本發(fā)明屬于藥物合成研究領(lǐng)域，具體涉及一種富馬酸達(dá)喹啉晶型化合物的精制方法。

背景技術(shù)：

富馬酸貝達(dá)喹啉化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示，化學(xué)名稱(chēng)為(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-(二甲胺基)-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇富馬酸鹽。

富馬酸貝達(dá)喹啉是屬于二芳基喹啉類(lèi)抗生素，對(duì)結(jié)核分枝桿菌屬殺菌劑，主要作用機(jī)理是抑制結(jié)核分枝桿菌的三磷酸腺苷(ATP)合成酶，阻斷細(xì)菌的能量供應(yīng)。對(duì)普通及耐藥(包括耐多藥)的結(jié)核分枝桿菌菌株均有同等的殺菌活性，與現(xiàn)有抗結(jié)核藥物無(wú)交叉耐藥，且對(duì)休眠菌同樣有效。

富馬酸貝達(dá)喹啉主藥分子結(jié)構(gòu)貝達(dá)喹啉在化合物專(zhuān)利CN03817713.7中報(bào)道，并在實(shí)驗(yàn)例中報(bào)道了光學(xué)混合貝達(dá)喹啉的制備方法；在專(zhuān)利CN200680017475.5報(bào)道了由1-萘乙酮經(jīng)曼尼希反應(yīng)、縮合反應(yīng)制備混旋貝達(dá)喹啉再經(jīng)R-聯(lián)萘酚磷酸酯拆分、游離得到光純度的貝達(dá)喹啉的制備方法；專(zhuān)利CN200780044808.8中報(bào)道在異丙醇中由富馬酸與貝達(dá)喹啉成鹽制備富馬酸貝達(dá)喹啉的方法。藥物晶型是藥物制劑的關(guān)鍵因素，影響藥物的安全性和有效性。

目前僅在FDA審評(píng)報(bào)告中提到富馬酸貝達(dá)喹啉具有多晶型現(xiàn)象，并明確說(shuō)明該化合物僅有一種穩(wěn)定存在的晶型。目前的報(bào)道的方法中無(wú)法滿(mǎn)足不同來(lái)源富馬酸貝達(dá)喹啉粗品的精制需求。

因此需要開(kāi)發(fā)一種富馬酸貝達(dá)喹啉晶型化合物的精制方法來(lái)滿(mǎn)足不同來(lái)源的富馬酸貝達(dá)喹啉的精制需求。本專(zhuān)利報(bào)道的富馬酸貝達(dá)喹啉晶型化合物制備方法制備的晶型與專(zhuān)利CN200780044808.8中制備的晶型一致。本專(zhuān)利提供更多的富馬酸貝達(dá)喹啉晶型化合物的制備方法，能滿(mǎn)足不同來(lái)源的富馬酸貝達(dá)喹啉的精制需求，制備的晶型化合物為同一晶型且純度高，收率高，質(zhì)量符合藥品要求。經(jīng)反應(yīng)反復(fù)文獻(xiàn)檢索，無(wú)其他制備富馬酸貝達(dá)喹啉晶型化合物的制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種富馬酸貝達(dá)喹啉晶型化合物的精制方法，該方法能夠穩(wěn)定獲得富馬酸貝達(dá)喹啉晶型化合物，晶型純度高，產(chǎn)品收率高，采用低毒性的有機(jī)溶劑，同時(shí)該方法操作簡(jiǎn)便，易工業(yè)化生產(chǎn)。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

一種富馬酸貝達(dá)喹啉晶型化合物的精制方法，所述精制方法的步驟為：將富馬酸貝達(dá)喹啉粗品與有機(jī)溶劑混合，加熱溶清，過(guò)濾，保溫析出固體后降溫析晶，固液分離后干燥，得富馬酸貝達(dá)喹啉晶型化合物。

所述富馬酸貝達(dá)喹啉化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示：

進(jìn)一步，所述富馬酸貝達(dá)喹啉粗品與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為1:5～1:50g/ml。質(zhì)量體積比在規(guī)定范圍內(nèi)有利于雜質(zhì)的去除和產(chǎn)品收率的提高。

進(jìn)一步，所述有機(jī)溶劑為除單一異丙醇之外的一種或多種混合的有機(jī)溶劑。

進(jìn)一步，所述加熱溶清的溫度為40～120℃。根據(jù)所用溶劑的沸點(diǎn)設(shè)置溶解溫度有利于溶劑使用量的減小和收率的提高。

作為一種優(yōu)選，所述過(guò)濾要趁熱過(guò)濾。趁熱過(guò)濾是防止溫度降低，雜質(zhì)和目標(biāo)物一起析出被濾出，減少目的物的損失。

作為一種優(yōu)選，所述加熱溶清過(guò)程中伴隨攪拌，所述攪拌的時(shí)間為0.5～1.5小時(shí)。

進(jìn)一步，保溫析出固體的溫度為30～60℃；所述降溫析晶的溫度為-10～20℃。先保溫析出固體再降溫析晶可以防止產(chǎn)品過(guò)快析出而形成溶劑化物改變產(chǎn)品晶型，同時(shí)析晶溫度范圍的規(guī)定有利于保證產(chǎn)品純度和收率。

作為一種優(yōu)選，所述保溫析出固體的時(shí)間為0.5～2.5小時(shí)，所述降溫析晶的時(shí)間為0.5～4.5小時(shí)。

進(jìn)一步，所述有機(jī)溶劑包括醇類(lèi)、酯類(lèi)、酮類(lèi)、醚類(lèi)、烴類(lèi)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。

進(jìn)一步，所述醇類(lèi)為甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇的一種或多種。

進(jìn)一步，所述酯類(lèi)為C1～C4的乙酸酯類(lèi)中的一種或多種。

進(jìn)一步，所述酮類(lèi)為丙酮、丁酮、甲基異丁基酮的一種或多種。

進(jìn)一步，所述醚類(lèi)為甲基叔丁醚、異丙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃的一種或多種；所述烴類(lèi)為甲苯、二氯甲烷、C6～C10烷烴的一種或多種。

本發(fā)明的有益效果在于：

1)本發(fā)明提供的富馬酸貝達(dá)喹啉晶型化合物的精制方法，可以滿(mǎn)足不同來(lái)源富馬酸貝達(dá)喹啉粗品的精制需求。

2)該方法能夠穩(wěn)定獲得富馬酸貝達(dá)喹啉晶型化合物，得到的晶型純度高，采用低毒性的有機(jī)溶劑，產(chǎn)品收率高，同時(shí)該方法操作簡(jiǎn)便，易工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1為實(shí)施例1制備得到富馬酸貝達(dá)喹啉晶型化合物的XRD圖。

圖2為實(shí)施例2制備得到富馬酸貝達(dá)喹啉晶型化合物的XRD圖。

圖3為實(shí)施例3制備得到富馬酸貝達(dá)喹啉晶型化合物的XRD圖。

圖4為實(shí)施例4制備得到富馬酸貝達(dá)喹啉晶型化合物的XRD圖。

圖5為實(shí)施例5制備得到富馬酸貝達(dá)喹啉晶型化合物的XRD圖。

具體實(shí)施方式

以下將參照附圖，對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)描述。優(yōu)選實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，所舉實(shí)施例是為了更好地對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容進(jìn)行說(shuō)明，但并不是本發(fā)明的內(nèi)容僅限于所舉實(shí)施例。所以熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)上述發(fā)明內(nèi)容對(duì)實(shí)施方案進(jìn)行非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

以下實(shí)施例的光譜圖是通過(guò)如下條件制得的：

儀器：荷蘭帕納科多功能粉末X射線(xiàn)衍射儀

測(cè)試條件：CuKα輻射，石墨單色器，管電壓40kV，管電流40mA，2θ掃描范圍4-60°，速度為3°/分，掃描步長(zhǎng)為0.02°。

實(shí)施例1

將2.0g富馬酸貝達(dá)喹啉粗品與50ml乙酸異丁酯加入反應(yīng)瓶中，升溫回流，溶清，抽濾，母液于40～50℃攪拌析出固體，保溫?cái)嚢?小時(shí)，降溫至0～10℃攪拌析晶1小時(shí)，抽濾，干燥，得1.6g固體，收率為80％，XRD檢測(cè)圖譜見(jiàn)圖1。

實(shí)施例2

將2.0g富馬酸貝達(dá)喹啉粗品與30ml甲基異丁基甲酮加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流，溶清，抽濾，母液于50～60℃攪拌析出固體，保溫?cái)嚢?小時(shí)，降溫至0～10℃攪拌析晶1小時(shí)，抽濾，干燥，得1.5g固體，收率為75％，XRD檢測(cè)圖譜見(jiàn)圖2。

實(shí)施例3

將2.0g富馬酸貝達(dá)喹啉粗品與20ml正丁醇加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流，溶清，抽濾，母液于50～60℃攪拌析出固體，保溫?cái)嚢?小時(shí)，降溫至0～10℃攪拌析晶1小時(shí)，抽濾，干燥，得1.2g固體，收率為60％，XRD檢測(cè)圖譜見(jiàn)圖3。

實(shí)施例4

將2.0g富馬酸貝達(dá)喹啉粗品與6ml二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流，溶清，抽濾，回流溫度下滴加10ml甲基叔丁基醚，保溫?cái)嚢?小時(shí)，降溫至0～10℃攪拌析晶1小時(shí)，抽濾，干燥，得1.6g固體，收率為80％，XRD檢測(cè)圖譜見(jiàn)圖4。

實(shí)施例5

將2.0g富馬酸貝達(dá)喹啉粗品與40ml異丙醇加入反應(yīng)瓶中，升溫至回流，溶清，抽濾，40～50℃保溫?cái)嚢?小時(shí)，降溫至0～5℃攪拌析晶1小時(shí)，抽濾，干燥，得1.6g固體，收率為80％，XRD檢測(cè)圖譜見(jiàn)圖5。

最后說(shuō)明的是，以上實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的宗旨和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍當(dāng)中。