過硅膠色譜純化該混合物，得到標(biāo)題化合物(891mg)。MS(m/z)：178(M+1)+咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基甲醇(1-4)在室溫下，向咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-羧酸甲酯(1-3)(891mg，5.03mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入NaBH4(420mg，11.1mmol)。在室溫下攪拌該懸浮液2小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物。通過硅膠柱色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(630mg)。MS(m/z)：150(M+1)+咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基甲胺(中間體1)按照與從D-3制備中間體D的程序類似的程序，從咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基甲醇(1-4)制備中間體1。MS(m/z)：149(M+1)+中間體2吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-腈(2-2)向5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(2-1)(1.0g，6.45mmol)和Zn(CN)2(770mg，6.58mmol)在無水DMF(20mL)中的混合物(用氮?dú)饨粨Q)中加入Pd(PPh3)4(400mg，3.46mmol)。將反應(yīng)混合物在110℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之后，濃縮該溶液，通過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(620mg)。吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基甲胺(中間體2)向吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-腈(2-2)(620mg，4.31mmol)在NH3(在MeOH中)(5mL)中的溶液中加入雷尼鎳(100mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下、在氫氣下攪拌3小時(shí)。過濾該混合物，并將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物(600mg)。MS(m/z)：149(M+1)+。中間體3(3-1)向溶于CH3CN(3mL)中的1-(吡啶-4-基)乙酮(100mg，0.82mmol)的溶液中加入Y-3(180mg，0.9mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至40℃，并在40℃下攪拌24小時(shí)。真空除去溶劑。殘余物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟中(225mg)。5-乙?；吝虿1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(3-2)向(3-1)(100mg，0.31mmol)和K2CO3(60mg，0.43mmol)在DMF(1mL)中的混合物中逐滴加入丙炔酸甲酯(29mg，0.34mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌24小時(shí)。過濾該懸浮液。濃縮濾液。將所得殘余物溶于Et2O中，并用水洗滌。將有機(jī)層分離，濃縮，通過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(20mg)。MS(m/z)：219(M+1)+。1-(吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酮(3-3)將溶于50％H2SO4(2mL)中的5-乙酰基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(3-2)(90mg，0.41mmol)的懸浮液在80℃下攪拌3小時(shí)。冷卻至0℃之后，用5NNaOH溶液處理該溶液，然后用Et2O萃取。將有機(jī)層分離，干燥，濃縮，通過快速色譜(flashchromatograpphy)純化，得到標(biāo)題化合物(25mg)。1-(吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙胺(中間體3)按照與從D′-3制備中間體D′的程序類似的程序，從1-(吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酮(3-3)制備中間體3。MS(m/z)：162(M+1)+。中間體4N-(4-(氯甲基)吡啶-2-基)-N’-羥基甲脒(hydroxyformimidamide)(4-2)在氮?dú)庀拢谑覝叵?，?-(氯甲基)吡啶-2-胺(4-1)(1.56g，8.7mmol)的丙-2-醇(15mL)溶液中加入DMF-DMA(1.56mL，11.3mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至90℃，保持3小時(shí)。冷卻至50℃之后，用NH2OH.HCl(0.781g，11.3mmol)處理混合物，然后在50℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之后，濃縮該混合物，通過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(820mg)。MS(m/z)：186(M+1)+。7-(氯甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(4-3)在氮?dú)庀?，向冷卻至0℃的N-(4-(氯甲基)吡啶-2-基)-N’-羥基甲脒(4-2)(820mg，4.4mmol)的無水THF(5mL)溶液中逐滴加入三氟乙酸酐(TFAA)(1.1g，5.28mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后將該混合物用NaHCO3水溶液處理至pH8，濃縮，通過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(400mg)。MS(m/z)：168(M+1)+。7-(疊氮基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(4-4)在氮?dú)庀拢?-(氯甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(4-3)(400mg，2.4mmol)的無水DMF(5mL)溶液中加入NaN3(250mg，3.6mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌2小時(shí)，然后用Na2S2O3水溶液猝滅。將所得混合物用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(340mg)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟中。MS(m/z)：175(M+1)+。[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基甲胺(中間體4)向7-(疊氮基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(4-4)(340mg，1.9mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入Pd/C(30mg)。在H2(1atm)下，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。過濾該混合物，除去Pd/C。濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(300mg)。MS(m/z)：149(M+1)+。中間體5咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-腈(5-2)向5-氨基吡嗪-2-腈(5-1)(350mg，2.92mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入2-氯乙醛(4mL，40％，在水中)。將混合物在110℃下攪拌過夜。濃縮該溶液，然后通過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(280mg)。MS(m/z)：145.1(M+H)+。咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基甲胺(中間體5)向咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-腈(5-1)(180mg，1.25mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入雷尼鎳(水懸浮液，150mg)和1N氨。在H2(1atm)下，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。過濾該混合物，并將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物(160mg)。MS(m/z)：149.1(M+H)+中間體62-溴丙醛(6-1)在0℃下，在1小時(shí)之內(nèi)向丙醛(20ml，265mmol)的二噁烷(25mL)溶液中加入溴(13.5mL，265mmol)。允許繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物另外10min，直到反應(yīng)液變成無色為止。用200mL醚稀釋該混合物，用NaHSO4水溶液、NaHCO3和鹽水洗滌。用醚萃取水層。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥并濃縮。通過真空蒸餾將所得油進(jìn)一步純化，得到標(biāo)題化合物(8.5g)。3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(6-2)向6-氨基煙腈(1.2g，10.1mmol)的乙醇(80mL)溶液中加入2-溴丙醛(6-1)(6.9g，50.5mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌過夜。濃縮該溶液，用水(20mL)稀釋，并用飽和NaHCO3水溶液調(diào)節(jié)至PH＞7。收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(430mg)。MS(m/z)：158(M+H)+。(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲胺(中間體6)向3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(6-2)(200mg，1.27mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入雷尼鎳(水懸浮液，100mg)和1N氨。在H2下，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(200mg)。MS(m/z)：162(M+H)+中間體73-(羥甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(7-2)向咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(7-1)(1.43g，10mmol)的乙酸(3mL)溶液中先后加入乙酸鈉(3.03g，37mmol)和甲醛(6ml，37％，在水中)。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之后，用Na2CO3水溶液將該混合物調(diào)節(jié)至pH＞7。收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(1.4g)。MS(m/z)：174.0(M+H)+3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(7-3)在0℃下，向3-(羥甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(7-2)(346mg，2mmol)的THF(20mL)溶液中加入氫化鈉(240mg，60％，在油中)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后加入甲基碘(615mg，4.3mmol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌過夜。用Na2CO3水溶液處理該混合物，然后濃縮。用水稀釋殘余物，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)物用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(300mg)。MS(m/z)：188.0(M+H)+(3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲胺(中間體7)向3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(7-3)(300mg，1.6mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入雷尼鎳(水懸浮液，150mg)和1N氨。將反應(yīng)混合物在H2下攪拌2小時(shí)。過濾該混合物。濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(300mg)。MS(m/z)：192.0(M+H)+中間體82-甲基-1，5-萘啶(8-2)將6-甲基吡啶-3-胺(8-1)(4.8g，44.4mmol)和丙烷-1，2，3-三醇(20g，222mmol)在5mL水中的混合物在室溫下攪拌5min，然后在室溫下，在20min之內(nèi)逐滴加入濃H2SO4(47g，488mmol)。加入之后，將反應(yīng)混合物在150℃下攪拌30min。冷卻至室溫后，將該混合物傾倒入水中，用6NNaOH調(diào)節(jié)至pH13，然后用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，通過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(2.9g)。MS：145(M+1)+。1，5-萘啶-2-甲醛(8-3)將2-甲基-1，5-萘啶(8-2)(2.9g，20.1mmol)和SeO2(2.2g，20.1mmol)在40mL二噁烷中的混合物回流3小時(shí)。冷卻至室溫之后，濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物用鹽水處理，用DCM/i-PrOH＝4/1萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，通過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(1.81g)。(1，5-萘啶-2-基)甲醇(8-4)向1，5-萘啶-2-甲醛(8-3)(1.0g，6.32mmol)在MeOH(15mL)和THF(15mL)中的溶液中加入NaBH4(84mg，2.21mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌0.5小時(shí)。濃縮該混合物，通過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(790mg)。(1，5-萘啶-2-基)甲胺(中間體8)按照與從D-3合成中間體D的程序類似的程序，從(1，5-萘啶-2-基)甲醇(8-4)制備中間體8。MS(m/z)：160(M+1)+。中間體95-(羥甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(9-1)向5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(Y-5)(2.9g，9.1mmol)的無水THF(20mL)溶液中加入TBAF(3.5g，13.7mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10min，然后用乙酸乙酯(50mL)處理。將所得混合物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.9g)。5-(氨基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(中間體9)按照與從D-3合成中間體D的程序類似的程序，從5-(羥甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(9-1)制備中間體9。MS(m/z)：148(M+1)+。中間體101H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸(10-1)向1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸甲酯(F-5)(4.2g，18.7mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入LiOH.H2O(3.1g，74.8mmol)的水(5mL)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后加入1NHCl，將pH調(diào)節(jié)至約5，收集所得沉淀，干燥，得到標(biāo)題化合物。1-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基)乙胺(中間體10)按照類似于從T-1合成中間體T′的程序，從1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-羧酸(10-1)制備中間體10。MS(m/z)：168(M+1)+。中間體111-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)丙-1-胺按照類似于從Z-3合成中間體Z的程序，從Z-3制備中間體11。實(shí)施例1.化合物1-332的制備可以按照下列實(shí)施例制備本發(fā)明的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，下列實(shí)施例不限制本發(fā)明。例如，有可能改變確切的溶劑、條件、數(shù)量，或使用等效的試劑和具有適當(dāng)保護(hù)基的中間體?；衔?：1-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]-三唑并[4，5-b]吡嗪N2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-溴吡嗪-2，3-二胺將(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲胺(中間體A)(442mg，3.0mmol)、3，5-二溴吡嗪-2-胺(758mg，3.0mmol)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1160mg，9.0mmol)在EtOH(70mL)中的混合物在150℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之后，將其濃縮，通過色譜純化，得到標(biāo)題化合物(70mg)。MS(m/z)：319(M+1)+。1-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-溴-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪向冰冷卻的N2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-溴吡嗪-2，3-二胺(48mg，0.15mmol)在HOAc/H2O(1.5mL/1.5mL)中的混合物中加入NaNO2(31mg，0.45mmol)(在水(0.2mL)中)。將反應(yīng)液在冰浴中攪拌1.5小時(shí)，然后加入H2SO4水溶液(49％，0.1mL)。使所得混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜，然后用3NNaOH水溶液調(diào)節(jié)至pH＞8，用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)物用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(46mg)。MS(m/z)：332(M+1)+。1-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]-三唑并[4，5-b]吡嗪將1-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-6-溴-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪(46mg，0.14mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(77mg，0.35mmol)、PdCl2(dppf)(12mg，0.014mmol)和Cs2CO3(137mg，0.42mmol)在二噁烷/水(10∶1，8mL)中的混合物在80℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之后，將該混合物濃縮，通過色譜純化，得到標(biāo)題化合物(18mg)。MS(m/z)：332(M+H)?；衔?-59、265-269、272、274-277、279-290、293-296、298-299、301-305、308-310、316-317、326、328-329、331按照化合物1的程序，使用相應(yīng)的中間體和硼酸或酯，在本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的適當(dāng)條件下，制備下列化合物2-59、265-269、272、274-277、279-290、293-296、298-299、301-305、308-310、316-317、326、328-329、331：表1＊通過下列程序，從化合物33制備化合物272：向化合物33(66mg，0.2mmol)的乙酸(0.1mL)溶液中加入乙酸鈉(60mg，0.73mmol)和甲醛水溶液(37％，0.2mL，2.8mmol)。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌過夜。冷卻至室溫后，用水稀釋該反應(yīng)混合物，并用飽和碳酸鈉水溶液堿化。將所得沉淀過濾。通過色譜純化濾液，得到化合物272(30mg)?；衔?0：3-硝基-6-氯-N-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)吡啶-2-胺向3-硝基-2，6-二氯吡啶(106mg，0.55mmol)的異丙醇(3mL)溶液中按序加入Na2CO3(116mg，1.1mmol)和中間體R(100mg，0.61mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后濃縮。用EtOAc萃取殘余物。分離有機(jī)層，濃縮，通過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：322(M)+。6-氯-N2-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)吡啶-2，3-二胺將10％Pd/C(20mg)加入到3-硝基-6-氯-N-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)吡啶-2-胺(100mg，0.31mmol)在MeOH(2mL)和THF(10mL)中的溶液中。在H2(1atm)下，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后過濾。濃縮濾液，通過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：292(M+1)+。5-氯-3-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶在0℃下，將NaNO2(42.5mg，0.62mmol)的水(0.5mL)溶液逐滴加入到6-氯-N2-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)吡啶-2，3-二胺(90mg，0.31mmol)在乙酸(1mL)和水(1mL)中的溶液中。將反應(yīng)溶液在0℃下攪拌1小時(shí)，然后用30％NaOH水溶液堿化至pH為約9。通過過濾收集所得沉淀，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：303(M+1)+。5-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶在氮?dú)庀拢蛑虚g體X(75mg，0.23mmol)、5-氯-3-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(64mg，0.21mmol)在二噁烷(1.5mL)和水(0.15mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(32.7mg，0.04mmol)和Cs2CO3(98mg，0.3mmol)。在氮?dú)庀?，將所得混合物?20℃下攪拌過夜，然后濃縮。通過色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：463(M+1)+。2-(4-(3-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇將5-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(20mg，0.04mmol)溶于MeOH/HCl(2mL)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后濃縮。通過色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：379(M+1)+?；衔?1-76、79、81-151、273、291、292、297、332按照化合物60的程序，使用相應(yīng)的中間體和硼酸或酯，在本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的適當(dāng)條件下，制備下列化合物61-76、79、81-151、273、291、292、297、332：表21使用下列程序，在本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的適當(dāng)條件下，使用相應(yīng)的中間體和硼酸或酯，從按照化合物60的程序制備的中間體94-a合成化合物94。將94-a(30mg，0.06mmol)在TFA(2mL)和DCM(2mL)中的溶液在室溫下攪拌過夜，然后濃縮。將殘余物溶于碳酸氫鈉水溶液中，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層濃縮，在硅膠上純化，得到化合物94。2使用下列程序，從化合物61制備化合物98：在室溫下，將化合物61的DCM溶液用Et3N和乙酰氯處理3小時(shí)。然后用水將其處理，并用DCM(15mLx2)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥，濃縮，并將殘余物在二氧化硅上純化，得到化合物98。3使用下列程序，從化合物94制備化合物101：在0℃下，向化合物94(18mg，0.044mmol)的無水DCM(2mL)溶液中加入Et3N(12.2μl，0.088mmol)，而后加入(2.4μl，0.048mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌超過(over)1小時(shí)。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到該混合物中。分離有機(jī)層，并用EtOAc萃取水層。將合并的萃取物用Na2SO4干燥，濃縮。將所得殘余物在二氧化硅上純化，得到化合物101。4按照中間體W-1至W的程序，使用按照化合物60的程序制備的中間體104-a來制備化合物104。5通過下列程序，從中間體104-a制備化合物105：將中間體104-a(37mg，0.1mmol)和過量的二甲胺在甲醇(5mL)中的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入氰基硼氫化鈉(12mg)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后濃縮。用飽和碳酸氫鈉水溶液和DCM處理殘余物。分離有機(jī)層，濃縮。將殘余物在二氧化硅上純化，得到化合物105(8mg)。6在與化合物60相似的條件下，通過使用按照中間體U-3至U的程序制備的中間體108-a來制備化合物108。與化合物108相似，制備化合物1097按照化合物94的程序來制備化合物116。8在化合物138的程序中使用P(t-Bu)3HBF4和Pd2(dba)3代替Pd(dppf)Cl2。9使用對于化合物60所描述的條件相似的條件，通過下列路線來制備化合物148。按照化合物148的程序，使用相應(yīng)的中間體和試劑，在本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的適當(dāng)條件下制備化合物149：化合物152：N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-胺向6-((6-溴-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(68mg，0.2mmol)(按照化合物1的程序，從喹啉-6-基甲胺制備)和1-甲基-1H-吡唑-3-胺(20mg，0.22mmol)在二噁烷(5mL)中的懸浮液中加入Cs2CO3(72mg，0.22mmol)和水(0.5mL)。將混合物用氮?dú)饷摎獠⑻畛淙?，然后加入Pd2(dba)3(0.02mmol，18mg)和xantphos(0.04mmol，23mg)。在一個(gè)大氣壓的氮?dú)庀?，將所得混合物?20℃下攪拌過夜，然后濃縮。將所得殘余物通過色譜純化，得到標(biāo)題化合物(10mg)。MS(m/z)：358(M+1)+?；衔?0、153-240按照化合物152的程序，在本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的適當(dāng)條件下，使用相應(yīng)的中間體和胺來制備下列化合物80、153-240：表310在與化合物152中所描述條件相似的條件下，通過使用按照化合物244的程序，在本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的適當(dāng)條件下制備的中間體154-a來合成化合物154。按照化合物154的程序，使用相應(yīng)的中間體和試劑，在本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的適當(dāng)條件下，制備化合物177和239?；衔?44：6-((6-(吡啶-4-基硫基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)-喹啉將6-((5-氯-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉(60mg，0.2mmol)(按照化合物60制備)、Cs2CO3(195mg，0.6mmol)和4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽(52mg，0.3mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在120℃下攪拌過夜，然后濃縮。通過色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：399(M+1)+。化合物245-260按照化合物244的程序，在本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的相似條件下，使用相應(yīng)的中間體來制備下列化合物245-260。表4化合物261：N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-基)乙酰胺N-(2，6-二氯吡啶-4-基)硝酰胺將2，6-二氯吡啶-4-胺(3.0g，18mmol)小心地加入到濃硫酸(20mL)中。將混合物在冰浴中冷卻，并經(jīng)由移液管逐滴加入發(fā)煙硝酸(2.6mL)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)，然后傾倒在碎冰上，得到白色沉淀。通過過濾收集白色沉淀，用冷水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(3.7g)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺將N-(2，6-二氯吡啶-4-基)硝酰胺(3.7g，18mmol)加入到濃硫酸(5mL)中，并將反應(yīng)混合物在60℃下加熱30分鐘。冷卻至室溫之后，將該反應(yīng)混合物傾倒在碎冰上，加入濃氫氧化銨，直到pH達(dá)到大約7為止。通過過濾收集沉淀，用冰冷水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(2.5g)。MS(m/z)：208(M+1)+。N-(2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-基)乙酰胺將2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺(208mg，1mmol)加入到乙酸酐(2mL)中，并將反應(yīng)混合物回流過夜。冷卻至室溫后，用Na2CO3水溶液堿化該反應(yīng)混合物，直到pH是8為止。然后將所得混合物用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(240mg)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MS(m/z)：250(M+1)+。N-(6-氯-3-硝基-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基)乙酰胺向N-(2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-基)乙酰胺(240mg，0.96mmol)和喹啉-6-基甲胺(150mg，0.96mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物中加入Et3N(0.5mL)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫之后，通過硅膠色譜純化(用DCM/MeOH＝50/1洗脫)該混合物，得到標(biāo)題化合物(220mg)。MS(m/z)：372(M+1)+。N-(3-氨基-6-氯-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基)乙酰胺向N-(6-氯-3-硝基-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基)乙酰胺(220mg，0.593mmol)在甲醇(5mL)和CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入催化量的10％Pd/C。在H2(1atm)下，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后過濾。濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MS(m/z)：342(M+1)+。N-(5-氯-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-基)乙酰胺在0℃下，將N-(3-氨基-6-氯-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基)乙酰胺加入到乙酸(2mL)和水(2mL)的溶液中，而后加入NaNO2(180mg，2.6mmol)/水(0.2mL)。將反應(yīng)液在0℃下攪拌1小時(shí)，然后用30％NaOH堿化至pH＝7。通過過濾收集所得沉淀，得到標(biāo)題化合物(80mg)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MS(m/z)：353(M+1)+。N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-基)乙酰胺在氮?dú)庀?，向N-(5-氯-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-基)乙酰胺(80mg，0.227mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(50mg，0.24mmol)和Na2CO3(48mg，0.25mmol)在二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(20mg，0.02mmol)。將反應(yīng)混合物在100℃下、在氮?dú)庀聰嚢柽^夜。冷卻至室溫之后，將反應(yīng)混合物濃縮，通過色譜純化，得到標(biāo)題化合物(7mg)。MS：400(M+1)+?；衔?62：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-醇6-氯-3-硝基-N2-(喹啉-6-基甲基)吡啶-2，4-二胺向2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺(624mg，3mmol)和喹啉-6-基甲胺(316mg，2mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物中加入Et3N(0.5mL)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后，濃縮該混合物，得到標(biāo)題化合物(658mg)。MS(m/z)：330(M+1)+。6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-N2-(喹啉-6-基甲基)吡啶-2，4-二胺在氮?dú)庀?，?-氯-3-硝基-N2-(喹啉-6-基甲基)吡啶-2，4-二胺(658mg，2mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(500mg，2.4mmol)和Na2CO3(424mg，4mmol)在二噁烷(20mL)和水(2mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(160mg，0.2mmol)。將反應(yīng)混合物在100℃下、在氮?dú)庀聰嚢柽^夜。冷卻至室溫之后，將混合物濃縮，通過色譜純化，得到標(biāo)題化合物(300mg)。MS(m/z)：376(M+1)+。6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-醇在0℃下，向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-N2-(喹啉-6-基甲基)吡啶-2，4-二胺(260mg，0.69mmol)在HBF4(5mL)中的混合物中加入HNO2(96mg，1.4mmol)(在水(0.5mL)中)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌過夜，然后用NaHCO3水溶液堿化至pH＝6-7。將所得混合物過濾。濃縮濾液，通過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(200mg)。MS(m/z)：377(M+1)+。3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-醇向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-N2-(喹啉-6-基甲基)吡啶-2，4-二胺(200mg，0.53mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入10％Pd/C(20mg，0.1eq)。在H2(1atm)下，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后過濾。濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(170mg)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MS(m/z)：347(M+1)+。5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-醇在0℃下，將3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-醇(170mg，0.49mmol)加入到乙酸(3mL)和水(3mL)的溶液中，而后加入NaNO2(69mg，10mmol)(在水(0.3mL)中)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后用30％NaOH水溶液堿化至pH＝6-7，通過色譜純化，得到標(biāo)題化合物(120mg)。MS(m/z)：358(M+1)+?；衔?63：6-((7-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉將5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-醇(120mg，0.336mmol)溶于POCl3(2mL)中。將反應(yīng)混合物在110℃下攪拌1小時(shí)。冷卻至0℃后，將混合物用NaHCO3水溶液堿化至pH＝7，并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用無水Na2SO4干燥，濃縮，通過色譜純化，得到標(biāo)題化合物(25mg)。MS：376(M+1)+?；衔?64：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-胺2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯向2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-胺(832mg，4mmol)的THF(10mL)溶液中按序加入DMAP(50mg，0.4mmol)和(Boc)2O(1.0g，4.6mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后濃縮。通過硅膠色譜(用Pet/EtOAc＝50/1洗脫)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(1.20g)。6-氯-3-硝基-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯將2，6-二氯-3-硝基吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.2g，3.9mmol)和喹啉-6-基甲胺(616mg，3.9mmol)在CH3CN(15mL)和Et3N(1mL)中的溶液在80℃下攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫之后，濃縮混合物。通過色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(1.60g)。MS(m/z)：430(M+1)+。6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯在氮?dú)庀拢?-氯-3-硝基-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(860mg，2mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(416mg，2mmol)和Na2CO3(424mg，4mmol)在二噁烷(20mL)和水(2mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(163mg，0.2mmol)。將反應(yīng)液在80℃下、在氮?dú)庀聰嚢柽^夜。冷卻至室溫之后，將混合物濃縮，通過色譜純化，得到標(biāo)題化合物(950mg)。MS(m/z)：476(M+1)+。3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(950mg，2mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入10％Pd/C(95mg，0.1eq)。在H2(1atm)下，將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后過濾。濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(890mg)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MS(m/z)：446(M+1)+。5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-7-胺在0℃下，將3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(喹啉-6-基甲基氨基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(890mg，2mmol)加入到乙酸(5mL)和水(5mL)的溶液中，而后加入NaNO2(300mg，4mmol)(在水(0.5mL)中)。將反應(yīng)液在0℃下攪拌1小時(shí)，然后用30％NaOH堿化至pH＝8。將所得混合物過濾，得到固體。用TFA(3mL)處理該固體，然后在室溫下攪拌另外0.5小時(shí)，而后用Na2CO3水溶液處理，將pH調(diào)節(jié)至8。通過色譜純化所得混合物，得到標(biāo)題化合物(190mg)。MS：358(M+1)+。化合物278：1-((3-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪向化合物33(10mg，0.03mmol)的CHCl3(3mL)溶液中加入NBS(5.4mg，0.031mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，通過色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(11mg)。MS(m/z)：411.7(M+1)+。化合物300：按照化合物278的程序，用NCS制備化合物300。MS(m/z)：365.9(M+1)+。化合物306：2-(4-(1-((3-(羥甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇向306-a(60mg，0.13mmol)(按照化合物1的程序制備)的乙酸(0.1mL)溶液中先后加入乙酸鈉(39mg，0.48mmol)和甲醛(0.13mL，37％，在水中)。將混合物在100℃下攪拌過夜。冷卻之后，用NaOH水溶液將混合物調(diào)節(jié)至pH＞7。收集所得沉淀，通過色譜純化，得到標(biāo)題化合物(10mg)。MS(m/z)：392.0(M+H)+化合物307：6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛向化合物33(33mg，0.1mmol)在0.2mL乙酸和0.4mL水中的混合物中加入六亞甲基四胺(16mg，0.11mmol)。將混合物在120℃下攪拌過夜。冷卻之后，用NaOH水溶液將混合物調(diào)節(jié)至pH＞7，通過色譜純化，得到標(biāo)題化合物(5mg)。MS(m/z)：360.0(M+H)+。化合物311：2-(4-(1-(吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇向1-(吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基甲基)-6-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪311-a(10mg，0.022mmol)(按照化合物1的程序制備)的CHCl3溶液中加入NBS(4.4mg，0.025mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后濃縮。將所得殘余物溶于CHCl3(2mL)和MeOH(2mL)中，而后加入6NHCl(在MeOH中)。將所得混合物攪拌30min，然后用NH3.H2O處理，使pH達(dá)到8。將混合物濃縮，通過制備TLC純化，得到標(biāo)題化合物。MS(m/z)：439.9(M+1)+?；衔?12：5-((6-(1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲醛向1-(吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基甲基)-6-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪311-a(125mg，0.28mmol)的乙酸/水(2mL/1mL)溶液中加入HMTA(79mg，0.56mmol)。將反應(yīng)混合物在110℃下攪拌2小時(shí)，然后用NH3.H2O處理，使pH達(dá)到8。然后將所得混合物濃縮，通過制備TLC純化，得到標(biāo)題化合物(67mg)。MS(m/z)：389.37(M+1)+?；衔?13：2-(4-(1-((3-(羥甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇向化合物312(10mg，0.025mmol)的MeOH溶液中加入NaBH4(4mg，0.051mmol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后濃縮，通過制備TLC純化，得到標(biāo)題化合物。化合物318：1-(1-(3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪按照化合物306的程序，通過使用化合物331來制備中間體318-a。在0℃下，向(6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲醇318-a(40mg，0.11mmol)在30mLTHF中的混合物中加入氫化鈉(22mg，0.53mmol，60％，在礦物油中)。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后加入碘甲烷(60mg，0.43mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后用飽和Na2CO3處理，然后濃縮。將殘余物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，濃縮，通過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(30mg)。MS(m/z)：389.9(M+H)+化合物319和320：按照化合物327的程序來制備化合物319和320?；衔?19：MS：388.9(M+1)+；化合物320：MS：431(M+1)+化合物321：按照化合物318的程序，從化合物272起始來制備化合物321。MS：389.9(M+1)+。化合物322：5-((6-溴-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲醛(322-b)按照化合物307的程序，制備標(biāo)題化合物(中間體322-b)。5-((6-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲醛(322-c)按照化合物1的程序，從322-b制備標(biāo)題化合物(中間體322-c)。(5-((6-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)甲醇(332-d)按照化合物313的程序，從322-c制備標(biāo)題化合物(中間體322-d)。MS(m/z)：476.1(M+H)+。1-((3-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)-6-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪(332-e)按照化合物318的程序，從322-d制備標(biāo)題化合物(中間體322-e)。2-(4-(1-((3-(甲氧基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物322)向322-e(40mg，0.082mmol)在甲醇(15ml)中的混合物中加入HCl的甲醇溶液(0.5mL，5N)。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后用氨處理，將pH調(diào)節(jié)至大于7。將所得溶液濃縮，通過色譜純化，得到標(biāo)題化合物(15mg)?；衔?23：按照化合物318的程序，從化合物272制備化合物323。MS：403.9(M+1)+化合物327：N-甲基-1-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲胺向化合物33(50mg，0.15mmol)在乙酸(0.5ml)中的混合物中加入氯化銨(61mg，0.9mmol)和甲醛(61mg，0.75mmol，37％，在水中)。將混合物在55℃下攪拌24小時(shí)。用氨處理反應(yīng)液，將pH調(diào)節(jié)至大于7，然后濃縮，通過色譜純化，得到標(biāo)題化合物(15mg)。MS(m/z)：374.8(M+H)+。化合物330：N-(5-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙基)吡啶-2-基)甲酰胺(330-a)在-60～-70℃下，向化合物331(1.0g)的CH2Cl2(100mL)溶液中鼓泡通入O3，持續(xù)30min，然后鼓泡通入氮?dú)?0min。將反應(yīng)混合物用Na2SO3溶液處理，并攪拌10分鐘。將所得混合物用CH2Cl2萃取。濃縮有機(jī)層，通過色譜純化，得到固體狀標(biāo)題化合物(300mg)。MS(m/z)：322(M+H)+。5-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙基)吡啶-2-胺(化合物330)將化合物330-a(300mg)的HCl/CH3OH(10mL)溶液攪拌過夜，然后濃縮，并用Na2CO3溶液堿化。通過色譜純化所得混合物，得到固體狀標(biāo)題化合物155mg。化合物77和78通過手性HPLC拆分外消旋化合物332(4mg)，以制備光學(xué)純的對映體化合物77(0.7mg)和78(1.1mg)(HPLC條件：Gilson系統(tǒng)，柱：DicelIA4.6x250mm；流動(dòng)相：正己烷/i-PrOH/DEA＝70/30/0.1；流速：1mL/min；檢測器：UV254nm)。第一個(gè)洗脫物是化合物77(具有至少98％ee)，MS(m/z)：386(M+1)+。第二個(gè)洗脫物是化合物78(具有至少98％ee)，MS(m/z)：386(M+1)+?；衔?70和271通過手性HPLC拆分外消旋化合物331(3mg)，以制備光學(xué)純的對映體化合物270(0.9mg)和271(1.1mg)。(HPLC條件：Gilson系統(tǒng)，柱：DicelIA20x250mm；流動(dòng)相：EtOH/CH3CN＝9/1；流速＝8mL/min；檢測器：UV254nm)，第一個(gè)洗脫物是化合物270(具有至少98％ee)，MS(m/z)：346(M+1)+。第二個(gè)洗脫物是化合物271(具有93％ee)，MS(m/z)：346(M+1)+?；衔?14和315通過手性HPLC拆分外消旋化合物310(5mg)，以制備光學(xué)純的對映體化合物314(1.0mg)和315(1.9mg)。(HPLC條件：Gilson系統(tǒng)，柱：DicelIA20x250mm；流動(dòng)相：正己烷/i-PrOH/DEA＝6/4/0.1；流速＝8mL/min；檢測器：254nm)。第一個(gè)洗脫物是化合物314(具有95％ee)，MS(m/z)：376(M+1)+。第二個(gè)洗脫物是化合物315(具有80％ee)，MS(m/z)：376(M+1)+?；衔?24和325通過手性HPLC拆分外消旋化合物318(50mg)，以制備對映體化合物324(15mg)和325(8mg)。(HPLC條件：Gilson系統(tǒng)，柱：DicelIA20x250mmIA；流動(dòng)相：乙醇/甲醇/DEA＝70/30/0.1；檢測器：UV254nm)。第一個(gè)洗脫物是化合物324(具有至少98％ee)，MS(m/z)：390(M+1)+。第二個(gè)洗脫物是化合物325(具有至少90％ee)，MS(m/z)：390(M+1)+。實(shí)施例2：使用Transcreener抑制c-Met激酶活性的FP試驗(yàn)，1.試劑TranscreenenTMKINASE試驗(yàn)試劑盒：BellbrookLabs.，3003-10K；重組人Met：Invitrogen，PV3143；PolyE4Y(底物)：Sigma，P0275；5mg/ml，溶于水中；試驗(yàn)緩沖劑：67mMHEPES，0.013％TritonX-100，27mMMgCl2，0.67mMMnCl2，1.25mMDTT，pH7.4；10mMATP：Invitrogene，PV3227；500mMEDTA：Invitrogene，15575-038；96孔黑色Greiner板：Greiner，675076。2.溶液制備化合物稀釋：使用20％DMSO，將試驗(yàn)制品稀釋至試驗(yàn)濃度的5倍。制備酶/底物儲(chǔ)備溶液：將重組人c-Met和PolyE4Y在試驗(yàn)緩沖劑中稀釋至0.5μg/mL(對于c-Met)和62.5μg/mL(對于PolyE4Y)。將該混合物保存在冰上，直到使用為止；制備ATP稀釋液：用試驗(yàn)緩沖劑將10mMATP儲(chǔ)備溶液稀釋至25μM；制備ADP稀釋液：用試驗(yàn)緩沖劑將500μMADP儲(chǔ)備溶液稀釋至25μM；如下制備ATP標(biāo)準(zhǔn)曲線儲(chǔ)備溶液：欄ADP稀釋液(μL)ATP稀釋液(μL)1500225253104045455595651957549584496934971024981114991219993.酶反應(yīng)：在96孔反應(yīng)板中加入5μL試驗(yàn)制品或5μL20％DMSO或5μL500mMEDTA；加入10μL的酶/底物儲(chǔ)備溶液；加入10μLATP稀釋液，以便開始酶反應(yīng)，并在板振蕩器上混合；將5μL20％DMSO、10μL試驗(yàn)緩沖劑和10μLATP標(biāo)準(zhǔn)曲線儲(chǔ)備溶液加入到標(biāo)準(zhǔn)曲線孔中；在28℃下緩和地?fù)u動(dòng)45min。4.終止反應(yīng)，并檢測ADP制備檢測混合物：按照試驗(yàn)試劑盒中描述的程序，將Alexa633示蹤物、ADP抗體和終止&檢測緩沖劑加入到水中，并徹底地混合。制備只有示蹤物的對照物：按照試驗(yàn)試劑盒中描述的程序，將Alexa633示蹤物和終止&檢測緩沖劑加入到水中，并徹底地混合。制備沒有示蹤物的對照物：按照試驗(yàn)試劑盒中描述的程序，將終止&檢測緩沖劑用水稀釋；將25μL檢測混合物、只有示蹤物的對照物和沒有示蹤物的對照物分別加入到相應(yīng)的孔中；將反應(yīng)板在28℃下緩和地?fù)u動(dòng)1小時(shí)；在TECANF500上測量熒光偏振(FP)。激發(fā)波長：610nm，發(fā)射波長：670nm。5.數(shù)據(jù)分析其中：化合物孔[ADP]表示化合物孔的ADP濃度。陽性對照孔[ADP]表示20％DMSO孔的ADP濃度?；谟蓸?biāo)準(zhǔn)曲線所確定的公式，將mP值轉(zhuǎn)化為ADP濃度。按照由BellBrookLabs(www.bellbrooklabs.com)提供的說明書的建議，測量mP值。IC50：使用XL-Fit2.0軟件計(jì)算。下列化合物的IC50值在0.001μM至小于0.1μM的范圍之內(nèi)：7、8、11、12、16、19、20、25、33、34、35、36、42、43、44、45、47、48、49、50、56、57、77、127、128、129、153、156、158、161、163、169、190、192、193、195、197、198、203、207、210、212、220、222、223、224、225、227、228、229、230、254、265、269、270、278、279、280、300、301、303、308、309、314、318、325、328、332、1、13、14、15、21、24、26、27、46、51、52、54、58、59、61、62、63、65、70、72、76、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、95、97、102、104、111、112、113、115、117、130、131、132、133、134、135、136、137、140、141、144、145、146、147、150、152、155、157、160、162、164、165、166、168、172、173、176、177、179、180、182、183、185、186、188、189、191、194、196、199、200、202、213、214、215、217、218、221、226、235、237、238、239、240、245、246、248、250、252、253、255、258、259、266、267、268、271、272、274、275、276、277、281、282、283、287、290、295、298、302、304、305、306、307、310、311、312、313、315、319、321、322、323、324、326、327、329、331。下列化合物的IC50值是0.1μM至小于1μM：2、5、6、9、17、18、22、23、28、30、37、38、41、53、55、64、66、71、73、74、78、79、80、92、93、94、96、98、99、100、101、103、105、107、108、109、110、116、118、119、120、121、122、123、126、138、142、143、154、170、174、181、187、201、204、205、206、208、209、216、219、231、234、236、241、244、247、249、257、260、261、263、273、284、285、286、288、289、292、293、294、296、299、316、317、320。當(dāng)前第1頁1 2 3