技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明為鈉通道阻滯劑，涉及尤其在疼痛治療中具有多種治療用途的芳胺衍生物。
背景技術(shù)：
：：本發(fā)明的芳胺衍生物為鈉通道阻滯劑，尤其在疼痛治療中具有多種治療用途。更具體而言，本發(fā)明的芳胺衍生物為選擇性河豚毒素-敏感型(TTX-S)阻滯劑。在后述的討論中，本發(fā)明通過(guò)涉及對(duì)作為TTX-S通道的NaV1.3或NaV1.7通道的抑制來(lái)舉例說(shuō)明。它們顯示出對(duì)NaV1.3或NaV1.7通道的親和性顯著大于它們對(duì)作為河豚毒素-抵抗型(TTX-R)鈉通道的NaV1.5通道的親和性。與NaV1.5通道相比，本發(fā)明的芳胺衍生物對(duì)NaV1.3或NaV1.7通道顯示出更良好的選擇性。大鼠NaV1.3通道和人NaV1.3通道分別于1988、1998及2000年被克隆(NPL1、NPL2)。以前NaV1.3通道作為腦型III鈉通道而所周知。NaV1.3在大鼠胚胎的神經(jīng)系統(tǒng)中以較高水準(zhǔn)存在，但在成體大鼠中幾乎未被檢測(cè)出。NaV1.3在脊神經(jīng)結(jié)扎(SNL)、慢性壓迫損傷(CCI)及糖尿病性神經(jīng)病變模型中軸突切斷之后被上調(diào)(NPL3、NPL4、NPL6、NPL7)。NaV1.3通道的上調(diào)有助于在小型背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元中迅速再引發(fā)(repriming)鈉電流(NPL8)。此觀察結(jié)果暗示著NaV1.3可對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的過(guò)興奮作出主要貢獻(xiàn)。為了證實(shí)在疼痛狀態(tài)下NaV1.3鈉通道的貢獻(xiàn)，在動(dòng)物疼痛模型中使用了特定反義寡核苷酸(ASO)。NaV1.3鈉通道的ASO處理使CCI術(shù)后疼痛相關(guān)行為顯著減少(NPL9)。此發(fā)現(xiàn)暗示著NaV1.3鈉通道拮抗劑對(duì)神經(jīng)病變性疼痛病癥的治療有效。NaV1.7通道可以認(rèn)為是最佳的“經(jīng)證實(shí)的”疼痛靶點(diǎn)。有關(guān)NaV1.7的最激動(dòng)人心的發(fā)現(xiàn)來(lái)自人基因研究。Cox等(NPL10)從巴基斯坦3家族中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致NaV1.7功能喪失的SCN9A突變。他們的發(fā)現(xiàn)不僅證明了Nav1.7通道為人感受傷害時(shí)必須的參與要素，還對(duì)Nav1.7功能喪失與先天性的無(wú)痛癥建立了關(guān)聯(lián)。相反，還發(fā)現(xiàn)了誘發(fā)增大的疼痛例如一事例中為原發(fā)性紅斑肢疼痛及另一事例中為陣發(fā)性劇痛癥的功能獲得性突變。在患者中，這些功能獲得性突變導(dǎo)致NaV1.7鈉電流中不同類型的電位變化及有趣的是導(dǎo)致特定鈉通道阻滯藥的不同效力程度。此發(fā)現(xiàn)蘊(yùn)含著選擇性NaV1.7阻滯劑將會(huì)是對(duì)人的疼痛有效的治療對(duì)策。眾所周知，局部麻醉劑利多卡因及揮發(fā)性麻醉劑氟烷對(duì)TTX-R及TTX-S鈉通道均以較差選擇性及低效力發(fā)揮作用(IC50值為50μM～10mM范圍)。這些麻醉劑在較高的全身作用濃度下有可能導(dǎo)致破壞性副作用例如麻痹及心搏停止。但是，以低濃度全身給藥利多卡因?qū)β蕴弁吹闹委熓怯行У?NPL11)。在大鼠中，若對(duì)L5脊神經(jīng)的損傷節(jié)段的DRG應(yīng)用極低劑量的TTX，則顯著減少機(jī)械異常性疼痛行為(NPL12)。此結(jié)果暗示著鈉通道的TTX-S亞型在神經(jīng)病變性疼痛動(dòng)物模型中對(duì)異常性疼痛行為的維持發(fā)揮重要作用。NaV1.5通道還是TTX-抵抗型鈉通道的一員。NaV1.5通道在心臟組織中幾乎排他表達(dá)，并構(gòu)成各種心律失常及傳導(dǎo)失調(diào)的基礎(chǔ)。非專利文獻(xiàn)：{NPL1}FEBSLett.228(1)，187-194，1988；J.Mol.Neurosci.，10(1)，67-70，1998{NPL2}Eur.J.Neurosci.12(12)，4281-4289，2000{NPL3}JNeurophysiol82，2776-2785，1999.J.A.Blacketal.{NPL4}AnnNeurol52，786-792，2002.M.J.Cranneretal.{NPL5}Pain83，591-600，1999.S.Dib-Hajjetal.{NPL6}JBiolChem279，29341-29350，2004.S.Hongetal.{NPL7}MolBrainRes95，153-161，2001.C.H.Kimetal.{NPL8}JNeurophysiol82，2776-2785，1999.J.A.Blacketal.{NPL9}J.Neurosci.24，4832-4839，2004，Hains，B.C.etal.{NPL10}Nature444，894-898，2006{NPL11}TrendsinPharm.Sci22，27-31，2001，Baker，M.D.etal.{NPL12}BrainRes871，98-103，2000，Lyu，Y.S.etal.技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供作為良好的備選藥物的新的TTX-S阻滯劑。優(yōu)選的化合物必須對(duì)其他鈉通道不顯出親和性，尤其對(duì)NaV1.5通道幾乎不顯出親和性，而會(huì)強(qiáng)力結(jié)合在TTX-S(NaV1.3和/或NaV1.7)通道。它們必須從胃腸道被良好地吸收，代謝穩(wěn)定且具有良好的藥物動(dòng)力學(xué)特性。它們必須為無(wú)毒性，副作用少。而且，理想的備選藥物會(huì)以穩(wěn)定、非吸收性、容易制劑化的物理形態(tài)存在。尤其，與NaV1.5通道相比，本發(fā)明的芳胺衍生物對(duì)TTX-S通道顯示出選擇性，誘導(dǎo)改善副作用譜。本發(fā)明的芳胺衍生物在治療各種失調(diào)，尤其在治療疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病變性疼痛、炎性痛、內(nèi)臟痛、術(shù)后疼痛在內(nèi)的傷害感受性疼痛及以癌痛、背痛及口腔頜面部疼痛在內(nèi)的、涉及內(nèi)臟、胃腸道、顱結(jié)構(gòu)、骨骼肌系統(tǒng)、脊柱、泌尿生殖系統(tǒng)、心臟血管系統(tǒng)及CNS的混合疼痛類型方面是有效的。能夠由本發(fā)明的芳胺衍生物治療的其他病癥包括多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)退行性疾病、腸易激綜合癥、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病理失調(diào)、功能性腸病、炎癥性腸病、月經(jīng)引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛、叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經(jīng)病變、末梢神經(jīng)病變性疼痛、坐骨神經(jīng)痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病癥、兩極型憂郁癥、快速性心律失常、情感障礙、雙相型障礙、精神疾病例如焦慮癥和抑郁癥、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、共濟(jì)失調(diào)、失禁、內(nèi)臟痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、全身神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)根性痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴(yán)重或頑固性疼痛、突破性疼痛、術(shù)后疼痛、中風(fēng)、癌痛、癲癇癥及灼痛。該化合物對(duì)NaV1.3或NaV1.7通道顯示出了活性。此外，與NaV1.5通道相比，它們對(duì)NaV1.3或NaV1.7通道顯示出了選擇性。WO2005/070889及JP2007186435中公開了特定的胺衍生物，但它們并不是本發(fā)明的鈉通道阻滯劑用，而是截然不同的生物靶標(biāo)用。WO2003037274中公開了作為鈉通道阻滯劑的吡唑衍生物。未公開的PCT申請(qǐng)PCT/JP2010/003649中公開了相關(guān)化合物的用途。問(wèn)題的解決方案相對(duì)于本領(lǐng)域中公開的其他化合物，本發(fā)明的化合物可顯示出更少的毒性、良好的吸收與分布、良好的溶解度、更少的血漿蛋白質(zhì)結(jié)合、更少的藥物-藥物相互作用、良好的代謝穩(wěn)定性、HERG通道中的減少的抑制活性和/或減少的QT延長(zhǎng)。[1]本發(fā)明提供下述通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物、溶劑化物或組合物在制造用于治療TTX-S通道阻滯劑參與的病癥或失調(diào)的藥物中的用途：上述式中，R1獨(dú)立地選自由-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3及-OCH2CH2OCF3構(gòu)成的組；R2獨(dú)立地選自由(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)-On-C1-6烷基，其中，烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(5)-On-C3-6環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(6)-On-C2-4烯基，其中，烯基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(7)-On-苯基或-On-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(8)-On-雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(9)-(C＝O)-NR7R8、(10)-NR7R8、(11)-S(O)2-NR7R8、(12)-NR7-S(O)2R8、(13)-S(O)t-R7，其中，t為0、1或2、(14)-NR7(C＝O)R8、(15)-CN及(16)-NO2構(gòu)成的組；其中，n為0或1，當(dāng)n為0時(shí)，化學(xué)鍵代替-On-而存在；p為1、2、3或4；當(dāng)p為2以上時(shí)，R2可相同或不同；R3和R4獨(dú)立地為氫、或不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自鹵素、羥基及-O-C1-6烷基的取代基取代的C1-6烷基；或者，R3與R4一起形成可含有氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵的3-7元環(huán)，其中，3-7元環(huán)被1～6個(gè)獨(dú)立地選自由(1)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的C1-6烷基、(5)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的C3-6環(huán)烷基、(6)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的-O-C1-6烷基及(7)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的-O-C3-6環(huán)烷基構(gòu)成的組中的取代基任選取代；R5選自由(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)-(C＝O)m-Ol-C1-6烷基，其中，烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代、(5)-Ol-(C1-3)全氟烷基、(6)-(C＝O)m-Ol-C3-6環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代、(7)-(C＝O)m-Ol-C2-4烯基，其中，烯基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代、(8)-(C＝O)m-Ol-苯基或-(C＝O)m-Ol-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代、(9)-(C＝O)m-Ol-雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代、(10)-(C＝O)-NR7R8、(11)-NR7R8、(12)-S(O)2-NR7R8、(13)-S(O)t-R7，其中t為0、1或2、(14)-CO2H、(15)-CN、及(16)-NO2構(gòu)成的組；其中，l為0或1且m為0或1；當(dāng)l為0或m為0時(shí)，化學(xué)鍵代替-Ol-或-(C＝O)m-而存在，當(dāng)l為0且m為0時(shí)，化學(xué)鍵代替-(C＝O)m-Ol-而存在；R6獨(dú)立地選自由(1)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4)-C1-6烷基、(5)-C3-6環(huán)烷基、(6)-O-C1-6烷基、(7)-O(C＝O)-C1-6烷基、(8)-NH-C1-6烷基、(9)苯基、(10)雜環(huán)基及(11)-CN構(gòu)成的組；R7和R8獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、或芳基，其不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基及-O-C3-7環(huán)烷基的取代基取代；或者，R7與R8一起形成可含有氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵的4-7元環(huán)，其中，4-7元環(huán)被1～6個(gè)獨(dú)立地選自由(1)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的C1-6烷基、(5)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的C3-6環(huán)烷基、(6)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的-O-C1-6烷基及(7)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的-O-C3-6環(huán)烷基構(gòu)成的組中的取代基任選取代；X為碳原子或氮原子；Y為氫或C1-6烷基；Ar為被1～5個(gè)獨(dú)立地選自由獨(dú)立地選自由(1)鹵素、(2)羥基、(3)-On-苯基或-On-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(4)-On-雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(5)-On-C1-6烷基，其中，烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(6)-On-C3-6環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(7)-On-C2-4烯基，其中，烯基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(8)-(C＝O)-NR7R8、(9)-NR7R8、(10)-S(O)2-NR7R8、(11)-NR7-S(O)2R8、(12)-S(O)t-R7，其中，t為0、1或2、(13)-NR7(C＝O)R8、(14)-CN及(15)-NO2構(gòu)成的組中的取代基任選取代的芳基；其中，n為0或1；當(dāng)n為0時(shí)，化學(xué)鍵代替-On-而存在。[2]本發(fā)明提供由上述通式(I)表示的化合物或其前體藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中，R1獨(dú)立地選自由-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3及-OCH2CH2OCF3構(gòu)成的組；R2獨(dú)立地選自由(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)-On-C1-6烷基，其中，烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(5)-On-C3-6環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(6)-On-C2-4烯基，其中，烯基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(7)-On-苯基或-On-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(8)-On-雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(9)-(C＝O)-NR7R8、(10)-NR7R8、(11)-S(O)2-NR7R8、(12)-NR7-S(O)2R8、(13)-S(O)t-R7，其中，t為0、1或2、(14)-NR7(C＝O)R8、(15)-CN及(16)-NO2構(gòu)成的組；其中，n為0或1，當(dāng)n為0時(shí)，化學(xué)鍵代替-On-而存在；p為1、2、3或4；當(dāng)p為2以上時(shí)，R2可相同或不同；R3和R4獨(dú)立地為氫、或不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自鹵素、羥基及-O-C1-6烷基的取代基取代的C1-6烷基；或者，R3與R4一起形成可含有氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵的3-7元環(huán)，其中，3-7元環(huán)被1～6個(gè)獨(dú)立地選自由(1)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的C1-6烷基、(5)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的C3-6環(huán)烷基、(6)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的-O-C1-6烷基及(7)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的-O-C3-6環(huán)烷基構(gòu)成的組中的取代基任選取代；R5選自由(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)-(C＝O)m-Ol-C1-6烷基，其中，烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代、(5)-Ol-(C1-3)全氟烷基、(6)-(C＝O)m-Ol-C3-6環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代、(7)-(C＝O)m-Ol-C2-4烯基，其中，烯基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代、(8)-(C＝O)m-Ol-苯基或-(C＝O)m-Ol-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代、(9)-(C＝O)m-Ol-雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代、(10)-(C＝O)-NR7R8、(11)-NR7R8、(12)-S(O)2-NR7R8、(13)-S(O)t-R7，其中，t為0、1或2、(14)-CO2H、(15)-CN及(16)-NO2構(gòu)成的組；其中，l為0或1且m為0或1；當(dāng)l為0或m為0時(shí)，化學(xué)鍵代替-Ol-或-(C＝O)m-而存在，當(dāng)l為0且m為0時(shí)，化學(xué)鍵代替-(C＝O)m-Ol-而存在；R6獨(dú)立地選自由(1)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4)-C1-6烷基、(5)-C3-6環(huán)烷基、(6)-O-C1-6烷基、(7)-O(C＝O)-C1-6烷基、(8)-NH-C1-6烷基、(9)苯基、(10)雜環(huán)基及(11)-CN構(gòu)成的組；R7和R8獨(dú)立地為氫、C1-6烷基C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、或芳基，其不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基及-O-C3-7環(huán)烷基的取代基取代；或者，R7與R8一起形成可含有氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵的4-7元環(huán)，其中，4-7元環(huán)被1～6個(gè)獨(dú)立地選自由(1)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的C1-6烷基、(5)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的C3-6環(huán)烷基、(6)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的-O-C1-6烷基及(7)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的-O-C3-6環(huán)烷基構(gòu)成的組中的取代基任選取代；X為氮原子；Y為氫或C1-6烷基；Ar選自由吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑啉酮基、吲唑基、異喹啉基、咪唑并吡啶基、萘啶基、3-～8-喹啉基、喹喔啉基、苯并異噁唑基、吡唑并吡啶基、三唑基、噻唑基及苯并咪唑基；其中，所述吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑啉酮基、吲唑基、異喹啉基、咪唑并吡啶基、萘啶基、3-～8-喹啉基、喹喔啉基、苯并異噁唑基、吡唑并吡啶基、三唑基、噻唑基及苯并咪唑基可被1～5個(gè)獨(dú)立地選自由(1)鹵素、(2)羥基、(3)-On-苯基或-On-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(4)-On-雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(5)-On-C1-6烷基，其中，烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(6)-On-C3-6環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(7)-On-C2-4烯基，其中，烯基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(8)-(C＝O)-NR7R8、(9)-NR7R8、(10)-S(O)2-NR7R8、(11)-NR7-S(O)2R8、(12)-S(O)t-R7，其中，t為0、1或2、(13)-NR7(C＝O)R8、(14)-CN及(15)-NO2構(gòu)成的組中的取代基任選取代；其中，n為0或1；當(dāng)n為0時(shí)，化學(xué)鍵代替-On-而存在。[3]由上述通式(I)表示的本發(fā)明的優(yōu)選化合物或其前體藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中，Ar為吡啶基或嘧啶基；其中，所述吡啶基或嘧啶基可被1～5個(gè)獨(dú)立地選自由(1)鹵素、(2)羥基、(3)-On-苯基或-On-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(4)-On-雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(5)-On-C1-6烷基，其中，烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(6)-On-C3-6環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(7)-On-C2-4烯基，其中，烯基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(8)-(C＝O)-NR7R8、(9)-NR7R8、(10)-S(O)2-NR7R8、(11)-NR7-S(O)2R8、(12)-S(O)t-R7，其中，t為0、1或2、(13)-NR7(C＝O)R8、(14)-CN及(15)-NO2構(gòu)成的組中的取代基任選取代；其中，n為0或1；當(dāng)n為0時(shí)，化學(xué)鍵代替-On-而存在；說(shuō)明符號(hào)(descriptor)如同[2]中所記載的定義。[4]由上述通式(I)表示的本發(fā)明的優(yōu)選化合物或其前體藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中，R1獨(dú)立地選自由-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3及-OCH2CH2OCF3構(gòu)成的組；R2獨(dú)立地選自由(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)-On-C1-6烷基，其中，烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(5)-On-C3-6環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(6)-On-C2-4烯基，其中，烯基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(7)-On-苯基或-On-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(8)-On-雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(9)-(C＝O)-NR7R8、(10)-NR7R8、(11)-S(O)2-NR7R8、(12)-NR7-S(O)2R8、(13)-S(O)t-R7，其中，t為0、1或2、(14)-NR7(C＝O)R8、(15)-CN及(16)-NO2構(gòu)成的組中的取代基任選取代；其中，n為0或1，當(dāng)n為0時(shí)，化學(xué)鍵代替-On-而存在；p為1、2、3或4；當(dāng)p為2以上時(shí)，R2可相同或不同；R3和R4獨(dú)立地為氫、或不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自鹵素、羥基及-O-C1-6烷基的取代基取代的C1-6烷基；或者，R3與R4一起形成可含有氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵的3-7元環(huán)，其中，3-7元環(huán)被1～6個(gè)獨(dú)立地選自由(1)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的C1-6烷基、(5)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的C3-6環(huán)烷基、(6)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的-O-C1-6烷基及(7)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的-O-C3-6環(huán)烷基構(gòu)成的組中的取代基任選取代；R5選自由(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)-(C＝O)m-Ol-C1-6烷基，其中，烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代、(5)-Ol-(C1-3)全氟烷基、(6)-(C＝O)m-Ol-C3-6環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代、(7)-(C＝O)m-Ol-C2-4烯基，其中，烯基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代、(8)-(C＝O)m-Ol-苯基或-(C＝O)m-Ol-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代、(9)-(C＝O)m-Ol-雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代、(10)-(C＝O)-NR7R8、(11)-NR7R8、(12)-S(O)2-NR7R8、(13)-S(O)t-R7，其中，t為0、1或2、(14)-CO2H、(15)-CN及(16)-NO2構(gòu)成的組；其中，l為0或1且m為0或1；當(dāng)l為0或m為0時(shí)，化學(xué)鍵代替-Ol-或-(C＝O)m-而存在，當(dāng)l為0且m為0時(shí)，化學(xué)鍵代替-(C＝O)m-Ol-而存在；R6獨(dú)立地選自由(1)氫、(2)羥基、3)鹵素、(4)-C1-6烷基、(5)-C3-6環(huán)烷基、(6)-O-C1-6烷基、(7)-O(C＝O)-C1-6烷基、(8)-NH-C1-6烷基、(9)苯基、(10)雜環(huán)基及(11)-CN構(gòu)成的組；R7和R8獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、或芳基，其不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基及-O-C3-7環(huán)烷基的取代基取代；或者，R7與R8一起形成可含有氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵的4-7元環(huán)，其中，4-7元環(huán)被1～6個(gè)獨(dú)立地選自由(1)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的C1-6烷基、(5)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的C3-6環(huán)烷基、(6)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的-O-C1-6烷基及(7)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的-O-C3-6環(huán)烷基構(gòu)成的組中的取代基任選取代；X為碳原子；Y為氫或C1-6烷基；Ar為在2-位被獨(dú)立地選自(1)-(C＝O)-NR7R8、(2)-NR7-S(O)2R8、(3)-NR7(C＝O)R8的取代基取代；且被1～3個(gè)獨(dú)立地選自由(1)鹵素，(2)羥基，(3)-On-苯基或-On-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(4)-On-雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(5)-On-C1-6烷基，其中，烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(6)-On-C3-6環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(7)-On-C2-4烯基，其中，烯基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(8)-(C＝O)-NR7R8、(9)-NR7R8、(10)-S(O)2-NR7R8、(11)-NR7-S(O)2R8、(12)-S(O)t-R7，其中，t為0、1或2、(13)-NR7(C＝O)R8，(14)-CN及(15)-NO2構(gòu)成的組中的取代基任選取代的4-吡啶基、4-嘧啶基或6-嘧啶基；其中，n為0或1；當(dāng)n為0時(shí)，化學(xué)鍵代替-On-而存在。[5]由通式(II)表示的本發(fā)明的優(yōu)選化合物或其前體藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽：上述式中，R1獨(dú)立地選自由-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3及-OCH2CH2OCF3構(gòu)成的組；R2獨(dú)立地選自由(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)-On-C1-6烷基，其中，烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(5)-On-C3-6環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(6)-On-C2-4烯基，其中，烯基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(7)-On-苯基或-On-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(8)-On-雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(9)-(C＝O)-NR7R8、(10)-NR7R8、(11)-S(O)2-NR7R8、(12)-NR7-S(O)2R8、(13)-S(O)t-R7，其中，t為0、1或2、(14)-NR7(C＝O)R8、(15)-CN及(16)-NO2構(gòu)成的組；其中，n為0或1，當(dāng)n為0時(shí)，化學(xué)鍵代替-On-而存在；p為1、2、3或4；當(dāng)p為2以上時(shí)，R2可相同或不同；R3和R4獨(dú)立地為氫、或不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自鹵素、羥基及-O-C1-6烷基的取代基取代的C1-6烷基，R3和R4不同時(shí)為C1-6烷基；R5選自由(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)-(C＝O)m-Ol-C1-6烷基，其中，烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代、(5)-Ol-(C1-3)全氟烷基、(6)-(C＝O)m-Ol-C3-6環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代、(7)-(C＝O)m-Ol-C2-4烯基，其中，烯基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代、(8)-(C＝O)m-Ol-苯基或-(C＝O)m-Ol-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代、(9)-(C＝O)m-Ol-雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代、(10)-(C＝O)-NR7R8、(11)-NR7R8、(12)-S(O)2-NR7R8、(13)-S(O)t-R7，其中，t為0、1或2、(14)-CO2H、(15)-CN及(16)-NO2構(gòu)成的組；其中，l為0或l且m為0或1；當(dāng)l為0或m為0時(shí)，化學(xué)鍵代替-Ol-或-(C＝O)m-而存在，當(dāng)l為0且m為0時(shí)，化學(xué)鍵代替-(C＝O)m-Ol-而存在；R6獨(dú)立地選自由(1)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4)-C1-6烷基、(5)-C3-6環(huán)烷基、(6)-O-C1-6烷基、(7)-O(C＝O)-C1-6烷基、(8)-NH-C1-6烷基、(9)苯基、(10)雜環(huán)基及(11)-CN構(gòu)成的組；R7和R8獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、或芳基，其不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基及-O-C1-6烷基的取代基取代；或者，R7與R8一起形成可含有氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵的4-7元環(huán)，其中，4-7元環(huán)被1～6個(gè)獨(dú)立地選自由(1)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的C1-6烷基、(5)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的C3-6環(huán)烷基、(6)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的-O-C1-6烷基、及(7)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R6的取代基取代的-O-C3-6環(huán)烷基構(gòu)成的組中的取代基任選取代；X為氮原子或碳原子；Z為氮原子或碳原子；Y為氫或C1-6烷基；R9獨(dú)立地選自由(1)氫、(2)鹵素、(3)-On-C1-6烷基，其中，烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、(4)-On-C3-6環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代及(5)-On-C2-4烯基，其中，烯基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自R5的取代基取代、構(gòu)成的組；其中，n為0或1，當(dāng)n為0時(shí)，化學(xué)鍵代替-On-而存在；q為1、2或3；當(dāng)q為2以上時(shí)，R9可相同或不同；R10獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、或芳基，其不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7環(huán)烷基及-O-C3-7環(huán)烷基的取代基取代。[6]通式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中，R1選自由-CF3、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2及-OCH2CF3構(gòu)成的組；R2獨(dú)立地選自由(1)氫、(2)鹵素、(3)甲基及(4)甲氧基構(gòu)成的組；p為1；R3為氫；R4為氫或甲基；Y為氫；選自由構(gòu)成的組；R10選自由甲基、乙基、異丙基及環(huán)丙基構(gòu)成的組。[7]尤其優(yōu)選通式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中，R1選自由-CF3、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2及-OCH2CF3構(gòu)成的組；R2獨(dú)立地選自由(1)氫、(2)鹵素、(3)甲基及(4)甲氧基構(gòu)成的組；p為1；R3為氫；R4為甲基；Y為氫；選自由構(gòu)成的組；R10選自由甲基、乙基、異丙基及環(huán)丙基構(gòu)成的組。[8]另外，更尤其優(yōu)先通式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中，R1選自由-CF3、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2及-OCH2CF3構(gòu)成的組；R2獨(dú)立地選自由(1)氫、(2)鹵素、(3)甲基及(4)甲氧基構(gòu)成的組；p為1；R3和R4均為氫；X為氮原子；Y為氫；選自由R10選自由甲基、乙基、異丙基及環(huán)丙基構(gòu)成的組。[9]本發(fā)明的適當(dāng)?shù)膫€(gè)別化合物或其前體藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物如下：2-乙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺；N-((5-乙酰胺基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；2-氧代-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺；2-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吲唑-3-羧酰胺；(R)-2-乙酰胺基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)異煙酰胺；(R)-2-乙酰胺基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-苯甲酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(甲磺酰胺基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺；3-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺；2-乙酰胺基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)喹啉-8-羧酰胺；N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)喹啉-2-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(4-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；3-乙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)吡啶酰胺；2-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺；6-乙酰胺基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)吡啶酰胺；2-乙酰胺基-N-(3-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-2-羧酰胺；N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)喹啉-3-羧酰胺；N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異喹啉-3-羧酰胺；N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)喹喔啉-2-羧酰胺；N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異喹啉-6-羧酰胺；6-(叔丁基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)煙酰胺；1-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吲唑-3-羧酰胺；N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)苯并[c]異噁唑-3-羧酰胺；1-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-羧酰胺；N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺；1-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酰胺；5-甲基-1-苯基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酰胺；4-甲基-2-苯基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)噻唑-5-羧酰胺；1-甲基-5-苯基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(2-氟-5-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；2-丁酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(2-甲氧基乙酰胺基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丁烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(3-(二氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；4-甲氧基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)喹啉-2-羧酰胺；8-羥基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)喹啉-2-羧酰胺；3-異丙基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-5-羧酰胺；3-(叔丁基)-1-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-5-羧酰胺；6-(哌啶-1-基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)煙酰胺；N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酰胺；N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酰胺；N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)苯并[d]異噁唑-3-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-羧酰胺；2-甲基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吲唑-3-羧酰胺；6-(叔丁基)-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)煙酰胺；2-氧代-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯并[c]異噁唑-3-羧酰胺；1-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-3-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)異煙酰胺；2-丙酰胺基-N-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-(1-(2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-甲氧基-6-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲氧基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲氧基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-丙酰胺基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-丙酰胺基-N-(1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-((5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(4-氟-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(4-氟-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(3-氟-5-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-5-氟-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；(R)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-丙酰胺基-N-(3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；(R)-2-丙酰胺基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-丙酰胺基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-丙酰胺基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)噁唑-5-羧酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-4-甲基噁唑-5-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-丙酰胺基-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；6-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；6-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-丙酰胺基嘧啶-4-羧酰胺；6-甲基-2-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(4-((三氟甲基)硫基)芐基)異煙酰胺；2-丙酰胺基-N-(4-((三氟甲基)硫基)芐基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(4-((三氟甲基)硫基)芐基)異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-(4-((三氟甲基)硫基)芐基)異煙酰胺；(R)-2-甲基-6-丙酰胺基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-(3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；N-(2-氟-5-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；N-(3-(二氟甲氧基)芐基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；2-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-丙酰胺基異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙基)異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-(1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)異煙酰胺；N，2-二甲基-6-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；2-丙酰胺基-N-(1-(6-((2，2，2-三氟乙基)硫基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-(1-(6-((2，2，2-三氟乙基)硫基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；2-丙酰胺基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙基-6-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；(R)-2-甲基-6-丙酰胺基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-((2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-(1-(6-((2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-乙基-2-甲基-6-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N4-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N2-乙基吡啶-2，4-二羧酰胺；2-丙酰胺基-N-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)乙基)異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-((4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-甲基-N-((2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-丙酰胺基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；N-((5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；N-((4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-甲基-N-((4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-丙酰胺基異煙酰胺；N-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-丙酰胺基-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)異煙酰胺；2-丙酰胺基-N-((6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-((6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-(1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(6-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丁烷羧酰胺基)-N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(環(huán)丁烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(環(huán)丁烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙基)異煙酰胺；N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丁烷羧酰胺基)-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丁烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；3-異丁酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)吡啶酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N，6-二甲基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-((2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-((4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-((6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)異煙酰胺；6-甲基-2-丙酰胺基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N，6-二甲基異煙酰胺；N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N，2-二甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；6-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)吡啶酰胺；6-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)吡啶酰胺；6-異丁酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)吡啶酰胺；N-(2-甲氧基-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(2-甲氧基-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(2-甲氧基-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((5-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((5-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((5-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；N-((5-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；2-丁酰胺基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-丁酰胺基-N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-丁酰胺基-N-((5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-丁酰胺基-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；2-丁酰胺基-N-((5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；(R)-2-丙酰胺基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；(R)-2-異丁酰胺基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；(R)-2-(環(huán)丁烷羧酰胺基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(3-(三氟甲氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-丙酰胺基-N-(3-(三氟甲氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-N-(3-(三氟甲氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丁烷羧酰胺基)-N-(3-(三氟甲氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-((2-嗎啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((2-嗎啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-((2-嗎啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-甲基-N-((2-嗎啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-丙酰胺基異煙酰胺；N-(1-(5-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(5-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基異煙酰胺；N-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N，6-二甲基異煙酰胺；N-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N，2-二甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；N-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-甲基-N-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-丙酰胺基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-丙酰胺基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丁烷羧酰胺基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-((2-(哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((2-(哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((2-(哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((2-(哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-甲基-N-((2-(哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-丙酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-((2-(哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-丁酰胺基-N-((2-(哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-氟-2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((5-氟-2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((5-氟-2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-氟-2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；N-((5-氟-2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；N-((5-氟-2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；(R)-2-乙酰胺基-N-((6-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；(R)-2-丙酰胺基-N-((6-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；(R)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；(R)-2-甲基-6-丙酰胺基-N-((6-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；(R)-2-異丁酰胺基-N-((6-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；(R)-2-乙酰胺基-6-甲基-N-((6-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；(R)-2-丁酰胺基-N-((6-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-N-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基-N-((2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基-N-((6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((5-氟-2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-((5-氟-2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；N-((5-氟-2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；2-丁酰胺基-N-(1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((2-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((2-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-((2-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；N-((2-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((2-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；2-丁酰胺基-N-((2-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((2-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；6-甲基-2-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-((2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；6-甲基-N-((2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-((2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-((2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；6-甲基-2-丙酰胺基-N-(3-(三氟甲氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(3-(三氟甲氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(3-(三氟甲氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；(R)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-((4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；6-甲基-N-((4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-((4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-((4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(3-(三氟甲基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(3-(三氟甲基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；6-甲基-2-丙酰胺基-N-(1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；N-((2-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酰胺；N-((2-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((2-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(5-(羥基甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；6-甲基-N-((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-甲基-N-((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-丙酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-N-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；6-甲基-2-丙酰胺基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-丙酰胺基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；N-((5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酰胺；N-((5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-((5-氟-2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；N-((5-氟-2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((5-氟-2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N，6-二甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N，6-二甲基-N-((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-甲基-N-((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-甲基-N-((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-(三氟甲基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；N-((5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；N-((5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酰胺；N-((5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酰胺；N-((5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙基)嘧啶-4-羧酰胺；N-((4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-新戊酰胺基異煙酰胺；6-甲基-2-丙酰胺基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-丁酰胺基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；N-((2-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-((6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-((6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(甲基氨基)異煙酰胺；2-甲氧基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；6-乙酰胺基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)吡啶酰胺；N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)喹啉-6-羧酰胺；N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)喹啉-8-羧酰胺；N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)喹喔啉-2-羧酰胺；N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)喹啉-3-羧酰胺；N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酰胺；1-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-羧酰胺；N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺；(R)-6-甲基-2-丙酰胺基-N-((6-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；(R)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-((6-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；(R)-2-異丁酰胺基-6-甲基-N-((6-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；(R)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-N-((5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(羥基甲基)-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-(羥基甲基)-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(羥基甲基)-6-異丁酰胺基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-甲基-N-((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N，6-二甲基-N-((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丁烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-(三氟甲氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(5-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(噁唑-2-基氨基)嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基-6-(噁唑-2-基氨基)異煙酰胺；2-乙氧基-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)戊烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-丙酰胺基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺；2-氨基-6-甲基-N-((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-丙酰胺基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺；2-丁酰胺基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-新戊酰胺基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺；6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(甲基氨基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(二甲基氨基)-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-羧酰胺；2-((2-甲氧基乙基)氨基)-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；N4-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N2-乙基-6-甲基吡啶-2，4-二羧酰胺；N2，6-二甲基-N4-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)吡啶-2，4-二羧酰胺；N2-乙基-6-甲基-N4-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)吡啶-2，4-二羧酰胺；2，6-二甲氧基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-甲基-6-新戊酰胺基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N2-乙基-N4-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2，4-二羧酰胺；2-丙烯酰胺基-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙基)異煙酰胺；N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(6-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-((6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-((2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；(R)-2-異丁酰胺基-6-甲基-N-((6-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺；N4-乙基-N2-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)吡啶-2，4-二羧酰胺；N2-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N4-乙基吡啶-2，4-二羧酰胺；2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基-N-((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-甲氧基-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；N2-乙基-6-甲基-N4-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-2，4-二羧酰胺；N2-異丙基-6-甲基-N4-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-2，4-二羧酰胺；6-甲基-2-(噁唑-2-基氨基)-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；N2-乙基-N4-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2，4-二羧酰胺；N2-環(huán)丙基-N4-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2，4-二羧酰胺；N2-異丙基-N4-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2，4-二羧酰胺；N2，6-二甲基-N4-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶-2，4-二羧酰胺；N2-乙基-6-甲基-N4-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶-2，4-二羧酰胺；N2-異丙基-6-甲基-N4-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶-2，4-二羧酰胺；6-甲基-N4-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶-2，4-二羧酰胺；N-(1-(5-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-((4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(6-((2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；3-乙酰胺基-4-氟-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺；N2-乙基-N4-((4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2，4-二羧酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-丙酰胺基-N-(3-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(3-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-(3-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(3-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(3-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；(R)-2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)異煙酰胺；(R)-2-異丁酰胺基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)異煙酰胺；(R)-2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；8-羥基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)喹啉-2-羧酰胺；2-((3，4-二甲基異噁唑-5-基)氨基)-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；6-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-((5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)氨基)嘧啶-4-羧酰胺；6-甲基-2-((3-甲基異噻唑-5-基)氨基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-((4-(三氟甲基)噁唑-2-基)氨基)嘧啶-4-羧酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲基)芐基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；N-(3，5-雙(三氟甲基)芐基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；N-(3-氟-4-(三氟甲基)芐基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲基)芐基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；N-(2-氯-5-(三氟甲基)芐基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；N-(4-氯-3-(三氟甲基)芐基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；(R)-N-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺；2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-(2-氟-5-(三氟甲基)芐基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((3-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-((3-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((3-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺；2-甲基-6-(噻唑-2-基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-3-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；2-甲基丙烯酰胺基-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-(2-氟-5-(三氟甲基)芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(2-氟-5-(三氟甲基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；N-(2-氟-5-(三氟甲基)芐基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-((4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2，5-二甲基苯并[d]噁唑-7-羧酰胺；2，5-二甲基-N-((4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-7-羧酰胺；N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2，5-二甲基苯并[d]噁唑-7-羧酰胺；2，5-二甲基-N-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-7-羧酰胺；2，5-二甲基-N-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)乙基)苯并[d]噁唑-7-羧酰胺；2，5-二甲基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噁唑-7-羧酰胺；2，5-二甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)苯并[d]噁唑-7-羧酰胺；6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；N-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-甲基-N-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)芐基)-6-丙酰胺基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)芐基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-(3-(二氟甲氧基)芐基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；N-(3-(二氟甲氧基)芐基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-((5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-((5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；N-((5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；N-((5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-丁酰胺基-N-((5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-((5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-丁酰胺基-N-(1-(5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酰胺；2-丁酰胺基-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-丙酰胺基-N-((6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((4-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-((4-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺；N-((6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-((6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-甲基-N-((6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-丙酰胺基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-((6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-((6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-((6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-((6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-新戊酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-((6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-((6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；5-(4-氯苯基)-N-((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)呋喃-2-羧酰胺；5-(4-氯苯基)-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)呋喃-2-羧酰胺；5-(4-氯苯基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)呋喃-2-羧酰胺；2-(3-甲基丁酰胺基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(3-甲基丁酰胺基)-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-丙酰胺基-N-(4-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)芐基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(4-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)芐基)異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-(4-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)芐基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(4-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)芐基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(4-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)芐基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(4-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)芐基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(4-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(4-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(3-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(3-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-(1-(3-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；N-(1-(3-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(3-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(3-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；N-(1-(3-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(3-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(3-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(4-氟-3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(4-氯-3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(3，5-雙(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；(R)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-((6-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((6-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-((6-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-甲基-N-(1-(6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-丙酰胺基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(4-氯-3-(三氟甲基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(3，5-雙(三氟甲基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基)異煙酰胺；N-(1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；N-(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)芐基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酰胺；N-(3-(二氟甲氧基)芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-(二氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(3-(二氟甲氧基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；N-((5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(2-氯-5-(三氟甲基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-乙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((5-乙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((5-乙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((5-乙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-乙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；N-((5-乙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；N-((5-乙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-((5-乙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((5-乙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((5-乙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-((6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；N-((6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；N-((6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；N-((6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-丁酰胺基-N-((6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-丙酰胺基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(2-氟-3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(2-氟-3-(三氟甲基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；N-(2-氟-3-(三氟甲基)芐基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；N-(4-氯-3-(三氟甲基)芐基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酰胺；N-(2-氯-5-(三氟甲基)芐基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酰胺；N-(3，5-雙(三氟甲基)芐基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)-2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；2-丁酰胺基-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(2-氯-3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(2-氯-3-(三氟甲基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；N-(2-氯-3-(三氟甲基)芐基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-苯基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-(2-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-(鄰甲苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-(3-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-(間甲苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-(4-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-(噻吩-3-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-(呋喃-2-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(4-(2，2，2-三氟乙基)芐基)異煙酰胺；2-丙酰胺基-N-(4-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(4-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；N-(1-(6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；N-(1-(6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-丁酰胺基-N-(1-(6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基)異煙酰胺；N-(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基)異煙酰胺；2-甲基-N-(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基)-6-丙酰胺基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基)異煙酰胺；2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基-N-(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-(1-(2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酰胺；N-(1-(2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；N-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基-N-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(2-甲基-3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(2-甲基-3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(2-甲基-3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(2-甲基-3-(三氟甲基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((5-乙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；N-((5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-((6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-((6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基)異煙酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-((2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(3-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；(R)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(5-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-(1-(5-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；N-(2-氟-5-(三氟甲基)芐基)-6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(3-(三氟甲氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(3-(三氟甲基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(5-(羥基甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((5-氟-2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；2-(1-甲基環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(1-甲基環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酰胺；N-((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(1-甲基環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(1-甲基環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酰胺；N-((5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(1-甲基環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酰胺；2-(1-甲基環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；N-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)芐基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲基)芐基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲基)芐基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-(2-氟-3-(三氟甲基)芐基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-(4-氯-3-(三氟甲基)芐基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-(2-氯-3-(三氟甲基)芐基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(2-甲基-3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；N-(3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-((5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-((5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酰胺；N-((5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；N-((5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；N-((5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；N-((5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-((5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)甲基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)甲基)-2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；N-((5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；5-氯-2-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；5-氯-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-丙酰胺基-N-((6-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-丁酰胺基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-新戊酰胺基異煙酰胺；N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；2-丁酰胺基-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-(1-(5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N，6-二甲基異煙酰胺；N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基-N，6-二甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-((5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-((5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-((5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-((5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(2-環(huán)丙基乙酰胺基)-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(2-環(huán)丙基乙酰胺基)-6-甲基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(2-環(huán)丙基乙酰胺基)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；2-(2-環(huán)丙基乙酰胺基)-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(2-環(huán)丙基乙酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；2-(2-環(huán)丙基乙酰胺基)-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(2-環(huán)丙基乙酰胺基)-6-甲基-N-((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(2-環(huán)丙基乙酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；N-((5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-環(huán)丙基乙酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；2-(2-環(huán)丙基乙酰胺基)-N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；2-(2-環(huán)丙基乙酰胺基)-6-甲基-N-((4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(2-環(huán)丙基乙酰胺基)-6-甲基-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(2-環(huán)丙基乙酰胺基)-N-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；2-(2-環(huán)丙基乙酰胺基)-6-甲基-N-(3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；2-(2-環(huán)丙基乙酰胺基)-6-甲基-N-(3-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)芐基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)芐基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(3-氯-4-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；N-(3-氯-4-(三氟甲氧基)芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-(3-氯-4-(三氟甲氧基)芐基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酰胺；N-(3-氯-4-(三氟甲氧基)芐基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(3-氯-4-(三氟甲氧基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；N-(3-氯-4-(三氟甲氧基)芐基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-(3-氯-4-(三氟甲氧基)芐基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酰胺；N-(3-氯-4-(三氟甲氧基)芐基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；N-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-(1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；(R)-2-(2-環(huán)丙基乙酰胺基)-6-甲基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)異煙酰胺；N-(2-氯-3-(三氟甲基)芐基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)異煙酰胺；N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)異煙酰胺；N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)-6-甲基異煙酰胺；N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)-2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)芐基)異煙酰胺；N-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)芐基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酰胺；N-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)芐基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；N-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)芐基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；N-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)芐基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)芐基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基芐基)異煙酰胺；N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基芐基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基芐基)-6-甲基異煙酰胺；N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基芐基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲基)芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲基)芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-(2-氟-3-(三氟甲基)芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-(4-氯-3-(三氟甲基)芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-(2-氯-3-(三氟甲基)芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-(3，5-雙(三氟甲基)芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-(2-甲基-3-(三氟甲基)芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-(4-甲基-3-(三氟甲基)芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)芐基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)芐基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)芐基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-(4-氯-3-(三氟甲基)芐基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-(2-氯-3-(三氟甲基)芐基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-(3，5-雙(三氟甲基)芐基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(2-甲基-3-(三氟甲基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)芐基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)芐基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(3-((三氟甲基)硫基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(3-((三氟甲基)硫基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(3-((三氟甲基)硫基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(3-((三氟甲基)硫基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(3-((三氟甲基)硫基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟芐基)異煙酰胺；N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟芐基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-丁酰胺基-N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟芐基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟芐基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；N-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(4-氟-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)芐基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酰胺；N-(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)芐基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；N-(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)芐基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)芐基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟苯基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(4-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-(4-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；(R)-2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；(R)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；(R)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；(R)-2-異丁酰胺基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-((6-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(1-甲基環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(1-甲基環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酰胺；2-(1-甲基環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(1-甲基環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(1-甲基環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酰胺；N-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(1-甲基環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酰胺；2-(1-甲基環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；N-(2-氯-5-(三氟甲基)芐基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-((5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；N-((5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-異丙基吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-異丙基吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-異丙基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-異丙基吡啶-3-基)甲基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N，6-二甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-((5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(2-環(huán)丙基乙酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；2-(2-環(huán)丙基乙酰胺基)-6-甲基-N-((6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)芐基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N，6-二甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲氧基芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲氧基芐基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲氧基吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-(1-(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酰胺；N-(1-(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；N-(1-(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二氟苯基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二氟苯基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二氟苯基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(3-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基芐基)異煙酰胺；N-(3-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基芐基)異煙酰胺；N-(3-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基芐基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(3-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基芐基)-6-甲基異煙酰胺；N-(3-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基芐基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-(3-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基芐基)-2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基芐基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(5-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(5-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(5-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(5-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲氧基芐基)異煙酰胺；N-((5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-N-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基-N-((5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N，6-二甲基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)甲基)-2-新戊酰胺基異煙酰胺；N-(1-(5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酰胺；N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基芐基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；N-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-丙酰胺基-N-((6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-((6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-((6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基-N-((6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)-2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基芐基)異煙酰胺；N-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基芐基)異煙酰胺；N-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基芐基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基芐基)-6-甲基異煙酰胺；N-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基芐基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基芐基)-2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基芐基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；N-(1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酰胺；N-(1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)-2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酰胺；N-(1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基苯基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基苯基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基苯基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基苯基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基苯基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基苯基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基苯基)乙基)-2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基苯基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基芐基)異煙酰胺；N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基芐基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基芐基)異煙酰胺；N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基芐基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基芐基)-6-甲基異煙酰胺；N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基芐基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基芐基)-2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基芐基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基芐基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-丙酰胺基-N-(1-(4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基-N-(1-(4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-丙酰胺基-N-(1-(3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基-N-(1-(3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(3-(二氟甲基)苯基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(3-(二氟甲基)苯基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(3-(二氟甲基)苯基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(3-(二氟甲基)苯基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(3-(二氟甲基)苯基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(3-(二氟甲基)苯基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(3-(二氟甲基)苯基)乙基)-2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(3-(二氟甲基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(3-(二氟甲基)苯基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基-N-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；(R)-2-乙酰胺基-N-(1-(3-(全氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；(R)-N-(1-(3-(全氟乙氧基)苯基)乙基)-2-丙酰胺基異煙酰胺；(R)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(3-(全氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；(R)-2-異丁酰胺基-N-(1-(3-(全氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；(R)-2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(3-(全氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；(R)-2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(3-(全氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；(R)-2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基-N-(1-(3-(全氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；(R)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(3-(全氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；(R)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(3-(全氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-丁酰胺基-N-((5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；及2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)芐基)-6-甲基異煙酰胺。[10]本發(fā)明的更適當(dāng)?shù)膫€(gè)別化合物或其前體藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物如下：2-乙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基-6-丙酰胺基異煙酰胺；2-甲基-6-丙酰胺基-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-((4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-((4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；(R)-2-異丁酰胺基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)異煙酰胺；(R)-2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；N-((5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酰胺；N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-6-甲基異煙酰胺；N-(1-(6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(2-甲氧基-3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)芐基)-6-甲基異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酰胺基-N-((5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-異丁酰胺基-N-((5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-((5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺；2-乙酰胺基-6-甲基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺；N-((6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺；2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺；及N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺。[11]本發(fā)明提供一種包含[2]至[10]中任一項(xiàng)所記載的化合物或其前體藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。[12]本發(fā)明提供進(jìn)一步包含其他藥理活性劑的[11]所記載的藥物組合物。[13]本發(fā)明提供一種用于治療包括人在內(nèi)的動(dòng)物中的TTX-S通道阻滯劑參與的病癥或失調(diào)的方法，其包含將治療有效量的[2]至[10]中任一項(xiàng)所述的化合物或其前體藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于需要所述治療的動(dòng)物。[14]本發(fā)明提供[13]所記載的方法，其中，所述病癥或失調(diào)選自由如下構(gòu)成的組：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病變性疼痛、炎性痛、內(nèi)臟痛、傷害感受性疼痛、多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)退行性疾病、腸易激綜合癥、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病理失調(diào)、功能性腸病、炎癥性腸病、月經(jīng)引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛，叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經(jīng)病變、末梢神經(jīng)病變性疼痛、坐骨神經(jīng)痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病癥、兩極型憂郁癥、快速性心律失常、情感障礙、雙相型障礙、精神疾病例如焦慮癥和抑郁癥、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、共濟(jì)失調(diào)、失禁、內(nèi)臟痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、全身神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)根性痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴(yán)重或頑固性疼痛、突破性疼痛、術(shù)后疼痛、中風(fēng)、癌痛、癲癇癥及灼痛以及其組合。[15]本發(fā)明提供[1]所記載的用途，其中，所述病癥或失調(diào)選自由如下構(gòu)成的組：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病變性疼痛、炎性痛、內(nèi)臟痛、傷害感受性疼痛、多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)退行性疾病、腸易激綜合癥、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病理失調(diào)、功能性腸病、炎癥性腸病、月經(jīng)引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛，叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經(jīng)病變、末梢神經(jīng)病變性疼痛、坐骨神經(jīng)痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病癥、兩極型憂郁癥、快速性心律失常、情感障礙、雙相型障礙、精神疾病例如焦慮癥和抑郁癥、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、共濟(jì)失調(diào)、失禁、內(nèi)臟痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、全身神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)根性痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴(yán)重或頑固性疼痛、突破性疼痛、術(shù)后疼痛、中風(fēng)、癌痛、癲癇癥及灼痛以及其組合。[16]本發(fā)明提供一種制備藥物組合物的方法，其包含混合[2]至[10]中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。[17]本發(fā)明提供[2]至[10]中任一項(xiàng)所述的通式(I)的化合物或其前體藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法中的中間體。具體實(shí)施方式由TTX-S通道阻滯活性介導(dǎo)的病癥或失調(diào)的例子包括TTX-S通道相關(guān)疾病，但并不限于此。本發(fā)明的化合物顯示出TTX-S通道阻滯活性。本發(fā)明的化合物可顯示出更少的毒性、良好的吸收與分布、良好的溶解度，除TTX-S通道以外可顯示出更少的蛋白質(zhì)結(jié)合親和性、更少的藥物-藥物相互作用、良好的代謝穩(wěn)定性、HERG通道中的減少的抑制活性和/或減少的QT延長(zhǎng)。如同本領(lǐng)域技術(shù)人員領(lǐng)會(huì)到的那樣，本申請(qǐng)中所使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代”意在包括氟代、氯代、溴代及碘代。類似地，如在C1-6烷基中所示，C1-6定義為被認(rèn)定以直鏈或支鏈排列的具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的基團(tuán)，這樣，C1-6烷基具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基及己基。類似地，C2-6烯基定義為被認(rèn)定以E-或Z-排列的、包含至少一個(gè)雙鍵的具有2、3、4、5或6個(gè)碳原子的基團(tuán)。被指定為用取代基獨(dú)立地取代的基團(tuán)可獨(dú)立地被多個(gè)那樣的取代基取代。本申請(qǐng)中所使用的術(shù)語(yǔ)“烯基”是指具有至少一個(gè)雙鍵的烴基，包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基，2-丁烯基等，但并不限于此。本申請(qǐng)所使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指單環(huán)或雙環(huán)，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片烯基及金剛烷基等，但并不限于此。本申請(qǐng)中所使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指可含有0～4個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的單碳環(huán)或雙碳環(huán)或者單雜環(huán)或雙雜環(huán)；包括苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑啉基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咔唑基、咔啉基、色滿基、噌啉基、2,3-二氧代吲哚基、呋喃基、呋吖基、呋喃并吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑基、咪唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚啉基、吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲哚基、異喹啉基、異噁唑并吡啶基、異噁唑啉基、異噁唑基、異噻唑基、萘啶基、噁唑啉基、噁二唑基、噁唑基、氧雜環(huán)丁烷基、2-氧代吲哚基、酞嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡啶并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑并吡啶基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、三唑并嘧啶基、三唑基、4-氧代-1，4-二氫喹啉基、2-氧代-1，2-二氫吡啶基、4-氧代-1，4-二氫嘧啶基、2-氧代-1，2-二氫喹啉基、4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶基、4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶基及它們的N-氧化物，但并不限于此。本申請(qǐng)中所使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”包括不飽和及飽和雜環(huán)部分這兩者，其中，不飽和雜環(huán)部分(即，“雜芳基”)包括苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑啉基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咔唑基、咔啉基、色滿基、噌啉基、2，3-二氧代吲哚基、呋喃基、呋吖基、呋喃并吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑基、咪唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基(indolazinyl)、吲哚啉基、吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲哚基、異喹啉基、異噁唑并吡啶基、異噁唑啉基、異噁唑基、異噻唑基、萘啶基、噁唑啉基、噁二唑基、噁唑基、氧雜環(huán)丁烷基、2-氧代吲哚基、氧代異吲哚基、酞嗪基、吡唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡啶并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑并吡啶基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、三唑并嘧啶基、三唑基、4-氧代-1，4-二氫喹啉基、2-氧代-1，2-二氫吡啶基、4-氧代-1，4-二氫嘧啶基、2-氧代-1，2-二氫喹啉基、4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶基、4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶基及它們的N-氧化物，其中，飽和的雜環(huán)部分包括吖丁啶基、1，4-二氧雜環(huán)己基、六氫氮雜基、哌嗪基、哌啶基、pyridin-2-only，吡咯烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、硫代嗎啉基、三唑并嘧啶基、四氫噻吩基、3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-環(huán)戊吡啶基、4，5，6，7-四氫-吲唑基、5，6，7，8-四氫-1、6-萘啶基以及它們的N-氧化物及它們的S-氧化物。本申請(qǐng)中所使用的術(shù)語(yǔ)“CO”是指直接鍵合。本申請(qǐng)中所使用的術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基”是指選自記載于文獻(xiàn)[ProtectivegroupsinOrganicSynthesiseditedbyT.W.Greeneetal.(JohnWiley&Sons，2007)中的典型羥基或氨基保護(hù)基的羥基或氨基保護(hù)基。本申請(qǐng)中所使用的術(shù)語(yǔ)“治療的”及“治療”包括禁止、制止、緩和、停止或逆轉(zhuǎn)綜合癥或失調(diào)的進(jìn)展或嚴(yán)重程度。本申請(qǐng)中所使用的術(shù)語(yǔ)“預(yù)防的”及“預(yù)防”包括禁止、制止或抑制綜合癥或失調(diào)的發(fā)生率或發(fā)生。如果沒(méi)有特別提及，本申請(qǐng)中不帶具體數(shù)量的指稱是指所提及的對(duì)象的單數(shù)形和復(fù)數(shù)形這兩者?！氨景l(fā)明的化合物”的范圍包括通式(I)的化合物的所有鹽、溶劑化物、水合物、絡(luò)合物、多形體、前體藥物、放射性-標(biāo)記衍生物、立體異構(gòu)體及光學(xué)異構(gòu)體。通式(I)的化合物可形成其酸加成鹽。為了在藥物中使用，可領(lǐng)會(huì)通式(I)的化合物的鹽需在藥學(xué)上可接受。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講是周知的，包括如文獻(xiàn)：J.Pharm.Sci，1977，66，1-19中所記載的由無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；及有機(jī)酸，例如琥珀酸、馬來(lái)酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸、甲基磺酸或萘磺酸形成的酸加成鹽。特定的通式(I)的化合物還可以與1當(dāng)量以上的酸形成酸加成鹽。本發(fā)明包括其范圍內(nèi)所有可能的化學(xué)計(jì)量及非化學(xué)計(jì)量形態(tài)。并且，含有羧基之類的酸性官能團(tuán)的特定化合物可分離為抗衡離子可選自鈉、鉀、鋰、鈣、鎂等及有機(jī)堿中的它們的無(wú)機(jī)鹽形態(tài)。另外，通式(I)的化合物的所謂“前體藥物”也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，其本身可能幾乎或完全不具有藥理活性的通式(I)的化合物的特定衍生物當(dāng)給藥于體內(nèi)或體表時(shí)，例如可通過(guò)水解斷裂轉(zhuǎn)化為具有目標(biāo)活性的通式(I)的化合物。這種衍生物以“前體藥物”提及。關(guān)于前體藥物用途的追加信息可在下述文獻(xiàn)中查看：Pro-drugsasNovelDeliverySystems，Vol.14，ACSSymposiumSeries(THiguchiandWStella)andBioreversibleCarriersinDrugDesign，PergamonPress，1987(ed.EBRoche，AmericanPharmaceuticalAssociation)。本申請(qǐng)中所使用的術(shù)語(yǔ)“動(dòng)物”包括哺乳動(dòng)物對(duì)象或非哺乳動(dòng)物對(duì)象。適當(dāng)?shù)牟溉閯?dòng)物對(duì)象的例子沒(méi)有限制，可包括人、嚙齒類、伴侶動(dòng)物、家畜及靈長(zhǎng)類。適當(dāng)?shù)膰X類可包括小鼠、大鼠、地鼠、沙鼠及豚鼠，但并不限于此。適當(dāng)?shù)陌閭H動(dòng)物可包括貓、狗、兔及雪貂，但并不限于此。適當(dāng)?shù)募倚罂砂R、山羊，羊、豬、牛、美洲鴕及羊駝，但并不限于此。適當(dāng)?shù)撵`長(zhǎng)類可包括黑猩猩、狐猴、獼猴、狨猴、蜘蛛猴、松鼠猴及長(zhǎng)尾猴，但并不限于此。適當(dāng)?shù)姆遣溉閯?dòng)物對(duì)象的例子沒(méi)有限制，可包括鳥類、爬蟲類、兩棲類及魚類。鳥類的非限制性例子包括雞、火雞、鴨及鵝。優(yōu)選的哺乳動(dòng)物對(duì)象為人?；诒景l(fā)明的前體藥物例如可通過(guò)將通式(I)的化合物中存在的適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)作為例如DesignofProdrugsbyH.Bundgaard(Elsevier，1985)中所記載的“預(yù)存在基團(tuán)”，由本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的特定部分取代而進(jìn)行制備?；诒景l(fā)明的前體藥物的部分例子包括以下：(i)通式(I)的化合物中含有醇官能團(tuán)(-OH)時(shí)，羥基被在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羥基的部分取代的化合物。所述在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羥基的部分是指，例如通過(guò)水解和/或酶例如酯酶在體內(nèi)可變換為羥基的部分。上述部分的例子包括在體內(nèi)可容易水解的酯及醚基，但并不限于此。優(yōu)選以酰氧基烷基、1-(烷氧基氨甲酰基氧基)烷基、酞基及酰氧基烷氧基氨甲?；?例如叔戊酰氧基甲氧基氨甲?；?取代羥基的氫的部分。(ii)通式(I)的化合物中含有氨基時(shí)，將以適當(dāng)?shù)乃嵝喳u化物或適當(dāng)?shù)乃狒〈苽涞陌费苌镒鳛榍绑w藥物來(lái)進(jìn)行說(shuō)明。作為前體藥物，尤其優(yōu)選的胺衍生物為-NHCO(CH2)2OCH3、-NHCOCH(NH2)CH3等?；谇笆隼拥娜〈鶊F(tuán)的追加例子及其他前體藥物類型的例子可在前述參考文獻(xiàn)中查看。通式(I)的化合物及其鹽可制備為晶質(zhì)或無(wú)定形形態(tài)，晶質(zhì)時(shí)可任選被水化或溶劑化。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括化學(xué)計(jì)量水合物或溶劑化物及含有可變數(shù)量的水和/或溶劑的化合物。具有非藥學(xué)上可接受的抗衡離子或聯(lián)合溶劑的鹽及溶劑化物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，例如在制備通式(I)的其他化合物及它們的藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)用作中間體。通式(I)的化合物可以以晶質(zhì)形態(tài)具備多形體，其包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，通式(I)的化合物能夠以前體藥物來(lái)給藥。本申請(qǐng)中所使用的術(shù)語(yǔ)，通式(I)的化合物的“前體藥物”是給藥于患者時(shí)終究在體內(nèi)釋放通式(I)的化合物的化合物功能性衍生物。以前體藥物給藥通式(I)的化合物時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可實(shí)施下列中的一種以上：(a)變更化合物的體內(nèi)起效時(shí)間；(b)變更化合物的體內(nèi)作用持續(xù)時(shí)間；(c)變更化合物的體內(nèi)輸送或分布；(d)變更化合物的體內(nèi)溶解度；及(e)克服化合物所面臨的副作用或其他難點(diǎn)。用于制備前體藥物的典型的功能性衍生物包括在體內(nèi)以化學(xué)方式或酶的方式裂解的化合物的變體。包括制備磷酸鹽、酰胺、酯、硫代酯、碳酸鹽及氨基甲酸鹽的這些變體對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講是周知的。特定的通式(I)的化合物中可存在一個(gè)以上的手性碳原子。在這種情況下，通式(I)的化合物以立體異構(gòu)體存在。本發(fā)明包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及它們的混合物例如包括外消旋體在內(nèi)，還擴(kuò)展到通式(I)的化合物的立體異構(gòu)體形態(tài)之類的所有光學(xué)異構(gòu)體。不同的立體異構(gòu)體形態(tài)可通過(guò)通常方法相互分離或分解，或者任意給定的異構(gòu)體可通過(guò)通常的立體選擇性或非對(duì)稱合成來(lái)獲得。本申請(qǐng)中，特定化合物可以以多種互變異構(gòu)體形態(tài)存在，且理解為本發(fā)明包括所有這種互變異構(gòu)體形態(tài)。并且，雖然本發(fā)明還與記載于本申請(qǐng)的化合物相同，但包括一個(gè)以上的原子被具有不同于在自然中普遍發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或原子序數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量序數(shù)的原子取代的同位素-標(biāo)記化合物?？蓳饺胗诒景l(fā)明的化合物中的同位素的例子包括2H、3H、11C、13C、14C、18F、123I及125I之類的、氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘及氯的同位素。含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本發(fā)明的化合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的同位素-標(biāo)記化合物，例如摻入了例如3H和14C之類的放射性同位素的化合物對(duì)藥物和/或基質(zhì)組織分布分析是有用的。從制備的容易性及檢測(cè)性的觀點(diǎn)考慮，尤其優(yōu)選氚(即3H)及碳-14(即14C)的同位素。11C及18F同位素尤其對(duì)PET(正電子發(fā)射斷層攝影)有用，123I同位素尤其對(duì)SPECT(單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影)有用，它們均對(duì)腦成像法有用。并且，由重氫，即2H之類更重的同位素進(jìn)行的取代可以帶來(lái)來(lái)源于更大代謝穩(wěn)定性的特定治療方面的優(yōu)點(diǎn)，例如增加體內(nèi)半衰期或減少劑量需要，因此根據(jù)情況這可以是優(yōu)選的。本發(fā)明的同位素-標(biāo)記化合物一般可通過(guò)進(jìn)行公開于下述反應(yīng)式和/或?qū)嵤├牧鞒?，接著使用可立即利用的同位?標(biāo)記試劑來(lái)代替非同位素-標(biāo)記試劑來(lái)進(jìn)行制備。關(guān)于本領(lǐng)域中公開的其他化合物，特定化合物顯示出諸如增加的代謝穩(wěn)定性、增大的口服生物利用度或吸收率和/或減少的藥物-藥物相互作用等作用和/或關(guān)于代謝持續(xù)時(shí)間的預(yù)想不到的特性。作為NaV1.3和/或Nav1.7通道阻滯劑的通式(I)的化合物在治療各種疾病方面是潛在有用的。疼痛，尤其是慢性、炎性痛、神經(jīng)病變性疼痛、傷害感受性疼痛及內(nèi)臟痛的治療為優(yōu)選用途。生理學(xué)疼痛是被設(shè)計(jì)為警告來(lái)自外部環(huán)境的潛在有害刺激的危險(xiǎn)的重要保護(hù)機(jī)制。該系統(tǒng)通過(guò)特定的一對(duì)初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元運(yùn)作，通過(guò)末梢轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制由有害刺激來(lái)激活(參考評(píng)論用的Millan，1999，Prog.Neurobiol.，57，1-164)。已知這些感覺(jué)纖維為傷害感受體，典型地是慢傳導(dǎo)速度的小直徑軸突。傷害感受體借助有害刺激的強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間與屬性及它們向脊髓側(cè)的局部解剖組織化的突出物(topographicallyorganisedprojection)，鎖定刺激位置。在傷害感受性神經(jīng)纖維中發(fā)現(xiàn)傷害感受體，傷害感受性神經(jīng)纖維的主要兩種類型為A-δ纖維(有髓)和C纖維(無(wú)髓)。由傷害感受體的輸入而生成的活性在髓背角(dorsalhorn)中的復(fù)雜處理之后，直接或通過(guò)腦干核團(tuán)傳遞到丘腦腹側(cè)基底部，接著傳遞到皮質(zhì)，在此生成痛覺(jué)。疼痛一般分類為急性或慢性。急性疼痛突然產(chǎn)生并持續(xù)時(shí)間較短(通常為12周以下)。通常與特定損傷之類的特定原因有關(guān)，時(shí)常劇烈疼痛。急性疼痛為由手術(shù)、牙科治療、緊張或扭傷產(chǎn)生的特定損傷后有可能產(chǎn)生的一種疼痛。急性疼痛一般不導(dǎo)致持久性心理反應(yīng)。與此相對(duì)，慢性疼痛為長(zhǎng)期持續(xù)的疼痛，典型地持續(xù)3個(gè)月以上，導(dǎo)致顯著的心理及情緒問(wèn)題。慢性疼痛的通常例子有神經(jīng)病變性疼痛(例如，疼痛性糖尿病神經(jīng)病變、皰疹后神經(jīng)痛)、腕管綜合癥、背痛、頭痛、癌痛、關(guān)節(jié)痛及慢性術(shù)后疼痛。在通過(guò)疾病或外傷對(duì)身體組織產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性損傷時(shí)，傷害感受體激活的特征會(huì)發(fā)生改變，在損傷周圍局部地且在傷害感受體終止的部位支配性地產(chǎn)生致敏作用。這種結(jié)果導(dǎo)致痛覺(jué)提升。急性疼痛中，它們的機(jī)制在促進(jìn)可以使修復(fù)過(guò)程更容易產(chǎn)生的保護(hù)行為時(shí)可能是有效的。按正常的預(yù)測(cè)來(lái)講，損傷一旦治愈，敏感性則會(huì)正?；謴?fù)。但是，在多數(shù)慢性疼痛狀態(tài)下，超敏反應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)長(zhǎng)于治愈過(guò)程，其時(shí)常起因于神經(jīng)系統(tǒng)損傷。這種損傷時(shí)常導(dǎo)致與不適應(yīng)及異常活性有關(guān)的感覺(jué)神經(jīng)纖維系統(tǒng)中的異常(Woolf&Salter，2000，Science，288，1765-1768)。當(dāng)患者癥狀的特征為不適和異常敏感性時(shí)，存在臨床疼痛。患者會(huì)呈現(xiàn)極及其異質(zhì)化的傾向，會(huì)以多種疼痛癥狀存在。這種癥狀包括如下：1)可能成為鈍痛、灼痛及刺痛的自發(fā)痛；2)對(duì)有害刺激的夸張的疼痛反應(yīng)(痛覺(jué)過(guò)敏)；及3)因無(wú)害刺激而正常產(chǎn)生的疼痛(異常性疼痛-Meyeretal.，1994，TextbookofPain，13-44)。雖然患有多種形式的急性及慢性疼痛的患者可具有類似的病狀，但其潛在機(jī)制有可能相異，因此可能需要不同的治療策略。因此，疼痛還可以根據(jù)包括傷害感受性、炎性及神經(jīng)病變性疼痛的各不相同的病理生理學(xué)，細(xì)分為多種不同的子類型。傷害感受性疼痛由組織損傷或由可能引起損傷的強(qiáng)烈刺激誘發(fā)。疼痛穿入神經(jīng)因基于損傷部位的傷害感受體的刺激轉(zhuǎn)導(dǎo)而被激活，并在它們的終止水平上激活脊髓內(nèi)的神經(jīng)元。接著，其在脊髓束傳送至腦中，在此感覺(jué)到疼痛(Meyeretal.，1994，TextbookofPain，13-44)。傷害感受體的活化激活兩種類型的穿入神經(jīng)纖維。有髓A-δ纖維高速傳導(dǎo)，產(chǎn)生激烈刺痛的痛覺(jué)，相反無(wú)髓C纖維低速傳導(dǎo)，傳遞鈍痛或酸痛。適度乃至嚴(yán)重的急性傷害感受性疼痛是來(lái)自中樞神經(jīng)系統(tǒng)外傷、緊張/扭傷、燒傷、心肌梗塞及急性胰腺炎、術(shù)后疼痛(任意類型的外科手術(shù)后伴隨的疼痛)、外傷后疼痛、腎絞痛、癌痛及背痛的疼痛的顯著性特征。癌痛可以是如腫瘤相關(guān)(例如，骨骼疼痛、頭痛、面部疼痛或內(nèi)臟痛)或癌癥治療相關(guān)疼痛(例如，化療后綜合癥、慢性術(shù)后疼痛綜合癥或放射綜合癥(postradiationsyndrome))之類的慢性疼痛。癌痛還可能與化療法、免疫療法、激素療法或放射線療法對(duì)應(yīng)地發(fā)生。背痛可能起因于椎間盤突出或椎間盤破裂、或者腰椎面關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)、脊旁肌或后縱韌帶的異常。背痛可自然消失，但一部分患者中，在持續(xù)12周以上時(shí)，成為能夠使其變得特別衰弱的慢性病癥。神經(jīng)病變性疼痛目前被定義為神經(jīng)體統(tǒng)中由原發(fā)性損害或功能紊亂引發(fā)或?qū)е碌奶弁础Ｉ窠?jīng)損傷可由外傷及疾病誘發(fā)，因此術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)病變性疼痛”包括各種病因的多種紊亂。它們包括末梢神經(jīng)病變、糖尿病性神經(jīng)病變、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、背痛、癌性神經(jīng)病變、HIV神經(jīng)病變、幻肢痛、腕管綜合癥、中風(fēng)后中樞性疼痛及慢性酒精中毒相關(guān)疼痛、甲狀腺功能低下、尿毒癥、多發(fā)性硬化癥、脊髓損傷、帕金森氏病、癲癇及維生素缺乏病，但并不限于此。神經(jīng)病變性疼痛沒(méi)有保護(hù)作用，因此是病理學(xué)疼痛。其時(shí)常在最初原因消失以后還存在，通常持續(xù)數(shù)年，顯著降低患者生活質(zhì)量(WoolfandMannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。這是因?yàn)樯窠?jīng)病變性疼痛的癥狀很難治療，且其在相同疾病的患者間時(shí)常是不同的(Woolf&Decosterd，1999，PainSupp.，6，S141-S147；WoolfandMannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。其中包括如可持續(xù)的自發(fā)痛和痛覺(jué)過(guò)敏(對(duì)有害刺激的敏感性增加)及異常性疼痛(對(duì)正常無(wú)害刺激敏感)之類的陣發(fā)性或非正常誘發(fā)痛在內(nèi)的自發(fā)痛。炎癥過(guò)程是對(duì)應(yīng)組織損傷或異種物質(zhì)存在而被激活的生化及細(xì)胞事件的一系列復(fù)雜過(guò)程(complexseries)，其歸結(jié)為膨脹及疼痛(LevineandTaiwo，1994，TextbookofPain，45-56)。關(guān)節(jié)痛是最常見(jiàn)的炎癥性疼痛。類風(fēng)濕性疾病在發(fā)達(dá)國(guó)家中為最常見(jiàn)的慢性炎癥病癥之一，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的確切病因尚未被公知，但目前的假設(shè)暗示著遺傳及微生物學(xué)因素均有可能是重要的。(Grennan&Jayson，1994，TextbookofPain，397-407)。估計(jì)有16,000,000的美國(guó)人患有癥候性骨關(guān)節(jié)炎(OA)或退行性關(guān)節(jié)疾病，其中大部分為60歲以上，預(yù)測(cè)隨著人口年齡增加會(huì)增加到40,000,000，隨此成重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。(Houge&Mersfelder，2002，AnnPharmacother.，36，679-686；McCarthyetal.，1994，TextbookofPain，387-395)?；加泄顷P(guān)節(jié)炎的大部分患者因相關(guān)疼痛而就醫(yī)。眾所周知，關(guān)節(jié)炎對(duì)社會(huì)心理及身體功能帶來(lái)重大影響，成為今后生活中身體障礙的主要原因。強(qiáng)直性脊柱炎也是引起脊柱及骶髂關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)炎的類風(fēng)濕性疾病。從一生中發(fā)生的背痛的間歇性發(fā)作到攻擊末梢關(guān)節(jié)及其它身體器官的嚴(yán)重慢性疾病，多種多樣。炎性痛的另一類型為包括炎癥性腸病(IBD)相關(guān)疼痛在內(nèi)的內(nèi)臟痛。內(nèi)臟痛為與內(nèi)臟相關(guān)的疼痛，所述內(nèi)臟包括腹腔器官。這些器官包括性器官、脾臟及消化系統(tǒng)的一部分。內(nèi)臟相關(guān)疼痛可細(xì)分為消化器官內(nèi)臟痛及非消化器官內(nèi)臟痛。引起疼痛的通常遇到的胃腸(GI)失調(diào)包括功能性腸病(FBD)和炎癥性腸病(IBD)。這種GI失調(diào)就FBD而言，包括胃食道逆流、消化不良、腸易激綜合癥(IBS)及功能性腹痛綜合癥(FAPS)，就IBD而言，包括克羅恩氏病、回腸炎及潰瘍性結(jié)腸炎(這些都定期引起內(nèi)臟痛)，目前包括僅僅被適度控制的各種疾病癥狀。內(nèi)臟痛的其他類型包括月經(jīng)引起的相關(guān)疼痛、膀胱炎與胰腺炎及盆腔痛。需注意的是，部分疼痛具有復(fù)合病因，據(jù)此可分類為一個(gè)以上的領(lǐng)域，例如背痛及癌痛具備傷害感受性及神經(jīng)病變性這兩者的成分。疼痛的其他類型包括如下：(i)包括肌痛、纖維肌痛、脊椎炎、血清反應(yīng)陰性(非類風(fēng)濕性)關(guān)節(jié)病、非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病、抗肌萎縮蛋白病、糖原分解、多發(fā)性肌炎及膿性肌炎在內(nèi)的、源于肌肉-骨骼失調(diào)的疼痛；(ii)包括由心絞痛、心肌梗塞、二尖瓣狹窄、心包炎、雷諾現(xiàn)象、硬皮病及骨骼肌缺血誘發(fā)的疼痛在內(nèi)的心臟痛及血管疼痛；(iii)頭痛，例如偏頭痛(包括有預(yù)兆的偏頭痛及沒(méi)有預(yù)兆的偏頭痛)、叢集性頭痛、緊張型頭痛混合頭痛及血管失調(diào)相關(guān)頭痛；及(vi)包括牙齒疼痛、耳痛、灼口綜合癥及顳下頜關(guān)節(jié)肌筋膜疼痛在內(nèi)的口腔頜面部疼痛。而且，通式(I)的化合物將會(huì)對(duì)多發(fā)性硬化癥的治療有效。本發(fā)明還涉及用于治療和緩解神經(jīng)退行性疾病的癥狀的通式(I)的化合物的治療用途。這種退行性疾病例如包括阿耳茨海默氏病、亨丁頓氏舞蹈病、帕金森氏病及肌萎縮性側(cè)束硬化癥。本發(fā)明還涵蓋被稱為急性腦損傷的神經(jīng)退行性失調(diào)的治療。其中包括中風(fēng)、頭部外傷及窒息，但并不限于此。中風(fēng)是指腦血管疾病，還稱腦血管意外(CVA)，包括急性缺血性中風(fēng)。中風(fēng)包括局部及全腦缺血這兩種。另外，包括短暫性腦缺血發(fā)作及伴有腦缺血癥的其他腦血管問(wèn)題。這些血管失調(diào)有可能在接受具體而言為頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除手術(shù)或一般為其他腦血管或血管外科手術(shù)，或者接受包括腦血管造影術(shù)等的診斷血管手術(shù)的患者中發(fā)生。其他事件(incident)有頭部外傷、脊髓損傷或來(lái)自一般缺氧癥、低氧癥、低血糖癥、低血壓的損傷及來(lái)自栓塞、過(guò)度灌注及低氧癥的治療過(guò)程中顯現(xiàn)出的類似損傷。本發(fā)明將會(huì)對(duì)多種事件，例如心臟搭橋手術(shù)中、顱內(nèi)出血事件、圍產(chǎn)期窒息、心搏停止及癲癇持續(xù)狀態(tài)有效。本領(lǐng)域醫(yī)師能夠決定通過(guò)本發(fā)明方法給藥的合適的情況，在所述情況中，患者易患上例如中風(fēng)或者處于換上中風(fēng)的危險(xiǎn)中以及患有中風(fēng)。TTX-S鈉通道與各種生物學(xué)功能有關(guān)。這樣的事實(shí)暗示著這些受體在人或其他物種的各種疾病過(guò)程中具有潛在作用。本發(fā)明的化合物對(duì)治療、預(yù)防、改善、控制或減少與TTX-S鈣通道相關(guān)的各種神經(jīng)學(xué)及精神病學(xué)失調(diào)風(fēng)險(xiǎn)有效，該失調(diào)包括下述病癥或疾病中的一種以上：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病變性疼痛、炎性痛、內(nèi)臟痛、傷害感受性疼痛、多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)退行性疾病、腸易激綜合癥、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病理失調(diào)、功能性腸病、炎癥性腸病、月經(jīng)引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛，叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經(jīng)病變、末梢神經(jīng)病變性疼痛、坐骨神經(jīng)痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病癥、兩極型憂郁癥、快速性心律失常、情感障礙、雙相型障礙、精神疾病例如焦慮癥和抑郁癥、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、共濟(jì)失調(diào)、失禁、內(nèi)臟痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、全身神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)根性痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴(yán)重或頑固性疼痛、突破性疼痛、術(shù)后疼痛、中風(fēng)、癌痛、癲癇癥及灼痛。本發(fā)明的組合物中活性成分劑量可發(fā)生變動(dòng)，但需將活性成分量設(shè)為能夠獲得適當(dāng)?shù)膭┬偷牧??；钚猿煞帜軌蛞蕴峁┳罴阉帉W(xué)功效的劑量給藥于需要那種治療的患者(動(dòng)物和人)。選擇的劑量取決于目標(biāo)治療效果、給藥途徑及治療持續(xù)時(shí)間。劑量會(huì)因疾病種類和嚴(yán)重程度、患者體重、隨此由患者遵守的特殊飲食、同時(shí)服用的藥物及本領(lǐng)域技術(shù)人員領(lǐng)會(huì)的其他要素而按患者發(fā)生變動(dòng)。人患者給藥時(shí)，本發(fā)明的化合物的一天總劑量當(dāng)然根據(jù)給藥方式典型地在0.1mg～1000mg范圍。例如，口服給藥可需要1mg～1000mg的一天總劑量，相反，靜脈內(nèi)給藥僅可需要0.1mg～100mg。一天總劑量可以以單劑量或分劑量給藥，根據(jù)醫(yī)師意見(jiàn)可脫離本申請(qǐng)中給定的典型范圍。這些劑量以約60kg～70kg體重的平均人對(duì)象為準(zhǔn)。醫(yī)師可容易對(duì)如嬰兒及老年人等脫離上述范圍的對(duì)象決定劑量。一實(shí)施方式中，劑量范圍為約0.5mg～500mg/患者/日；另一實(shí)施方式中，為約0.5mg～200mg/患者/日；另一其他實(shí)施方式中，為約1mg～100mg/患者/日；及另一其他實(shí)施方式中，為約5mg～50mg/患者/日；另一其他實(shí)施方式中，為約1mg～30mg/患者/日。例如包含約0.5mg～500mg活性成分，或者包含約1mg～250mg活性成分，能夠以固體劑型提供本發(fā)明的藥物組合物。能夠以包含約1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或250mg活性成分的固體劑型提供藥物組合物。對(duì)口服給藥而言，為了進(jìn)行對(duì)待治療患者的劑量的對(duì)癥調(diào)整，以含有1.0～1000mg活性成分，例如1、5、10、15，20，25、50、75、100、150，200，250、300、400、500、600、750、800、900及1000毫克活性成分的片劑形式提供組合物。例如1日1次或1日2次，可以以1日1至4次的處方給藥化合物。為了治療、預(yù)防、控制、改善或減少本發(fā)明的化合物或其他藥物可有效的疾病或病癥的危險(xiǎn)，本發(fā)明的化合物能夠與一種以上的其他藥物組合使用，在此，與藥物一起組合比起單獨(dú)使用藥物，更安全或更有效。這種其他藥物可以以其通常使用的途徑及量，與本發(fā)明的化合物同時(shí)或依次給藥。同時(shí)給藥本發(fā)明的化合物與一種以上的其他藥物時(shí)，可想到含有這些其他藥物和本發(fā)明的化合物的單位劑型的藥物組合物。但是，并用療法還可包括以不同的重疊時(shí)間表給藥本發(fā)明的化合物及一種以上的其他藥物的療法。并且，與一種以上的其他活性成分組合使用時(shí)，可預(yù)測(cè)與分別單獨(dú)使用時(shí)相比，能夠以較低劑量使用本發(fā)明的化合物及其他活性成分。因此，本發(fā)明的藥物組合物除了本發(fā)明的化合物以外，還包括含有一種以上的其他活性成分的化合物。上述組合不僅包括本發(fā)明的化合物和一種其他活性化合物，還包括與2種以上的其他活性化合物的組合。同樣地，本發(fā)明的化合物可以與用于預(yù)防、治療、控制、改善或減少本發(fā)明的化合物有效的疾病或病癥的危險(xiǎn)的其他藥物組合使用。這種其他藥物可以以其通常使用的途徑及量，與本發(fā)明的化合物同時(shí)或依次給藥。同時(shí)給藥本發(fā)明的化合物與一種以上的其他藥物時(shí)，可想到除了含有本發(fā)明的化合物以外，還含有其他藥物的藥物組合物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括除了含有本發(fā)明的化合物以外，還進(jìn)一步含有一種以上的其他活性成分的化合物。本發(fā)明的化合物：第2活性成分的重量比會(huì)發(fā)生變動(dòng)，其取決于各成分的有效劑量。一般會(huì)使用各自的有效劑量。因此，例如組合本發(fā)明的化合物和其他制劑時(shí)，本發(fā)明的化合物：其他制劑的重量比一般為包括約200：1～約1：200在內(nèi)的約1000：1～約1：1000范圍。本發(fā)明的化合物與其他活性成分的組合一般在上述范圍內(nèi)，但在各自的情況下，應(yīng)使用各活性成分的有效劑量。在這種組合中，可分別或一起給藥本發(fā)明的化合物其他活性劑。并且，一種成分的給藥可在其他制劑的給藥之前、與此同時(shí)或緊接其后進(jìn)行。尤其在治療炎癥、疼痛及泌尿系統(tǒng)疾病或失調(diào)時(shí)，TTX-S鈉通道阻滯劑可以與其他藥理活性化合物或兩種以上的其他藥理活性化合物進(jìn)行有效的組合。例如可以將如上所定義的TTX-S鈉通道阻滯劑尤其是通式(I)的化合物或其前體藥物或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物與選自下述的一種以上的制劑組合來(lái)同時(shí)、依次或分開給藥。-阿片鎮(zhèn)痛劑，例如嗎啡、海洛因、氫嗎啡酮、氧嗎啡酮、左啡諾、左洛啡烷、美沙酮、哌替啶、芬太奴、可卡因、可待因、雙氫可待因、氧可酮、氫可酮、丙氧芬、納美芬、納洛芬、納洛酮、納曲酮、丁丙諾啡、布托啡諾、納布啡或噴他佐辛；-非甾體類抗炎藥(NSAID)，例如阿司匹林、雙氯芬酸、diflusinal、依托度酸、芬布芬、非諾洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲滅酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟吡洛芬、奧沙拉秦、奧沙普秦、保泰松、吡羅昔康、柳氮磺吡啶、舒林酸、托美汀或佐美酸；-巴比妥酸鹽類鎮(zhèn)定劑，例如異戊巴比妥、阿普比妥、丁比妥、布他比妥、普羅米那、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、本巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、theamylal或戊硫代巴比妥；-具有鎮(zhèn)定作用的苯二氮卓，例如氯氮唑、氯卓酸鹽、地西泮、氟西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、替馬西泮或三唑侖；-具有鎮(zhèn)定作用的H1拮抗劑，例如苯海拉明、吡拉明、異丙嗪、撲爾敏或氯環(huán)嗪；-鎮(zhèn)定劑，例如苯乙派啶酮、甲丙氨酯、甲喹酮或氯醛比林；-骨骼肌緩和劑，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、環(huán)苯扎林、美索巴莫或奧芬那君；-NMDA受體拮抗劑，例如右美沙芬((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)或其代謝產(chǎn)物右啡烷((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)、氯胺酮、美金剛、吡咯喹啉醌、順式-4-(膦酰甲基)-2-哌啶甲酸、布地品、EN-3231(MorphiDex(注冊(cè)商標(biāo))、嗎啡與右美沙芬的組合)、托吡酯、neramexane或包含NR2B拮抗劑的perzinfotel，例如艾芬地爾，traxoprodil或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-羥基乙基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮；-α-腎上腺素能作用藥，例如多沙唑嗪、坦洛新、可樂(lè)定、胍法辛、右美托咪定、莫達(dá)非尼或4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰胺基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶)喹唑啉；-三環(huán)抗抑郁藥，例如地昔帕明、丙米嗪、阿米替林或去甲替林；-抗驚厥藥，例如卡馬西平、拉莫三嗪、托吡酯或丙戊酸；-速激肽(NK)拮抗劑，尤其是NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(αR，9R)-7-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-8，9，10，11-四氫-9-甲基-5-(4-甲苯基)-7H-[1，4]二氮雜芳辛并[2，1-g][1，7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉]-甲基]-1，2-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、達(dá)匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲氨基]-2-苯基哌啶(2S，3S)；-毒蕈堿樣拮抗劑，例如奧昔布寧、托特羅定、丙哌維林、曲司氯銨、達(dá)非那新、索非那新、替米維林及異丙托溴銨；-COX-2選擇性抑制劑，例如塞來(lái)考昔、羅非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、依托考昔或蘆米考昔；-煤焦油鎮(zhèn)痛劑、尤其是撲熱息痛；-神經(jīng)安定劑，例如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奮乃靜、硫利達(dá)嗪、美索達(dá)嗪、三氟拉嗪、氟奮乃靜、氯氮平、奧氮平、利司哌酮、齊拉西酮、喹硫平、舍吲哚、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊洛哌酮、哌羅匹隆、雷氯必利、佐替平、聯(lián)苯蘆諾、阿塞那平、魯拉西酮、氨磺必利、balaperidone、palindore、依利色林、奧沙奈坦、利莫納班、meclinertant、Miraxion(注冊(cè)商標(biāo))或sarizotan；-辣椒素(vanilloid)受體激動(dòng)劑(例如仙人掌毒素)或拮抗劑(例如辣椒平)；-瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道亞型(V1、V2、V3、V4、M8、A1)激動(dòng)劑或拮抗劑；-β-腎上腺素能作用藥，例如普萘洛爾；-局部麻醉劑，例如美西律；-皮質(zhì)類固醇，例如地塞米松；-5-HT受體激動(dòng)劑或拮抗劑、尤其是5-HT1B/1D激動(dòng)劑，例如依來(lái)曲坦、舒馬普坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利扎曲坦；-5-HT2A受體拮抗劑，例如R(+)-α-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；-膽堿能作用性(煙堿性)鎮(zhèn)痛劑，例如ispronicline(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-吖丁啶基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或煙堿；-Tramadol(注冊(cè)商標(biāo))；-PDEV抑制劑，例如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)、(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351或他達(dá)拉非)，2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-羧酰胺、3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；-α-2-δ配體，例如加巴噴丁、普瑞巴林、3-甲基加巴噴丁、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S，4S)-4-(3-氟芐基)-脯氨酸、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸、(3S，5R)-3氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3氨基-5-甲基-正壬酸、(3S，5R)-3氨基-5-甲基-辛酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸及(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；-大麻素；-代謝調(diào)節(jié)型谷氨酸1亞型受體(mGluR1)拮抗劑；-血清素再吸收抑制劑，例如舍曲林、舍曲林代謝產(chǎn)物去甲基舍曲林、氟西汀、去甲氟西汀(氟西汀去甲基代謝產(chǎn)物)、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、西酞普蘭代謝產(chǎn)物去甲基西酞普蘭、草酸依地普侖、d，l-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、cyanodothiepin、利托西汀、達(dá)泊西汀、奈法唑酮、西文氯胺及曲唑酮；-去甲腎上腺素(norepinephrine)再吸收抑制劑，例如馬普替林、洛非帕明、米氮平、羥丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安色林、安非他酮、安非他酮代謝產(chǎn)物羥基安非他酮、諾米芬辛及維洛沙秦(Vivalan(注冊(cè)商標(biāo)))、尤其是選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑，例如瑞波西汀、尤其是(S，S)-瑞波西?。?雙重血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，例如文拉法辛、文拉法辛代謝產(chǎn)物O-去甲文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代謝產(chǎn)物去甲氯米帕明、度洛西汀、米那普侖及丙米嗪；-誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑，例如S-[2-[(1-亞氨基乙基)氨基]乙基]-L-同型胱氨酸、S-[2-[(1-亞氨基乙基)-氨基]乙基]-4，4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(1-亞氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S，5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亞氨基乙基)氨基]-5-庚酸、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫基]-5-氯-3-吡啶甲腈、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-4-氯苯腈、(2S，4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫基]-5-噻吩丁醇、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-5-氯苯腈、N-[4-[2-(3-氯芐基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒或胍乙基二硫化物；-乙酰膽堿酯酶抑制劑，例如多奈哌齊；-前列腺素E24亞型(EP4)拮抗劑，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；-白三烯B4拮抗劑；例如1-(3-聯(lián)苯基-4-基甲基-4-羥基-苯并二氫呋喃-7-基)-環(huán)戊羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；-5-脂肪氧合酶抑制劑，例如齊留通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹諾酮(ZD-2138)或2，3，5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)、1，4-苯醌(CV-6504)；-鈉通道阻滯劑，例如利多卡因；-鈣通道阻滯劑，例如齊考諾肽、唑尼沙胺、米貝拉地爾；-5-HT3拮抗劑，例如昂丹司瓊；-化療劑，例如奧沙利鉑、5-氟脲嘧啶、leukovolin、紫杉酚；-降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)拮抗劑；-緩激肽(BK1及BK2)拮抗劑；-電壓門控鈉依賴性通道阻滯劑(Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8)；-電壓依賴性鈣通道阻滯劑(N-型、T-型)；-P2X(離子通道型ATP受體)拮抗劑；-酸-敏感離子通道(ASIC1a、ASIC3)拮抗劑；及其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物。這種組合在療法中提供包括協(xié)同活性在內(nèi)的顯著優(yōu)點(diǎn)?？蛇m當(dāng)?shù)卦诃h(huán)境溫度及大氣壓中通過(guò)混合而制備的本發(fā)明的藥物組合物適用于一般口服、非口服或直腸給藥用，隨此其本身可以是片劑、膠囊劑、口服用液劑、粉末劑、顆粒劑、錠劑、可復(fù)溶(reconstitutable)粉末劑、注射或注入溶液或懸浮液或栓劑的形態(tài)。一般優(yōu)選口服給藥組合物?？诜o藥用片劑及膠囊劑可以是單位劑量型，也可以含有：結(jié)合劑(例如，預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；壓片潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石或硅石)；崩解劑(例如，馬鈴薯淀粉或羧基乙酸淀粉鈉)；及可接受的潤(rùn)濕劑(例如，十二烷基硫酸鈉)之類的通常的賦形劑。片劑可按照標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐中的周知方法來(lái)涂覆。口服用液劑例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑形態(tài)、或者也可以是在使用前用于由水或其他適當(dāng)?shù)拿浇槲镞M(jìn)行復(fù)溶的干燥產(chǎn)物形態(tài)。這種液劑可含有懸浮劑(例如，山梨醇糖漿、纖維素衍生物或食用氫化油脂)、乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性媒介物(可含食用油，例如杏仁油、含油酯、乙醇或分餾植物性油)、防腐劑(例如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸)、及根據(jù)需要可含有通常的調(diào)味劑或著色劑、緩沖鹽以及根據(jù)情況可含有甜味劑之類的通常的添加劑。口服給藥用制劑可適當(dāng)?shù)嘏渲茷橘x予活性化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的經(jīng)控制的釋放。為了非口服給藥，利用通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及無(wú)菌媒介物來(lái)制備流體單位劑型?？梢砸煌褂猛ㄊ?I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及無(wú)菌媒介物與任選添加的防腐劑來(lái)以單位劑型例如安瓿瓶或多劑量方式提供注射用劑型。組合物可采取油性或水性媒介物中的懸浮液、溶液或乳液之類的形態(tài)，可含有如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑之類的劑型助劑(formulatoryagent)?；蛘?，活性成分可以是在使用前溶于適當(dāng)?shù)拿浇槲锢鐭o(wú)菌無(wú)熱原水的粉末形態(tài)。根據(jù)媒介物或使用濃度，化合物可懸浮或溶解于媒介物中。制備溶液時(shí)，化合物可被溶解用于注射，并且過(guò)濾器在填充及密封于適當(dāng)?shù)男∑炕虬碴称恐皽缇?。局部麻醉劑、防腐劑及緩沖劑之類的佐劑優(yōu)選溶解于媒介物中。為了增進(jìn)穩(wěn)定性，組合物可以在填充于小瓶后冷凍，而水在真空中去除?；衔飸腋∮诿浇槲锒皇侨芙庥诿浇槲镏星覠o(wú)法通過(guò)過(guò)濾來(lái)實(shí)現(xiàn)滅菌，除此之外，實(shí)際上通過(guò)相同的方法來(lái)制備非口服用懸浮液?；衔镌趹腋∮跓o(wú)菌媒介物之前可以暴露在環(huán)氧乙烷來(lái)滅菌。為了促進(jìn)化合物的均勻分布優(yōu)選將表面活性劑或潤(rùn)濕劑包含于組合物中?？捎盟曰蛴托曰|(zhì)配制乳液，一般還會(huì)含有一種以上的乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。還可以用包含一種以上的分散劑、穩(wěn)定劑、可溶化劑或懸浮劑的水性或非水性基質(zhì)配制滴劑。它們還可以含有防腐劑。還可以用栓劑或保留灌腸劑例如，含有如可可脂或其他甘油酯之類的通常的栓劑基質(zhì)的直腸組合物配制通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還可以配制為埋植劑。這種長(zhǎng)效劑型可通過(guò)移植(例如，皮下或肌肉內(nèi))或通過(guò)肌肉內(nèi)注射來(lái)給藥。因此，例如，通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以用適當(dāng)?shù)母叻肿踊蚴杷晕镔|(zhì)(例如，作為可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂來(lái)配制或者可配制為難溶性衍生物例如難溶性鹽。為了鼻腔內(nèi)給藥，通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以被配制為通過(guò)適當(dāng)?shù)挠?jì)量型或單一劑量裝置給藥的溶液，或者可以用適當(dāng)?shù)妮d體配制為粉末混合物用于利用適當(dāng)遞送裝置的給藥。因此，通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以被配制為用于口服、口腔、非口服、局部(包括眼和鼻)、埋植或直腸給藥或者適于吸入或吹入(通過(guò)嘴或鼻)給藥的形態(tài)。通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以被配制為用于以軟膏、霜?jiǎng)?、凝膠劑、乳液、陰道栓、氣溶膠或滴劑(例如，眼、耳或鼻滴劑)形態(tài)局部給藥。軟膏及霜?jiǎng)├缈梢允褂盟曰蛴托曰|(zhì)，添加適當(dāng)?shù)脑龀韯┖?或膠凝劑來(lái)配制。用于眼部給藥的軟膏可利用無(wú)菌成分以滅菌方式制備。一般合成在整個(gè)本申請(qǐng)中，以下述含義使用下述略語(yǔ)：DCM：二氯甲烷DMF：N，N-二甲基甲酰胺DMA：N，N-二甲基乙酰胺DME：1，2-二甲氧基乙烷DMSO：二甲基亞砜EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽ESI：電噴霧離子化EtOAc：醋酸乙酯EtOH：乙醇HOBT：1-羥基苯并三唑HBTU：苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯HPLC：高壓液相色譜法LC：液相色譜法LG：離去基tR：保留時(shí)間MeCN：乙腈MeOH：甲醇MHz：兆赫茲MS：質(zhì)譜分析法NMR：核磁共振PG：保護(hù)基TFA：三氟乙酸THF：四氫呋喃TLC：薄層色譜法UV：紫外線術(shù)語(yǔ)“堿”對(duì)所使用的堿的種類同樣沒(méi)有特別限制，在此可同等地使用在這種類型的反應(yīng)中通常使用的任意堿。這種堿的例子包括如下：堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鉀及氫氧化鋇；堿金屬氫化物，例如氫化鋰、氫化鈉及氫化鉀；堿金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉及叔丁醇鉀；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫；堿金屬碳酸氫鹽，例如，碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀；胺，例如N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、皮考啉，2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、盧剔啶及可力?。话被鶋A金屬，例如氨基鋰、氨基鈉、氨基鉀、二異丙氨基鋰、二異丙氨基鉀、二異丙氨基鈉、雙(三甲硅基)氨基鋰及雙(三甲硅基)氨基鉀。其中，優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、DBN、DABCO、吡啶、盧剔啶、可力丁、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、磷酸鉀、氫氧化鋇及碳酸銫。反應(yīng)一般且優(yōu)選在惰性溶劑的存在下進(jìn)行。只要不對(duì)伴隨的反應(yīng)或試劑帶來(lái)壞影響、且溶劑可以將試劑溶解在至少某種程度，則所使用的溶劑種類沒(méi)有特別限制。適當(dāng)?shù)娜軇┑睦影ㄈ缦?，但并不限于此：鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及二氯乙烷；醚，例如二乙醚、二異丙醚、THF及二噁烷；芳香族烴，例如苯、甲苯及硝基苯；酰胺，例如DMF、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)及六甲基磷酰三胺；胺，例如N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、N，N-二甲基苯胺及N，N-二乙基苯胺；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇及丁醇；腈，例如乙腈及芐腈；亞砜，例如二甲基亞砜(DMSO)及環(huán)丁砜；酮，例如丙酮及二乙酮。在這些溶劑中，優(yōu)選包含DMF、DMA、DMSO、THF、二乙醚、二異丙醚、二甲氧基乙烷、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷及氯仿，但并不限于此。實(shí)施例用下述非限制實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，如沒(méi)有特別提及，所有試劑均在市場(chǎng)上銷售，所有操作均在室溫～環(huán)境溫度，即約18℃～25℃范圍內(nèi)進(jìn)行；使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓下并在約60℃以下的浴溫度下進(jìn)行溶劑的蒸發(fā)；用薄層色譜法(TLC)監(jiān)控反應(yīng)，僅以說(shuō)明的目的給出反應(yīng)時(shí)間；用以下述技術(shù)中的至少一個(gè)來(lái)確認(rèn)所有分離化合物的結(jié)構(gòu)和純度：TLC(Merck硅膠60F254預(yù)涂TLC板或MerckNH2F254預(yù)涂HPTLC板)、質(zhì)譜分析法或NMR。僅以說(shuō)明的目的給出收率。使用Merck硅膠60(230-400篩孔ASTM)、FujiSilysiaChromatorex(注冊(cè)商標(biāo))DU3050(氨類)、WakoWakogelC300-HG、Biotage硅KP-Sil、YamazenHi-FLASH色譜柱、YMCDispoPack-SIL或Biotage氨基結(jié)合硅KP-NH來(lái)進(jìn)行。通過(guò)下述裝置和條件進(jìn)行利用了HPLC(制備LC-MS)的化合物的提純。裝置：WatersMS-triggerAutoPurification(商標(biāo))系統(tǒng)色譜柱：WatersXTerraC18，19×50mm，5μm粒子條件A：甲醇或乙腈/0.01％(v/v)氨水溶液條件B：甲醇或乙腈/0.05％(v/v)甲酸水溶液通過(guò)下述裝置和條件獲得低分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)(ESI)：裝置；ZQ或ZMD質(zhì)譜分光儀和UV檢測(cè)器上的WatersAllianceHPLC系統(tǒng)。以百萬(wàn)分之一(partsperMillion)(ppm)作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，沒(méi)有特別提及就可以對(duì)四甲基硅烷(TMS)使用氘代氯仿(99.8％D)或二甲基亞砜(99.9％D)來(lái)作為溶劑，并以270MHz(JEOLJNM-LA270分光計(jì))或300MHz(JEOLJNM-LA300)測(cè)定NMR數(shù)據(jù)；所使用的通常略語(yǔ)如下：s＝單線、d＝雙重線、t＝三重線、q＝四重線、m＝多重線、br＝廣域等?；瘜W(xué)記號(hào)具有它們通常的含義；M(摩爾/升)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩爾)、mmol(毫摩爾)。分別制備的化合物一般以ChemBioDraw(Ultra，version12.0，CambridgeSoft)命名。HPLC保留時(shí)間測(cè)定條件：方法：裝置：WatersACQUITYUltraParformanceLCwithTUVDetector和ZQmassspectrometer色譜柱：WatersACQUITYC18，2.1×100mm，1.7μm粒徑色譜柱溫度：60℃流量：0.7mL/分鐘運(yùn)行時(shí)間：3分鐘UV檢測(cè)：210nmMS檢測(cè)：ESI正/負(fù)離子模式流動(dòng)相：A1：10mM乙酸銨B1：乙腈梯度程序：(QC_neutral_full_3min)通式(I)的所有芳胺衍生物可通過(guò)下述示出的一般方法中所記載的流程，或者通過(guò)實(shí)施例合成部分和中間體合成部分中所記載的特定方法，或者在這些方法上施加一般變更來(lái)進(jìn)行制備。并且，本發(fā)明不僅包括一個(gè)以上的通式(I)的芳胺衍生物的這種制備方法，而且還包括使用于其中的任意新型中間體。在下述一般方法中，若沒(méi)有特別提及，則對(duì)于通式(I)的芳胺衍生物，說(shuō)明符號(hào)如前所定義。<反應(yīng)式A>在步驟A中，可使用如HBTU及EDC-HOBT之類的適當(dāng)?shù)目s合劑，優(yōu)選在如三甲胺及N，N-二異丙基乙胺之類的堿的存在下，在如DMF、DMA及二氯甲烷之類的適當(dāng)?shù)娜軇┲校诩s5～60℃的溫度下通過(guò)約1～24小時(shí)的與通式(III)的化合物的酰胺化來(lái)從通式(IV)的化合物制備通式(I)的化合物。另外，可使用亞硫酰氯或草酰氯，優(yōu)選在如三乙胺、吡啶及N，N-二異丙基乙胺之類的堿的存在下，在如二氯甲烷之類的適當(dāng)?shù)娜軇┲校诩s5～40℃的溫度下通過(guò)1～24小時(shí)的與從通式(IV)的化合物制備的酸性鹵化物的酰胺化來(lái)從通式(III)的化合物制備通式(I)的化合物。<反應(yīng)式B>在通式(IV-a)的Ar-酸具有NH2基團(tuán)時(shí)，在步驟B-a中，通式(I-a)的化合物可如步驟A中通式(I)的化合物的制備中所記載那樣進(jìn)行制備。接著，在步驟B-b中，可使用如吡啶之類的適當(dāng)?shù)膲A及如DMA之類的適當(dāng)?shù)娜軇?，在約5～120℃的溫度下通過(guò)約1～24小時(shí)的與通式(IV-b)的適當(dāng)?shù)乃嵝喳u化物的酰化來(lái)制備通式(I-b)的化合物。適當(dāng)?shù)乃嵝喳u化物的例子包括如乙酰氯、丙酰氯、異丁酰氯及環(huán)丙烷甲酰氯之類的酸性鹵化物，但并不限于此。在步驟B-c中，通式(I-c)的化合物可如在步驟A中通式(I)的化合物的制備中所記載的那樣進(jìn)行制備。當(dāng)通式(I-c)的離去基在步驟B-d中為如O-三氟甲基磺酸鹽、O-甲苯磺酸鹽、O-甲磺酸鹽、碘化物、溴化物或氯化物之類的基團(tuán)時(shí)，可在偶聯(lián)條件下在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，在適當(dāng)?shù)倪^(guò)渡金屬催化劑的存在下及堿的存在或非存在下，使通式(I-c)的化合物與通式(IV-h)的適當(dāng)?shù)聂弱０放悸?lián)來(lái)制備通式(I-b)的化合物。適當(dāng)?shù)倪^(guò)渡金屬催化劑的例子包括四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、銅(0)、乙酸亞銅(I)、溴化亞銅(I)、氯化亞銅(I)、碘化亞銅(I)、氧化亞銅(I)、三氟甲磺酸銅(II)、乙酸銅(II)、溴化銅(II)、氯化銅(II)、碘化銅(II)、氧化銅(II)、三氟甲磺酸銅(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙(乙腈)二氯化鈀(II)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(O)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)及[1，1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)。優(yōu)選的催化劑為四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙(乙腈)二氯化鈀(0)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)及[1，1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)。適當(dāng)?shù)聂弱０返睦影ㄈ缫阴０?、丙酰胺、異丁酰胺及環(huán)丙酰胺之類的羧酰胺，但并不限于此。在磷酸三鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀之類的堿的存在或非存在下，適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑的例子包括：THF；1，4二噁烷；DMF；MeCN；醇，例如甲醇或乙醇；鹵代烴，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；及二乙醚。該反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)奶砑觿┑拇嬖谙逻M(jìn)行。這種添加劑的例子包括：4，5-雙(二苯基膦)-9，9-二甲基氧雜蒽、三苯基膦、三-叔丁基膦、1，1’-雙(二苯基磷)二茂鐵、三-2-呋喃基膦、三-鄰甲苯基膦、2-(二氯己基膦)聯(lián)苯、三苯砷。反應(yīng)可在約50～200℃，更優(yōu)選在約80～150℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間一般為約5分鐘～48小時(shí)，更優(yōu)選為約30分鐘～24小時(shí)。在代替方案情況下，反應(yīng)可通過(guò)微波系統(tǒng)進(jìn)行。反應(yīng)可在約100～200℃范圍，優(yōu)選在約120～160℃范圍的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間一般為約10分鐘～3小時(shí)，更優(yōu)選為約15分鐘～1小時(shí)。在步驟B-e及步驟B-g中，通式(IV-f)的化合物可分別如步驟B-d及步驟B-b中所記載那樣進(jìn)行制備。在步驟B-f中，可通過(guò)通式(IV-f)的酯化合物的水解來(lái)制備通式(IV-g)的化合物。水解可通過(guò)通常的流程來(lái)進(jìn)行。在典型的流程中，水解在堿性條件下例如在氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰的存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)娜軇┑睦影ǎ捍迹缢?、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇?-甲氧基乙醇及乙二醇；醚，例如THF、DME及1，4-二噁烷；酰胺，例如DMF及六甲基磷酰三胺；及亞砜，例如DMSO。優(yōu)選的溶劑為水、甲醇、乙醇、丙醇、THF、DME、1，4-二噁烷、DMF及DMSO。該反應(yīng)可在約20～100℃范圍的溫度下，進(jìn)行約30分鐘～24小時(shí)?？赏ㄟ^(guò)下述一般合成途徑反應(yīng)式C、D、E及F準(zhǔn)備通式(X)、(V-f)、(X-a)、(X-b)及(XVI-b)的核心中間體胺。<反應(yīng)式C>在通式(V-a)的化合物中L為羥基或離去基時(shí)，在步驟C-a中，可利用適當(dāng)?shù)臈l件通過(guò)烷基化或SN-Ar反應(yīng)來(lái)制備通式(V-b)的化合物。在羥基的烷基化的情況下，在適當(dāng)?shù)膲A的存在下在有機(jī)溶劑中適當(dāng)?shù)耐榛u化物或烷基磺酸鹽可用作烷基化試劑，包括氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫及叔丁醇鉀，但并不限于此。適當(dāng)?shù)耐榛u化物的例子包括烷基-氯化物、烷基-溴化物及烷基-碘化物。適當(dāng)?shù)耐榛撬猁}的例子包括烷基甲磺酸鹽、烷基三氟甲磺酸鹽及烷基甲苯磺酸鹽，但并不限于此。光延反應(yīng)還可通過(guò)在偶氮-二甲酸鹽的存在下在有機(jī)溶劑中使用相應(yīng)的醇來(lái)適用于烷基化步驟中，作為偶聯(lián)試劑偶氮-二甲酸鹽包括偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯及偶氮二甲酸二叔丁酯，但并不限于此。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑的例子包括THF、1，4-二噁烷、DMF、MeCN及甲苯。反應(yīng)可在約-20～180℃，更優(yōu)選在約0～150℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間一般為約30分鐘～48小時(shí)，更優(yōu)選為約30分鐘～24小時(shí)。在用于形成通式(V-b)的化合物的SN-Ar反應(yīng)(O-芳基化)的情況下，離去基可在惰性溶劑中在堿的存在下被相應(yīng)的醇所取代。適當(dāng)?shù)膲A的例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉及碳酸銫、叔丁醇鉀、氫化鈉，但并不限于此。適當(dāng)?shù)娜軇┑睦影ㄋ?、THF、1，4-二噁烷、MeCN、DCM、1，2-二氯乙烷、DMSO、DMA及DMF，但并不限于此。適當(dāng)?shù)碾x去基的例子包括O-三氟甲基磺酸鹽、O-甲苯磺酸鹽、O-甲磺酸鹽、碘化物、溴化物、氯化物及氟化物，但并不限于此。在步驟C-b中，通式(VI)的化合物可通過(guò)步驟B-f中所記載的方法那樣進(jìn)行制備。在步驟C-c中，通式(VII)的化合物可通過(guò)步驟-A中所記載的方法，從通式(VI)的酸和N，O-二甲基羥胺(形成Weinreb酰胺)進(jìn)行制備。在步驟C-d中，可在惰性溶劑中，通過(guò)基于烷基-金屬試劑的處理從通式(VII)的化合物制備通式(VIII)的化合物。適當(dāng)?shù)耐榛?金屬試劑的例子包括甲基鋰、乙基鋰、甲基氯化鎂、甲基溴化鎂、甲基碘化鎂，但并不限于此。惰性溶劑的例子包括THF、DME及1，4-二噁烷，但并不限于此。反應(yīng)可在約-40～100℃，更優(yōu)選在約0～50℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間一般為約5分鐘～48小時(shí)，更優(yōu)選為約30分鐘～24小時(shí)。在步驟C-e中，可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的現(xiàn)有方法，從通式(VIII)的羰基化物及手性叔丁基亞磺酰胺制備通式(IX)的化合物作為單一非對(duì)映異構(gòu)體(PureAppl.Chem.，75，39-46，2003；TetrahedronLett.，45，6641-6643，2004)。在下述中間體及實(shí)施例部分，通式(IX)的化合物記載為(R)或(S)異構(gòu)體，其表示硫原子配置。在步驟C-f中，可通過(guò)根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的現(xiàn)有方法的在酸性條件下的處理，從通式(IX)的化合物制備通式(X)的化合物作為單一對(duì)映異構(gòu)體(PureAppl.Chem.，75，39-46，2003；TetrahedronLett.，45，6641-6643，2004)。在步驟C-g中，可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的現(xiàn)有方法，從通式(V-c)的乙醛及手性叔丁基亞磺酰胺制備通式(V-d)的化合物(PureAppl.Chem.，75，39-46，2003；TetrahedronLett.，45，6641-6643，2004)。在步驟C-h中，可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的現(xiàn)有方法，從通式(V-d)的手性亞磺酰亞胺及烷基-金屬試劑制備通式(V-e)的化合物作為單一非對(duì)映異構(gòu)體(PureAppl.Chem.，75，39-46，2003；TetrahedronLett.，45，6641-6643，2004)。在步驟C-i中，可通過(guò)根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的現(xiàn)有方法的在酸性條件下的處理，從通式(V-e)的化合物制備通式(V-f)的化合物作為單一對(duì)映異構(gòu)體(PureAppl.Chem.，75，39-46，2003；TetrahedronLett.，45，6641-6643，2004)。<反應(yīng)式D>在步驟D-a中，通式(XI-a)的化合物可通過(guò)步驟C-a中所記載的方法進(jìn)行制備。在步驟D-b中，例如可在周知的氫解條件下且在氫氣氛中適當(dāng)?shù)拇呋瘎┑拇嬖谙拢蛘咴谌缂姿峄蚣姿徜@之類的氫源的條件下，在惰性溶液中通過(guò)通式(XI-a)的化合物的氫化來(lái)制備通式(X-a)的化合物。如有需要，在酸性條件下例如在鹽酸或乙酸的存在下進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選的金屬催化劑例如選自雷尼鎳之類的鎳催化劑、Pd-C、氫氧化鈀-碳、氧化鉑、鉑-碳、釕-碳、Fe、Zn、Sn、及SnCl2。適當(dāng)?shù)亩栊运曰蚍撬杂袡C(jī)溶劑的例子包括：醇，例如甲醇、乙醇或氨水甲醇；醚，例如THF或1，4-二噁烷；丙酮；DMF；鹵代烴，例如DCM、1，2-二氯乙烷或氯仿；及乙酸；或它們的混合物，但并不限于此。反應(yīng)可在約20～150℃，優(yōu)選在約20～80℃范圍的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間一般為約10分鐘～4天，優(yōu)選為約30分鐘～24小時(shí)。該反應(yīng)在氫氣氛下在約1～100atm，優(yōu)選在約1～5atm的壓力下進(jìn)行。在步驟D-c中，通式(XII)的化合物可通過(guò)通式(V-b)的化合物的還原來(lái)進(jìn)行制備。還原可在惰性溶劑中或無(wú)溶劑的條件下，在適當(dāng)?shù)倪€原劑的存在下進(jìn)行。優(yōu)選的還原劑例如選自硼氫化鈉、氫化鋁鋰、氫化硼鋰、硼烷-絡(luò)合物及二異丁基氫化鋁，但并不限于此。反應(yīng)溫度一般為約-78～100℃范圍，優(yōu)選為約-70～60℃范圍。反應(yīng)時(shí)間一般為約30分鐘～1天。適當(dāng)?shù)娜軇┑睦影ǎ篢HF；1，4-二噁烷；DMF；MeCN；醇，例如甲醇或乙醇；及鹵代烴，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。在步驟D-d中，通式(XIII)的化合物可通過(guò)步驟C-a中所記載的方法(光延反應(yīng))進(jìn)行制備。在步驟D-e中，可在惰性溶液中通過(guò)基于肼等的脫保護(hù)來(lái)制備通式(X-a)的化合物。適當(dāng)?shù)娜軇┑睦影ㄋ?、甲醇或乙醇。反?yīng)可在約0～150℃，優(yōu)選在約50～100℃范圍的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間一般為約10分鐘～96小時(shí)，優(yōu)選為約30分鐘～24小時(shí)。LG為如O-三氟甲基磺酸鹽、O-甲苯磺酸鹽、O-甲磺酸鹽、碘化物、溴化物或氯化物之類的適當(dāng)?shù)碾x去基時(shí)，在步驟D-f中，例如可在惰性溶劑中周知的磺?；臈l件下或周知的鹵化條件下，可通過(guò)通式(XII)的化合物的磺?；蚺c鹵素的取代來(lái)制備通式(XIV)的化合物。在磺?；那闆r下，反應(yīng)可在堿的存在下在惰性溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選的堿例如選自如下，但并不限于此：堿或堿土金屬氫氧化物、醇鹽、碳酸鹽、鹵化物或氫化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氟化鉀、氫化鈉或氫化鉀；或者，胺，例如TEA、三丁胺、二異丙基乙胺、2，6-盧剔啶、吡啶或二甲基氨基吡啶。適當(dāng)?shù)亩栊运曰蚍撬杂袡C(jī)溶劑的例子包括：醇，例如甲醇或乙醇；醚，例如THF或1，4-二噁烷；丙酮；二甲基甲酰胺；鹵代烴，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；及吡啶；或它們的混合物。反應(yīng)可在約-10℃～200℃，優(yōu)選在約20～100℃范圍的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間一般為約10分鐘～4天，優(yōu)選為約10分鐘～24小時(shí)。在鹵化的情況下，鹵源的例子為亞硫酰氯、N-溴代琥珀酰亞胺、N-氯琥珀酰亞胺、碘、溴、三氯化磷、三溴化磷、四氯化碳或四溴化碳。在鹵化反應(yīng)中，反應(yīng)可在如三苯基膦之類的還原劑的存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑的例子包括THF、1，4-二噁烷、DCM、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、甲苯或DMF。在步驟D-g中，可通過(guò)與通式(XIV)的化合物的疊氮基的取代反應(yīng)來(lái)制備通式(XV)的化合物。反應(yīng)可在惰性溶液中用適當(dāng)?shù)脑噭┻M(jìn)行。適當(dāng)?shù)脑噭├邕x自疊氮化鋰、疊氮化鈉、疊氮化鉀或疊氮化銫。反應(yīng)溫度一般在約20～150℃，優(yōu)選在約50～120℃范圍。反應(yīng)時(shí)間一般為約30分鐘～96小時(shí)，優(yōu)選為約1小時(shí)～24小時(shí)。適當(dāng)?shù)娜軇┑睦影═HF、1，4-二噁烷、DMF、乙腈或DMSO。在步驟D-h中，可通過(guò)基于上述步驟D-b中所記載的方法的氫化反應(yīng)，從通式(XV)的化合物制備化學(xué)式(X-a)的化合物。<反應(yīng)式E>當(dāng)化合物(V-g)的LG為如O-三氟甲基磺酸鹽、O-甲苯磺酸鹽、O-甲磺酸鹽、碘化物、溴化物或氯化物之類的適當(dāng)?shù)碾x去基時(shí)，在步驟E-a中，可導(dǎo)入附加取代基，如方法步驟B-d中所記載那樣，在惰性溶劑中在適當(dāng)?shù)倪^(guò)渡金屬催化劑及堿的存在下，通過(guò)與烷基-金屬試劑的反應(yīng)獲得通式(V-h)的化合物。適當(dāng)?shù)耐榛?金屬試劑的例子包括三甲基環(huán)三硼氧烷、環(huán)丙基硼酸、二甲基鋅、二乙基鋅、甲基氯化鎂、甲基溴化鎂、甲基碘化鎂或芳基硼酸及雜芳基硼酸，但并不限于此。在步驟E-b中，可通過(guò)上述反應(yīng)式C及反應(yīng)式D中所記載的方法，經(jīng)過(guò)多個(gè)步驟從化合物(V-h)制備化學(xué)式(X-b)的多取代胺。<反應(yīng)式F>在步驟F-a中，可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的現(xiàn)有方法導(dǎo)入保護(hù)基(記載于“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisForthEdition”editedbyT.W.Greeneetal.(JohnWiley&Sons，2007)的典型的氨基保護(hù)基)。當(dāng)LG為如O-三氟甲基磺酸鹽、O-甲苯磺酸鹽、O-甲磺酸鹽、碘化物、溴化物或氯化物之類的適當(dāng)?shù)碾x去基時(shí)，在步驟F-b中，可在適當(dāng)?shù)膲A的存在下在惰性溶劑中基于烷基化試劑的N-烷基化來(lái)制備通式(XVI-a)的化合物。適當(dāng)?shù)膲A的例子包括氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫及叔丁醇鉀，但并不限于此。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑的例子包括THF、1，4二噁烷、DMF、MeCN、DMA及甲苯。反應(yīng)可在約-20～150℃，更優(yōu)選在0～100℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間一般為約30分鐘～48小時(shí)，更優(yōu)選為30分鐘～24小時(shí)。在步驟F-c中，可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的現(xiàn)有方法，并通過(guò)通式(XVI-a)的化合物的脫保護(hù)來(lái)制備通式(XVI-b)的化合物(記載于“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisForthEdition”editedbyT.W.Greeneetal.(JohnWiley&Sons，2007)的典型氨基保護(hù)基)。若在中間體合成部分沒(méi)有特別提及，則下述一般合成中的所有初始物質(zhì)均是市售的，或者可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的現(xiàn)有方法來(lái)獲得。中間體合成部分<胺合成部分>胺-1：(-)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸在90℃下，將6-氯煙酸(7.0g，44.4mmol)、2，2，2-三氟乙醇(6.40mL，89.0mmol)及氫化鈉(5.33g，133.0mmol，在油中為60％)的N，N-二甲基乙酰胺(400mL)混合物攪拌21小時(shí)。冷卻至室溫之后，將反應(yīng)混合物緩慢注入到2M鹽酸(300mL)中，用正己烷/醋酸乙酯(1：10，500mL)萃取。用2M鹽酸(300mL×2)洗滌有機(jī)層，并使其在硫酸鈉上干燥。在減壓下濃縮有機(jī)溶劑而獲得7.64g(78％的收率)的無(wú)色油性標(biāo)題化合物。該物料沒(méi)有進(jìn)一步提純而利用于下一個(gè)反應(yīng)(步驟-2)。MS(ESI)m/z：222(M+H)+。<步驟-2>：N-甲氧基-N-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺在60℃下，將6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸(10.4g，47.3mmol，步驟-1)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(5.08g，52.1mmol)、HOBT(9.59g，71.0mmol)、EDC(13.6g，71.0mmol)及三乙胺(26.4mL，189mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(237mL)混合物攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入到飽和的含水碳酸氫鈉(300mL)中，用醋酸乙酯(500mL)萃取。用飽和的含水碳酸氫鈉(300mL×2)洗滌有機(jī)層，使其在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/醋酸乙酯(4：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得6.54g(52％的收率)的無(wú)色油性標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(1H，d，J＝2.2Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，4.80(2H，q，J＝8.4Hz)，3.57(3H，s)，3.38(3H，s)，MS(ESI)m/z：265(M+H)+.以下，在NMR數(shù)據(jù)中使用″delta″代替″δ″。＜步驟-3＞：1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮在0℃下，在N-甲氧基-N-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺(6.54g，24.8mmol，步驟-2)的四氫呋喃(80mL)攪拌溶液中滴加1.06M甲基溴化鎂(46.7mL，49.5mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入到飽和的含水碳酸氫鈉(100mL)中，用醋酸乙酯(300mL)萃取。用水(100mL×2)洗滌有機(jī)層，使其在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/醋酸乙酯(1∶1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得4.51g(83％的收率)的無(wú)色油性標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.75(1H，dd，J＝2.6，0.7Hz)，8.23(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.4，0.7Hz)，4.85(2H，q，J＝8.4Hz)，2.59(3H，s)，MS(ESI)m/z：220(M+H)+。＜步驟-4＞：(R)-2-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)在70℃下，將1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮(4.51g，20.58mmol，步驟-3)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(3.74g，30.9mmol)及原鈦酸四乙酯(6.47mL，30.9mmol)的四氫呋喃(23mL)混合物攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，在其中添加硼氫化鈉(2.72g，72.0mmol)，在相同溫度下將混合物攪拌1小時(shí)。將飽和的含水碳酸氫鈉(50mL)添加到反應(yīng)混合物中，并將混合物攪拌10分鐘。用硅藻土墊(注冊(cè)商標(biāo))過(guò)濾之后，用醋酸乙酯(300mL)萃取濾液。用水(100mL×2)洗滌有機(jī)層，使其在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/醋酸乙酯(4∶1～1∶1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得6.25g(94％的收率)的無(wú)色油性標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.11(1H，d，J＝2.2Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，4.76(2H，q，J＝8.4Hz)，4.61-4.50(1H，m)，3.37(1H，brs)，1.53(3H，d，J＝7.0Hz)，1.31(9H，s)，MS(ESI)m/z：325(M+H)+。<步驟-5>：(-)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)將(R)-2-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(6.15g，18.9mmol，步驟-4)溶解在8M鹽酸的甲醇(20mL)中。在室溫下將混合物攪拌2小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。使殘留物從正己烷/醋酸乙酯結(jié)晶而獲得4.40g(90％的收率)的白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.63(2H，brs)，8.34(1H，d，J＝2.6Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.07(1H，d，J＝8.8Hz)，5.02(2H，q，J＝9.2Hz)，4.53-4.42(1H，m)，1.54(3H，d，J＝7.0Hz)，MS(ESI)m/z：221(M+H)+。胺-2：(4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-氰基吡啶在叔丁醇鉀(0.45g，4.02mmol)的四氫呋喃(8mL)溶液中添加2，2，2-三氟乙醇(0.27mL，3.69mmol)，并在室溫下將混合物攪拌20分鐘。將4-硝基-2-氰基吡啶(0.50g，3.35mmol)的四氫呋喃(8mL)溶液滴加到混合物中，并在室溫下將生成的混合物攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物注入到飽和的含水氯化銨溶液(aqueousammoniumchloridesolution)(20mL)中，并用醋酸乙酯(30mL)萃取。使有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮而獲得0.71g(＞99％的收率)的黃色油性標(biāo)題化合物。該物料沒(méi)有進(jìn)一步提純而利用于下一個(gè)反應(yīng)(步驟-2)。MS(ESI)m/z：203(M+H)+。<步驟-2>：(4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽在室溫和氫氣氛(0.3MPa)下，將4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-氰基吡啶(0.71g，3.51mmol，步驟-1)、鹽酸(0.21mL，7.03mmol)及10％碳鈀(0.15g)的甲醇(35mL)混合物強(qiáng)烈攪拌4小時(shí)。用硅藻土墊過(guò)濾之后，在真空中濃縮濾液。使殘留物從醋酸乙酯結(jié)晶而獲得0.43g(44％的收率)白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.61-8.40(2H，brs)，8.49(1H，d，J＝5.9Hz)，7.28(1H，d，J＝2.2Hz)，7.14(1H，dd，J＝5.9，2.6Hz)，4.94(2H，q，J＝8.8Hz)，4.11(2H，s)，MS(ESI)m/z：207(M+H)+。胺-3：(+)-N-甲基-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(單一對(duì)映異構(gòu)體)在室溫下，將(-)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(200mg，0.78mmol，胺-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)、二叔丁基二碳酸酯(0.18mL，0.78mmol)及三乙胺(0.22mL，1.56mmol)的二氯甲烷(5mL)混合物攪拌1小時(shí)。去除溶劑之后，將正己烷/醋酸乙酯(4：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得221mg(89％的收率)的白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.06(1H，d，J＝2.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，6.81(1H，d，J＝8.6Hz)，4.72(2H，q，J＝8.6Hz)，4.81-4.66(1H，m)，1.50(3H，s)，1.39(9H，s)，MS(ESI)m/z：321(M+H)+。<步驟-2>：甲基(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(單一對(duì)映異構(gòu)體)在室溫下，在(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(221mg，0.69mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)及氫化鈉(61mg，1.52mmol，在油中為60％)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)的攪拌溶液中滴加碘甲烷(0.065mL，1.04mL)。在室溫下攪拌3.5小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物慢慢注入到水(30mL)中，用醋酸乙酯(30mL)萃取。用水(30mL)洗滌有機(jī)層，并使其在硫酸鈉上干燥。在真空中濃縮之后，將正己烷/醋酸乙酯(9：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得198mg(86％的收率)的無(wú)色油性標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.05(1H，d，J＝2.6Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，5.54-5.34(1H，m)，4.75(2H，q，J＝8.4Hz)，2.59(3H，s)，1.51(3H，s)，1.47(9H，s)，MS(ESI)m/z：335(M+H)+。<步驟-3>：(+)-N-甲基-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)將甲基(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(198mg，0.59mmol，步驟-2，單一對(duì)映異構(gòu)體)溶解在4M鹽酸醋酸乙酯(hydrochloricacidethylacetate)溶液(3mL)中。在室溫下將混合物攪拌1.5小時(shí)。在減壓下濃縮之后，使殘留物從正己烷結(jié)晶而獲得68mg(42％的收率)的白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta9.51(1H，brs)，9.21(1H，brs)，8.34(1H，d，J＝2.6Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，5.02(2H，q，J＝9.2Hz)，4.42-4.35(1H，m)，2.40(3H，t，J＝5.5Hz)，1.57(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：235(M+H)+。胺-4：(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲胺<步驟-1>：6-(2，2，2-三氟乙氧基)皮考啉酸通過(guò)與胺-1的步驟-1類似的方法，以＞99％的收率(2.40g，無(wú)色油性)從6-氯皮考啉酸(1.18g，7.49mmol)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：222(M+H)+。<步驟-2>：6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酸甲酯在室溫下，將6-(2，2，2-三氟乙氧基)皮考啉酸(2.40g，10.9mmol，步驟-1)、甲基碘(3.39mL，54.3mmol)及碳酸鉀(4.50g，32.6mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(54mL)混合物攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入到水(100mL)中，用正己烷/醋酸乙酯(1：10，100mL)萃取。用水(100mL)洗滌有機(jī)層，使其在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/醋酸乙酯(5：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得1.14g(45％的收率)的無(wú)色油性標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta7.82-7.74(2H，m)，7.06(1H，dd，J＝7.3，2.0Hz)，4.86(2H，q，J＝8.6Hz)，3.96(3H，s)，MS(ESI)m/z：236(M+H)+。<步驟-3>：(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇在0℃下，在6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酸甲酯(0.40g，1.69mmol，步驟-2)的四氫呋喃(17mL)攪拌溶液中慢慢添加氫化鋁鋰(0.096g，2.53mmol)。在室溫下將生成的混合物攪拌1小時(shí)。在0℃下，用25％氨水溶液將反應(yīng)混合物小心地淬滅。接著，用二氯甲烷(50mL)稀釋混合物，將硅藻土添加到混合物中。在室溫下攪拌1小時(shí)之后，用硅藻土墊過(guò)濾混合物，并在真空中濃縮濾液而獲得0.32g(92％的收率)的白色固體標(biāo)題化合物。該物料沒(méi)有進(jìn)一步提純而利用于下一個(gè)反應(yīng)(步驟-4)。MS(ESI)m/z：208(M+H)+。<步驟-4>：2-(氯甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶在室溫下，將(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇(0.32g，1.55mmol，步驟-3)及亞硫酰氯(0.23mL，3.10mmol)的二氯甲烷(16mL)混合物攪拌1小時(shí)。在減壓下濃縮有機(jī)溶劑并進(jìn)行干燥而獲得0.35g(＞99％的收率)的黃色油性標(biāo)題化合物。該物料沒(méi)有進(jìn)一步提純而利用于下一個(gè)反應(yīng)(步驟-5)。MS(ESI)m/z：226(M+H)+。<步驟-5>：2-(疊氮甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶在90℃下，將2-(氯甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(0.35g，1.55mmol，步驟-4)及疊氮化鈉(0.20g，3.10mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(8mL)混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入到水(50mL)中，用正己烷/醋酸乙酯(1：10，50mL)萃取。用水(50mL)洗滌有機(jī)層，并使其在硫酸鈉上干燥。在真空中濃縮有機(jī)餾分而獲得0.44g(＞99％的收率)的無(wú)色油性標(biāo)題化合物。該物料沒(méi)有進(jìn)一步提純而利用于下一個(gè)反應(yīng)(步驟-6)。MS(ESI)m/z：233(M+H)+。<步驟-6>：(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲胺在室溫和氫氣氛(0.3MPa)下，將2-(疊氮甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(步驟-5，0.44g，1.90mmol)及10％碳鈀(0.070g)的甲醇(12mL)混合物強(qiáng)烈攪拌3小時(shí)。用硅藻土墊過(guò)濾之后，在真空中濃縮濾液。用甲醇(4mL)稀釋殘留物，應(yīng)用到強(qiáng)陽(yáng)離子交換柱(BondElute(注冊(cè)商標(biāo))SCX，1g/6mL，VarianInc.)中，并用甲醇(5mL)沖洗固相基質(zhì)。用1M氨水的甲醇(5mL)對(duì)混合物粗品進(jìn)行洗脫并在減壓下濃縮而獲得0.27g(68％的收率)的深棕色油性標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：207(M+H)+。胺-5：(+)-1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸通過(guò)與胺-1的步驟-1類似的方法，以54％的收率(2.88g，白色固體)從5，6-二氯煙酸(4.0g，20.8mmol)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：256(M+H)+。<步驟-2>：5-氯-N-甲氧基-N-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺在室溫下，將5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸(2.0g，7.8mmol，步驟-1)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.916g，9.39mmol)、HBTU(3.56g，9.39mmol)及三乙胺(5.45mL，39.1mmol)的二氯甲烷(39mL)混合物攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入到水(100mL)中，用二氯甲烷(200mL)萃取。用水(100mL)洗滌有機(jī)層，使其在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/醋酸乙酯(4：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得2.2g(94％的收率)的白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.50(1H，d，J＝1.8Hz)，8.13(1H，d，J＝1.8Hz)，4.86(2H，q，J＝8.4Hz)，3.59(3H，s)，3.38(3H，s)，MS(ESI)m/z：299(M+H)+。<步驟-3>：1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(1.71g，白色固體)從5-氯-N-甲氧基-N-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺(1.91g，6.40mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.63(1H，d，J＝2.2Hz)，8.27(1H，d，J＝2.2Hz)，4.90(2H，q，J＝8.4Hz)，2.60(3H，s)，MS(ESI)m/z：254(M+H)+。<步驟-4>：(R)-N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以57％的收率(0.65g，白色固體)從1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮(0.8g，3.15mmol，步驟-3)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.02(1H，d，J＝2.2Hz)，7.71(1H，d，J＝2.2Hz)，4.82(2H，q，J＝8.4Hz)，4.59-4.49(1H，m)，3.36(1H，d，J＝2.9Hz)，1.53(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(9H，s)，MS(ESI)m/z：359(M+H)+。<步驟-5>：(+)-1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以85％的收率(0.45g，白色固體)從(R)-N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(0.65g，1.81mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.49(2H，brs)，8.28(1H，d，J＝2.2Hz)，8.23(1H，d，J＝2.2Hz)，5.10(2H，q，J＝9.1Hz)，4.54-4.43(1H，m)，1.52(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：255(M+H)+。胺-6：(-)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙烷-1-胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙烷-1-酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以87％的收率(0.53g，無(wú)色油性)從N-甲氧基-N-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺(0.70g，2.65mmol，胺-1的步驟-2)和代替了甲基溴化鎂的乙基溴化鎂制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta8.76(1H，d，J＝2.0Hz)，8.22(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，6.92(1H，d，J＝8.6Hz)，4.83(2H，q，J＝8.6Hz)，2.96(2H，q，J＝7.3Hz)，1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：234(M+H)+。<步驟-2>：(R)-2-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以50％的收率(0.39g，無(wú)色油性)從1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙烷-1-酮(0.54g，2.29mmol，步驟-1)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.07(1H，d，J＝2.6Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz)，4.74(2H，q，J＝8.4Hz)，4.26(1H，m)，2.07(1H，m)，1.72(1H，m)，1.22(9H，s)，0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：339(M+H)+。<步驟-3>：(-)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙烷-1-胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以＞99％的收率(0.34g，無(wú)色油性)從(R)-2-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(0.37g，1.81mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.62(2H，brs)，8.30(1H，d，J＝2.2Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.07(1H，d，J＝8.8Hz)，5.00(2H，q，J＝8.8Hz)，4.17(1H，m)，1.99(1H，m)，1.85(1H，m)，0.74(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：235(M+H)+。胺-7：(+)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：6-(2，2，2-三氟乙氧基)皮考啉酸通過(guò)與胺-1的步驟-1類似的方法，以＞99％的收率(2.11g，無(wú)色油性)從6-氯皮考啉酸(1.5g，9.52mmol)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：222(M+H)+。<步驟-2>：N-甲氧基-N-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺通過(guò)與胺-1的步驟-2類似的方法，以75％的收率(1.88g，無(wú)色油性)從6-(2，2，2-三氟乙氧基)皮考啉酸(2.11g，9.52mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.74(1H，m)，7.33(1H，m)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，4.79(2H，q，J＝8.4Hz)，3.74(3H，s)，3.39(3H，s)，MS(ESI)m/z：265(M+H)+。<步驟-3>：1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(0.57g，白色固體)從N-甲氧基-N-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺(0.7g，2.65mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta7.99(1H，m)，7.66(1H，d，J＝7.0Hz)，7.27(1H，d，J＝8.4Hz)，5.10(2H，q，J＝9.2Hz)，2.61(3H，s)，MS(ESI)m/z：220(M+H)+。<步驟-4>：(R)-2-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以50％的收率(0.35g，無(wú)色油性)從1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙酮(0.48g，2.17mmol，步驟-3)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta7.62(1H，m)，6.98(1H，d，J＝7.3Hz)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz)，4.88-4.63(2H，m)，4.51(1H，m)，1.49(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(9H，s)，MS(ESI)m/z：325(M+H)+。<步驟-5>：(+)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以＞99％的收率(0.30g，白色固體)從(R)-2-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(0.35g，1.08mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.45(2H，brs)，7.86(1H，m)，7.19(1H，d，J＝7.3Hz)，6.96(1H，d，J＝8.1Hz)，5.17(2H，dq，J＝9.2，1.1Hz)，4.46(1H，q，J＝6.6Hz)，1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：221(M+H)+。胺-8：(+)-1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：4-(2，2，2-三氟乙氧基)皮考啉酸通過(guò)與胺-1的步驟-1類似的方法，以＞99％的收率(2.11g，無(wú)色油性)從4-氯皮考啉酸(1.5g，9.52mmol)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：222(M+H)+。<步驟-2>：N-甲氧基-N-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以26％的收率(0.66g，無(wú)色油性)從4-(2，2，2-三氟乙氧基)皮考啉酸(2.1g，9.52mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：265(M+H)+。<步驟-3>：1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以21％的收率(0.12g，白色固體)從N-甲氧基-N-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺(0.66g，2.51mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.57(1H，d，J＝5.5Hz)，7.59(1H，d，J＝2.9Hz)，7.07(1H，dd，J＝5.5，2.9Hz)，4.48(2H，q，J＝7.7Hz)，2.73(3H，s)，MS(ESI)m/z：220(M+H)+。<步驟-4>：(R)-2-甲基-N-(1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以35％的收率(60mg，無(wú)色油性)從1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙酮(120mg，0.53mmol，步驟-3)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.44(1H，d，J＝5.9Hz)，6.89(1H，d，J＝2.6Hz)，6.75(1H，dd，J＝5.9，2.6Hz)，4.68(1H，d，J＝6.2Hz)，4.53(1H，t，J＝6.2Hz)，4.40(2H，q，J＝7.7Hz)，1.51(3H，d，J＝6.6Hz)，1.26(9H，s)，MS(ESI)m/z：325(M+H)+。<步驟-5>：(+)-1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以77％的收率(40mg，白色固體)從(R)-2-甲基-N-(1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(60mg，0.19mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.54(1H，d，J＝5.8Hz)，8.51(2H，brs)，7.37(1H，d，J＝2.6Hz)，7.20(1H，dd，J＝5.8，2.6Hz)，4.98(2H，q，J＝8.8Hz)，4.54-4.42(1H，m)，1.51(3H，d，J＝7.0Hz)，MS(ESI)m/z：221(M+H)+。胺-9：(+)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：(R)-2-甲基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以83％的收率(0.38g，白色固體)從1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(0.30g，1.47mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.38(1H，t，J＝7.7Hz)，7.33-7.27(1H，m)，7.24-7.19(1H，m)，7.17-7.15(1H，m)，4.62-4.53(1H，m)，3.43(1H，brs)，1.52(3H，d，J＝7.0Hz)，1.25(9H，s)，MS(ESI)m/z：310(M+H)+。<步驟-2>：(+)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以94％的收率(0.28g，白色固體)從(R)-2-甲基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(0.38g，1.22mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.57(2H，brs)，7.63-7.55(3H，m)，7.47-7.34(1H，m)，4.55-4.41(1H，m)，1.52(3H，d，J＝7.0Hz)，MS(ESI)m/z：206(M+H)+。胺-10：(+)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：(R)-2-甲基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以77％的收率(0.35g，無(wú)色油性)從1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(0.30g，1.47mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.42-7.35(2H，m)，7.24-7.16(2H，m)，4.64-4.52(1H，m)，3.40(1H，brs)，1.51(3H，d，J＝7.0Hz)，1.24(9H，s)，MS(ESI)m/z：310(M+H)+。<步驟-2>：(+)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以86％的收率(0.24g，白色固體)從(R)-2-甲基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(0.35g，1.14mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.38(2H，brs)，7.67-7.61(2H，m)，7.49-7.43(2H，m)，4.52-4.42(1H，m)，1.51(3H，d，J＝7.0Hz)，MS(ESI)m/z：206(M+H)+。胺-11：(+)-1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)應(yīng)異構(gòu)體)<步驟-1>：2-(2，2，2-三氟乙氧基)異煙酸通過(guò)與胺-1的步驟-1類似的方法，以＞99％的收率(2.08g，無(wú)色油性)從2-氯異煙酸(1.50g，9.52mmol)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：222(M+H)+。<步驟-2>：N-甲氧基-N-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)異煙酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以52％的收率(1.30g，無(wú)色油性)從2-(2，2，2-三氟乙氧基)異煙酸(2.08g，9.42mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.19(1H，d，J＝5.1Hz)，7.16(1H，m)，7.07(1H，s)，4.77(2H，q，J＝8.4Hz)，3.55(3H，s)，3.35(3H，s)，MS(ESI)m/z：265(M+H)+。<步驟-3>：1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以63％的收率(0.68g，白色固體)從N-甲氧基-N-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)異煙酰胺(1.3g，4.92mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.38(1H，d，J＝5.5Hz)，7.48(1H，dd，J＝5.1，1.5Hz)，7.43(1H，s)，5.05(2H，q，J＝9.2Hz)，2.61(3H，s)，MS(ESI)m/z：220(M+H)+。<步驟-4>：(R)-2-甲基-N-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以75％的收率(0.52g，白色固體)從1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)乙酮(0.47g，2.14mmol，步驟-3)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.11(1H，d，J＝5.5Hz)，7.13(1H，d，J＝5.1Hz)，7.02(1H，s)，5.87(1H，d，J＝8.1Hz)，4.97(2H，q，J＝9.2Hz)，4.37(1H，m)，1.36(3H，d，J＝7.0Hz)，1.11(9H，s)，MS(ESI)m/z：325(M+H)+。<步驟-5>：(+)-1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以＞99％的收率(0.44g，白色固體)從(R)-2-甲基-N-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(0.52g，1.60mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.75(2H，brs)，8.23(1H，d，J＝5.1Hz)，7.27(1H，d，J＝5.5Hz)，7.14(1H，s)，5.00(2H，q，J＝9.2Hz)，4.42(1H，m)，1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：221(M+H)+。胺-12：(-)-1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)應(yīng)異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氯-5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸在80℃下，將水(24mL)中的2，6-二氯-5-氟煙酸(1.0g，4.8mmol)、2，2，2-三氟乙醇(0.69mLmL，9.5mmol)及氫氧化鈉(0.57g，14.3mmol)的混合物攪拌40小時(shí)。冷卻至0℃之后，用濃鹽酸(pH2)使混合物酸化。過(guò)濾收集所生成的白色沉淀物并使其干燥而獲得1.05g(80％的收率)白色固體標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：274(M+H)+。<步驟-2>：2-氯-5-氟-N-甲氧基-N-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以30％的收率(0.36g，無(wú)色油性)從2-氯-5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸(1.05g，3.83mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，4.82(2H，q，J＝8.1Hz)，3.53(3H，s)，3.36(3H，s)，MS(ESI)m/z：317(M+H)+。<步驟-3>：1-(2-氯-5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以75％的收率(0.23g，無(wú)色油性)從2-氯-5-氟-N-甲氧基-N-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺(0.36g，1.14mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.84(1H，d，J＝9.2Hz)，4.86(2H，q，J＝8.1Hz)，2.70(3H，s)。<步驟-4>：1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮在室溫下，將1-(2-氯-5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮(0.23g，0.86mmol，步驟-3)及三乙胺(0.17mL，1.20mmol)的乙醇(9mL)混合物攪拌1小時(shí)。接著，將10％鈀碳(0.03g，0.28mmol)添加到混合物中。在室溫下，在氫氣容器(balloon)中將混合物攪拌5小時(shí)。用硅藻土墊過(guò)濾之后，在減壓下濃縮濾液。將正己烷/醋酸乙酯(5：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得0.15g(76％的收率)的無(wú)色油性標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.51(1H，d，J＝1.8Hz)，7.94(1H，dd，J＝10.3，1.8Hz)，4.89(2H，q，J＝8.4Hz)，2.59(3H，s)。<步驟-5>：(R)-N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以78％的收率(0.17g，白色固體)從1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮(0.15g，0.65mmol，步驟-4)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.89(1H，d，J＝2.2Hz)，7.44(1H，dd，J＝10.7，2.2Hz)，4.82(2H，q，J＝8.4Hz)，4.55(1H，m)，1.52(3H，d，J＝6.2Hz)，1.23(9H，s)，MS(ESI)m/z：343(M+H)+。<步驟-6>：(-)-1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)應(yīng)異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以94％的收率(0.13g，白色固體)從(R)-N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(0.17g，0.50mmol，步驟-5)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.52(2H，brs)，8.15(1H，d，J＝1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝11.4，1.8Hz)，5.11(2H，q，J＝8.8Hz)，4.48(1H，m)，1.51(3H，d，J＝7.0Hz)，MS(ESI)m/z：239(M+H)+。胺-13：(+)-1-(2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)應(yīng)異構(gòu)體)<步驟-1>：2-羥基-N-甲氧基-N，6-二甲基異煙酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以43％的收率(0.27g，白色固體)從2-羥基-6-甲基異煙酸(0.50g，3.27mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta12.96(1H，brs)，6.57(1H，s)，6.20(1H，s)，3.62(3H，s)，3.33(3H，s)，2.39(3H，s)，MS(ESI)m/z：197(M+H)+。<步驟-2>：1-(2-羥基-6-甲基吡啶-4-基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以39％的收率(82mg，白色固體)從2-羥基-N-甲氧基-N，6-二甲基異煙酰胺(270mg，1.39mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta12.80(1H，brs)，6.91-6.89(1H，m)，6.53-6.51(1H，m)，2.54(3H，s)，2.41(3H，s)，MS(ESI)m/z：152(M+H)+。<步驟-3>：1-(2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)乙酮在室溫下，將1-(2-羥基-6-甲基吡啶-4-基)乙酮(82mg，0.542mmol，步驟-2)、2，2，2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(86μL，0.60mmol)及碳酸銫(350mg，1.09mmol)的DMF(5mL)混合物攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入到飽和的含水碳酸氫鈉(10mL)中，用醋酸乙酯(30mL)萃取。用飽和的含水碳酸氫鈉(10mL×2)洗滌有機(jī)層，使其在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/醋酸乙酯(1：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得44mg(35％的收率)的白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.26(1H，s)，7.10(1H，s)，4.79(2H，q，J＝8.4Hz)，2.58(3H，s)，2.51(3H，s)，MS(ESI)m/z：234(M+H)+。<步驟-4>：(R)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以78％的收率(50mg，無(wú)色油性)從1-(2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)乙酮(44mg，0.19mmol，步驟-3)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta6.78(1H，s)，6.63(1H，s)，4.75(2H，q，J＝8.8Hz)，4.50-4.41(1H，m)，3.41(1H，d，J＝2.9Hz)，2.43(3H，s)，1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(9H，s)，MS(ESI)m/z：339(M+H)+。<步驟-5>：(+)-1-(2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)應(yīng)異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以75％的收率(34mg，白色固體)從(R)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(50mg，0.15mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.33(2H，brs)，7.07(1H，s)，6.88(1H，s)，5.00(2H，q，J＝9.1Hz)，4.51-4.32(1H，m)，2.43(3H，s)，1.46(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：235(M+H)+。胺-14：(+)-1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基煙酸通過(guò)與胺-1的步驟-1類似的方法，以73％的收率(1.02g，灰白色固體)從6-氟-5-甲基煙酸(1.00g，6.45mmol)和2，2-二氟乙醇(1.06g，12.9mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta13.09(1H，brs)，8.56(1H，d，J＝2.2Hz)，8.07(1H，d，J＝2.2Hz)，6.42(1H，tt，J＝54.3，3.7Hz)，4.66(2H，td，J＝14.7，3.7Hz)，2.21(3H，s)，MS(ESI)m/z：218(M+H)+。<步驟-2>：6-(2，2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N，5-二甲基煙酰胺通過(guò)與胺-1的步驟-2類似的方法，以98％的收率(1.20g，白色固體)從6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基煙酸(1.02g，4.70mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.43(1H，d，J＝2.2Hz)，7.84(1H，brs)，6.16(1H，tt，J＝55.8，4.4Hz)，4.60(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，3.58(3H，s)，3.37(3H，s)，2.25(3H，s)，MS(ESI)m/z：261(M+H)+。<步驟-3>：1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(0.99g，白色固體)從6-(2，2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N，5-二甲基煙酰胺(1.20g，4.61mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta8.58(1H，d，J＝2.0Hz)，8.01-8.00(1H，m)，6.16(1H，tt，J＝55.4，4.0Hz)，4.63(2H，td，J＝13.2，4.0Hz)，2.57(3H，s)，2.26(3H，s)，MS(ESI)m/z：216(M+H)+。<步驟-4>：(R)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以82％的收率(1.22g，無(wú)色油性)從1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙酮(0.99g，4.61mmol，步驟-3)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.97(1H，d，J＝2.2Hz)，7.43(1H，brs)，6.14(1H，tt，J＝55.8，4.4Hz)，4.59-4.46(3H，m)，3.32(1H，brs)，2.22(3H，s)，1.50(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(9H，s)，MS(ESI)m/z：321(M+H)+。<步驟-5>：(+)-1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)應(yīng)異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以94％的收率(0.91g，白色固體)從(R)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(1.22g，3.80mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)delta8.58(2H，brs)，8.13(1H，d，J＝2.0Hz)，7.82(1H，brs)，6.40(1H，tt，J＝54.7，3.3Hz)，4.60(2H，td，J＝15.2，3.3Hz)，4.42-4.36(1H，m)，2.19(3H，s)，1.52(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：217(M+H)+。胺-15：N-(5-(氨基甲基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺鹽酸鹽<步驟-1>：5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯將5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸(5.6g，21.9mmol，胺-5的步驟-1)與硫酸(0.12mL，2.25mmol)的甲醇(40mL)混合物回流攪拌2天。去除溶劑之后，將殘留物注入到2M氫氧化鈉(100mL)中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮而獲得3.28g(56％的收率)的白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.68(1H，d，J＝2.2Hz)，8.30(1H，d，J＝2.2Hz)，4.88(2H，q，J＝8.4Hz)，3.94(3H，s)，MS(ESI)m/z：270(M+H)+。<步驟-2>：5-乙酰胺基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯在110℃下，將5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(3.08g，11.4mmol，步驟-1)、乙酰胺(0.70mL，13.7mmol)、三(二亞芐基茚丙酮)二鈀(0)(0.73g，0.80mmol)、磷酸三鉀(7.27g，34.3mmol)及2-二-叔丁膦基-2’，4’，6’-三異丙基聯(lián)苯(0.34g，0.800mmol)的叔丁醇(114mL)混合物攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/醋酸乙酯(3：1～1：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得0.59g(18％的收率)的白色固體標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：293(M+H)+。<步驟-3>：N-(5-(羥基甲基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以39％的收率(0.21g，白色固體)從5-乙酰胺基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(0.59g，2.00mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta9.37(1H，s)，8.24(1H，s)，7.82(1H，s)，5.25(1H，t，J＝5.9Hz)，5.04(2H，q，J＝9.2Hz)，4.43(2H，d，J＝5.5Hz)，2.10(3H，s)，MS(ESI)m/z：265(M+H)+。<步驟-4>：N-(5-(氯甲基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺通過(guò)與胺-4的步驟-4類似的方法，以＞99％的收率(0.22g，白色固體)從N-(5-(羥基甲基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(0.21g，0.78mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：283(M+H)+。<步驟-5>：N-(5-(疊氮甲基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺通過(guò)與胺-4的步驟-5類似的方法，以＞99％的收率(0.22g，白色固體)從N-(5-(氯甲基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(0.22g，0.78mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：290(M+H)+。<步驟-6>：N-(5-(氨基甲基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-4的步驟-6類似的方法，以82％的收率(0.22g，白色固體)從N-(5-(疊氮甲基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(0.22g，0.78mmol，步驟-5)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta9.52(1H，s)，8.41(1H，d，J＝1.8Hz)，8.38(2H，brs)，8.03(1H，d，J＝1.8Hz)，5.08(2H，q，J＝9.2Hz)，3.99(2H，s)，2.12(3H，s)。胺-16：1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙酮通過(guò)與胺-13的步驟-3類似的方法，以84％的收率(0.67g，白色固體)從1-(3-羥基苯基)乙酮(0.5g，3.67mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.64(1H，dd，J＝7.7，1.1Hz)，7.53-7.46(1H，m)，7.43(1H，t，J＝7.7Hz)，7.18(1H，ddd，J＝7.7，2.9，1.1Hz)，4.41(2H，q，J＝8.1Hz)，2.61(3H，s)，MS(ESI)m/z：219(M+H)+。<步驟-2>：(R)-2-甲基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以72％的收率(0.71g，無(wú)色油性)從1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙酮(0.67g，3.08mmol，步驟-1)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.30(1H，t，J＝8.1Hz)，7.08-7.03(1H，m)，7.01-6.96(1H，m)，6.86(1H，ddd，J＝8.1，2.6，1.1Hz)，4.57-4.48(1H，m)，4.36(2H，q，J＝8.1Hz)，3.42(1H，brs)，1.51(3H，d，J＝7.0Hz)，1.24(9H，s)，MS(ESI)m/z：324(M+H)+。<步驟-3>：1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以84％的收率(0.473g，淺黃色固體)從(R)-2-甲基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(0.71g，2.21mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.35(2H，brs)，7.40(1H，t，J＝7.9Hz)，7.24-7.21(1H，m)，7.18-7.13(1H，m)，7.08(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，4.73(2H，q，J＝8.9Hz)，4.44-4.31(1H，m)，1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：220(M+H)+。胺-17：1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸通過(guò)與胺-1的步驟-1類似的方法，以＞99％的收率(2.27g，黃色油性)從6-氟-5-甲基煙酸(1.5g，9.67mmol)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：234(M-H)-。<步驟-2>：N-甲氧基-N，5-二甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以76％的收率(2.03g，無(wú)色油性)從5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸(2.27g，9.67mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.43(1H，d，J＝2.2Hz)，7.86(1H，m)，4.82(2H，q，J＝8.4Hz)，3.60(3H，s)，3.38(3H，s)，2.26(3H，s)，MS(ESI)m/z：279(M+H)+。<步驟-3>：1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以86％的收率(1.47g，白色固體)從N-甲氧基-N，5-二甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺(2.03g，7.31mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.59(1H，d，J＝2.0Hz)，8.03(1H，d，J＝2.2Hz)，4.84(2H，q，J＝8.4Hz)，2.57(3H，s)，2.27(3H，s)，MS(ESI)m/z：234(M+H)+。<步驟-4>：(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以79％的收率(1.70g，無(wú)色油性)從1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮(1.47g，6.32mmol，步驟-3)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.94(1H，d，J＝2.2Hz)，7.45(1H，d，J＝2.2Hz)，4.76(2H，q，J＝8.8Hz)，4.56-4.43(1H，m)，3.32(1H，d，J＝2.6Hz)，2.24(3H，s)，1.51(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(9H，s)，MS(ESI)m/z：339(M+H)+。<步驟-5>：1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以94％的收率(1.27g，白色固體)從(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(1.70g，5.01mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.56(2H，brs)，8.16(1H，d，J＝2.0Hz)，7.87(1H，d，J＝2.0Hz)，5.03(2H，q，J＝9.2Hz)，4.50-4.28(1H，m)，2.20(3H，s)，1.50(3H，d，J＝7.0Hz)，MS(ESI)m/z：235(M+H)+。胺-18：1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙酮通過(guò)與胺-13的步驟-3類似的方法，以81％的收率(0.65g，白色固體)從1-(4-羥基苯基)乙酮(0.5g，3.67mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.97(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，4.42(2H，q，J＝7.7Hz)，2.58(3H，s)，MS(ESI)m/z：219(M+H)+。<步驟-2>：(R)-2-甲基-N-(1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以76％的收率(0.73g，無(wú)色油性)從1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙酮(0.65g，2.99mmol，步驟-1)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.35-7.28(2H，m)，6.96-6.88(2H，m)，4.57-4.46(1H，m)，4.35(2H，q，J＝8.0Hz)，3.32(1H，brs)，1.49(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(9H，s)，MS(ESI)m/z：324(M+H)+。<步驟-3>：1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以86％的收率(0.50g，白色固體)從(R)-2-甲基-N-(1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(0.73g，2.26mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.43(2H，brs)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(2H，d，J＝8.6Hz)，4.79(2H，q，J＝8.8Hz)，4.48-4.31(1H，m)，1.49(3H，d，J＝7.0Hz)，MS(ESI)m/z：220(M+H)+。胺-19：(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺<步驟-1>：5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯通過(guò)與胺-27的步驟-2類似的方法，以95％的收率(350mg，白色固體)從5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸(350mg，1.4mmol，胺-5的步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.68(1H，d，J＝1.5Hz)，8.29(1H，d，J＝1.5Hz)，4.88(q，J＝8.1Hz)，3.94(3H，s)。<步驟-2>：(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以78％的收率(210mg，白色固體)從5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(300mg，1.1mmol，步驟-1)和二異丁基氫化鋁(在己烷中為1.0M，2.4mL，2.4mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.00(1H，d，J＝2.2Hz)，7.76(1H，d，J＝2.2Hz)，4.82(2H，q，J＝8.8Hz)，4.66(2H，s)，MS(ESI)m/z：242(M+H)+。<步驟-3>：2-((5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮通過(guò)與胺-24的步驟-3類似的方法，以64％的收率(210mg，白色固體)從(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(211mg，0.87mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.15(1H，s)，7.90-7.80(3H，m)，7.75-7.70(2H，m)，4.79(2H，q，J＝8.1Hz)，4.78(2H，s)，MS(ESI)m/z：371(M+H)+。<步驟-4>：(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺通過(guò)與胺-24的步驟-4類似的方法，以＞99％的收率(150mg，透明無(wú)色油性)從2-((5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮(210mg，0.56mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.96(1H，s)，7.75(1H，s)，4.81(2H，q，J＝8.8Hz)，3.84(2H，s)，1.38(2H，brs)，MS(ESI)m/z：241(M+H)+。胺-20：1-(4-氟-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：4-氟-3-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以55％的收率(0.70g，無(wú)色油性)從4-氟-3-羥基苯甲酸(1.0g，6.41mmol)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：200(M+H)+。<步驟-2>：1-(4-氟-3-羥基苯基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以26％的收率(0.14g，白色固體)從4-氟-3-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(0.70g，3.50mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.63(1H，dd，J＝8.0，2.2Hz)，7.55-7.49(1H，m)，7.16(1H，dd，J＝9.9，8.4Hz)，5.33(1H，d，J＝3.3Hz)，2.57(3H，s)，MS(ESI)m/z：153(M-H)-。<步驟-3>：1-(4-氟-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙酮通過(guò)與胺-13的步驟-3類似的方法，以83％的收率(0.18g，白色固體)從1-(4-氟-3-羥基苯基)乙酮(0.14g，0.92mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.70-7.55(2H，m)，7.21(1H，dd，J＝10.3，8.8Hz)，4.48(2H，q，J＝8.1Hz)，2.60(3H，s)，MS(ESI)m/z：237(M+H)+。<步驟-4>：(R)-N-(1-(4-氟-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以83％的收率(0.21g，無(wú)色油性)從1-(4-氟-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙酮(0.18g，0.76mmol，步驟-3)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.15-6.98(3H，m)，4.56-4.45(1H，m)，4.43(2H，q，J＝8.0Hz)，3.39(1H，brs)，1.54(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(9H，s)，MS(ESI)m/z：342(M+H)+。<步驟-5>：1-(4-氟-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以90％的收率(0.16g，白色固體)從(R)-N-(1-(4-氟-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(0.21g，0.63mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.40(2H，brs)，7.56(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.37(1H，dd，J＝11.4，8.4Hz)，7.23-7.16(1H，m)，4.95-4.78(2H，m)，4.43-4.31(1H，m)，1.50(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：238(M+H)+。胺-21：1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酸甲酯通過(guò)與胺-2的步驟-1類似的方法，以47％的收率(1.37g，無(wú)色油性)從6-氯煙酸甲酯(2.0g，11.7mmol)和代替了2，2，2-三氟乙醇的3，3，3-三氟丙烷-1-醇制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：250(M+H)+。<步驟-2>：6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酸將2M氫氧化鈉(5mL)添加到6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酸甲酯(1.37g，5.50mmol，步驟-1)的甲醇(30mL)溶液中，并在60℃下攪拌2小時(shí)。去除溶劑之后，將殘留物溶解在水(30mL)中，用濃鹽酸(pH2)使其酸化。過(guò)濾收集所生成的白色沉淀物并使其干燥而獲得1.15g(86％的收率)的白色固體標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：236(M+H)+。<步驟-3>：N-甲氧基-N-甲基-6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以74％的收率(0.97g，無(wú)色油性)從6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酸(1.11g，4.72mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.61(1H，d，J＝2.2Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz)，4.59(2H，t，J＝6.6Hz)，3.57(3H，s)，3.37(3H，s)，2.70-2.55(2H，m)，MS(ESI)m/z：279(M+H)+。<步驟-4>：1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(0.82g，白色固體)從N-甲氧基-N-甲基-6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酰胺(0.97g，3.50mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.76(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，4.62(2H，t，J＝6.2Hz)，2.70-2.55(2H，m)，2.57(3H，s)，MS(ESI)m/z：234(M+H)+。<步驟-5>：(R)-2-甲基-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以80％的收率(0.95g，白色固體)從1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙酮(0.82g，3.51mmol，步驟-4)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.10(1H，d，J＝2.2Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，6.75(1H，d，J＝8.4Hz)，4.53(2H，t，J＝6.2Hz)，4.6-4.45(1H，m)，3.33(1H，brs)，2.70-2.55(2H，m)，1.51(3H，d，J＝6.6Hz)，1.22(9H，s)，MS(ESI)m/z：339(M+H)+。<步驟-6>：1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以＞99％的收率(0.76g，無(wú)色樹膠)從(R)-2-甲基-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(0.94g，2.79mmol，步驟-5)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.54(2H，brs)，8.28(1H，d，J＝2.2Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，4.48(2H，t，J＝5.7Hz)，4.40(1H，m)，2.78(2H，m)，1.50(3H，d，J＝7.0Hz)，MS(ESI)m/z：235(M+H)+。胺-22：1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：6-氯-N，5-二甲氧基-N-甲基煙酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以＞99％的收率(0.41g，白色固體)從6-氯-5-甲氧基煙酸(0.35g，1.79mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.40(1H，d，J＝1.8Hz)，7.58(1H，d，J＝1.8Hz)，3.96(3H，s)，3.59(3H，s)，3.40(3H，s)，MS(ESI)m/z：231(M+H)+。<步驟-2>1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以76％的收率(0.38g，白色固體)從6-氯-N，5-二甲氧基-N-甲基煙酰胺(0.41g，1.79mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.54(1H，d，J＝1.8Hz)，7.74(1H，d，J＝1.8Hz)，3.99(3H，s)，2.65(3H，s)，MS(ESI)m/z：186(M+H)+。<步驟-3>：1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮通過(guò)與胺-2的步驟-1類似的方法，以＞99％的收率(0.25g，白色固體)從1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(0.18g，0.99mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.32(1H，d，J＝2.0Hz)，7.67(1H，d，J＝2.0Hz)，4.90(2H，q，J＝8.4Hz)，3.94(3H，s)，2.60(3H，s)，MS(ESI)m/z：250(M+H)+。<步驟-4>：(R)-N-(1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以83％的收率(0.29g，白色固體)從1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮(0.25g，0.99mmol，步驟-3)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.68(1H，d，J＝1.8Hz)，7.16(1H，d，J＝1.8Hz)，4.83(2H，q，J＝8.4Hz)，4.62-4.46(1H，m)，3.90(3H，s)，3.37(1H，d，J＝2.9Hz)，1.54(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(9H，s)，MS(ESI)m/z：355(M+H)+。<步驟-5>：1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以97％的收率(0.23g，白色固體)從(R)-N-(1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(0.29g，0.82mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.41(2H，brs)，7.81(1H，d，J＝1.8Hz)，7.69(1H，d，J＝1.8Hz)，5.01(2H，q，J＝9.1Hz)，4.51-4.38(1H，m)，3.86(3H，s)，1.53(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：251(M+H)+。胺-23：1-(6-((2，2，2-三氟乙基)硫基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：1-(6-((2，2，2-三氟乙基)硫基)吡啶-3-基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-1類似的方法，以64％的收率(0.39g，橘黃色固體)從1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮(0.40g，2.54mmol)和代替了2，2，2-三氟乙醇的2，2，2-三氟乙硫醇制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.98(1H，dd，J＝2.2，0.9Hz)，8.08(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4，0.9Hz)，4.11(2H，q，J＝9.9Hz)，2.61(3H，s)，MS(ESI)m/z：236(M+H)+。<步驟-2>：(R)-2-甲基-N-(1-(6-((2，2，2-三氟乙基)硫基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以64％的收率(0.56g，橘黃色油性)從1-(6-((2，2，2-三氟乙基)硫基)吡啶-3-基)乙酮(0.39g，1.64mmol，步驟-1)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.44(1H，d，J＝2.2Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，7.23(1H，d，J＝8.2Hz)，4.65-4.48(1H，m)，4.04(1H，q，J＝9.9Hz)，4.03(1H，q，J＝9.9Hz)，3.38(1H，d，J＝2.9Hz)，1.54(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(9H，s)，MS(ESI)m/z：341(M+H)+。<步驟-3>：1-(6-((2，2，2-三氟乙基)硫基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以89％的收率(0.26g，白色固體)從(R)-2-甲基-N-(1-(6-((2，2，2-三氟乙基)硫基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(0.36g，1.05mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.61(2H，brs)，8.59(1H，d，J＝2.2Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.54(1H，d，J＝8.4Hz)，4.55-4.36(1H，m)，4.28(2H，q，J＝10.4Hz)，1.52(3H，d，J＝7.0Hz)，MS(ESI)m/z：237(M+H)+。胺-24：(2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺<步驟-1>：2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯通過(guò)與胺-2的步驟-1類似的方法，以54％的收率(1.79g，無(wú)色油性)從6-氯-2-甲氧基煙酸甲酯(2.5g，12.4mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.21(1H，d，J＝8.0Hz)，6.47(1H，d，J＝8.0Hz)，4.79(2H，q，J＝8.8Hz)，4.07(3H，s)，3.87(3H，s)，MS(ESI)m/z：266(M+H)+。<步驟-2>：(2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以74％的收率(1.19g，白色固體)從2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(1.79g，5.02mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，6.41(1H，d，J＝8.0Hz)，4.72(2H，q，J＝8.8Hz)，4.59(2H，s)，3.97(3H，s)，2.10(1H，brs)，MS(ESI)m/z：238(M+H)+。<步驟-3>：2-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮在室溫下，將(2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(1.19g，5.02mmol，步驟-2)、酞亞胺(0.74g，5.02mmol)、偶氮二甲酸二叔丁酯(1.05g，6.02mmol)及三苯基膦(1.97g，7.53mmol)的四氫呋喃(50mL)混合物攪拌20小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物。將正己烷/醋酸乙酯(6：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得0.67g(37％的收率)的白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.87-7.84(2H，m)，7.74-7.72(2H，m)，7.53(1H，d，J＝8.0Hz)，6.37(1H，d，J＝8.1Hz)，4.80(2H，s)，4.71(2H，q，J＝8.8Hz)，3.94(3H，s)，MS(ESI)m/z：367(M+H)+。<步驟-4>：(2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺將水合肼(0.13mL)添加到2-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮(0.67g，1.83mmol)的甲醇(20mL)溶液中并在50℃下攪拌20小時(shí)。去除溶劑之后，將殘留物注入到2N氫氧化鈉(10mL)中，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，使其在硫酸鈉上干并在真空中濃縮而獲得0.41g(95％的收率)的白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.48(1H，d，J＝7.4Hz)，6.38(1H，d，J＝7.4Hz)，4.74(q，J＝8.8Hz)，3.95(3H，s)，3.73(2H，s)，1.46(2H，brs)。胺-25：5-(1-氨基乙基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2-胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：1-(6-((2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)乙酮在230℃和微波輻射下，將1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮(1.0g，6.43mmol)與2，2，2-三氟乙胺鹽酸鹽(1.57g，11.8mmol)的1-甲基吡咯烷-2-酮(10mL)混合物攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/醋酸乙酯(4：1～1：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得490mg(35％的收率)的黃色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.75(1H，d，J＝2.2Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，6.53(1H，d，J＝8.4Hz)，5.07(1H，brs)，4.23(1H，q，J＝9.0Hz)，4.21(1H，q，J＝9.0Hz)，2.53(3H，s)，MS(ESI)m/z：219(M+H)+。<步驟-2>：(R)-2-甲基-N-(1-(6-((2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以28％的收率(180mg，無(wú)色油性)從1-(6-((2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)乙酮(441mg，2.02mmol，步驟-1)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.10(1H，d，J＝2.6Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，6.49(1H，d，J＝8.8Hz)，4.72-4.58(1H，m)，4.52-4.38(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz)，3.38(1H，brs)，1.50(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(9H，s)，MS(ESI)m/z：324(M+H)+。<步驟-3>：5-(1-氨基乙基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2-胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以＞99％的收率(142mg，白色固體)從(R)-2-甲基-N-(1-(6-((2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(180mg，0.56mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.31(2H，brs)，8.13(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8.4Hz)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，4.42-4.18(3H，m)，1.47(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：220(M+H)+。胺-26：N-乙基-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：乙基(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-3的步驟-2類似的方法，以＞99％的收率(0.24g，無(wú)色油性)從(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.22g，0.69mmol，胺-3的步驟-1)和代替了碘甲烷的碘乙烷制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.06(1H，d，J＝2.2Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，4.75(2H，q，J＝8.0Hz)，3.20-2.80(2H，m)，1.54(3H，d，J＝7.3Hz)，1.47(9H，s)，1.01(3H，t，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：349(M+H)+。<步驟-2>：N-乙基-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-3的步驟-3類似的方法，以98％的收率(0.19g，白色固體)從乙基(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.23g，0.66mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta9.78(1H，brs)，9.38(1H，brs)，8.38(1H，d，J＝2.2Hz)，8.12(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.10(1H，d，J＝8.8Hz)，5.02(2H，q，J＝8.8Hz)，4.44-4.36(1H，m)，2.89-2.62(2H，m)，1.59(3H，d，J＝6.6Hz)，1.19(3H，t，J＝7.3Hz)。胺-27：(2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：2-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸將2，6-二氯煙酸(3.0g，15.6mmol)與叔丁醇鉀(5.26g，46.9mmol)的2，2，2-三氟乙醇(52mL)混合物回流攪拌5天。去除溶劑之后，將殘留物溶解到水(40mL)中之后添加2M鹽酸(10mL)。過(guò)濾白色沉淀物并使其干燥而獲得4.08g的包含6-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸和2，6-雙(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸的白色固體標(biāo)題化合物。該物料沒(méi)有進(jìn)一步精制而利用于下一個(gè)反應(yīng)(步驟-2)。MS(ESI)m/z：254(M-H)-。<步驟-2>：2-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯將亞硫酰氯(4.7mL，63.9mmol)滴加到包含6-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸和2，6-雙(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸(4.08g，步驟-1)的2-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸的甲醇(50mL)溶液中并回流攪拌3小時(shí)。去除溶劑之后，將正己烷/醋酸乙酯(20：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得2.90g(67％的收率)的包含6-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯的白色固體標(biāo)題化合物。該物料沒(méi)有進(jìn)一步提純而利用于下一個(gè)反應(yīng)(步驟-3)。MS(ESI)m/z：270(M+H)+。<步驟-3>：2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯將二甲基鋅(40.0mL，40.0mmol)滴加到包含6-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯和1，1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷復(fù)合物(0.816g，1.00mmol)的2-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(2.70g，10.0mmol，步驟-2)溶液中并在75℃下攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫之后，用小心地添加的水使生成的混合物淬滅。用醋酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，使其在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/醋酸乙酯(20：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得0.89g(36％的收率)的白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.19(1H，d，J＝8.6Hz)，6.72(1H，d，J＝8.6Hz)，4.82(2H，q，J＝8.4Hz)，3.88(3H，s)，2.76(3H，s)，MS(ESI)m/z：250(M+H)+。<步驟-4>：(2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(0.70g，無(wú)色油性)從2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(0.79g，3.17mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：222(M+H)+。<步驟-5>：3-(氯甲基)-2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-4類似的方法，以98％的收率(0.74g，無(wú)色油性)從(2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(0.70g，3.17mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：240(M+H)+。<步驟-6>：3-(疊氮甲基)-2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-5類似的方法，以80％的收率(0.61g，無(wú)色油性)從3-(氯甲基)-2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(0.74g，3.10mmol，步驟-5)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.52(1H，d，J＝8.2Hz)，6.70(1H，d，J＝8.2Hz)，4.77(2H，q，J＝8.8Hz)，4.32(2H，s)，2.48(3H，s)，MS(ESI)m/z：247(M+H)+。<步驟-7>：(2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-4的步驟-6類似的方法，以94％的收率(0.60g，白色固體)從3-(疊氮甲基)-2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(0.61g，2.49mmol，步驟-6)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.38(2H，brs)，7.82(1H，d，J＝8.4Hz)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，4.98(2H，q，J＝9.2Hz)，4.05-3.93(2H，m)，2.50(3H，s)，MS(ESI)m/z：221(M+H)+。胺-28：(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸通過(guò)與胺-12的步驟-4類似的方法，以75％的收率(21.0g，白色固體)從2-氯-5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸(32.2g，118mmol，胺-12的步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta13.40(1H，brs)，8.55(1H，d，J＝1.8Hz)，8.13(1H，dd，J＝10.3，1.8Hz)，5.16(2H，q，J＝9.2Hz)，MS(ESI)m/z：238(M-H)-。<步驟-2>：5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯通過(guò)與胺-27的步驟-2類似的方法，以55％的收率(1.74g，白色固體)從5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸(3.0g，12.6mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.58(1H，d，J＝1.8Hz)，8.20(1H，dd，J＝10.3，1.8Hz)，5.16(2H，q，J＝8.8Hz)，3.87(3H，s)。<步驟-3>：(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以93％的收率(1.43g，無(wú)色油性)從5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(1.74g，6.89mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：226(M+H)+。<步驟-4>：2-((5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮通過(guò)與胺-24的步驟-3類似的方法，以99％的收率(2.24g，白色固體)從(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(1.44g，6.39mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.03(1H，d，J＝1.8Hz)，7.90-7.82(4H，m)，7.76(1H，dd，J＝11.0，1.8Hz)，5.06(2H，q，J＝9.2Hz)，4.77(2H，s)，MS(ESI)m/z：355(M+H)+。<步驟-5>：(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-24的步驟-4類似的方法，以41％的收率(0.67g，白色固體)從2-((5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮(2.24g，6.33mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.56(2H，brs)，8.14(1H，d，J＝1.8Hz)，8.04(1H，dd，J＝11.3，1.8Hz)，5.11(2H，q，J＝9.2Hz)，4.04(2H，d，J＝5.5Hz)，MS(ESI)m/z：225(M+H)+。胺-29：(4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸通過(guò)與胺-2的步驟-1類似的方法，以52％的收率(1.17g，白色固體)從6-氟-4-甲基煙酸(1.5g，9.67mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta13.06(1H，brs)，8.63(1H，s)，6.95(1H，s)，5.04(2H，q，J＝9.2Hz)，2.53(3H，s)，MS(ESI)m/z：236(M+H)+。<步驟-2>：4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯通過(guò)與胺-27的步驟-2類似的方法，以99％的收率(1.09g，白色固體)從4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸(1.04g，4.42mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.72(1H，s)，6.73(1H，s)，4.80(2H，q，J＝8.4Hz)，3.90(3H，s)，2.59(3H，s)，MS(ESI)m/z：250(M+H)+。<步驟-3>：(4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以68％的收率(0.66g，白色固體)從4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(1.09g，4.38mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.00(1H，s)，6.71(1H，s)，4.75(2H，q，J＝8.4Hz)，4.66(2H，d，J＝4.0Hz)，2.39(3H，s)，MS(ESI)m/z：222(M+H)+。<步驟-4>：5-(氯甲基)-4-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-4類似的方法，以＞99％的收率(0.71g，無(wú)色油性)從(4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(0.66g，2.98mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：240(M+H)+。<步驟-5>：5-(疊氮甲基)-4-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-5類似的方法，以＞99％的收率(0.72g，無(wú)色油性)從5-(氯甲基)-4-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(0.71g，2.95mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.98(1H，s)，6.75(1H，s)，4.75(2H，q，J＝8.4Hz)，4.30(2H，s)，2.36(3H，s)，MS(ESI)m/z：247(M+H)+。<步驟-6>：(4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-4的步驟-6類似的方法，以＞99％的收率(0.75g，白色固體)從5-(疊氮甲基)-4-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(0.72g，2.92mmol，步驟-5)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.43(2H，brs)，8.19(1H，s)，6.89(1H，s)，4.99(2H，q，J＝9.5Hz)，3.99(2H，d，J＝5.9Hz)，2.38(3H，s)，MS(ESI)m/z：221(M+H)+。胺-30：(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲胺<步驟-1>：(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以91％的收率(860mg，棕色油性)從6-(3，3，3-三氟丙氧基)煙酸(1.0g，4.3mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.11(1H，d，J＝2.2Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.0&2.2Hz)，6.76(1H，d，J＝8.1Hz)，4.64(2H，s)，4.55(2H，t，J＝6.6Hz)，2.70-2.53(2H，m)，MS(ESI)m/z：222(M+H)+。<步驟-2>：2-((6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮通過(guò)與胺-24的步驟-3類似的方法，以89％的收率(310mg，棕色油性)從(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇(220mg，1.0mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.26(1H，d，J＝4.4Hz)，7.8-7.75(2H，m)，7.75-7.60(3H，m)，6.70(1H，d，J＝8.0Hz)，4.78(2H，s)，4.52(2H，t，J＝6.6Hz)，2.66-2.50(2H，m)，MS(ESI)m/z：351(M+H)+。<步驟-3>：(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲胺通過(guò)與胺-24的步驟-4類似的方法，以86％的收率(168mg，淺棕色油性)從2-((6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮(310mg，0.89mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.06(1H，d，J＝2.9Hz)，7.60(1H，dd，J＝5.9，2.9Hz)，6.74(1H，d，J＝8.0Hz)，4.54(2H，t，J＝6.6Hz)，3.82(2H，s)，2.70-2.52(2H，m)，1.59(2H，brs)，MS(ESI)m/z：221(M+H)+。胺-31：1-(6-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：1-(6-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙酮通過(guò)與胺-2的步驟-1類似的方法，以50％的收率(1.67g，無(wú)色油性)從1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮(2.0g，12.9mmol)和代替了2，2，2-三氟乙醇的2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙醇制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.75(1H，d，J＝2.2Hz)，8.16(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.4，0.7Hz)，4.60-4.57(2H，m)，4.02-3.90(4H，m)，2.58(3H，s)，MS(ESI)m/z：264(M+H)+。<步驟-2>：(R)-2-甲基-N-(1-(6-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以24％的收率(0.33g，黃色油性)從1-(6-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙酮(1.0g，3.80mmol，步驟-1)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.10(1H，d，J＝2.2Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，6.79(1H，d，J＝8.4Hz)，4.56-4.47(3H，m)，4.00-3.90(4H，m)，3.33(1H，brs)，1.51(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(9H，s)，MS(ESI)m/z：369(M+H)+。<步驟-3>：1-(6-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以＞99％的收率(0.27g，白色固體)從(R)-2-甲基-N-(1-(6-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(0.33g，0.90mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.51(2H，brs)，8.26(1H，d，J＝2.6Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，4.43-4.36(3H，m)，4.12(2H，q，J＝9.5Hz)，3.94-3.87(2H，m)，1.50(3H，d，J＝7.0Hz)，MS(ESI)m/z：265(M+H)+。胺-32：1-(6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：1-(6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮通過(guò)與胺-2的步驟-1類似的方法，以71％的收率(1.34g，白色固體)從1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮(1.5g，9.64mmol)和代替了2，2，2-三氟乙醇的2，2-二氟乙醇制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.75(1H，d，J＝2.2Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，6.88(1H，d，J＝8.2Hz)，6.14(1H，tt，J＝55.3，4.0Hz)，4.61(2H，td，J＝13.5，4.4Hz)，2.59(3H，s)，MS(ESI)m/z：202(M+H)+。<步驟-2>：(R)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以81％的收率(1.24g，無(wú)色油性)從1-(6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮(1.0g，4.97mmol，步驟-1)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.11(1H，d，J＝2.4Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，6.82(1H，d，J＝8.6Hz)，6.13(1H，tt，J＝55.7，4.2Hz)，4.54(2H，td，J＝13.6，4.0Hz)，4.68-4.45(1H，m)，3.34(1H，brs)，1.52(3H，d，J＝6.2Hz)，1.24(9H，s)，MS(ESI)m/z：307(M+H)+。<步驟-3>：1-(6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以93％的收率(0.90g，白色固體)從(R)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(1.24g，4.03mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.52(2H，brs)，8.28(1H，d，J＝2.2Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，6.99(1H，d，J＝8.6Hz)，6.38(1H，tt，J＝54.5，3.7Hz)，4.57(2H，td，J＝15.0，3.3Hz)，4.48-4.35(1H，m)，1.51(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：203(M+H)+。胺-33：1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-N-甲基乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-3的步驟-1類似的方法，以23％的收率(220mg，白色固體)從(-)-1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(700mg，2.6mmol，胺-12的步驟-6，單一對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.87(1H，s)，7.36(1H，d，J＝10.3Hz)，4.86-4.70(2H，m)，4.82(2H，q，J＝8.8Hz)，1.44(3H，d，J＝6.6Hz)，1.42(9H，s)，MS(ESI)m/z：339(M+H)+。<步驟-2>：(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-3的步驟-2類似的方法，以94％的收率(220mg，透明無(wú)色油性)從(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.65mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.83(1H，s)，7.33(1H，d，J＝11.0Hz)，5.45(1H，brs)，4.82(2H，q，J＝8.0Hz)，2.61(3H，s)，1.50(3H，d，J＝7.3Hz)，1.49(9H，s)，MS(ESI)m/z：353(M+H)+。<步驟-3>：1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-N-甲基乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-3的步驟-3類似的方法，以95％的收率(170mg，白色固體)從(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.61mmol，步驟-2，單一對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.17(1H，d，J＝2.2Hz)，8.07(1H，dd，J＝11.0，2.2Hz)，5.13(2H，q，J＝8.8Hz)，4.40(1H，q，J＝6.6Hz)，2.42(3H，s)，1.57(3H，d，J＝6.6Hz)，1.61(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：253(M+H)+。胺-34：2-甲氧基-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙醛(nicotinaldehyde)通過(guò)與胺-2的步驟-1類似的方法，以28％的收率(2.11g，白色固體)從6-氯煙醛(5.25g，37.1mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta10.0(1H，s)，8.79(1H，d，J＝2.2Hz)，8.21(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，5.12(2H，q，J＝9.2Hz)。<步驟-2>：2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-乙烯基吡啶在-78℃和氮?dú)夥障?，將正丁基?5.14mL，13.4mmol)添加到甲基三苯基溴化膦(4.41g，12.34mmol)的四氫呋喃(51mL)懸浮液中。將反應(yīng)混合物加熱至室溫獲取深紅色葉立德(ylide)溶液。在冰冷下，在葉立德溶液中導(dǎo)入6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙醛(2.11g，10.3mmol，步驟-1)的四氫呋喃(10mL)中，并在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/醋酸乙酯(10：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得1.56g(75％的收率)的無(wú)色油性標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.10(1H，d，J＝2.6Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，6.65(1H，dd，J＝17.6，11.0Hz)，5.68(1H，d，J＝17.6Hz)，5.27(1H，d，J＝11.0Hz)，4.76(2H，q，J＝8.4Hz)，MS(ESI)m/z：204(M+H)+。<步驟-3>：1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙烷-1，2-二醇(單一對(duì)映異構(gòu)體)在200mL燒瓶中填滿叔丁醇(30mL)、水(30mL)及AD-mix-beta(10g，4.92mmol)。在室溫下攪拌產(chǎn)生兩個(gè)透明相。下部液相帶明黃色。將混合物冷卻至0℃。此時(shí)，溶解的鹽的一部分沉淀。一次性添加2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-乙烯基吡啶(1.00g，4.92mmol，步驟-2)，在0℃下將非均質(zhì)漿液強(qiáng)烈攪拌15小時(shí)。過(guò)濾白色沉淀物，并在減壓下去除濾液。用醋酸乙酯萃取殘留物，使其在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/醋酸乙酯(1：3)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得1.01g(86％的收率)的無(wú)色油性標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.11(1H，d，J＝2.2Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz)，4.79(1H，brs)，4.75(2H，q，J＝8.4Hz)，3.76-3.60(2H，m)，3.07(1H，brs)，2.55(1H，brs)，MS(ESI)m/z：238(M+H)+。<步驟-4>：2-羥基-2-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(單一對(duì)映異構(gòu)體)在室溫下，將1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙烷-1，2-二醇(1-(6-(2，2，2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl)ethane-1，2-diol)(1.01g，4.24mmol，步驟-3，單一對(duì)映異構(gòu)體)、對(duì)甲苯磺酰氯(0.97g，5.09mmol)及吡啶(3.43mL，42.4mmol)的二氯甲烷(21mL)混合物攪拌20小時(shí)。接著，將對(duì)甲苯磺酰氯(0.97g，5.09mmol)添加到反應(yīng)混合物中并攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/醋酸乙酯(2：1～1：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得1.64g(99％的收率)的無(wú)色油性標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：392(M+H)+。<步驟-5>：5-(環(huán)氧乙烷-2-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(單一對(duì)映異構(gòu)體)在室溫下，將2-羥基-2-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(1.66g，4.25mmol，步驟-4，單一對(duì)映異構(gòu)體)及碳酸鉀(1.76g，12.8mmol)的甲醇(43mL)混合物攪拌2小時(shí)。過(guò)濾白色沉淀物并在真空中濃縮濾液。將殘留物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮而獲得0.89g(95％的收率)的無(wú)色油性標(biāo)題化合物。該物料沒(méi)有進(jìn)一步提純而利用于下一個(gè)反應(yīng)(步驟-6)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.12(1H，d，J＝2.2Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，4.76(2H，q，J＝8.4Hz)，3.86(1H，dd，J＝4.0，2.6Hz)，3.18(1H，dd，J＝5.1，4.0Hz)，2.82(1H，dd，J＝5.1，2.6Hz)。<步驟-6>：2-疊氮-2-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙醇(單一對(duì)映異構(gòu)體)將疊氮化鈉(1.05g，16.2mmol)和高氯酸鋰(6.45g，60.7mmol)添加到5-(環(huán)氧乙烷-2-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(0.89g，4.04mmol，步驟-5，單一對(duì)映異構(gòu)體)的乙腈(100mL)溶液中并回流攪拌5小時(shí)。過(guò)濾白色沉淀物，并在真空中濃縮濾液。將殘留物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/醋酸乙酯(1：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得0.39g(37％的收率)的無(wú)色油性標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.12(1H，d，J＝2.3Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，6.91(1H，d，J＝8.6Hz)，4.77(2H，q，J＝8.6Hz)，4.66(1H，t，J＝6.3Hz)，3.76(2H，t，J＝6.3Hz)。<步驟-7>：2-氨基-2-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙醇鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-4的步驟-6類似的方法，以54％的收率(0.22g，白色固體)從2-疊氮-2-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙醇(0.39g，1.49mmol，步驟-6，單一對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.54(2H，brs)，8.30(1H，d，J＝2.2Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.06(1H，d，J＝8.4Hz)，5.01(2H，q，J＝9.2Hz)，4.32(1H，m)，3.72(2H，d，J＝5.6Hz)。<步驟-8>：(2-羥基-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-3的步驟-1類似的方法，以99％的收率(0.049g，白色固體)從2-氨基-2-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙醇鹽酸鹽(0.040g，0.147mmol，步驟-7，單一對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.10(1H，d，J＝2.2Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，5.31(1H，brs)，4.79-4.70(3H，m)，3.92-3.74(2H，m)，2.46(1H，brs)，1.42(9H，s)，MS(ESI)m/z：337(M+H)+。<步驟-9>：(2-甲氧基-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(單一對(duì)映異構(gòu)體)在室溫和氮?dú)夥障?，于黑暗中?2-羥基-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.049g，0.146mmol，步驟-8，單一對(duì)映異構(gòu)體)、氧化銀(0.68g，2.91mmol)、碘甲烷(0.36mL，5.83mmol)及乙腈(1mL)的混合物攪拌2天。將醋酸乙酯用作洗脫劑，在硅膠(NH-gel)上通過(guò)柱色譜法提純混合物而獲得0.046g(90％的收率)的無(wú)色糖漿標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.10(1H，s)，7.63(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，6.83(1H，d，J＝8.1Hz)，5.33(1H，brs)，4.78-4.70(3H，m)，3.65-3.51(2H，m)，3.35(3H，s)，1.42(9H，s)，MS(ESI)m/z：351(M+H)+。<步驟-10>：2-甲氧基-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)在室溫下，將(2-甲氧基-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.046g，0.131mmol，步驟-9，單一對(duì)映異構(gòu)體)與4M鹽酸醋酸乙酯溶液(4mL)的混合物攪拌2小時(shí)。去除溶劑之后，用甲醇(4mL)稀釋殘留物，應(yīng)用到強(qiáng)陽(yáng)離子交換柱(BondElute(注冊(cè)商標(biāo))SCX，1g/6mL，VarianInc.)中，并用甲醇(5mL)沖洗固相基質(zhì)。用1M氨水的甲醇(5mL)對(duì)混合物粗品進(jìn)行洗脫并在減壓下進(jìn)行濃縮而獲得0.030g(91％的收率)的標(biāo)題化合物無(wú)色糖漿。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta8.12(1H，d，J＝2.6Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，6.84(1H，d，J＝8.6Hz)，4.75(2H，q，J＝8.6Hz)，4.20-4.15(1H，m)，3.49-3.33(2H，m)，3.39(3H，s)，MS(ESI)m/z：251(M+H)+。胺-35：(5-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：6-氯-5-乙氧基煙酸甲酯通過(guò)與胺-4的步驟-2類似的方法，以43％的收率(0.68g，白色固體)從6-氯-5-羥基煙酸甲酯(1.37g，7.28mmol)和代替了碘甲烷的碘乙烷制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.58(1H，d，J＝1.8Hz)，7.75(1H，d，J＝1.8Hz)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，3.96(3H，s)，1.52(3H，t，J＝7.0Hz)，MS(ESI)m/z：216(M+H)+。<步驟-2>：5-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯通過(guò)與胺-2的步驟-1類似的方法，以44％的收率(0.33g，白色固體)從6-氯-5-乙氧基煙酸甲酯(0.58g，2.69mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta8.37(1H，d，J＝1.8Hz)，7.66(1H，d，J＝1.8Hz)，4.88(2H，q，J＝8.6Hz)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，3.92(3H，s)，1.48(3H，t，J＝7.0Hz)，MS(ESI)m/z：280(M+H)+。<步驟-3>：(5-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(0.30g，白色固體)從5-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(0.33g，1.19mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.65(1H，d，J＝1.4Hz)，7.19(1H，d，J＝1.4Hz)，4.83(2H，q，J＝8.8Hz)，4.64(2H，d，J＝4.7Hz)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，1.47(3H，t，J＝7.0Hz)，MS(ESI)m/z：252(M+H)+。<步驟-4>：5-(氯甲基)-3-乙氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-4類似的方法，以＞99％的收率(0.27g，白色固體)從(5-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(0.25g，1.19mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：270(M+H)。<步驟-5>：5-(疊氮甲基)-3-乙氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-5類似的方法，以87％的收率(0.28g，黃色油性)從5-(氯甲基)-3-乙氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(0.32g，1.18mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta7.63(1H，d，J＝2.0Hz)，7.08(1H，d，J＝2.0Hz)，4.83(2H，q，J＝8.6Hz)，4.29(2H，s)，4.11(2H，q，J＝6.9Hz)，1.47(3H，t，J＝6.9Hz)，MS(ESI)m/z：277(M+H)+。<步驟-6>：(5-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-4的步驟-6類似的方法，以49％的收率(0.14g，白色固體)從5-(疊氮甲基)-3-乙氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(0.28g，1.03mmol，步驟-5)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.25(2H，brs)，7.77(1H，d，J＝1.8Hz)，7.60(1H，d，J＝1.8Hz)，5.02(2H，q，J＝9.2Hz)，4.09(2H，q，J＝6.9Hz)，3.99(2H，s)，1.36(3H，t，J＝6.9Hz)，MS(ESI)m/z：251(M+H)+。胺-36：(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯通過(guò)與胺-2的步驟-1類似的方法，以65％的收率(0.94g，白色固體)從6-氯-5-甲氧基煙酸甲酯(1.10g，5.43mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.38(1H，d，J＝1.8Hz)，7.67(1H，d，J＝1.8Hz)，4.89(2H，q，J＝8.4Hz)，3.93(3H，s)，3.92(3H，s)，MS(ESI)m/z：266(M+H)+。<步驟-2>：(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(0.45g，白色固體)從5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(0.50g，1.89mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.65(1H，d，J＝1.6Hz)，7.20(1H，d，J＝1.6Hz)，4.83(2H，q，J＝8.4Hz)，4.66(2H，d，J＝5.9Hz)，3.90(3H，s)，1.67(1H，t，J＝5.9Hz)，MS(ESI)m/z：238(M+H)+。<步驟-3>：5-(氯甲基)-3-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-4類似的方法，以＞99％的收率(0.43g，白色固體)從(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(0.40g，1.67mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：256(M+H)+。<步驟-4>：5-(疊氮甲基)-3-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-5類似的方法，以91％的收率(0.45g，無(wú)色油性)從5-(氯甲基)-3-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(0.48g，1.89mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.64(1H，d，J＝1.8Hz)，7.09(1H，d，J＝1.8Hz)，4.85(2H，q，J＝8.4Hz)，4.31(2H，s)，3.91(3H，s)，MS(ESI)m/z：263(M+H)+。<步驟-5>：(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-4的步驟-6類似的方法，以61％的收率(0.29g，白色固體)從5-(疊氮甲基)-3-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(0.45g，1.72mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.44(2H，brs)，7.78(1H，d，J＝1.8Hz)，7.70(1H，d，J＝1.8Hz)，4.98(2H，q，J＝9.2Hz)，4.15-3.88(2H，m)，3.83(3H，s)，MS(ESI)m/z：237(M+H)+。胺-37：(2-嗎啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：2，2，2-三氟乙基2-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸鹽通過(guò)與胺-13的步驟-3類似的方法，以84％的收率(1.64g，白色固體)從2-氯-6-羥基煙酸(1.00g，5.76mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.26(1H，d，J＝8.4Hz)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，4.81(2H，q，J＝8.4Hz)，4.69(2H，q，J＝8.4Hz)。<步驟-2>：2，2，2-三氟乙基2-嗎啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸鹽在140℃和微波輻射下，將2，2，2-三氟乙基2-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸鹽(0.30g，0.89mmol，步驟-1)、嗎啉(0.77mL，8.89mmol)及三乙胺(0.62mL，4.44mmol)的四氫呋喃(2mL)混合物攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮而獲得0.35g(＞99％的收率)的黃色固體標(biāo)題化合物。該物料沒(méi)有進(jìn)一步提純而利用于下一個(gè)反應(yīng)(步驟-3)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.16(1H，d，J＝8.4Hz)，6.33(1H，d，J＝8.4Hz)，4.72(2H，q，J＝8.4Hz)，4.63(2H，q，J＝8.4Hz)，3.82(4H，t，J＝4.8Hz)，3.44(4H，t，J＝4.8Hz)mS(ESI)m/z：389(M+H)+。<步驟-3>：(2-嗎啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(0.26g，無(wú)色油性)從2，2，2-三氟乙基2-嗎啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸鹽(0.35g，0.90mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：293(M+H)+。<步驟-4>：2-((2-嗎啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮通過(guò)與胺-24的步驟-3類似的方法，以11％的收率(0.04g，白色固體)從(2-嗎啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(0.27g，0.92mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.87-7.84(2H，m)，7.78-7.73(2H，m)，7.43(1H，d，J＝8.1Hz)，6.48(1H，d，J＝8.1Hz)，4.86(2H，s)，4.72(2H，q，J＝8.4Hz)，3.38(4H，t，J＝4.8Hz)，3.15(4H，J＝4.8Hz)，MS(ESI)m/z：422(M+H)+。<步驟-5>：(2-嗎啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-24的步驟-4類似的方法，以＞99％的收率(0.03g，白色固體)從2-((2-嗎啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮(0.04g，0.10mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：292(M+H)+。胺-38：1-(5-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：6-氯-5-乙氧基煙酸通過(guò)與胺-21的步驟-2類似的方法，以98％的收率(0.68g，白色固體)從6-氯-5-乙氧基煙酸甲酯(0.74g，3.42mmol，胺-35的步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)delta8.45(1H，d，J＝1.5Hz)，7.84(1H，d，J＝1.5Hz)，4.24(2H，q，J＝7.7Hz)，1.38(3H，t，J＝7.7Hz)，MS(ESI)m/z：202(M+H)+。<步驟-2>：6-氯-5-乙氧基-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以94％的收率(0.77g，黃色油性)從6-氯-5-乙氧基煙酸(0.68g，3.35mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.37(1H，d，J＝2.0Hz)，7.56(1H，d，J＝2.0Hz)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，3.57(3H，s)，3.40(3H，s)，1.51(3H，t，J＝7.0Hz)，MS(ESI)m/z：245(M+H)+。<步驟-3>：1-(6-氯-5-乙氧基吡啶-3-基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以85％的收率(0.54g，白色固體)從6-氯-5-乙氧基-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺(0.77g，3.16mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta8.51(1H，d，J＝2.0Hz)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz)，4.19(2H，q，J＝7.8Hz)，2.64(3H，s)，1.51(3H，t，J＝7.8Hz)，MS(ESI)m/z：200(M+H)+。<步驟-4>：1-(5-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮通過(guò)與胺-2的步驟-1類似的方法，以81％的收率(0.58g，白色固體)從1-(6-氯-5-乙氧基吡啶-3-基)乙酮(0.54g，2.69mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta8.31(1H，d，J＝1.8Hz)，7.65(1H，d，J＝1.8Hz)，4.89(2H，q，J＝9.5Hz)，4.15(2H，q，J＝7.7Hz)，2.59(3H，s)，1.48(3H，t，J＝7.7Hz)，MS(ESI)m/z：264(M+H)+。<步驟-5>：(R)-N-(1-(5-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以93％的收率(0.75g，無(wú)色油性)從1-(5-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮(0.58g，2.19mmol，步驟-4)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.67(1H，d，J＝1.8Hz)，7.15(1H，d，J＝1.8Hz)，4.82(2H，q，J＝8.4Hz)，4.67-4.43(1H，m)，4.10(2H，q，J＝7.0Hz)，3.36(1H，brs)，1.53(3H，d，J＝6.6Hz)，1.46(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26(9H，s)，MS(ESI)m/z：369(M+H)+。<步驟-6>：1-(5-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以81％的收率(0.50g，白色固體)從(R)-N-(1-(5-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(0.75g，2.04mmol，步驟-5)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)delta8.39(2H，brs)，7.80(1H，d，J＝1.8Hz)，7.66(1H，d，J＝1.8Hz)，5.02(2H，q，J＝10.3Hz)，4.48-4.37(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7.7Hz)，1.52(3H，d，J＝7.3Hz)，1.37(3H，t，J＝7.7Hz)，MS(ESI)m/z：265(M+H)+。胺-39：1-(2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯通過(guò)與胺-3的步驟-1類似的方法，以90％的收率(130mg，白色固體)從(2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺(100mg，0.42mmol，胺-24的步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.53(1H，d，J＝8.1Hz)，6.38(1H，d，J＝8.0Hz)，4.95(1H，brs)，4.73(2H，q，J＝8.8Hz)，4.18(2H，d，J＝5.1Hz)，3.94(3H，s)，1.44(9H，s)，MS(ESI)m/z：337(M+H)+。<步驟-2>：((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯通過(guò)與胺-3的步驟-2類似的方法，以80％的收率(100mg，透明無(wú)色油性)從((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.36mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.43(1H，brs)，6.40(1H，d，J＝8.0Hz)，4.74(2H，q，J＝8.8Hz)，4.32(2H，brs)，3.93(3H，s)，2.85(3H，s)，1.46(9H，s)，MS(ESI)m/z：351(M+H)+。<步驟-3>：1-(2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-3的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(74mg，白色固體)從((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.26mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.75(2H，brs)，7.84(1H，d，J＝8.0Hz)，6.62(1H，d，J＝8.0Hz)，5.05(2H，q，J＝8.8Hz)，4.02(2H，s)，3.95(3H，s)，3.33(3H，s)，MS(ESI)m/z：251(M+H)+。胺-40：(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：2，2，2-三氟乙基2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸鹽通過(guò)與胺-37的步驟-2類似的方法，以＞99％的收率(0.71g，黃色油性)從2，2，2-三氟乙基2-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸鹽(0.75g，2.04mmol，胺-37的步驟-1)和代替了嗎啉的1-甲基哌嗪制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.11(1H，d，J＝8.4Hz)，6.27(1H，d，J＝8.4Hz)，4.71(2H，q，J＝8.4Hz)，4.63(2H，q，J＝8.4Hz)，3.47(4H，t，J＝5.1Hz))，2.51(4H，t，J＝5.1Hz)，2.33(3H，s)，MS(ESI)m/z：402(M+H)+。<步驟-2>：(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(0.76g，無(wú)色油性)從2，2，2-三氟乙基2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸鹽(0.99g，2.48mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：306(M+H)+。<步驟-3>：2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮通過(guò)與胺-24的步驟-3類似的方法，以83％的收率(0.90g，白色固體)從(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(0.76g，2.45mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta7.91-7.83(4H，m)，7.42(1H，d，J＝8.4Hz)，6.48(1H，d，J＝8.4Hz)，4.94(2H，q，J＝9.2Hz)，4.70(2H，s)，3.12(4H，m)，2.45(4H，m)，2.21(3H，s)，MS(ESI)m/z：435(M+H)+。<步驟-4>：(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-24的步驟-4類似的方法，以＞99％的收率(0.78g，黃色固體)從2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮(0.90g，2.06mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：305(M+H)+。胺-41：(2-(哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺<步驟-1>：2，2，2-三氟乙基2-(哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸鹽通過(guò)與胺-37的步驟-2類似的方法，以＞99％的收率(0.70g，無(wú)色油性)從2，2，2-三氟乙基2-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸鹽(0.75g，2.04mmol，胺-37的步驟-1)和代替了嗎啉的1-甲基哌嗪制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta8.07(1H，d，J＝8.6Hz)，6.21(1H，d，J＝8.6Hz)，4.72(2H，q，J＝8.6Hz)，4.62(2H，q，J＝8.6Hz)，3.40(4H，brs)，1.66(4H，brs)，1.55(2H，brs)，MS(ESI)m/z：387(M+H)+。<步驟-2>：(2-(哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(0.53g，無(wú)色油性)從2，2，2-三氟乙基2-(哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸鹽(0.70g，1.81mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：291(M+H)+。<步驟-3>：2-((2-(哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮通過(guò)與胺-24的步驟-3類似的方法，以75％的收率(0.58g，白色固體)從(2-(哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(0.53g，1.83mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta7.32-7.25(4H，m)，6.82(1H，d，J＝8.4Hz)，5.85(1H，d，J＝8.4Hz)，4.35(2H，q，J＝9.2Hz)，4.11(2H，s)，1.91(4H，m)，1.06(4H，m)，0.99(2H，m)，MS(ESI)m/z：420(M+H)+。<步驟-4>：(2-(哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺通過(guò)與胺-24的步驟-4類似的方法，以＞99％的收率(0.40g，無(wú)色油性)從2-((2-(哌啶-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮(0.58g，1.38mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.42(2H，brs)，7.91(1H，d，J＝8.1Hz)，6.65(1H，d，J＝8.1Hz)，4.98(2H，q，J＝9.2Hz)，3.95(2H，d，J＝5.5Hz)，3.01(4H，m)，1.64(4H，m)，1.56(2H，m)。胺-42：(5-氟-2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺<步驟-1>：2-氯-5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯通過(guò)與胺-4的步驟-2類似的方法，以55％的收率(1.7g，白色固體)從2-氯-5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸(3.0g，11.0mmol，胺-12的步驟-1)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：288(M+H)+。<步驟-2>：5-氟-2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯通過(guò)與胺-27的步驟-3類似的方法，以75％的收率(280mg，透明無(wú)色油性)從2-氯-5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(400mg，1.4mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.95(1H，d，J＝10.2Hz)，4.88(2H，q，J＝8.0Hz)，3.90(3H，s)，2.72(3H，s)。<步驟-3>：(5-氟-2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以94％的收率(240mg，透明無(wú)色油性)從5-氟-2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(280mg，1.0mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.46(1H，d，J＝10.3Hz)，4.82(2H，q，J＝8.8Hz)，4.65(2H，s)，2.39(3H，s)，MS(ESI)m/z：240(M+H)+。<步驟-4>：2-((5-氟-2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮通過(guò)與胺-24的步驟-3類似的方法，以81％的收率(290mg，白色固體)從(5-氟-2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(230mg，1.0mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.90-7.82(2H，m)，7.80-7.70(2H，m)，7.44(1H，d，J＝10.3Hz)，4.85-4.75(4H，m)，2.59(3H，s)，MS(ESI)m/z：369(M+H)+。<步驟-5>：(5-氟-2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺通過(guò)與胺-24的步驟-4類似的方法，以94％的收率(170mg，白色固體)從2-((5-氟-2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮(280mg，0.77mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.43(1H，d，J＝10.3Hz)，4.82(2H，q，J＝8.8Hz)，3.81(2H，s)，2.39(3H，s)，1.31(2H，brs)。胺-43：(R)-(6-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：(R)-6-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)煙腈通過(guò)與胺-1的步驟-1類似的方法，以76％的收率(592mg，無(wú)色油性)從6-氯煙腈(500mg，3.61mmol)和代替了2，2，2-三氟乙醇的(R)-1，1，1-三氟丙烷-2-醇制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.48(1H，d，J＝2.6Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，5.81(1H，七重線，J＝6.6Hz)，1.52(3H，d，J＝6.6Hz)。<步驟-2>：(R)-(6-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-2的步驟-2類似的方法，以83％的收率(98mg，橘黃色固體)從(R)-6-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)煙腈(100mg，0.46mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.43(2H，brs)，8.29(1H，d，J＝2.5Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.4，2.5Hz)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，5.90(1H，七重線，J＝6.6Hz)，4.03-3.96(2H，m)，1.43(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：221(M+H)+。胺-44：(5-氟-2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺<步驟-1>：5-氟-2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯在0℃下，在2-氯-5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(1.1g，3.9mmol，胺-42的步驟-1)的THF(35mL)攪拌懸浮液中添加甲醇鈉(0.32g，5.8mmol)。在60℃下將混合物攪拌2小時(shí)并冷卻至室溫。將混合物注入到水中，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并使其在硫酸鈉上干燥。在減壓下去除有機(jī)溶劑。將正己烷/醋酸乙酯(9：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得310mg(28％的收率)的白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.02(1H，d，J＝9.5Hz)，4.83(2H，q，J＝8.1Hz)，4.01(3H，s)，3.88(3H，s)，MS(ESI)m/z：284(M+H)+。<步驟-2>：(5-氟-2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以97％的收率(370mg，透明無(wú)色油性)從5-氟-2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(430mg，1.5mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.47(1H，d，J＝9.5Hz)，4.75(2H，q，J＝8.8Hz)，4.65-4.60(2H，m)，3.99(3H，s)，1.92(1H，brs)，MS(ESI)m/z：256(M+H)+。<步驟-3>：2-((5-氟-2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮通過(guò)與胺-24的步驟-3類似的方法，以41％的收率(230mg，白色固體)從(5-氟-2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(370mg，1.4mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.90-7.80(2H，m)，7.75-7.70(2H，m)，7.40(1H，d，J＝10.3Hz)，4.81(2H，s)，4.73(2H，q，J＝8.8Hz)，3.97(3H，s)，MS(ESI)m/z：385(M+H)+。<步驟-4>：(5-氟-2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺通過(guò)與胺-24的步驟-4類似的方法，以95％的收率(170mg，白色固體)從2-((5-氟-2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮(270mg，0.70mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.40(1H，d，J＝9.5Hz)，4.75(2H，q，J＝8.8Hz)，3.98(3H，s)，3.77(2H，s)，1.55(2H，brs)。胺-45：(2-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：2-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸乙酯將乙醇鈉(1.4mL，3.55mmol，在乙醇中為20％)添加到2，2，2-三氟乙基2-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸鹽(400mg，1.19mmol，胺-37的步驟-1)的四氫呋喃(15mL)溶液中并在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/醋酸乙酯(7：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得305mg(88％的收率)白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.20(1H，d，J＝8.2Hz)，7.26(1H，d，J＝8.2Hz)，4.75(2H，q，J＝8.4Hz)，4.45(2H，q，J＝7.0Hz)，4.32(2H，q，J＝7.0Hz)，1.45(3H，t，J＝7.0Hz)，1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，MS(ESI)m/z：294(M+H)+。<步驟-2>：(2-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(267mg，白色固體)從2-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸乙酯(305mg，1.04mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.53(1H，d，J＝7.8Hz)，6.40(1H，d，J＝7.8Hz)，4.72(2H，q，J＝8.8Hz)，4.59(2H，d，J＝6.6Hz)，4.40(2H，q，J＝7.0Hz)，2.13(1H，t，J＝6.6Hz)，1.41(3H，t，J＝7.0Hz)，MS(ESI)m/z：252(M+H)+。<步驟-3>：2-((2-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮通過(guò)與胺-24的步驟-3類似的方法，以79％的收率(321mg，白色固體)從(2-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(267mg，1.06mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.91-7.80(2H，m)，7.75-7.63(2H，m)，7.53(1H，d，J＝7.9Hz)，6.35(1H，d，J＝7.9Hz)，4.80(2H，s)，4.68(2H，q，J＝8.4Hz)，4.33(2H，q，J＝7.3Hz)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：381(M+H)+。<步驟-4>：(2-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-24的步驟-4類似的方法，以76％的收率(184mg，白色固體)從2-((2-乙氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮(321mg，0.84mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.11(2H，brs)，7.79(1H，d，J＝7.9Hz)，6.57(1H，d，J＝7.9Hz)，5.01(2H，q，J＝9.2Hz)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，3.93-3.79(2H，m)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，MS(ESI)m/z：251(M+H)+。胺-46：(5-(1-氨基乙基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯通過(guò)與胺-4的步驟-2類似的方法，以88％的收率(2.87g，白色固體)從5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸(3.08g，13.1mmol，胺-17的步驟-1)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：250(M+H)+。<步驟-2>：5-(溴甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯在85℃下，將N-溴代琥珀酰亞胺(464mg，2.61mmol)、2，2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)(16mg，0.10mmol)及5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(500mg，2.01mmol，步驟-1)的二氯乙烷(10mL)攪拌4小時(shí)。冷卻至室溫之后，將反應(yīng)混合物注入到水中，用二氯乙烷萃取，使其在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/醋酸乙酯(10：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得658mg(＞99％的收率)的無(wú)色油性標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：329(M+H)+。<步驟-3>：5-(乙酰氧基甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯在130℃下，將5-(溴甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(0.68g，2.07mmol，步驟-2)與醋酸鈉(0.51g，6.20mmol的DMA(10mL)混合物攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫之后，將反應(yīng)混合物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/醋酸乙酯(6：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得0.35g(56％的收率)的無(wú)色油性標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：308(M+H)+。<步驟-4>：5-(羥基甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸通過(guò)與胺-21的步驟-2類似的方法，以＞99％的收率(0.29g，白色固體)從5-(乙酰氧基甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(0.35g，1.15mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：252(M+H)+。<步驟-5>：5-(羥基甲基)-N-甲氧基-N-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以41％的收率(0.14g，無(wú)色油性)從5-(羥基甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸(0.29g，1.15mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：295(M+H)+。<步驟-6>：1-(5-(羥基甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以97％的收率(0.12g，無(wú)色油性)從5-(羥基甲基)-N-甲氧基-N-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺(0.14g，0.48mmol，步驟-5)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：250(M+H)+。<步驟-7>：(5-乙?；?2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)醋酸甲酯在室溫下，將1-(5-(羥基甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮(0.16g，0.64mmol，步驟-6)、乙酸酐(0.18mL，1.91mmol)及三乙胺(0.44mL，3.19)的二氯甲烷(4mL)混合物攪拌3天。將反應(yīng)混合物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮而獲得0.16g(86％的收率)的無(wú)色油性標(biāo)題化合物。該物料沒(méi)有進(jìn)一步提純而利用于下一個(gè)反應(yīng)(步驟-8)。MS(ESI)m/z：292(M+H)+。<步驟-8>：(R)-N-(1-(5-(羥基甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以57％的收率(0.11g，無(wú)色油性)從(5-乙酰基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)醋酸甲酯(0.16g，0.55mmol，步驟-7)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：355(M+H)+。<步驟-9>：(5-(1-氨基乙基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以＞99％的收率(0.09g，白色固體)從(R)-N-(1-(5-(羥基甲基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(0.11g，0.32mmol，步驟-8)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：251(M+H)+。胺-47：(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以99％的收率(0.70g，無(wú)色油性)從5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(0.80g，3.21mmol，胺-46的步驟-1)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：222(M+H)+。<步驟-2>：5-(氯甲基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-4類似的方法，以99％的收率(0.75g，白色固體)從(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(0.70g，3.18mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。<步驟-3>：5-(疊氮甲基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-5類似的方法，以99％的收率(0.77g，無(wú)色油性)從5-(氯甲基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(0.75g，3.15mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。<步驟-4>：(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-4的步驟-6類似的方法，以46％的收率(0.37g，白色固體)從5-(疊氮甲基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(0.77g，3.12mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.41(2H，brs)，8.12(1H，d，J＝2.2Hz)，7.80(1H，d，J＝1.5Hz)，5.02(2H，q，J＝9.2Hz)，3.96(2H，s)，2.18(3H，s)，MS(ESI)m/z：221(M+H)+。胺-48：N-甲基-1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-3的步驟-1類似的方法，以95％的收率(71mg，白色固體)從1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)(60mg，0.22mmol，胺-17)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.91(1H，brs)，7.39(1H，brs)，4.87-4.63(4H，m)，2.23(3H，s)，1.45-1.42(3H，m)，1.42(9H，s)，MS(ESI)m/z：335(M+H)+。<步驟-2>：甲基(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-3的步驟-2類似的方法，以92％的收率(68mg，無(wú)色油性)從(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(單一對(duì)映異構(gòu)體)(71mg，0.21mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.87(1H，d，J＝2.2Hz)，7.36(1H，d，J＝2.2Hz)，5.51-5.32(1H，m)，4.75(2H，q，J＝8.8Hz)，2.58(3H，s)，2.22(3H，s)，1.49(9H，s)，1.49-1.47(3H，m)，MS(ESI)m/z：349(M+H)+。<步驟-3>：N-甲基-1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-3的步驟-3類似的方法，以68％的收率(38mg，白色固體)從甲基(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(單一對(duì)映異構(gòu)體)(68mg，0.19mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.13(1H，d，J＝2.2Hz)，7.83(1H，d，J＝2.2Hz)，5.02(2H，q，J＝9.2Hz)，4.34-4.24(1H，m)，2.39(3H，s)，2.20(3H，s)，1.53(3H，d，J＝7.0Hz)，MS(ESI)m/z：249(M+H)+。胺-49：N-甲基-1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯通過(guò)與胺-3的步驟-1類似的方法，以87％的收率(65mg，白色固體)從(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽(60mg，0.23mmol，胺-47)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.86(1H，brs)，7.41(1H，brs)，4.84-4.68(3H，m)，4.26-4.18(2H，m)，2.22(3H，s)，1.46(9H，s)，MS(ESI)m/z：321(M+H)+。<步驟-2>：甲基((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯通過(guò)與胺-3的步驟-2類似的方法，以＞99％的收率(68mg，無(wú)色油性)從((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.20mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.84-7.81(1H，m)，7.41-7.34(1H，m)，4.75(2H，q，J＝8.4Hz)，4.32(2H，brs)，2.79(3H，brs)，2.23(3H，s)，1.49(9H，s)，MS(ESI)m/z：335(M+H)+。<步驟-3>：N-甲基-1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-3的步驟-3類似的方法，以84％的收率(47mg，白色固體)從甲基((5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(68mg，0.20mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.96(1H，m)，8.12(1H，d，J＝2.6Hz)，7.79(1H，d，J＝2.6Hz)，5.02(2H，q，J＝9.2Hz)，4.06(2H，t，J＝5.9Hz)，2.54-2.48(3H，m)，2.19(3H，s)，MS(ESI)m/z：235(M+H)+。胺-50：(3-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：5-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶通過(guò)與胺-1的步驟-1類似的方法，以12％的收率(0.55g，無(wú)色油性)從2-氯-5-甲基吡啶(3.00g，23.5mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.93(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，6.76(1H，d，J＝8.4Hz)，4.72(2H，q，J＝8.8Hz)，2.26(3H，s)。<步驟-2>：5-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶1-氧化物在室溫下，將5-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(0.55g，2.88mmol，步驟-1)與間氯過(guò)氧苯甲酸(1.66g，5.77mmol)的二氯甲烷(50mL)混合物攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入到2M氫氧化鈉中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將醋酸乙酯/甲醇(10：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得0.14g(24％的收率)的白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.08(1H，s)，7.10(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，4.84(2H，q，J＝8.4Hz)，2.28(3H，s)，MS(ESI)m/z：208(M+H)+。<步驟-3>：3-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-氰基吡啶將氰化三甲基硅烷(0.19mL，1.40mmol)滴加到5-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶1-氧化物(0.14g，0.70mmol，步驟-2)與二甲基氨基甲酰氯(0.1mL，1.05mmol)的乙腈(10mL)溶液中，并在室溫下攪拌2天。接著，將氰化三甲基硅烷(0.19mL，1.40mmol)和二甲基氨基甲酰氯(0.1mL，1.05mmol)添加到反應(yīng)混合物中并回流攪拌20小時(shí)。冷卻到室溫之后，將反應(yīng)混合物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/醋酸乙酯(2：1～1：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得44mg(29％的收率)的無(wú)色油性標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.61(1H，d，J＝8.4Hz)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，4.74(2H，q，J＝8.4Hz)，2.50(3H，s)。<步驟-4>：(3-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-2的步驟-2類似的方法，以69％的收率(36mg，白色固體)從3-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-氰基吡啶(44mg，0.20mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：221(M+H)+。胺-51：(4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：2-氯-4-甲基吡啶1-氧化物通過(guò)與胺-50的步驟-2類似的方法，以28％的收率(0.94g，黃色油性)從2-氯-4-甲基吡啶(3.00g，23.5mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.25(1H，d，J＝6.6Hz)，7.32(1H，d，J＝2.2Hz)，7.02(1H，dd，J＝6.6，2.2Hz)，2.36(3H，s)，MS(ESI)m/z：144(M+H)+。<步驟-2>：4-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶1-氧化物通過(guò)與胺-1的步驟-1類似的方法，以12％的收率(166mg，白色固體)從2-氯-4-甲基吡啶1-氧化物(0.94g，6.51mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.09(1H，d，J＝6.6Hz)，7.27-6.90(2H，m)，4.90(2H，q，J＝8.4Hz)，2.36(3H，s)，MS(ESI)m/z：208(M+H)+。<步驟-3>：4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-氰基吡啶通過(guò)與胺-50的步驟-3類似的方法，以21％的收率(36mg，無(wú)色油性)從4-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶1-氧化物(166mg，0.80mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta7.22(1H，s)，6.89(1H，s)，4.74(2H，q，J＝8.6Hz)，2.37(3H，s)，MS(ESI)m/z：217(M+H)+。<步驟-4>：(4-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-2的步驟-2類似的方法，以69％的收率(43mg，白色固體)從3-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-氰基吡啶(36mg，0.20mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.21(2H，brs)，7.00(1H，s)，6.81(1H，s)，5.13(2H，q，J＝9.2Hz)，4.08(2H，s)，2.31(3H，s)，MS(ESI)m/z：221(M+H)+。胺-52：(5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)煙酸通過(guò)與胺-1的步驟-1類似的方法，以83％的收率(4.12g，白色固體)從5，6-二氯煙酸(4.00g，20.8mmol)和代替了2，2，2-三氟乙醇的2，2-二氟乙醇制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta13.4(1H，brs)，8.65(1H，d，J＝1.8Hz)，8.28(1H，d，J＝1.8Hz)，6.44(1H，tt，J＝54.3，3.3Hz)，4.73(2H，td，J＝15.0，3.3Hz)，MS(ESI)m/z：236(M-H)-。<步驟-2>：5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)煙酸甲酯通過(guò)與胺-27的步驟-2類似的方法，以99％的收率(1.57g，白色固體)從5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)煙酸(1.5g，6.31mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.68(1H，d，J＝2.2Hz)，8.33(1H，d，J＝2.2Hz)，6.44(1H，tt，J＝54.3，3.3Hz)，4.74(2H，td，J＝14.7，3.3Hz)，3.86(3H，s)，MS(ESI)m/z：252(M+H)+。<步驟-3>：(5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以62％的收率(0.87g，無(wú)色油性)從5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)煙酸甲酯(1.57g，6.25mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.99(1H，d，J＝2.2Hz)，7.74(1H，d，J＝2.2Hz)，6.16(1H，tt，J＝55.4，4.4Hz)，4.65(2H，d，J＝5.5Hz)，4.60(2H，td，J＝13.2，4.0Hz)，MS(ESI)m/z：224(M+H)+。<步驟-4>：2-((5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮通過(guò)與胺-24的步驟-3類似的方法，以93％的收率(1.27g，白色固體)從(5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(0.87g，3.88mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.14-7.81(6H，m)，6.38(1H，tt，J＝54.7，3.3Hz)，4.75(2H，s)，4.62(2H，td，J＝15.0，3.3Hz)，MS(ESI)m/z：353(M+H)+。<步驟-5>：(5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-24的步驟-4類似的方法，以91％的收率(0.85g，白色固體)從2-((5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮(1.27g，3.60mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.43(2H，brs)，8.24(1H，d，J＝2.2Hz)，8.16(1H，d，J＝2.2Hz)，6.14(1H，tt，J＝54.3，3.3Hz)，4.67(2H，td，J＝15.0，3.3Hz)，4.03(2H，m)，MS(ESI)m/z：223(M+H)+。胺-53：1-(5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以70％的收率(3.38g，無(wú)色油性)從5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)煙酸(4.07g，3.60mmol，胺-52的步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.50(1H，d，J＝1.8Hz)，8.11(1H，d，J＝1.8Hz)，6.17(1H，tt，J＝55.4，4.0Hz)，4.64(2H，td，J＝13.2，4.0Hz)，4.68(3H，s)，3.37(3H，s)，MS(ESI)m/z：281(M+H)+。<步驟-2>：1-(5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(2.84g，白色固體)從5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺(3.38g，3.60mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.74(1H，d，J＝2.3Hz)，8.34(1H，d，J＝2.3Hz)，6.43(1H，tt，J＝54.4，3.3Hz)，4.75(2H，td，J＝14.8，3.3Hz)，2.57(3H，s)，MS(ESI)m/z：236(M+H)+。<步驟-3>：(R)-N-(1-(5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以85％的收率(3.56g，白色固體)從1-(5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮(2.88g，12.2mmol，步驟-2)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.00(1H，d，J＝2.2Hz)，7.68(1H，d，J＝2.2Hz)，6.15(1H，tt，J＝55.8，4.4Hz)，4.58(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，4.52(1H，m)，3.37(1H，brs)，1.51(3H，d，J＝6.6Hz)，1.22(9H，s)，MS(ESI)m/z：341(M+H)+。<步驟-4>：1-(5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以87％的收率(2.49g，白色固體)從(R)-N-(1-(5-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(3.56g，10.5mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.57(2H，brs)，8.27(1H，d，J＝2.2Hz)，8.20(1H，d，J＝2.2Hz)，6.41(1H，tt，J＝54.3，3.3Hz)，4.67(2H，td，J＝15.0，3.7Hz)，4.46(1H，q，J＝6.6Hz)，1.52(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：237(M+H)+。胺-54：(6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：5-(氯甲基)-2-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-4類似的方法，以＞99％的收率(550mg，棕色油性)從(6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇(500mg，2.1mmol)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：258(M+H)+。<步驟-2>：5-(疊氮甲基)-2-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-5類似的方法，以50％的收率(280mg，透明無(wú)色油性)從5-(氯甲基)-2-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶(540mg，2.1mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.10(1H，d，J＝2.9Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.87(1H，d，J＝8.0Hz)，6.01(1H，tt，J＝53.5，5.1Hz)，4.75(2H，tt，J＝12.5，1.5Hz)，4.32(2H，s)，MS(ESI)m/z：265(M+H)+。<步驟-3>：(6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽在5-(疊氮甲基)-2-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶(110mg，2.1mmol，步驟-2)的甲醇(3.5mL)與2M鹽酸(0.2mL)的攪拌溶液中添加10％碳鈀(10mg)。在室溫和氫氣氛(1atm)下將混合物攪拌4小時(shí)。用硅藻土墊過(guò)濾混合物并用甲醇洗滌。在真空中濃縮濾液而獲得110mg(93％的收率)的白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.39(3H，brs)，8.31(1H，d，J＝2.2Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，6.68(1H，tt，J＝52.0，5.9Hz)，4.88(2H，t，J＝14.6Hz)，4.01(2H，s)。胺-55：(4-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：4-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-氰基吡啶在微波輻射下，將5-溴-4-甲基-2-氰基吡啶(0.30g，1.52mmol)、2，2，2-三氟乙醇(0.55mL，7.61mmol)、碘化銅(I)(0.029g，0.152mmol)及1，10-二氮雜菲(0.03g)的混合物攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/醋酸乙酯(4：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得26.5mg(8％的收率)的無(wú)色油性標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.22(1H，s)，7.55(1H，s)，4.53(2H，q，J＝7.7Hz)，2.34(3H，s)，MS(ESI)m/z：217(M+H)+。<步驟-2>：(4-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-2的步驟-2類似的方法，以58％的收率(18mg，白色固體)從4-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-氰基吡啶(27mg，0.12mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：221(M+H)+。胺-56：(6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)煙酸甲酯在0℃下，在氫化鈉(3.9g，96mmol，在油中為60％)的N，N-二甲基乙酰胺(160mL)攪拌懸浮液中滴加2，2，3，3，3-五氟丙烷-1-醇(6.4mL，64mmol)。攪拌10分鐘之后，在0℃下滴加6-氯煙酸甲酯(5.5g，32mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10mL)溶液，并在室溫下將混合物攪拌30分鐘。接著，在90℃下將混合物攪拌2小時(shí)。冷卻到室溫之后，添加2M含水氫氧化鈉(pH約為6)。用正己烷/醋酸乙酯(1：2，200mL)萃取混合物。用水、鹽水洗滌有機(jī)層，并使其在硫酸鈉上干燥。在減壓下濃縮有機(jī)溶劑，將正己烷/醋酸乙酯(30：1)用作洗脫劑，在胺膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得3.1g(34％的收率)的棕色油性標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：286(M+H)+。<步驟-2>：(6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以83％的收率(2.3g，白色固體)從6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)煙酸甲酯(3.1g，10.8mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.12(1H，d，J＝2.2Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.0，2.2Hz)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz)，4.84(2H，t，J＝13.2Hz)，4.66(2H，s)，1.76(1H，brs)，MS(ESI)m/z：258(M+H)+。<步驟-3>：5-(氯甲基)-2-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-4類似的方法，以＞99％的收率(2.5g，棕色油性)從(6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇(2.3g，8.9mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：240(M-Cl)+。<步驟-4>：5-(疊氮甲基)-2-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-5類似的方法，以69％的收率(1.7g，白色固體)從5-(氯甲基)-2-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶(2.5g，8.9mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.10(1H，d，J＝2.2Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.90(1H，d，J＝8.1Hz)，4.85(2H，t，J＝13.9Hz)，4.32(2H，s)。<步驟-4>：(6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-54的步驟-3類似的方法，以90％的收率(1.8g，白色固體)從5-(疊氮甲基)-2-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶(1.7g，6.1mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.36(3H，brs)，8.31(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.0Hz)，7.05(1H，d，J＝8.1Hz)，5.13(2H，t，J＝12.5Hz)，4.06-3.98(2H，m)。胺-57：1-(6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：N-甲氧基-N-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)煙酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以87％的收率(7.0g，淺棕色油性)從6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)煙酸(6.9g，27.0mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.62(1H，d，J＝2.2Hz)，8.06(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.86(1H，d，J＝8.1Hz)，6.01(1H，tt，J＝52.7，4.4Hz)，4.79(2H，tt，J＝12.5，1.5Hz)，3.58(3H，s)，3.38(3H，s)，MS(ESI)m/z：297(M+H)+。<步驟-2>：1-(6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以94％的收率(5.6g，棕色油性)從N-甲氧基-N-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)煙酰胺(7.0g，24.0mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.76(1H，d，J＝2.2Hz)，8.21(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，6.00(1H，tt，J＝52.7，4.4Hz)，4.83(2H，t，J＝13.2Hz)，2.60(3H，s)，MS(ESI)m/z：252(M+H)+。<步驟-3>：(R)-2-甲基-N-(1-(6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以76％的收率(6.0g，淺棕色油性)從1-(6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙酮(5.6g，22.2mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.13(1H，d，J＝2.2Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，6.01(1H，tt，J＝53.5，5.1Hz)，4.74(2H，t，J＝13.2Hz)，4.60-4.50(1H，m)，3.36(1H，brs)，1.52(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(9H，s)，MS(ESI)m/z：357(M+H)+，355(M-H)-。<步驟-4>：1-(6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以93％的收率(5.1g，白色固體)從(R)-2-甲基-N-(1-(6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(5.1g，16.8mmol，單一非對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.62(3H，brs)，8.33(1H，d，J＝2.2Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.03(1H，d，J＝8.1Hz)，6.68(1H，tt，J＝51.3，5.9Hz)，4.88(2H，t，J＝14.6Hz)，4.50-4.30(1H，m)，1.53(3H，d，J＝6.6Hz)。胺-58：1-(3-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：3-氯-N-甲氧基-N-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以98％的收率(1.2g，白色固體)從3-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸(1.0g，3.9mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.85(1H，d，J＝2.2Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.96(1H，d，J＝8.1Hz)，4.47(2H，q，J＝7.3Hz)，3.56(3H，s)，3.36(3H，s)，MS(ESI)m/z：298(M+H)+。<步驟-2>：1-(3-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(1.2g，淺黃色固體)從3-氯-N-甲氧基-N-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺(1.2g，3.9mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.03(1H，d，J＝2.2Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.99(1H，d，J＝8.0Hz)，4.49(2H，q，J＝8.1Hz)，2.58(3H，s)。<步驟-3>：(R)-N-(1-(3-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以58％的收率(940mg，透明無(wú)色油性)從1-(3-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙酮(390mg，1.6mmol，步驟-2)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.39(1H，d，J＝2.2Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，4.53-4.45(1H，m)，4.39(2H，q，J＝8.0Hz)，3.35(1H，brs)，1.49(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(9H，s)，MS(ESI)m/z：358(M+H)+。<步驟-4>：1-(3-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以62％的收率(470mg，白色固體)從(R)-N-(1-(3-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(940mg，2.6mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.31(3H，brs)，7.65(1H，s)，7.46(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34(1H，d，J＝8.1Hz)，4.90(2H，q，J＝8.8Hz)，4.45-4.30(1H，m)，1.47(3H，d，J＝6.6Hz)。胺-59：(6-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：(3，3，3-三氟丙基)溴化鎂將鎂(0.30g，12.4mmol)添加到直火干燥(flamedried)燒瓶中。將3-溴-1，1，1-三氟丙烷(1.2mL，11.3mmol)和四氫呋喃(11mL)添加到燒瓶中并回流攪拌2小時(shí)。該物料利用于下一個(gè)反應(yīng)(步驟-2)。<步驟-2>：6-(3，3，3-三氟丙基)煙酸甲酯將(3，3，3-三氟丙基)溴化鎂(8.16mL，8.16mmol，步驟-1)添加到6-氯煙酸甲酯(0.70g，4.08mmol)、三乙酰丙酮鐵(III)(0.14g，0.41mmol)及1-甲基-2-吡咯烷酮(0.23mL，2.39mmol)的四氫呋喃(23mL)溶液中并在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/醋酸乙酯(3：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得0.95g(99％的收率)的白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta9.14(1H，d，J＝2.2Hz)，8.22(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，7.27(1H，d，J＝8.1Hz)，3.95(3H，s)，3.13-3.08(2H，m)，2.71-2.55(2H，m)，MS(ESI)m/z：234(M+H)+。<步驟-3>：(6-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(0.35g，無(wú)色油性)從6-(3，3，3-三氟丙基)煙酸甲酯(0.4g，1.72mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.50(1H，d，J＝2.2Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，7.18(1H，d，J＝8.1Hz)，4.71(2H，s)，3.06-3.00(2H，m)，2.66-2.50(2H，m)，2.17(1H，brs)mS(ESI)m/z：206(M+H)+。<步驟-4>：5-(氯甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-4類似的方法，以＞99％的收率(0.38g，無(wú)色油性)從(6-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲醇(0.35g，1.72mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：224(M+H)+。<步驟-5>：5-(疊氮甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-5類似的方法，以＞99％的收率(0.39g，無(wú)色油性)從5-(氯甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶(0.38g，1.70mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：231(M+H)+。<步驟-6>：(6-(3，3，3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-4的步驟-6類似的方法，以48％的收率(0.22g，白色固體)從5-(疊氮甲基)-2-(3，3，3-三氟丙基)吡啶(0.39g，1.69mmol，步驟-5)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：205(M+H)+。胺-60：1-(6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)煙酸甲酯在0℃下，在氫化鈉(4.9g，120mmol，在油中為60％)的N，N-二甲基乙酰胺(100mL)攪拌懸浮液中滴加2，2，3，3，3-五氟丙烷-1-醇(8.1mL，82mmol)。攪拌10分鐘之后，在0℃下滴加6-氯煙酸甲酯(7.0g，41mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(120mL)，并在室溫下將混合物攪拌30分鐘。接著，在90℃下將混合物攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫之后，添加2M含水氫氧化鈉(pH約為6)。用正己烷/醋酸乙酯(1：2，200mL)萃取混合物。用水、鹽水洗滌有機(jī)層并使其在硫酸鈉上干燥。在減壓下濃縮有機(jī)溶劑而獲得8.4g的標(biāo)題化合物產(chǎn)物粗品(包含2，2，3，3，3-五氟丙基6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)煙酸鹽作為副產(chǎn)物)。殘留物沒(méi)有進(jìn)一步提純而利用于下一個(gè)反應(yīng)(步驟-2)。MS(ESI)m/z：286(M+H)+。<步驟-2>：6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)煙酸通過(guò)與胺-21的步驟-2類似的方法，以62％的收率(6.8g，灰白色固體，收率以6-氯煙酸甲酯為基準(zhǔn))從6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)煙酸甲酯(8.4g，來(lái)自步驟-1的產(chǎn)物粗品)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.90(1H，d，J＝2.2Hz)，8.29(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，4.93(2H，t，J＝11.7Hz)，MS(ESI)m/z：270(M-H)-。<步驟-3>：N-甲氧基-N-甲基-6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)煙酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以51％的收率(3.6g，棕色油性)從6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)煙酸(6.0g，22.1mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.61(1H，d，J＝2.2Hz)，8.06(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，4.89(2H，t，J＝11.7Hz)，3.57(3H，s)，3.39(3H，s)，MS(ESI)m/z：315(M+H)+。<步驟-4>：1-(6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以97％的收率(3.0g，棕色油性)從N-甲氧基-N-甲基-6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)煙酰胺(3.6g，11.3mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.76(1H，d，J＝2.2Hz)，8.22(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，4.92(2H，t，J＝13.9Hz)，2.60(3H，s)，MS(ESI)m/z：270(M+H)+。<步驟-5>：(R)-2-甲基-N-(1-(6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以78％的收率(3.2g，灰白色固體)從1-(6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)乙酮(3.0g，11.0mmol，步驟-4)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.12(1H，d，J＝2.2Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，4.83(2H，t，J＝13.2Hz)，4.58-4.50(1H，m)，3.36(1H，brs)，1.52(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(9H，s)，MS(ESI)m/z：375(M+H)+。<步驟-6>：1-(6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以84％的收率(2.2g，白色固體)從(R)-2-甲基-N-(1-(6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(3.2g，8.6mmol，步驟-5，單一非對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.71(2H，brs)，8.36(1H，d，J＝2.2Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.06(1H，d，J＝8.0Hz)，5.13(2H，t，J＝13.2Hz)，4.50-4.40(1H，m)，1.54(3H，d，J＝6.6Hz)。胺-61：(5-乙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯通過(guò)與胺-27的步驟-2類似的方法，以89％的收率(2.2g，白色固體)從5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸(2.4g，7.9mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.72(1H，d，J＝2.2Hz)，8.47(1H，d，J＝2.2Hz)，4.87(2H，q，J＝8.1Hz)，3.94(3H，s)，MS(ESI)m/z：314(M+H)+。<步驟-2>：5-乙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯通過(guò)與胺-27的步驟-3類似的方法，以73％的收率(610mg，白色固體)從5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(1.0g，3.2mmol，步驟-1)和代替了二甲基鋅的二乙基鋅(6.4mL，6.4mmol，1M正己烷溶液)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.64(1H，d，J＝2.2Hz)，8.06(1H，d，J＝2.2Hz)，4.82(2H，q，J＝8.8Hz)，3.92(3H，s)，2.67(2H，q，J＝7.3Hz)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：264(M+H)+。<步驟-3>：(5-乙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(550mg，透明無(wú)色油性)從5-乙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(610mg，2.3mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.04(1H，s)，7.53(1H，s)，4.76(2H，q，J＝8.8Hz)，4.65(1H，s)，2.64(2H，q，J＝7.3Hz)，1.22(3H，t，J＝8.0Hz)，MS(ESI)m/z：236(M+H)+。<步驟-4>：5-(氯甲基)-3-乙基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-4類似的方法，以＞99％的收率(590mg，透明無(wú)色油性)從(5-乙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(550mg，2.3mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。<步驟-5>：5-(疊氮甲基)-3-乙基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-5類似的方法，以87％的收率(530mg，透明無(wú)色油性)從5-(氯甲基)-3-乙基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(590mg，2.3mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta7.92(1H，d，J＝2.0Hz)，7.44(1H，d，J＝2.0Hz)，4.78(2H，q，J＝8.6Hz)，4.29(2H，s)，2.65(2H，q，J＝7.3Hz)，1.23(3H，t，J＝7.9Hz)，MS(ESI)m/z：261(M+H)+。<步驟-6>：(5-乙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-54的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(600mg，白色固體)從5-(疊氮甲基)-3-乙基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(530mg，2.0mmol，步驟-5)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)delta8.37(3H，brs)，8.13(1H，s)，7.84(1H，s)，5.04(2H，q，J＝9.2Hz)，4.05-3.95(2H，m)，2.58(2H，q，J＝7.9Hz)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz)。胺-62：(6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：6-(2，2-二氟丙氧基)煙酸通過(guò)與胺-1的步驟-1類似的方法，以＞99％的收率(1.79g，橘黃色油性)從6-氯煙酸(1.3g，8.25mmol)和代替了2，2，2-三氟乙醇的2，2-二氟丙烷-1-醇制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：216(M-H)-。<步驟-2>：6-(2，2-二氟丙氧基)煙酸甲酯通過(guò)與胺-4的步驟-2類似的方法，以55％的收率(1.04g，白色固體)從6-(2，2-二氟丙氧基)煙酸(1.79g，8.25mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.81(1H，d，J＝2.0Hz)，8.21(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，4.57(2H，t，J＝12.1Hz)，3.92(3H，s)，1.74(3H，t，J＝18.7Hz)，MS(ESI)m/z：232(M+H)+。<步驟-3>：(6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(0.83g，無(wú)色油性)從6-(2，2-二氟丙氧基)煙酸甲酯(0.94g，4.08mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.11(1H，d，J＝2.2Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，4.65(2H，d，J＝5.5Hz)，4.51(2H，t，J＝12.1Hz)，1.73(3H，t，J＝18.7Hz)，MS(ESI)m/z：204(M+H)+。<步驟-4>：2-((6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮通過(guò)與胺-24的步驟-3類似的方法，以68％的收率(0.97g，白色固體)從(6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇(0.87g，4.29mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta8.25(1H，d，J＝2.3Hz)，7.86-7.82(2H，m)，7.75-7.70(3H，m)，6.78(1H，d，J＝8.6Hz)，4.79(2H，s)，4.48(2H，t，J＝12.0Hz)，1.70(3H，t，J＝18.8Hz)，MS(ESI)m/z：333(M+H)+。<步驟-5>：(6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-24的步驟-4類似的方法，以＞99％的收率(0.70g，白色固體)從2-((6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮(0.97g，2.93mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.57(2H，brs)，8.29(1H，d，J＝2.5Hz)，7.97(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，4.58(2H，q，J＝13.2Hz)，4.02-3.97(2H，m)，1.72(3H，t，J＝19.1Hz)，MS(ESI)m/z：203(M+H)+。胺-63：(6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺<步驟-1>：6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)煙酸乙酯在90℃和一氧化碳?xì)夥?1atm)下，將5-溴-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-(三氟甲基)吡啶(540mg，1.67mmol)、乙酸鈀(94mg，0.42mmol)、1，1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(462mg，0.83mmol)及二異丙基乙胺(0.58mL，3.33mmol)的乙醇-DMF(1：1，10mL)混合物攪拌4小時(shí)。冷卻到室溫之后，將混合物注入到水(100mL)中，用EtOAc(100mL)萃取。使合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/EtOAc(5：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得257mg(49％的收率)的綠色油性標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.96(1H，s)，8.52(1H，s)，4.49(2H，q，J＝8.1Hz)，4.43(2H，q，J＝7.3Hz)，1.42(3H，t，J＝6.6Hz)。<步驟-2>：(6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇將6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)煙酸乙酯(250mg，0.79mmol)、硼氫化鈉(158mg，3.94mmol)及氯化鋰(167mg，3.94mmol)的THF(3mL)混合物添加到乙醇(3mL)中并在室溫下將混合物攪拌4小時(shí)。冷卻到0℃之后，用水(100mL)使反應(yīng)淬滅，并用EtOAc(100mL)萃取。使分層的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/EtOAc(5：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得62mg(29％的收率)的綠色油性標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.28(1H，s)，7.99(1H，s)，4.88(2H，q，J＝8.0Hz)，4.73(2H，d，J＝5.1Hz)，1.94(1H，brs)。<步驟-3>：2-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮通過(guò)與胺-24的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(137mg，白色固體，包含三苯基氧化膦)從(6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(62mg，0.23mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.43(1H，s)，8.03(1H，s)，7.89-7.86(2H，m)，7.78-7.73(2H，m)，4.85(2H，q，J＝8.8Hz)，4.85(2H，s)，MS(ESI)m/z：405(M+H)+。<步驟-4>：(6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺通過(guò)與胺-24的步驟-4類似的方法，以51％的收率(47mg，淺黃色油性)從2-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮(135mg，0.33mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.24(1H，s)，7.96(1H，s)，4.86(2H，q，J＝8.0Hz)，3.92(2H，s)，MS(ESI)m/z：258(M-NH2)+。胺-64：(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基煙酸甲酯通過(guò)與胺-4的步驟-2類似的方法，以88％的收率(2.99g，白色固體)從6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基煙酸(3.19g，14.7mmol，胺-14的步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.64(1H，d，J＝1.8Hz)，8.03(1H，d，J＝1.8Hz)，6.15(1H，tt，J＝55.8，4.4Hz)，4.61(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，3.91(3H，s)，2.25(3H，s)，MS(ESI)m/z：232(M+H)+。<步驟-2>：(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(2.62g，無(wú)色油性)從6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基煙酸甲酯(2.99g，12.9mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.92(1H，d，J＝1.8Hz)，7.48(1H，d，J＝1.8Hz)，6.14(1H，tt，J＝55.8，4.0Hz)，4.62-4.49(4H，m)，2.22(3H，s)，1.80(1H，t，J＝5.9Hz)，MS(ESI)m/z：204(M+H)+。<步驟-3>：5-(氯甲基)-2-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-4類似的方法，以＞99％的收率(2.89g，無(wú)色油性)從(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇(2.62g，12.9mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：222(M+H)+。<步驟-4>：5-(疊氮甲基)-2-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-5類似的方法，以86％的收率(2.56g，無(wú)色油性)從5-(氯甲基)-2-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基吡啶(2.89g，12.9mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.91(1H，d，J＝1.8Hz)，7.42(1H，brs)，6.15(1H，tt，J＝55.8，4.4Hz)，4.56(2H，td，J＝13.6，4.4Hz)，4.26(2H，s)，2.24(3H，s)，MS(ESI)m/z：229(M+H)+。<步驟-5>：(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-54的步驟-3類似的方法，以66％的收率(1.77g，白色固體)從5-(疊氮甲基)-2-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基吡啶(2.56g，11.2mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.40(2H，brs)，8.11(1H，d，J＝2.2Hz)，7.77(1H，d，J＝2.2Hz)，6.40(1H，tt，J＝54.7，3.7Hz)，4.60(2H，td，J＝15.0，3.7Hz)，3.96(2H，s)，2.18(3H，s)，MS(ESI)m/z：203(M+H)+。胺-65：(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)甲醇在0℃下，在2-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲醛(1.00g，4.81mmol)的甲醇(20mL)攪拌溶液中添加硼氫化鈉(0.36g，9.61mmol)。在室溫下攪拌16小時(shí)之后，用水使反應(yīng)混合物淬滅。用醋酸乙酯(100mL)稀釋混合物，并用水洗滌。使有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，并在減壓下濃縮而獲得0.97g(96％的收率)的無(wú)色糖漿標(biāo)題化合物。該物料沒(méi)有進(jìn)一步提純而利用于下一個(gè)反應(yīng)(步驟-2)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.43-7.38(1H，m)，7.28-7.14(2H，m)，4.81(2H，d，J＝5.9Hz)，1.86(1H，t，J＝5.9Hz)。<步驟-2>：1-(氯甲基)-2-氟-3-(三氟甲氧基)苯通過(guò)與胺-4的步驟-4類似的方法，以＞99％的收率(1.06g，無(wú)色油性)從(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(0.97g，4.63mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。<步驟-3>：1-(疊氮甲基)-2-氟-3-(三氟甲氧基)苯通過(guò)與胺-4的步驟-5類似的方法，以75％的收率(0.81g，無(wú)色油性)從1-(氯甲基)-2-氟-3-(三氟甲氧基)苯(1.06g，4.63mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta7.35-7.16(3H，m)，4.47(2H，s)。<步驟-4>：(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺鹽酸鹽在室溫和氫氣氛(1atm)下，攪拌1-(疊氮甲基)-2-氟-3-(三氟甲氧基)苯(0.81g，3.46mmol，步驟-3)、10％碳鈀(0.20g)、4M鹽酸醋酸乙酯溶液(4mL)及甲醇(20mL)的混合物。用硅藻土墊過(guò)濾之后，在減壓下濃縮濾液。使殘留物從乙醚(ether)和二異丙醚結(jié)晶而獲得0.85g(＞99％的收率)的白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)delta7.73-7.59(2H，m)，7.42-7.36(1H，m)，4.13(2H，s)，MS(ESI)m/z：251(M+MeCN+H)+。胺-66：(4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：(4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基)甲醇通過(guò)與胺-65的步驟-1類似的方法，以＞99％的收率(1.31g，無(wú)色糖漿)從4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯甲醛(1.30g，5.90mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.27-7.24(2H，m)，6.98(1H，d，J＝9.5Hz)，4.64(2H，d，J＝5.9Hz)，3.89(3H，s)，1.68(1H，t，J＝5.9Hz)。<步驟-2>：4-(氯甲基)-1-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯通過(guò)與胺-4的步驟-4類似的方法，以＞99％的收率(1.42g，無(wú)色油性)從(4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(1.31g，5.90mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。<步驟-3>：4-(疊氮甲基)-1-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯通過(guò)與胺-4的步驟-5類似的方法，以96％的收率(1.40g，無(wú)色油性)從4-(氯甲基)-1-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯(1.42g，5.90mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta7.26-7.21(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8.6Hz)，4.30(2H，s)，3.90(3H，s)。<步驟-4>：(4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-54的步驟-3類似的方法，以91％的收率(1.32g，白色固體)從4-(疊氮甲基)-1-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯(1.40g，5.65mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)delta7.56-7.49(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8.6Hz)，4.00(2H，brs)，3.87(3H，s)，MS(ESI)m/z：263(M+MeCN+H)+。胺-67：(5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：(5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-63的步驟-2類似的方法，以84％的收率(610mg，白色固體)從5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(800mg，2.6mmol，胺-61的步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.04(1H，s)，7.94(1H，s)，4.81(2H，q，J＝8.1Hz)，4.66(2H，d，J＝5.1Hz)，1.73(1H，t，J＝5.9Hz)，MS(ESI)m/z：286(M+H)+。<步驟-2>：2-((5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮通過(guò)與胺-24的步驟-3類似的方法，以88％的收率(770mg，白色固體)從(5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(600mg，2.1mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.19(1H，d，J＝2.2Hz)，7.99(1H，d，J＝2.2Hz)，7.89-7.81(2H，m)，7.78-7.70(2H，m)，4.78(2H，s)，4.77(2H，q，J＝8.8Hz)，MS(ESI)m/z：417(M+H)+。<步驟-3>：(5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-24的步驟-4類似的方法，以97％的收率(510mg，透明無(wú)色油性)從2-((5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮(770mg，1.8mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物的游離堿。將所得到的胺懸浮在4M鹽酸的二噁烷(3mL)中，并在室溫下將混合物攪拌30分鐘而獲得白色沉淀物。過(guò)濾收集沉淀物，用二氯甲烷洗滌，并在真空中干燥而獲得540mg(94％的收率)的白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.40(2H，brs)，8.33(1H，d，J＝2.2Hz)，8.30(1H，d，J＝1.5Hz)，5.09(2H，q，J＝8.8Hz)，4.08-4.00(2H，m)。胺-68：1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯在0℃下，在4-羥基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.5g，9.0mmol)、2，2-二氟乙醇(0.90g，10.8mmol)及三苯基膦(3.6g，13.5mmol)的THF(40mL)攪拌溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(4.9mL，10.8mmol，在甲苯溶液中為40％)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘，接著在60℃下攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫之后，在減壓下濃縮混合物。將正己烷/醋酸乙酯(18：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得1.9g(90％的收率)的白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.90-7.85(2H，m)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，6.13(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.24(2H，td，J＝12.5，3.7Hz)，3.89(3H，s)，2.27(3H，s)。<步驟-2>：4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸通過(guò)與胺-21的步驟-2類似的方法，以＞99％的收率(1.1g，白色固體)從4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，4.3mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.97-7.90(2H，m)，6.83(1H，d，J＝8.1Hz)，6.14(tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.26(2H，td，J＝12.5，4.4Hz)，2.28(3H，s)，MS(ESI)m/z：215(M-H)-。<步驟-3>：4-(2，2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N，3-二甲基苯甲酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以94％的收率(900mg，透明無(wú)色油性)從4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸(800mg，3.7mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.60-7.50(2H，m)，6.78(1H，d，J＝8.0Hz)，6.13(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.23(2H，td，J＝12.4，3.7Hz)，3.56(3H，s)，3.35(3H，s)，2.26(3H，s)，MS(ESI)m/z：260(M+H)+。<步驟-4>：1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以98％的收率(730mg，淺黃色油性)從4-(2，2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N，3-二甲基苯甲酰胺(900mg，3.4mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.84-7.80(2H，m)，6.81(1H，d，J＝8.0Hz)，6.14(1H，tt，J＝54.9，3.7Hz)，4.25(2H，td，J＝12.5，3.7Hz)，2.82(3H，s)，2.28(3H，s)，MS(ESI)m/z：215(M+H)+。<步驟-5>：(R)-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以47％的收率(520mg，透明無(wú)色油性)從1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙酮(750mg，3.5mmol，步驟-4)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.14(2H，brs)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，6.10(tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.50-4.40(1H，m)，4.17(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，3.33(1H，brs)，2.24(3H，s)，1.47(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(9H，s)。<步驟-6>：1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以96％的收率(390mg，白色固體)從(R)-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(750mg，3.5mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.23(2H，brs)，7.31-7.25(2H，m)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，6.40(1H，tt，J＝54.2，2.9Hz)，4.33(2H，td，J＝14.7，3.7Hz)，2.18(3H，s)，1.47(3H，d，J＝6.6Hz)。胺-69：(6-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)甲胺<步驟-1>：6-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基煙酸通過(guò)與胺-1的步驟-1類似的方法，以87％的收率(849mg，淺黃色固體)從6-氟-4-甲基煙酸(700mg，4.51mmol)和代替了2，2，2-三氟乙醇的2，2-二氟乙醇(555mg，6.77mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.64(1H，s)，6.88(1H，s)，6.39(1H，tt，J＝54.2，3.7Hz)，4.62(2H，td，J＝15.4，3.7Hz)，2.60(3H，s)，MS(ESI)m/z：216(M-H)-。<步驟-2>：6-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基煙酸甲酯通過(guò)與胺-27的步驟-2類似的方法，以36％的收率(579mg，無(wú)色油性，約55％的純度)從6-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基煙酸(840mg，3.87mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.72(1H，s)，6.68(1H，s)，6.12(1H，tt，J＝55.7，4.4Hz)，4.57(2H，td，J＝13.9，4.4Hz)，3.40(3H，s)，2.59(3H，s)，MS(ESI)m/z：232(M+H)+。<步驟-3>：(6-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-63的步驟-2類似的方法，以65％的收率(334mg，白色固體)從6-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基煙酸甲酯(579mg，2.51mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.00(1H，s)，6.66(1H，s)，6.11(1H，tt，J＝55.7，4.4Hz)，4.66(2H，d，J＝5.1Hz)，4.52(2H，td，J＝13.9，4.4Hz)，2.38(3H，s)，MS(ESI)m/z：204(M+H)+。<步驟-4>：2-((6-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮通過(guò)與胺-24的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(769mg，白色固體，含有三苯基氧化膦)從(6-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)甲醇(330mg，1.62mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.15(1H，s)，7.87-7.84(2H，m)，7.74-7.71(2H，m)，6.62(1H，s)，6.21(1H，tt，J＝36.6，4.4Hz)，4.81(2H，s)，4.48(2H，td，J＝15.4，4.4Hz)，2.44(3H，s)，MS(ESI)m/z：333(M+H)+。<步驟-5>：(6-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)甲胺通過(guò)與胺-24的步驟-4類似的方法，以43％的收率(115mg，淺黃色油性)從2-((6-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮(440mg，1.32mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.97(1H，s)，6.64(1H，s)，6.11(1H，tt，J＝55.7，4.4Hz)，4.51(2H，td，J＝13.9，4.4Hz)，2.83(2H，s)，2.34(3H，s)，MS(ESI)m/z：203(M+H)+。胺-70：1-(2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氯-N-甲氧基-N-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以68％的收率(480mg，淺棕色固體)從2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸(600mg，2.4mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.32(1H，d，J＝8.1Hz)，7.01(1H，d，J＝2.2Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，4.37(2H，q，J＝8.1Hz)，3.48(3H，brs)，3.34(3H，brs)，MS(ESI)m/z：298(M+H)+。<步驟-2>：1-(2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(400mg，淺黃色油性)從2-氯-N-甲氧基-N-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺(470mg，1.6mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.01(1H，d，J＝2.6Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，4.38(2H，q，J＝7.9Hz)，2.65(3H，s)。<步驟-3>：(R)-N-(1-(2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以72％的收率(390mg，透明無(wú)色油性)從1-(2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙酮(390mg，1.6mmol，步驟-2)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，6.97(1H，s)，6.90-6.83(1H，m)，5.00-4.90(1H，m)，4.33(2H，q，J＝8.0Hz)，3.52(1H，brs)，1.50(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(9H，s)，MS(ESI)m/z：358(M+H)+。<步驟-4>：1-(2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以71％的收率(220mg，白色固體)從(R)-N-(1-(2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(380mg，1.0mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.57(2H，brs)，7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30(1H，d，J＝2.9Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，4.83(2H，q，J＝8.8Hz)，4.70-4.60(1H，m)，1.47(3H，d，J＝6.6Hz)。胺-71：1-(6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：6-(2，2-二氟丙氧基)-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以45％的收率(0.96g，無(wú)色油性)從6-(2，2-二氟丙氧基)煙酸(1.79g，8.25mmol，胺-62的步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.61(1H，d，J＝2.2Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，4.56(2H，t，J＝12.1Hz)，3.58(3H，s)，3.38(3H，s)，1.75(3H，t，J＝18.7Hz)，MS(ESI)m/z：261(M+H)+。<步驟-2>：1-(6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以95％的收率(0.75g，白色固體)從6-(2，2-二氟丙氧基)-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺(0.96g，3.67mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.76(1H，d，J＝2.6Hz)，8.20(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，4.59(2H，t，J＝12.1Hz)，2.59(3H，s)，1.75(3H，t，J＝18.7Hz)，MS(ESI)m/z：216(M+H)+。<步驟-3>：(R)-N-(1-(6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以85％的收率(0.95g，無(wú)色油性)從1-(6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)乙酮(0.75g，3.49mmol，步驟-2)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.11(1H，d，J＝2.6Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，4.60-4.51(1H，m)，4.50(2H，t，J＝12.1Hz)，3.36-3.33(1H，m)，1.73(3H，t，J＝18.7Hz)，1.52(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(9H，s)，MS(ESI)m/z：321(M+H)+。<步驟-4>：1-(6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以89％的收率(0.66g，白色固體)從(R)-N-(1-(6-(2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(0.95g，2.96mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.40(2H，brs)，8.28(1H，d，J＝2.2Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，4.58(2H，q，J＝13.6Hz)，4.48-4.41(1H，m)，1.72(3H，t，J＝19.4Hz)，1.51(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：217(M+H)+。胺-72：1-(2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氯-N-甲氧基-N-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以68％的收率(480mg，淺棕色固體)從2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸(600mg，2.4mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.32(1H，d，J＝8.1Hz)，7.01(1H，d，J＝2.2Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，4.37(2H，q，J＝8.1Hz)，3.48(3H，brs)，3.34(3H，brs)，MS(ESI)m/z：298(M+H)+。<步驟-2>：1-(2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(400mg，淺黃色油性)從2-氯-N-甲氧基-N-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺(470mg，1.6mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.01(1H，d，J＝2.6Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，4.38(2H，q，J＝7.9Hz)，2.65(3H，s)。<步驟-3>：(R)-N-(1-(2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以72％的收率(390mg，透明無(wú)色油性)從1-(2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙酮(390mg，1.6mmol，步驟-2)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，6.97(1H，s)，6.90-6.83(1H，m)，5.00-4.90(1H，m)，4.33(2H，q，J＝8.0Hz)，3.52(1H，brs)，1.50(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(9H，s)，MS(ESI)m/z：358(M+H)+。<步驟-4>：1-(2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以71％的收率(220mg，白色固體)從(R)-N-(1-(2-氯-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(380mg，1.0mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.57(2H，brs)，7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30(1H，d，J＝2.9Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，4.83(2H，q，J＝8.8Hz)，4.70-4.60(1H，m)，1.47(3H，d，J＝6.6Hz)。胺-73：(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺<步驟-1>：3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲腈通過(guò)與WO2009/145721中的實(shí)施例I-16類似的方法，以＞99％的收率(0.79g，無(wú)色糖漿)從4-溴-2-甲基-1-(三氟甲氧基)苯(1.00g，3.92mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.58-7.53(2H，m)，7.36-7.28(1H，m)，2.36(3H，s)。<步驟-2>：(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺通過(guò)與WO2009/145721中的實(shí)施例I-17類似的方法，以50％的收率(0.40g，淺紅色油性)從3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲腈(0.79g，3.92mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.25(1H，s)，7.21-7.15(2H，m)，3.84(2H，s)，2.31(3H，s)。胺-74：1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：5-溴-6-(2，2-二氟乙氧基)煙酸通過(guò)與胺-1的步驟-1類似的方法，以＞99％的收率(4.7g，淺橘黃色固體)從5-溴-6-氯煙酸(3.0g，12.7mmol)和代替了2，2，2-三氟乙醇的2，2-二氟乙醇(2.1g，25.4mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.78(1H，d，J＝2.2Hz)，8.48(1H，d，J＝2.2Hz)，6.18(1H，tt，J＝54.9，3.7Hz)，4.67(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)。<步驟-2>：5-溴-6-(2，2-二氟乙氧基)煙酸甲酯通過(guò)與胺-27的步驟-2類似的方法，以63％的收率(3.1g，灰白色固體)從5-溴-6-(2，2-二氟乙氧基)煙酸(4.7g，16.5mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.72(1H，d，J＝2.2Hz)，8.44(1H，d，J＝2.2Hz)，6.17(1H，tt，J＝13.2，4.4Hz)，4.65(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，3.93(3H，s)，MS(ESI)m/z：296(M+H)+。<步驟-3>：6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基煙酸甲酯通過(guò)與胺-27的步驟-3類似的方法，以88％的收率(660mg，透明無(wú)色油性)從5-溴-6-(2，2-二氟乙氧基)煙酸甲酯(900mg，3.0mmol，步驟-2)和代替了二甲基鋅的二乙基鋅制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.64(1H，d，J＝2.2Hz)，8.04(1H，d，J＝2.2Hz)，6.15(1H，tt，J＝55.7，4.4Hz)，4.62(2H，td，J＝13.2，3.7Hz)，3.92(3H，s)，2.64(2H，q，J＝7.4Hz)，1.22(3H，t，J＝7.4Hz)，MS(ESI)m/z：246(M+H)+。<步驟-4>：6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基煙酸通過(guò)與胺-21的步驟-2類似的方法，以92％的收率(330mg，白色固體)從6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基煙酸甲酯(380mg，1.6mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.73(1H，d，J＝2.2Hz)，8.08(1H，J＝2.2Hz)，6.16(1H，tt，J＝54.9，3.7Hz)，4.64(2H，td，J＝13.2，3.7Hz)，2.67(2H，q，J＝7.3Hz)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：232(M+H)+，230(M-H)-。<步驟-5>：6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以83％的收率(270mg，透明無(wú)色油性)從6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙煙酸(270mg，1.2mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.44(1H，d，J＝2.2Hz)，7.86(1H，d，J＝2.2Hz)，6.16(1H，tt，J＝54.9，3.7Hz)，4.60(2H，td，J＝13.2，3.7Hz)，3.59，(3H，s)，3.38(3H，s)，2.65(2H，q，J＝7.3Hz)，1.22(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：275(M+H)+。<步驟-6>：1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(220mg，透明無(wú)色油性)從6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺(260mg，0.96mmol，步驟-5)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.59(1H，d，J＝2.2Hz)，8.03(1H，d，J＝2.2Hz)，6.15(1H，tt，J＝55.7，4.4Hz)，4.63(2H，td，J＝13.9，4.4Hz)，2.65(2H，q，J＝7.3Hz)，2.58(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：230(M+H)+。<步驟-7>：(R)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以76％的收率(240mg，透明無(wú)色油性)從1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)乙酮(220mg，0.94mmol，步驟-6)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.95(1H，d，J＝2.2Hz)，7.43(1H，d，J＝2.2Hz)，6.14(1H，tt，J＝55.7，3.7Hz)，4.60-4.48(3H，m)，2.62(2H，q，J＝7.3Hz)，1.51(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(9H，s)，1.20(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：335(M+H)+。<步驟-8>：1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以75％的收率(140mg，白色固體)從(R)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(240mg，0.71mmol，步驟-7)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.44(2H，brs)，8.12(1H，d，J＝2.2Hz)，7.82(1H，d，J＝2.2Hz)，6.40(1H，tt，J＝54.9，3.7Hz)，4.60(2H，td，J＝15.4，3.7Hz)，4.44-4.40(1H，m)，2.57(2H，q，J＝7.3Hz)，1.52(3H，d，J＝6.6Hz)，1.18(3H，t，J＝7.3Hz)。胺-75：1-(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)煙酸通過(guò)與胺-1的步驟-1類似的方法，以＞99％的收率(3.7g，白色固體)從6-氟-5-甲基煙酸(2.0g，12.9mmol)和代替了2，2，2-三氟乙醇的2，2，3，3-四氟丙烷-1-醇(3.4g，25.8mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.74(1H，d，J＝2.2Hz)，8.09(1H，d，J＝2.2Hz)，6.00(1H，tt，J＝52.7，3.7Hz)，4.84(2H，t，J＝12.5Hz)，2.28(3H，s)，MS(ESI)m/z：268(M+H)+，266(M-H)-。<步驟-2>：N-甲氧基-N，5-二甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)煙酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以83％的收率(960mg，透明無(wú)色油性)從5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)煙酸(800mg，3.7mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.44(1H，s)，7.86(1H，s)，6.01(1H，tt，J＝53.2，4.4Hz)，4.79(2H，t，J＝12.5Hz)，3.57(3H，s)，3.37(3H，s)，2.24(3H，s)，MS(ESI)m/z：311(M+H)+。<步驟-3>：1-(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(820mg，透明無(wú)色油性)從N-甲氧基-N，5-二甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)煙酰胺(900mg，3.4mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.59(1H，d，J＝1.8Hz)，8.02(1H，d，J＝1.8Hz)，5.99(1H，tt，J＝53.2，4.4Hz)，4.83(2H，td，J＝12.5，1.5Hz)，2.57(3H，s)，2.26(3H，s)，MS(ESI)m/z：266(M+H)+。<步驟-4>：(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以77％的收率(880mg，透明無(wú)色油性)從1-(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙酮(820mg，3.1mmol，步驟-3)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.94(1H，d，J＝2.2Hz)，7.44(1H，d，J＝2.2Hz)，6.00(1H，tt，J＝53.2，4.4Hz)，4.12(2H，td，J＝12.5，1.5Hz)，4.50(1H，m)，2.21(3H，s)，1.50(3H，d，J＝6.6Hz)，1.22(9H，s)，MS(ESI)m/z：371(M+H)+。<步驟-5>：1-(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以＞99％的收率(800mg，橘黃色樹膠)從(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(880mg，32.4mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.60(2H，brs)，8.13(1H，d，J＝2.2Hz)，7.84(1H，d，J＝2.2Hz)，6.68(1H，tt，J＝51.7，5.5Hz)，4.87(2H，t，J＝13.9Hz)，4.38(1H，m)，2.18(3H，s)，1.50(3H，d，J＝6.6Hz)。胺-76：(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以97％的收率(230mg，透明無(wú)色油性)從6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基煙酸甲酯(270mg，1.1mmol，胺-74的步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.94(1H，d，J＝2.2Hz)，7.50(1H，d，J＝2.2Hz)，6.14(1H，tt，J＝55.7，4.5Hz)，4.63(2H，d，J＝5.1Hz)，4.55(2H，td，13.2，3.7Hz)，2.62(2H，q，J＝7.3Hz)，1.64(1H，t，J＝5.9Hz)，1.21(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：218(M+H)+。<步驟-2>：5-(氯甲基)-2-(2，2-二氟乙氧基)-3-乙基吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-4類似的方法，以99％的收率(250mg，白色固體)從(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)甲醇(230mg，1.1mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。<步驟-3>：5-(疊氮甲基)-2-(2，2-二氟乙氧基)-3-乙基吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-5類似的方法，以99％的收率(250mg，透明無(wú)色油性)從5-(氯甲基)-2-(2，2-二氟乙氧基)-3-乙基吡啶(250mg，1.1mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：243(M+H)+。<步驟-4>：(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-乙基吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-54的步驟-3類似的方法，以61％的收率(160mg，白色固體)從5-(疊氮甲基)-2-(2，2-二氟乙氧基)-3-乙基吡啶(250mg，1.0mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.41(2H，brs)，8.10(1H，d，J＝2.2Hz)，7.80(1H，d，J＝2.2Hz)，6.38(1H，tt，J＝55.0，3.7Hz)，4.59(2H，td，J＝15.0，3.7Hz)，3.96(2H，s)，2.55(2H，q，J＝7.3Hz)，1.16(3H，t，J＝7.3Hz)mS(ESI)m/z：217(M+H)+。胺-77：(5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)煙酸甲酯在回流溫度下徹夜攪拌5-溴-6-(2，2-二氟乙氧基)煙酸甲酯(900mg，3.0mmol，胺-74的步驟-2)、環(huán)丙基硼酸(780mg，9.1mmol)、乙酸鈀(II)(34mg，0.15mmol)、三環(huán)己基膦(0.60mL，0.30mmol，在甲苯中為0.5M)及磷酸鉀(1.6g，7.6mmol)的甲苯/水(10：1，33mL)混合物。冷卻至室溫之后，用硅藻土墊過(guò)濾混合物，并用醋酸乙酯洗滌。用醋酸乙酯萃取濾液并使其在硫酸鈉上干燥。在減壓下去除有機(jī)溶劑之后，將正己烷/醋酸乙酯(15：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得630mg(81％的收率)的淺黃色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.58(1H，d，J＝2.2Hz)，7.72(1H，d，J＝2.2Hz)，6.17(1H，tt，J＝55.7，4.4Hz)，4.64(2H，td，J＝13.9，4.4Hz)，3.90(3H，s)，2.13-2.03(1H，m)，1.06-0.97(2H，m)，0.75-0.70(2H，m)，MS(ESI)m/z：258(M+H)+。<步驟-2>：(5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以96％的收率(230mg，透明無(wú)色油性)從5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)煙酸甲酯(270mg，1.1mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.87(1H，d，J＝2.2Hz)，7.19(1H，d，J＝2.2Hz)，6.12(1H，tt，J＝55.7，4.4Hz)，4.68-4.50(2H，m)，2.11-2.00(1H，m)，1.00-0.91(2H，m)，0.71-0.62(2H，m)，1.23(1H，brs)，MS(ESI)m/z：230(M+H)+。<步驟-3>：5-(氯甲基)-3-環(huán)丙基-2-(2，2-二氟乙氧基)吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-4類似的方法，以99％的收率(280mg，白色固體)從(5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(230mg，1.1mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。<步驟-4>：5-(疊氮甲基)-3-環(huán)丙基-2-(2，2-二氟乙氧基)吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-5類似的方法，以99％的收率(290mg，透明無(wú)色油性)從5-(氯甲基)-3-環(huán)丙基-2-(2，2-二氟乙氧基)吡啶(280mg，1.1mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：255(M+H)+。<步驟-5>：(5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-54的步驟-3類似的方法，以67％的收率(200mg，白色固體)從5-(疊氮甲基)-3-環(huán)丙基-2-(2，2-二氟乙氧基)吡啶(250mg，1.0mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.38(2H，brs)，8.02(1H，d，J＝2.2Hz)，7.54(1H，d，J＝2.2Hz)，6.40(1H，tt，J＝55.0，3.7Hz)，4.60(2H，td，J＝15.0，3.7Hz)，3.93(2H，s)，2.02(1H，m)，1.00-0.94(2H，m)，0.75-0.70(2H，m)。胺-78：1-(5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)煙酸通過(guò)與胺-2的步驟-21類似的方法，以99％的收率(0.33g，白色固體)從5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)煙酸甲酯(0.35g，1.36mmol，胺-77的步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.67(1H，d，J＝2.2Hz)，7.77(1H，d，J＝2.2Hz)，6.18(1H，tt，J＝55.4，4.4Hz)，4.66(2H，td，J＝13.6，4.4Hz)，2.14-2.05(1H，m)，1.06-0.99(2H，m)，0.80-0.72(2H，m)mS(ESI)m/z：242(M-H)-。<步驟-2>：5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以77％的收率(0.25g，無(wú)色油性)從5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)煙酸(0.27g，1.11mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.38(1H，d，J＝2.2Hz)，7.55(1H，d，J＝2.2Hz)，6.18(1H，tt，J＝55.8，4.4Hz)，4.62(2H，td，J＝13.6，4.0Hz)，3.56(3H，s)，3.36(3H，s)，2.11-2.04(1H，m)，1.05-0.96(2H，m)，0.76-0.68(2H，m)，MS(ESI)m/z：287(M+H)+。<步驟-3>：1-(5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以96％的收率(0.20g，白色固體)從5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺(0.25g，0.856mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.53(1H，d，J＝2.2Hz)，7.72(1H，d，J＝2.2Hz)，6.18(1H，tt，J＝55.4，4.0Hz)，4.65(2H，td，J＝13.6，4.0Hz)，2.56(3H，s)，2.13-2.04(1H，m)，1.04-0.98(2H，m)，0.76-0.71(2H，m)，MS(ESI)m/z：242(M+H)+。<步驟-4>：(R)-N-(1-(5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以73％的收率(0.21g，無(wú)色油性)從1-(5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮(0.20g，0.82mmol，步驟-3)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta7.89(1H，d，J＝2.3Hz)，7.13(1H，d，J＝2.3Hz)，6.15(1H，tt，J＝55.7，4.3Hz)，4.56(2H，td，J＝13.5，4.3Hz)，4.46(1H，m)，2.05(1H，m)，1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，1.21(9H，m)，1.00-0.93(2H，m)，0.70-0.65(2H，m)，MS(ESI)m/z：347(M+H)+。<步驟-5>：1-(5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以82％的收率(0.14g，白色固體)從(R)-N-(1-(5-環(huán)丙基-6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(0.21g，0.56mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)delta8.53(2H，brs)，8.03(1H，d，J＝2.2Hz)，7.60(1H，d，J＝2.2Hz)，6.40(1H，tt，J＝55.0，3.3Hz)，4.60(2H，td，J＝15.0，3.3Hz)，4.35(1H，m)，2.06-1.97(1H，m)，1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，0.99-0.93(2H，m)，0.78-0.73(2H，m)，MS(ESI)m/z：243(M+H)+。胺-79：1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)-N-甲基乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-3的步驟-1類似的方法，以＞99％的收率(380mg，透明無(wú)色油性)從1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(300mg，1.2mmol，胺-14)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：317(M+H)+。<步驟-2>：(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-3的步驟-2類似的方法，以74％的收率(280mg，透明無(wú)色油性)從(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(370mg，1.1mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.86(1H，s)，7.33(1H，s)，6.14(tt，J＝8.1，3.7Hz)，5.50-5.25(1H，brs)，4.53(2H，td，J＝13.9，4.4Hz)，2.58(3H，s)，2.20(3H，s)，1.49(9H，s)，1.47(3H，7.4Hz)，MS(ESI)m/z：331(M+H)+。<步驟-3>：1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)-N-甲基乙胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-3的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(240mg，白色固體)從(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(270mg，0.83mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：200(M-NH2)+。胺-80：(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以98％的收率(0.93g)從5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)煙酸(1.00g，3.74mmol，胺-75的步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.95(1H，s)，7.51(1H，s)，6.01(1H，tt，J＝52.7，4.4Hz)，4.74(2H，t，J＝12.5Hz)，4.63(2H，s)，2.22(3H，s)，MS(ESI)m/z：254(M+H)+。<步驟-2>：5-(氯甲基)-3-甲基-2-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-4類似的方法，以＞99％的收率(1.02g)從(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇(0.93g，3.67mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：272(M+H)+。<步驟-3>：5-(疊氮甲基)-3-甲基-2-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-5類似的方法，以74％的收率(770mg，淺黃色油性)從5-(氯甲基)-3-甲基-2-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶(1.02g，3.67mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.93(1H，s)，7.44(1H，s)，6.00(1H，tt，J＝53.5，4.4Hz)，4.75(2H，td，J＝12.5，1.4Hz)，4.27(2H，s)，2.24(3H，s)，MS(ESI)m/z：279(M+H)+。<步驟-4>：(5-甲基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-4的步驟-6類似的方法，以62％的收率(546mg，淺黃色油性)從5-(疊氮甲基)-3-甲基-2-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶(750mg，2.70mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.51(3H，brs)，8.13(1H，s)，7.82(1H，s)，6.70(1H，tt，J＝52.0，5.1Hz)，4.88(2H，t，J＝13.9Hz)，3.97(2H，d，J＝5.9Hz)，2.19(3H，s)，MS(ESI)m/z：236.2(M+H)+。胺-81：1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：(S，E)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)在室溫下，將2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g，5.21mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(631mg，5.21mmol)及硫酸銅(1.66g，10.4mmol)的二氯甲烷混合物攪拌12小時(shí)。添加額外硫酸銅(1.66g，10.4mmol)，在室溫下將混合物攪拌5小時(shí)。接著，用硅藻土墊過(guò)濾混合物，并在真空中濃縮濾液。將正己烷/EtOAc(10：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得314mg(20％的收率)的無(wú)色油性標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.91(1H，s)，8.30-8.26(1H，m)，7.80-7.73(1H，m)，7.30(1H，t，J＝9.0Hz)，1.29(9H，s)，MS(ESI)m/z：296(M+H)+。<步驟-2>：(S)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)在-78℃下，在(S，E)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)(150mg，0.51mmol，步驟-1)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加甲基溴化鎂的THF(0.99M，2.57mL，2.54mmol)溶液。在-78℃下將生成的混合物攪拌2小時(shí)，并在室溫下攪拌1小時(shí)。用飽和的氯化銨水溶液(50mL)使反應(yīng)淬滅，用EtOAc(50mL×2)萃取液相。使合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/EtOAc(3：1-1：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得63mg(40％的收率)白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.67(1H，d，J＝6.6Hz)，7.57-7.50(1H，m)，7.16(1H，t，J＝8.8Hz)，4.98-4.90(1H，m)，3.36(1H，brs)，1.58(3H，d，J＝6.6Hz)，1.22(9H，s)，MS(ESI)m/z：312(M+H)+。<步驟-3>：1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以87％的收率(43mg，白色固體)從(S)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(63mg，0.20mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.75-8.45(3H，m)，8.10(1H，brs)，7.87(1H，brs)，7.55(1H，t，J＝9.5Hz)，4.70(1H，q，J＝6.6Hz)，1.54(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：208(M+H)+。胺-82：1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以＞99％的收率(1.1g，白色固體)從3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酸(900mg，3.8mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.84(1H，d，J＝2.2Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，6.17(1H，tt，J＝54.2，3.7Hz)，4.28(td，J＝12.5，3.7Hz)，3.56(3H，s)，3.36(3H，s)，MS(ESI)m/z：280(M+H)+。<步驟-2>：1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以95％的收率(860mg，白色固體)從3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.1g，3.9mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.02(1H，d，J＝2.2Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，6.18(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.31(2H，td，J＝12.5，4.4Hz)，2.57(3H，s)。<步驟-3>：(R)-N-(1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以62％的收率(780mg，透明無(wú)色油性)從1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙酮(860mg，3.7mmol，步驟-2)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.38(1H，d，J＝2.2Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.14(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.53-4.43(1H，m)，4.23(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，3.34(1H，brs)，1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(9H，s)，MS(ESI)m/z：340(M+H)+。<步驟-4>：1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以98％的收率(610mg，白色固體)從(R)-N-(1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(780mg，2.3mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.48(2H，brs)，7.66(1H，d，J＝2.2Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.29(1H，d，J，＝8.8Hz)，6.42(1H，tt，J＝54.2，3.7Hz)，4.44(2H，td，J＝13.9，2.9Hz)，1.49(3H，d，J＝6.6Hz)。胺-83：1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)乙酮通過(guò)與胺-68的步驟-1類似的方法，以75％的收率(1.6g，白色固體)從1-(4-羥基-2-甲基苯基)乙酮(900mg，10mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，6.80-6.75(2H，m)，6.10(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.23(2H，td，J＝12.4，3.7Hz)，2.57(3H，s)，2.56(3H，s)，MS(ESI)m/z：215(M+H)+。<步驟-2>：(R)-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以42％的收率(1.0g，透明無(wú)色油性)從1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)乙酮(1.6g，7.5mmol，步驟-1)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：320(M+H)+。<步驟-3>：1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以59％的收率(470mg，白色固體)從(R)-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(1.0g，3.1mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.26(2H，brs)，7.46(1H，d，J＝8.8Hz)，6.97-6.90(2H，m)，6.38(1H，tt，J＝54.2，3.7Hz)，4.48(1H，d，J＝6.6Hz)，4.31(2H，td，J＝14.6，3.7Hz)，2.33(3H，s)，1.44(3H，d，J＝7.3Hz)。胺-84：(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(710mg，透明無(wú)色油性)從4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯(750mg，3.3mmol，胺-68的步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.20-7.13(2H，m)，6.78(1H，d，J＝8.1Hz)，6.11(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.60(2H，d，J＝5.9Hz)，4.19(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，2.25(3H，s)。<步驟-2>：4-(氯甲基)-1-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯通過(guò)與胺-4的步驟-4類似的方法，以＞99％的收率(1.8g，透明無(wú)色油性)從(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)甲醇(1.6g，7.9mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。<步驟-3>：4-(疊氮甲基)-1-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯通過(guò)與胺-4的步驟-5類似的方法，以39％的收率(700mg，透明無(wú)色油性)從4-(氯甲基)-1-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯(1.8g，7.9mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.14-7.08(2H，m)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，6.11(1H，tt，J＝55.7，4.4Hz)，4.25(2H，s)，4.16(2H，td，J＝13.2，8.8Hz)，2.25(3H，s)。<步驟-4>：(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-54的步驟-3類似的方法，以95％的收率(690mg，白色固體)從4-(疊氮甲基)-1-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯(700mg，3.1mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.30(2H，brs)，7.32-7.25(2H，m)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，6.40(1H，tt，J＝54.2，3.7Hz)，4.33(2H，td，J＝14.7，3.7Hz)，3.95-3.85(2H，m)，2.17(3H，s)，MS(ESI)m/z：觀察到片段信號(hào)的正離子(positiveionofafragmentsignal)、185。胺-85：(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酸甲酯通過(guò)與胺-68的步驟-1類似的方法，以98％的收率(2.0g，白色固體)從3-氯-4-羥基苯甲酸甲酯(1.5g，8.0mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.09(1H，d，J＝2.2Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.94(1H，d，J＝8.0Hz)，6.18(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.30(2H，td，J＝12.5，4.4Hz)，3.91(3H，s)。<步驟-2>：(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(860mg，透明無(wú)色油性)從3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酸甲酯(930mg，3.7mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.42(1H，d，J＝2.2Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，6.15(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.63(2H，d，J＝5.1Hz)，4.24(2H，td，J＝12.8，4.4Hz)，1.75-1.65(1H，m)。<步驟-3>：2-氯-4-(氯甲基)-1-(2，2-二氟乙氧基)苯通過(guò)與胺-4的步驟-4類似的方法，以＞99％的收率(930mg，透明無(wú)色油性)從(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)甲醇(860mg，3.8mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：觀察到加合物信號(hào)的負(fù)離子(negativeionofanadductsignal)(+HCO2-)、285。<步驟-4>：4-(疊氮甲基)-2-氯-1-(2，2-二氟乙氧基)苯通過(guò)與胺-4的步驟-5類似的方法，以88％的收率(840mg，透明無(wú)色油性)從2-氯-4-(氯甲基)-1-(2，2-二氟乙氧基)苯(930mg，3.8mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.37(1H，d，J＝2.2Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.0，2.2Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，6.15(1H，tt，J＝51.3，4.4Hz)，4.28(2H，s)，4.24(2H，td，J＝13.2，3.2Hz)。<步驟-5>：(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-54的步驟-3類似的方法，以96％的收率(780mg，白色固體)從4-(疊氮甲基)-2-氯-1-(2，2-二氟乙氧基)苯(790mg，3.2mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.26(2H，brs)，7.63(1H，s)，7.43(1H，J＝8.8Hz)，7.28(1H，d，J＝8.8Hz)，6.42(1H，tt，J＝54.2，4.4Hz)，4.44(2H，td，14.6，3.7Hz)，3.98(2H，s)。MS(ESI)m/z：觀察到片段信號(hào)陽(yáng)離子、205。胺-86：(4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯通過(guò)與胺-68的步驟-1類似的方法，以89％的收率(970mg，白色固體)從4-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.1g，4.6mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.94(1H，d，J＝7.3，2.2Hz)，6.77-6.73(2H，m)，6.10(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.21(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，4.17(3H，s)，2.60(3H，s)，MS(ESI)m/z：231(M+H)+。<步驟-2>：(4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以91％的收率(1.3g，白色固體)從4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.7g，7.3mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.27(1H，J＝8.1Hz)，6.78-6.71(2H，m)，6.08(1H，tt，J＝54.9，3.7Hz)，4.65(2H，d，J＝5.1Hz)，4.17(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，2.36(3H，s)，1.45(1H，d，J＝5.1Hz)。<步驟-3>：1-(氯甲基)-4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯通過(guò)與胺-4的步驟-4類似的方法，以＞99％的收率(1.5g，透明無(wú)色油性)從(4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)甲醇(1.3g，6.6mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。<步驟-4>：1-(疊氮甲基)-4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯通過(guò)與胺-4的步驟-5類似的方法，以70％的收率(1.1g，透明無(wú)色油性)從1-(氯甲基)-4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯(1.5g，6.6mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，6.80(1H，d，J＝2.2Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.08(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.29(2H，s)，4.18(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，3.17(3H，s)。<步驟-5>：(4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-54的步驟-3類似的方法，以89％的收率(970mg，白色固體)從1-(疊氮甲基)-4-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯(1.1g，4.6mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.28(2H，brs)，7.35(1H，d，J＝8.0Hz)，6.92-6.86(2H，m)，6.38(1H，tt，J＝54.1，3.7Hz)，4.31(2H，td，J＝14.6，3.7Hz)，4.00-3.90(2H，m)，2.34(3H，s)。胺-87：(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-異丙基吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：6-(2，2-二氟乙氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)煙酸甲酯通過(guò)與胺-77的步驟-1類似的方法，以71％的收率(491mg，無(wú)色油性)從5-溴-6-(2，2-二氟乙氧基)煙酸甲酯(793mg，2.68mmol，步驟-2胺-74)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.68(1H，d，J＝2.2Hz)，8.11(1H，d，J＝2.2Hz)，6.14(1H，tt，J＝55.4，4.0Hz)，5.27(2H，brs)，4.63(2H，td，J＝13.6，4.0Hz)，3.92(3H，s)，2.11(3H，s)，MS(ESI)m/z：258(M+H)+。<步驟-2>：6-(2，2-二氟乙氧基)-5-異丙基煙酸甲酯將10％碳鈀(50mg)添加到6-(2，2-二氟乙氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)煙酸甲酯(491mg，1.91mmol，步驟-1)的甲醇(20mL)溶液中，并在室溫和氫氣氛(1atm)下攪拌2小時(shí)。用硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)混合物，并在真空中濃縮濾液而獲得490mg(99％的收率)的無(wú)色油性標(biāo)題化合物。該物料沒(méi)有進(jìn)一步提純而利用于下一個(gè)反應(yīng)(步驟-3)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.63(1H，d，J＝1.8Hz)，8.08(1H，d，J＝1.8Hz)，6.15(1H，tt，J＝55.4，4.0Hz)，4.62(2H，td，J＝13.6，4.0Hz)，3.91(3H，s)，3.19(1H，七重線，J＝7.0Hz)，1.24(6H，d，J＝7.0Hz)，MS(ESI)m/z：260(M+H)+。<步驟-3>：(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-異丙基吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(433mg，無(wú)色油性)從6-(2，2-二氟乙氧基)-5-異丙基煙酸甲酯(490mg，1.89mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：232(M+H)+。<步驟-4>：5-(氯甲基)-2-(2，2-二氟乙氧基)-3-異丙基吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-4類似的方法，以＞99％的收率(463mg，白色固體)從(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-異丙基吡啶-3-基)甲醇(433mg，1.87mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。<步驟-5>：5-(疊氮甲基)-2-(2，2-二氟乙氧基)-3-異丙基吡啶通過(guò)與胺-4的步驟-5類似的方法，以＞99％的收率(470mg，無(wú)色油性)從5-(氯甲基)-2-(2，2-二氟乙氧基)-3-異丙基吡啶(463mg，1.85mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：257(M+H)+。<步驟-6>：(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-異丙基吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-54的步驟-3類似的方法，以93％的收率(456mg，白色固體)從5-(疊氮甲基)-2-(2，2-二氟乙氧基)-3-異丙基吡啶(470mg，1.83mmol，步驟-5)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.49(2H，brs)，8.09(1H，d，J＝2.2Hz)，7.89(1H，d，J＝2.2Hz)，6.39(1H，tt，J＝54.7，3.3Hz)，4.59(2H，td，J＝15.0，3.3Hz)，4.00-3.94(2H，m)，3.09(1H，七重線，J＝7.0Hz)，1.19(6H，d，J＝7.0Hz)，MS(ESI)m/z：231(M+H)+。胺-88：1-(3-((三氟甲基)硫基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：(S，E)-2-甲基-N-(3-((三氟甲基)硫基)苯亞甲基)丙烷-2-亞磺酰胺在3-((三氟甲基)硫基)苯甲醛(800mg，3.88mmol)和(S)--2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(470mg，3.88mmol)的THF(5mL)混合物中添加四乙醇鈦(IV)(1.33g，5.82mmol)，并將混合物回流攪拌2小時(shí)。冷卻到室溫之后，將生成的混合物注入到水(100mL)中。用醋酸乙酯(100mL)萃取水層。使有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/醋酸乙酯(10：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得1.01g(84％的收率)的淺黃色油性標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.60(1H，s)，8.14(1H，s)，7.96(1H，d，J＝7.3Hz)，7.80(1H，d，J＝7.3Hz)，7.56(1H，t，J＝7.3Hz)，1.28(9H，s)，MS(ESI)m/z：310(M+H)+。<步驟-2>：(S)-2-甲基-N-(1-(3-((三氟甲基)硫基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-81的步驟-2類似的方法，以71％的收率(522mg，白色固體)從(S，E)-2-甲基-N-(3-((三氟甲基)硫基)苯亞甲基)丙烷-2-亞磺酰胺(700mg，2.26mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.64(1H，s)，7.56(1H，d，J＝7.3Hz)，7.45(1H，d，J＝7.3Hz)，7.42(1H，t，J＝7.3Hz)，4.65-4.57(1H，m)，3.33(1H，brs)，1.54(3H，d，J＝6.6Hz)，1.21(9H，s)，MS(ESI)m/z：326(M+H)+。<步驟-3>：1-(3-((三氟甲基)硫基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以44％的收率(180mg，白色固體)從(S)-2-甲基-N-(1-(3-((三氟甲基)硫基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(521mg，1.60mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.73(3H，brs)，7.93(1H，s)，7.81(1H，d，J＝7.3Hz)，7.42(1H，d，J＝8.1Hz)，7.61(1H，t，J＝8.0Hz)，4.49(1H，q，J＝6.6Hz)，1.53(3H，d，J＝6.6Hz)。胺-89：1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟苯甲酸甲酯通過(guò)與胺-68的步驟-1類似的方法，以96％的收率(2.73g，白色固體)從3-氟-4-羥基苯甲酸甲酯(2.0g，11.0mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.84-7.76(2H，m)，7.00(1H，t，J＝8.4Hz)，6.14(1H，tt，J＝55.0，4.0Hz)，4.31(2H，td，J＝12.8，4.0Hz)，3.91(3H，s)。<步驟-2>：4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟苯甲酸通過(guò)與羧酸-1的步驟-2類似的方法，以96％的收率(1.23g，白色固體)從4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.37g，5.83mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta7.79-7.69(2H，m)，7.36(1H，t，J＝8.4Hz)，6.45(1H，tt，J＝54.3，3.7Hz)，4.51(2H，td，J＝14.7，3.7Hz)，MS(ESI)m/z：219(M-H)-。<步驟-3>：4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以97％的收率(1.43g，黃色固體)從4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟苯甲酸(1.23g，5.58mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.60-7.53(2H，m)，6.99(1H，t，J＝8.4Hz)，6.14(1H，tt，J＝54.7，4.0Hz)，4.30(2H，td，J＝12.8，4.0Hz)，3.56(3H，s)，3.36(3H，s)，MS(ESI)m/z：264(M+H)+。<步驟-4>：1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟苯基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以98％的收率(1.16g，橘黃色油性)從4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.43g，5.43mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.77-7.69(2H，m)，7.02(1H，t，J＝7.7Hz)，6.15(1H，tt，J＝53.9，4.0Hz)，4.32(2H，td，J＝12.8，4.0Hz)，2.57(3H，s)。<步驟-5>：(R)-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以84％的收率(1.44g，無(wú)色油性)從1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟苯基)乙酮(1.16g，5.31mmol，步驟-4)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.17-6.92(3H，m)，6.10(1H，tt，J＝55.0，4.4Hz)，4.54-4.45(1H，m)，4.33-4.18(2H，m)，3.37(1H，brs)，1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(9H，s)，MS(ESI)m/z：324(M+H)+。<步驟-6>：1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以84％的收率(0.95g，白色固體)從(R)-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.44g，4.46mmol，步驟-5，單一非對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.58(2H，brs)，7.49(1H，d，J＝13.2Hz)，7.33-7.24(2H，m)，6.40(1H，tt，J＝54.3，3.3Hz)，4.46-4.30(3H，m)，1.48(3H，d，J＝7.0Hz)。胺-90：1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：3-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以97％的收率(800mg，無(wú)色油性)從3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(700mg，2.91mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.65(1H，s)，7.48(1H，s)，7.33(1H，s)，3.56(3H，s)，3.74(3H，s)，MS(ESI)m/z：284(M+H)+。<步驟-2>：1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以90％的收率(608mg，無(wú)色油性)從3-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(800mg，2.82mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.86(1H，s)，7.69(1H，s)，7.44(1H，s)，2.61(3H，s)。<步驟-3>：(R)-N-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以48％的收率(416mg，白色固體)從1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(600mg，2.51mmol，步驟-2)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(457mg，3.77mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.29(1H，s)，7.17(1H，s)，7.11(1H，s)，4.57-4.47(1H，m)，3.42(1H，brs)，1.52(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(9H，s)，MS(ESI)m/z：344(M+H)+。<步驟-4>：1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以84％的收率(281mg，白色固體)從(R)-N-(1-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(415mg，1.21mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.54(3H，brs)，7.72(1H，s)，7.61(1H，s)，7.58(1H，s)，4.51(1H，q，J＝6.6Hz)，1.50(3H，d，J＝7.3Hz)。胺-91：(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)甲胺<步驟-1>：2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酸甲酯通過(guò)與胺-68的步驟-1類似的方法，以94％的收率(3.5g，透明無(wú)色油性)從2-氯-4-羥基苯甲酸甲酯(2.8g，15mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，d，J＝2.9Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.10(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.22(2H，td，J＝12.5，3.7Hz)，4.17(3H，s)，MS(ESI)m/z：251(M+H)+。<步驟-2>：(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以95％的收率(1.4g，透明無(wú)色油性)從2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酸甲酯(1.6g，6.4mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，6.96(1H，d，J＝2.2Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.0，2.2Hz)，6.08(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.72(2H，d，J＝5.9Hz)，4.16(2H，td，J＝12.5，3.7Hz)，1.93(1H，t，J＝5.9Hz)。<步驟-3>：2-(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)芐基)異吲哚啉-1，3-二酮通過(guò)與胺-24的步驟-3類似的方法，以79％的收率(1.7g，白色固體)從(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)甲醇(1.4g，6.1mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.89-7.85(2H，m)，7.76-7.72(2H，m)，7.24(1H，d，J＝8.8Hz)，6.87(1H，d，J＝2.9Hz)，6.77(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.05(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.94(2H，s)，4.14(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，MS(ESI)m/z：352(M+H)+。<步驟-4>：(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)甲胺通過(guò)與胺-24的步驟-4類似的方法，以86％的收率(920mg，透明無(wú)色油性)從2-(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)芐基)異吲哚啉-1，3-二酮(1.7g，4.8mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.30(1H，d，J＝8.8Hz)，6.95(1H，d，J＝2.2Hz)，6.81(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.08(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.16(2H，td，J＝12.5，3.7Hz)，3.87(2H，s)，1.56(2H，brs)。MS(ESI)m/z：觀察到片段信號(hào)陽(yáng)離子、205。胺-92：(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟苯基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟苯基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(1.28g，無(wú)色油性)從4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.37g，5.83mmol，步驟-1胺-89)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.17-6.94(3H，m)，6.11(1H，tt，J＝55.0，4.0Hz)，4.64(2H，d，J＝5.9Hz)，4.25(2H，td，J＝13.2，4.0Hz)，1.78(1H，t，J＝5.9Hz)，MS(ESI)m/z：205(M-H)-。<步驟-2>：4-(氯甲基)-1-(2，2-二氟乙氧基)-2-氟苯通過(guò)與胺-4的步驟-4類似的方法，以93％的收率(1.29g，無(wú)色油性)從(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟苯基)甲醇(1.28g，6.21mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。<步驟-3>：4-(疊氮甲基)-1-(2，2-二氟乙氧基)-2-氟苯通過(guò)與胺-4的步驟-5類似的方法，以88％的收率(1.17g，無(wú)色油性)從4-(氯甲基)-1-(2，2-二氟乙氧基)-2-氟苯(1.29g，5.75mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.12-6.96(3H，m)，6.12(1H，tt，J＝55.0Hz，4.0Hz)，4.31-4.21(4H，m)。<步驟-4>：(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-氟苯基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-54的步驟-3類似的方法，以79％的收率(0.96g，白色固體)從4-(疊氮甲基)-1-(2，2-二氟乙氧基)-2-氟苯(1.17g，5.04mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta7.47(1H，d，J＝12.5Hz)，7.36-7.25(2H，m)，6.42(1H，tt，J＝54.3，3.3Hz)，4.42(2H，td，J＝14.7，3.3Hz)，3.96(2H，s)。胺-93：1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以＞99％的收率(1.40g，黃色油性)從2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.00g，4.81mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.73-7.60(2H，m)，7.32(1H，t，J＝7.3Hz)，3.54(3H，brs)，3.38(3H，brs)，MS(ESI)m/z：252(M+H)+。<步驟-2>：1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以73％的收率(600mg，白色固體)從2-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.00g，3.98mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.12-8.03(1H，m)，7.81(1H，t，J＝6.6Hz)，7.35(1H，t，J＝7.3Hz)，2.69(3H，d，J＝5.1Hz)。<步驟-3>：(R)-N-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以56％的收率(511mg，白色固體)從1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酮(600mg，2.91mmol，步驟-2)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(529mg，4.37mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.62(1H，t，J＝6.6Hz)，7.54(1H，t，J＝7.3Hz)，7.25(1H，t，J＝8.0Hz)，4.86(1H，五重線，J＝6.6Hz)，3.56(1H，d，J＝5.1Hz)，1.56(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(9H，s)，MS(ESI)m/z：312(M+H)+。<步驟-4>：1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以91％的收率(357mg，白色固體)從(R)-N-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(500mg，1.61mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.86(3H，brs)，8.2-8.0(1H，m)，7.90-7.75(1H，m)，7.53(1H，t，J＝8.0Hz)，4.75-4.62(1H，m)，1.56(3H，t，J＝6.6Hz)。胺-94：1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲氧基吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲氧基吡啶-3-基)乙酮通過(guò)與胺-2的步驟-1類似的方法，以72％的收率(0.94g，白色固體)從1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(1.04g，5.60mmol，胺-2的步驟-22)和代替了2，2，2-三氟乙醇的2，2-二氟乙醇制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.41(1H，d，J＝1.8Hz)，7.64(1H，d，J＝1.8Hz)，6.42(1H，tt，J＝54.7，3.7Hz)，4.66(2H，td，J＝15.0，3.7Hz)，3.87(3H，s)，2.57(3H，s)，MS(ESI)m/z：232(M+H)+。<步驟-2>：(R)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以77％的收率(1.05g，白色固體)從1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(0.94g，4.04mmol，步驟-1)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta7.66(1H，d，J＝1.8Hz)，7.42(1H，d，J＝1.8Hz)，6.38(1H，tt，J＝55.0，3.7Hz)，5.64(1H，d，J＝7.0Hz)，4.53(2H，td，J＝14.7，3.7Hz)，4.35(1H，五重線，J＝7.0Hz)，3.79(3H，s)，1.40(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10(9H，s)，MS(ESI)m/z：337(M+H)+。<步驟-3>：1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲氧基吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以90％的收率(0.76g，白色固體)從(R)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(1.05g，3.12mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.59(2H，brs)，7.88(1H，d，J＝1.8Hz)，7.74(1H，d，J＝1.8Hz)，6.39(1H，tt，J＝54.7，3.7Hz)，4.56(2H，td，J＝15.0，3.7Hz)，4.40(1H，m)，3.83(3H，s)，1.53(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：233(M+H)+。胺-95：1-(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酸甲酯通過(guò)與胺-68的步驟-1類似的方法，以94％的收率(3.5g，透明無(wú)色油性)從2-氯-4-羥基苯甲酸甲酯(1.3g，16mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，d，J＝2.9Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.10(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.22(2H，td，J＝12.5，3.7Hz)，3.91(3H，s)，MS(ESI)m/z：251(M+H)+。<步驟-2>：2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酸通過(guò)與羧酸-1的步驟-2類似的方法，以＞99％的收率(1.8g，白色固體)從2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酸甲酯(1.9g，7.5mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.04(1H，d，J＝2.8Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.11(1H，tt，J＝54.9，3.7Hz)，4.24(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，MS(ESI)m/z：235(M-H)-。<步驟-3>：2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以81％的收率(1.5g，透明無(wú)色油性)從2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酸(1.6g，6.8mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，6.98(1H，d，J＝3.0Hz)，6.87(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.10(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.20(2H，td，J＝12.5，3.7Hz)，3.51(3H，brs)，3.35(3H，brs)，MS(ESI)m/z：280(M+H)+。<步驟-4>：1-(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以95％的收率(1.2g，淺棕色油性)從2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.6g，6.8mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.68(1H，d，J＝8.8Hz)，6.97(1H，d，J＝2.2Hz)，6.87(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.10(1H，tt，J＝54.9，3.7Hz)，4.22(2H，td，J＝12.5，3.7Hz)，2.65(3H，s)，MS(ESI)m/z：235(M+H)+。<步驟-5>：(R)-N-(1-(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以55％的收率(990mg，透明無(wú)色油性)從1-(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙酮(1.2g，5.2mmol，步驟-4)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.38(1H，J＝8.8Hz)，6.94(1H，d，J＝2.2Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.07(1H，tt，J＝54.9，3.7Hz)，5.00-4.88(1H，m)，4.16(2H，td，J＝12.5，3.7Hz)，3.51(1H，d，J＝3.7Hz)，1.49(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(9H，s)，MS(ESI)m/z：340(M+H)+。<步驟-6>：1-(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以88％的收率(690mg，灰白色固體)從(R)-N-(1-(2-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(990mg，2.2mmol，步驟-5，單一非對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.70(2H，brs)，7.72(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，d，J＝2.9Hz)，7.14(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.40(1H，tt，J＝54.2，2.9Hz)，4.62(1H，t，J＝5.9Hz)，4.39(2H，td，J＝14.7，2.9Hz)，1.48(3H，d，J＝6.6Hz)。MS(ESI)m/z：觀察到片段信號(hào)的陽(yáng)離子、219。胺-96：1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二氟苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二氟苯基)乙酮通過(guò)與胺-68的步驟-1類似的方法，以87％的收率(600mg，淺棕色油性)從1-(3，5-二氟-4-羥基苯基)乙酮(500mg，2.9mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.59-7.50(2H，m)，6.09(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.41(2H，td，J＝12.5，3.7Hz)，2.57(3H，s)。<步驟-2>：(R)-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以88％的收率(750mg，白色固體)從1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二氟苯基)乙酮(590mg，2.5mmol，步驟-1)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta6.96-6.90(2H，m)，6.07(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.50-4.40(1H，m)，4.29(2H，td，J＝13.2，3.7Hz)，3.39(1H，brs)，1.47(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(9H，s)，MS(ESI)m/z：342(M+H)+。<步驟-3>：1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二氟苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以80％的收率(480mg，白色固體)從(R)-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(750mg，2.2mmol，步驟-2，單一非對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.64(2H，brs)，7.48-7.39(2H，m)，6.34(1H，tt，J＝53.5，2.9Hz)，4.42(2H，td，J＝15.4，2.9Hz)，4.40(1H，brs)，1.49(3H，d，J＝6.6Hz)。MS(ESI)m/z：觀察到片段信號(hào)的陽(yáng)離子、221。胺-97：1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2，2-二氟乙基2-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)煙酸鹽通過(guò)與胺-13的步驟-3類似的方法，以92％的收率(2.9g，透明無(wú)色油性)從2-氯-6-羥基煙酸(1.8g，11mmol)和代替了2，2，2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯的2，2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.23(1H，d，J＝8.0Hz)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，6.32-5.88(2H，m)，4.66-4.46(4H，m)。MS(ESI)m/z：302(M+H)+。<步驟-2>：6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基煙酸甲酯通過(guò)與胺-44的步驟-1類似的方法，以26％的收率(620mg，白色固體)從2，2-二氟乙基2-氯-6-(2，2-二氟乙氧基)煙酸鹽(2.9g，9.8mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.19(1H，d，J＝8.0Hz)，6.42(1H，d，J＝8.1Hz)，6.12(1H，tt，J＝54.9，3.7Hz)，4.58(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，4.04(3H，s)，3.87(3H，s)，MS(ESI)m/z：248(M+H)+。<步驟-3>：6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基煙酸通過(guò)與羧酸-1的步驟-2類似的方法，以91％的收率(270mg，白色固體)從6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基煙酸甲酯(320mg，1.3mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.39(1H，d，J＝8.8Hz)，6.59(1H，d，J＝8.0Hz)，6.12(1H，tt，J＝54.9，3.7Hz)，4.60(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，4.17(3H，s)，MS(ESI)m/z：234(M+H)+。<步驟-4>：6-(2，2-二氟乙氧基)-N，2-二甲氧基-N-甲基煙酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以＞99％的收率(990mg，透明無(wú)色油性)從6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基煙酸(910mg，4.5mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：277(M+H)+。<步驟-5>：1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以69％的收率(650mg，淺黃色油性)從6-(2，2-二氟乙氧基)-N，2-二甲氧基-N-甲基煙酰胺(980mg，3.6mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta8.18(1H，d，J＝8.6Hz)，6.54(1H，d，J＝8.6Hz)，6.12(1H，tt，J＝55.4，4.0Hz)，4.59(2H，td，J＝13.8，4.6Hz)，4.04(3H，s)，2.59(3H，s)，MS(ESI)m/z：232(M+H)+。<步驟-6>：(R)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以73％的收率(400mg，透明無(wú)色油性)從1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(380mg，1.6mmol，步驟-5)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.52(1H，d，J＝8.1Hz)，6.37(1H，d，J＝8.1Hz)，6.12(1H，tt，J＝55.7，4.4Hz)，4.63(1H，五重線，J＝6.6Hz)，4.51(2H，td，J＝13.9，4.4Hz)，3.92(3H，s)，3.74(1H，d，J＝5.9Hz)，1.46(3H，d，J＝7.3Hz)，1.21(9H，s)，MS(ESI)m/z：337(M+H)+。<步驟-7>：1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以96％的收率(350mg，白色固體)從(R)-N-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(450mg，1.3mmol，步驟-6，單一非對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.36(2H，brs)，7.86(1H，d，J＝8.1Hz)，6.57(1H，d，J＝8.1Hz)，6.42(1H，tt，J＝54.9，3.7Hz)，4.59(2H，td，J＝14.6，2.9Hz)，4.52-4.40(1H，brs)，3.93(3H，s)，1.46(3H，d，J＝6.6Hz)。MS(ESI)m/z：觀察到片段信號(hào)的陽(yáng)離子、216。胺-98：(3-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)甲胺<步驟-1>：3-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯通過(guò)與胺-68的步驟-1類似的方法，以85％的收率(2.1g，透明無(wú)色油性)從3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.8g，11mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.48(1H，d，J＝8.0Hz)，7.21(1H，t，J＝8.1Hz)，6.95(1H，d，J＝8.1Hz)，6.12(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.19(2H，td，J＝12.5，3.7Hz)，3.90(3H，s)，2.45(3H，s)，MS(ESI)m/z：231(M+H)+。<步驟-2>：(3-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(810mg，白色固體)從3-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(890mg，3.9mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.18(1H，t，J＝7.3Hz)，7.06(1H，d，J＝7.3Hz)，6.79(1H，d，J＝7.3Hz)，6.11(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.71(2H，d，J＝5.1Hz)，4.18(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，2.24(3H，s)。<步驟-3>：2-(3-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基芐基)異吲哚啉-1，3-二酮通過(guò)與胺-24的步驟-3類似的方法，以78％的收率(1.0g，白色固體)從(3-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)甲醇(810mg，4.0mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.90-7.85(2H，m)，7.77-7.73(2H，m)，7.10(1H，t，J＝8.0Hz)，6.95(1H，d，J＝7.3Hz)，6.74(1H，d，J＝8.1Hz)，6.10(1H，tt，J＝54.9，3.7Hz)，4.89(2H，s)，4.16(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，2.36(3H，s)，MS(ESI)m/z：332(M+H)+。<步驟-4>：(3-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)甲胺通過(guò)與胺-24的步驟-4類似的方法，以77％的收率(490mg，白色固體)從2-(3-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基芐基)異吲哚啉-1，3-二酮(1.0g，3.1mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)delta7.12(1H，t，J＝7.3Hz)，7.02(1H，d，J＝7.3Hz)，6.88(1H，d，J＝7.9Hz)，6.38(1H，tt，J＝54.7，3.9Hz)，4.25(2H，td，J＝14.5，3.3Hz)，3.68(2H，s)，3.28(2H，brs)，2.12(3H，s)。MS(ESI)m/z：觀察到片段信號(hào)陽(yáng)離子、185。胺-99：(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺<步驟-1>：(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以90％的收率(240mg，白色固體)從6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基煙酸甲酯(300mg，1.2mmol，胺-97的步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.52(1H，d，J＝7.3Hz)，6.37(1H，d，J＝8.1Hz)，6.12(1H，tt，J＝55.7，4.4Hz)，4.59(2H，d，J＝6.6Hz)，4.52(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，3.96(3H，s)，2.08(1H，t，J＝6.6Hz)。<步驟-2>：2-((6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮通過(guò)與胺-24的步驟-3類似的方法，以89％的收率(330mg，白色固體)從(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(240mg，1.1mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：349(M+H)+。<步驟-3>：(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺通過(guò)與胺-24的步驟-4類似的方法，以＞99％的收率(210mg，透明無(wú)色油性)從2-((6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮(330mg，0.95mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.45(1H，d，J＝7.3Hz)，6.34(1H，d，J＝8.0Hz)，6.13(1H，tt，J＝55.7，3.7Hz)，4.51(2H，td，J＝13.9，4.4Hz)，3.95(3H，s)，3.72(2H，s)，1.66(2H，brs)。MS(ESI)m/z：觀察到片段信號(hào)的陽(yáng)離子、202。胺-100：1-(5-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：5-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯通過(guò)與胺-68的步驟-1類似的方法，以76％的收率(1.3g，透明無(wú)色油性)從5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(750mg，9.1mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.45(1H，d，J＝2.9Hz)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.09(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.19(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，3.90(3H，s)，2.53(3H，s)，MS(ESI)m/z：231(M+H)+。<步驟-2>：5-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯甲酸通過(guò)與羧酸-1的步驟-2類似的方法，以97％的收率(680mg，白色固體)從5-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(750mg，3.3mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.60(1H，d，J＝2.9Hz)，7.22(1H，d，J＝8.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.10(1H，tt，J＝54.9，3.7Hz)，4.22(2H，td，J＝12.5，3.7Hz)，2.59(3H，s)。<步驟-3>：5-(2，2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N，2-二甲基苯甲酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以85％的收率(580mg，透明無(wú)色油性)從5-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯甲酸(570mg，2.6mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.14(1H，d，J＝8.1Hz)，6.89-6.83(2H，m)，6.07(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.16(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，3.53(3H，brs)，3.31(3H，brs)，2.27(3H，s)，MS(ESI)m/z：260(M+H)+。<步驟-4>：1-(5-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以94％的收率(450mg，淺棕色油性)從5-(2，2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N，2-二甲基苯甲酰胺(580mg，2.2mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.23(1H，d，J＝2.2Hz)，7.18(1H，d，J＝8.1Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.10(1H，tt，J＝54.9，3.7Hz)，4.20(2H，td，J＝12.5，3.7Hz)，2.57(3H，s)，2.45(3H，s)。<步驟-5>：(R)-N-(1-(5-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以61％的收率(400mg，透明無(wú)色油性)從1-(5-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)乙酮(440mg，2.1mmol，步驟-4)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.10(1H，d，J＝8.1Hz)，6.99(1H，d，J＝2.9Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.09(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.78-4.70(1H，m)，4.17(2H，td，J＝13.2，3.7Hz)，3.34(1H，brs)，2.31(3H，s)，1.46(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(9H，s)，MS(ESI)m/z：320(M+H)+。<步驟-6>：1-(5-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以88％的收率(280mg，白色固體)從(R)-N-(1-(5-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(400mg，1.2mmol，步驟-5，單一非對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.53(2H，brs)，7.31(1H，d，J＝2.2Hz)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.41(1H，tt，J＝54.2，3.7Hz)，4.51-4.40(1H，m)，4.30(2H，td，J＝14.6，3.7Hz)，2.27(3H，s)，1.46(3H，d，J＝6.6Hz)。MS(ESI)m/z：觀察到片段信號(hào)陽(yáng)離子、199。胺-101：(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)甲胺<步驟-1>：3-溴-6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基吡啶在3，6-二溴-2-甲基吡啶(2.00g，7.97mmol)與2，2-二氟乙醇(981mg，12.0mmol)的THF(100mL)混合物中添加叔丁醇鉀(1.34g，12.0mmol)，并在70℃下將混合物攪拌12小時(shí)。冷卻到室溫之后，將生成的混合物注入到水(200mL)中。用醋酸乙酯(200mL×2)萃取水層。使有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/醋酸乙酯(8：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得1.94g(97％的收率)的無(wú)色油性標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.67(1H，d，J＝8.8Hz)，6.54(1H，d，J＝8.1Hz)，6.11(1H，tt，J＝55.7，4.4Hz)，4.50(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，2.54(3H，s)，MS(ESI)m/z：252(M+H)+。<步驟-2>：6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基煙酸乙酯通過(guò)與胺-63的步驟-1類似的方法，以77％的收率(1.74g，黃色油性)從3-溴-6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基吡啶(2.32g，9.20mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.17(1H，d，J＝8.1Hz)，6.67(1H，d，J＝8.1Hz)，6.14(1H，tt，J＝55.8，4.4Hz)，4.59(2H，td，J＝13.6，4.2Hz)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，2.75(3H，s)，1.39(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：246(M+H)+。<步驟-3>：(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(619mg，黃色油性)從6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基煙酸乙酯(700mg，2.85mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.58(1H，d，J＝9.5Hz)，6.64(1H，d，J＝8.8Hz)，6.13(1H，tt，J＝62.2，5.1Hz)，4.65(2H，d，J＝5.9Hz)，4.53(2H，td，J＝15.4，5.1Hz)，3.74(1H，brs)，2.47(3H，s)，MS(ESI)m/z：204(M+H)+。<步驟-4>：2-((6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮通過(guò)與胺-24的步驟-3類似的方法，以65％的收率(619mg，白色固體)從(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(580mg，2.85mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta7.88-7.82(2H，m)，7.76-7.70(2H，m)，7.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6.59(1H，d，J＝7.9Hz)，6.11(1H，tt，J＝56.0，4.0Hz)，4.81(2H，s)，4.50(2H，td，J＝13.8，4.6Hz)，2.62(3H，s)，MS(ESI)m/z：333(M+H)+。<步驟-5>：(6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)甲胺通過(guò)與胺-24的步驟-4類似的方法，以＞99％的收率(380mg，黃色油性)從2-((6-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1，3-二酮(610mg，1.84mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.54(1H，d，J＝8.1Hz)，6.63(1H，d，J＝8.1Hz)，6.14(1H，tt，J＝55.7，4.4Hz)，4.53(2H，td，J＝13.9，3.7Hz)，3.82(2H，s)，2.45(3H，s)。胺-102：1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲氧基苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯通過(guò)與胺-68的步驟-1類似的方法，以80％的收率(2.17g，白色固體)從4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(2.0g，11.0mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.66(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.58(1H，d，J＝2.2Hz)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，6.16(1H，tt，J＝55.0，4.4Hz)，4.28(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，3.93(3H，s)，3.91(3H，s)。<步驟-2>：4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸通過(guò)與羧酸-1的步驟-2類似的方法，以95％的收率(1.05g，白色固體)從4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.17g，4.74mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta7.53(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.46(1H，d，J＝1.8Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，6.39(1H，tt，J＝54.3，3.7Hz)，4.35(2H，td，J＝14.7，3.7Hz)，3.80(3H，s)，MS(ESI)m/z：231(M-H)-。<步驟-3>：4-(2，2-二氟乙氧基)-N，3-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以86％的收率(0.97g，透明無(wú)色油性)從4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(0.95g，4.09mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.37-7.33(2H，m)，6.90(1H，d，J＝8.1Hz)，6.15(1H，tt，J＝55.0，4.0Hz)，4.27(2H，td，J＝13.2，4.0Hz)，3.90(3H，s)，3.57(3H，s)，3.37(3H，s)，MS(ESI)m/z：276(M+H)+。<步驟-4>：1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲氧基苯基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以95％的收率(0.77g，淺黃色油性)從4-(2，2-二氟乙氧基)-N，3-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(0.97g，3.51mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.58-7.51(2H，m)，6.94-6.90(1H，m)，6.16(1H，tt，J＝55.4，4.0Hz)，4.29(2H，td，J＝12.8，4.0Hz)，3.93(3H，s)，2.58(3H，s)，MS(ESI)m/z：231(M+H)+。<步驟-5>：(R)-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以97％的收率(1.09g，黃色油性)從1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲氧基苯基)乙酮(0.77g，3.35mmol，步驟-4)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta6.94-6.86(3H，m)，6.12(tt，J＝55.1，4.4Hz)，4.55-4.46(1H，m)，4.21(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，3.88(3H，s)，3.38(1H，brs)，1.50(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(9H，s)，MS(ESI)m/z：336(M+H)+。<步驟-6>：1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲氧基苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以78％的收率(0.68g，白色固體)從(R)-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.09g，3.25mmol，步驟-5，單一非對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.53(2H，brs)，7.29(1H，brs)，7.05-6.97(2H，m)，6.35(1H，tt，J＝55.0，3.7Hz)，4.36-4.18(3H，m)，3.46(3H，s)，1.49(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：232(M+H)+。胺-103：1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯通過(guò)與胺-68的步驟-1類似的方法，以78％的收率(2.2g，白色固體)從3-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(750mg，9.1mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.62(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.45(1H，s)，7.22(1H，d，J＝7.3Hz)，6.13(1H，tt，J＝54.9，3.7Hz)，4.25(2H，td，J＝12.5，3.7Hz)，4.20(3H，s)，2.29(3H，s)，MS(ESI)m/z：231(M+H)+。<步驟-2>：3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基苯甲酸通過(guò)與羧酸-1的步驟-2類似的方法，以94％的收率(1.1g，白色固體)從3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯(1.2g，5.2mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta12.9(1H，s)，7.52(1H，d，J＝7.3Hz)，7.48(1H，s)，7.30(1H，d，J＝8.0Hz)，6.41(1H，tt，J＝54.1，3.7Hz)，4.40(2H，td，J＝14.7，2.9Hz)，2.23(3H，s)，MS(ESI)m/z：215(M-H)-。<步驟-3>：3-(2，2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N，4-二甲基苯甲酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以86％的收率(1.1g，白色固體)從3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基苯甲酸(970mg，4.5mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.29(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.18(1H，d，J＝8.1Hz)，7.16(1H，s)，6.12(1H，tt，J＝54.9，3.7Hz)，4.22(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，3.57(3H，s)，3.36(3H，s)，2.28(3H，s)，MS(ESI)m/z：260(M+H)+。<步驟-4>：1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基苯基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(880mg，淺黃色油性)從3-(2，2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N，4-二甲基苯甲酰胺(1.1g，4.1mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.51(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.41(1H，d，J＝1.5Hz)，7.24(1H，d，J＝8.1Hz)，6.13(1H，tt，J＝54.9，3.7Hz)，4.26(2H，td，J＝13.2，3.7Hz)，2.59(3H，s)，2.30(3H，s)。<步驟-5>：(R)-N-(1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以66％的收率(860mg，透明無(wú)色油性)從1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基苯基)乙酮(880mg，4.1mmol，步驟-4)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.14(1H，d，J＝8.1Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，6.81(1H，d，J＝1.5Hz)，6.11(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.53-4.46(1H，m)，4.20(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，3.38(1H，d，J＝2.2Hz)，2.22(3H，s)，1.50(3H，d，J＝5.9Hz)，1.24(9H，s)，MS(ESI)m/z：320(M+H)+。<步驟-6>：1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以83％的收率(560mg，白色固體)從(R)-N-(1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(860mg，2.7mmol，步驟-5，單一非對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.43(2H，brs)，7.26(1H，s)，7.21(1H，d，J＝8.0Hz)，7.01(1H，d，J＝6.6Hz)，6.44(1H，tt，J＝54.2，2.9Hz)，4.38-4.27(3H，m)，2.16(3H，s)，1.50(3H，d，J＝7.3Hz)。MS(ESI)m/z：觀察到片段信號(hào)的陽(yáng)離子、199。胺-104：1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：(S，E)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺通過(guò)與胺-88的步驟-1類似的方法，以95％的收率(1.17g，淺黃色固體)從2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(800mg，4.16mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(606mg，5.00mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.91(1H，s)，8.14(1H，t，J＝7.3Hz)，7.51(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，d，J＝10.2Hz)，1.29(9H，s)，MS(ESI)m/z：296(M+H)+。<步驟-2>：(S)-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-81的步驟-2類似的方法，以68％的收率(838mg，無(wú)色油性)從(S，E)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.17g，3.97mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.52(1H，t，J＝7.3Hz)，7.42(1H，d，J＝8.0Hz)，7.32(1H，d，J＝10.3Hz)，4.82(1H，五重線，J＝5.9Hz)，3.58(1H，d，J＝5.1Hz)，1.55(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(9H，s)，MS(ESI)m/z：312(M+H)+。<步驟-3>：1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以94％的收率(596mg，白色固體)從(S)-N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)(810mg，2.60mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.90(3H，brs)，8.01-7.93(1H，m)，7.82-7.70(2H，m)，4.66(1H，q，J＝6.6Hz)，1.55(3H，d，J＝6.6Hz)。胺-105：(6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲胺<步驟-1>：6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)煙腈通過(guò)與胺-101的步驟-1類似的方法，以95％的收率(509mg，無(wú)色油性)從6-溴煙腈(422mg，2.31mmol)和2-(三氟甲氧基)乙醇(300mg，2.31mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.47(1H，d，J＝2.2Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，4.65-4.60(2H，m)，4.33-4.29(2H，m)。<步驟-2>：(6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲胺通過(guò)與胺-2的步驟-2類似的方法，以64％的收率(291mg，棕色固體)從6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)煙腈(450mg，1.94mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.04(1H，s)，7.60(1H，d，J＝6.6Hz)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，4.55(2H，t，J＝4.4Hz)，4.30(2H，t，J＝4.4Hz)，3.82(2H，s)，MS(ESI)m/z：237(M+H)+。胺-106：(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲氧基苯基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲氧基苯基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(0.89g，白色固體)從4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.00g，4.06mmol，步驟-1胺-102)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta6.97-6.86(3H，m)，6.12(1H，tt，J＝55.0，4.4Hz)，4.64(2H，d，J＝5.9Hz)，4.22(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，3.89(3H，s)，1.67(1H，t，J＝5.9Hz)。<步驟-2>：4-(氯甲基)-1-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基苯通過(guò)與胺-4的步驟-4類似的方法，以＞99％的收率(0.96g，白色固體)從(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲氧基苯基)甲醇(0.89g，4.06mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。<步驟-3>：4-(疊氮甲基)-1-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基苯通過(guò)與胺-4的步驟-5類似的方法，以94％的收率(0.93g，無(wú)色油性)從4-(氯甲基)-1-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基苯(0.96g，4.06mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta6.89-6.83(3H，m)，6.13(1H，tt，J＝55.0Hz，4.4Hz)，4.29-4.18(4H，m)，3.89(3H，s)。<步驟-4>：(4-(2，2-二氟乙氧基)-3-甲氧基苯基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-54的步驟-3類似的方法，以80％的收率(0.77g，白色固體)從4-(疊氮甲基)-1-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基苯(0.93g，3.81mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.36(2H，brs)，7.25(1H，s)，7.07-6.97(2H，m)，6.38(1H，tt，J＝54.3，3.7Hz)，4.28(2H，td，J＝13.9，3.7Hz)，4.00-3.90(2H，m)，3.80(3H，s)。胺-107：(R)-1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯甲酸通過(guò)與羧酸-1的步驟-2類似的方法，以＞96％的收率(975mg，白色固體)從3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯甲酸甲酯(0.85g，3.9mmol，胺-108的步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.60(1H，s)，7.42(1H，s)，7.02(1H，s)，6.11(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.23(2H，td，J＝12.5，3.7Hz)，2.40(3H，s)，MS(ESI)m/z：215(M+H)+。<步驟-2>：3-(2，2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N，5-二甲基苯甲酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以＞99％的收率(1.07g，無(wú)色油性)從3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯甲酸(0.85g，3.9mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.13(1H，s)，7.00(1H，s)，6.84(1H，s)，6.08(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.19(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，3.57(3H，s)，3.34(3H，s)，2.36(3H，s)，MS(ESI)m/z：260(M+H)+。<步驟-3>：1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以97％的收率(0.85g，無(wú)色油性)從3-(2，2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N，5-二甲基苯甲酰胺(1.06g，4.1mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.42(1H，s)，7.30(1H，s)，6.97(1H，s)，6.10(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.22(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，2.59(3H，s)，2.40(3H，s)，MS(ESI)m/z：215(M+H)+。<步驟-4>：(R)-N-(1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以77％的收率(0.97g，無(wú)色油性)從1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙酮(0.85g，3.9mmol，步驟-3)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta6.81(1H，s)，6.73(1H，s)，6.66(1H，s)，6.08(1H，tt，J＝59.3，3.7Hz)，4.50-4.43(1H，m)，4.17(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，3.38(1H，brs)，2.33(3H，s)，1.49(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(9H，s)，MS(ESI)m/z：320(M+H)+，318(M-H)-。<步驟-5>：1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以88％的收率(0.67g，白色固體)從(R)-N-(1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(0.97g，3.0mmol，步驟-4，單一非對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.37(2H，brs)，7.00(1H，s)，6.93(1H，s)，6.86(1H，s)，6.40(1H，tt，J＝54.2，3.7Hz)，4.36-4.25(3H，m)，2.30(3H，s)，1.47(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：214(M-H)-。胺-108：(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)甲胺<步驟-1>：3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯甲酸甲酯通過(guò)與胺-68的步驟-1類似的方法，以75％的收率(1.9g，淺黃色油性)從3-羥基-5-甲基苯甲酸甲酯(1.8g，10.8mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.53(1H，s)，7.36(1H，s)，6.96(1H，s)，6.09(1H，tt，J＝54.9，3.7Hz)，4.21(2H，td，J＝12.5，3.7Hz)，3.91(3H，s)，2.38(3H，s)。<步驟-2>：(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以98％的收率(0.69g，無(wú)色油性)從3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯甲酸甲酯(0.80g，3.5mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta6.83(1H，s)，6.75(1H，s)，6.68(1H，s)，6.08(1H，tt，J＝54.9，4.4Hz)，4.65(2H，brs)，4.18(2H，td，J＝13.2，3.7Hz)，2.34(3H，s)，1.71(1H，brs)。<步驟-3>：2-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基芐基)異吲哚啉-1，3-二酮通過(guò)與胺-24的步驟-3類似的方法，以92％的收率(1.03g，白色固體)從(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)甲醇(0.68g，3.4mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.87-7.84(2H，m)，7.73-7.70(2H，m)，6.89(1H，s)，6.79(1H，s)，6.64(1H，s)，6.05(1H，tt，J＝55.7，4.4Hz)，4.77(2H，s)，4.14(2H，td，J＝12.5，3.7Hz)，2.30(3H，s)，MS(ESI)m/z：332(M+H)+。<步驟-4>：(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)甲胺通過(guò)與胺-24的步驟-4類似的方法，以93％的收率(0.58g，無(wú)色油性)從2-(3-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基芐基)異吲哚啉-1，3-二酮(1.03g，3.1mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta6.79(1H，s)，6.70(1H，s)，6.63(1H，s)，6.08(1H，tt，J＝54.9，3.7Hz)，4.18(2H，td，J＝13.2，4.4Hz)，3.81(2H，s)，2.33(3H，s)，1.58(2H，brs)，MS(ESI)m/z：202(M+H)+。胺-109：1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙酮通過(guò)與胺-68的步驟-1類似的方法，以96％的收率(0.65g，白色固體)從1-(3-氯-4-羥基-5-甲基苯基)乙酮(0.50g，2.71mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.83(1H，d，J＝2.0Hz)，7.71(1H，d，J＝2.0Hz)，6.13(1H，tt，J＝54.6，4.0Hz)，4.23(2H，td，J＝13.4，4.0Hz)，2.57(3H，s)，2.38(3H，s)，MS(ESI)m/z：249(M+H)+。<步驟-2>：(R)-N-(1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以93％的收率(0.85g，黃色油性)從1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙酮(0.65g，2.61mmol，步驟-1)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.20(1H，d，J＝2.2Hz)，7.07(1H，d，J＝2.2Hz)，6.12(1H，tt，J＝54.9，4.0Hz)，4.51-4.38(1H，m)，4.15(2H，m)，3.35(1H，brs)，2.32(3H，s)，1.47(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(9H，s)，MS(ESI)m/z：354(M+H)+。<步驟-3>：1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以69％的收率(0.48g，白色固體)從(R)-N-(1-(3-氯-4-(2，2-二氟乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(0.85g，2.41mmol，步驟-2，單一非對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.42(2H，brs)，7.50(1H，d，J＝1.8Hz)，7.34(1H，d，J＝1.8Hz)，6.36(1H，tt，J＝54.0，3.3Hz)，4.41-4.27(1H，m)，4.20(2H，td，J＝15.0，3.3Hz)，2.28(3H，s)，1.46(3H，d，J＝7.0Hz)，MS(ESI)m/z：觀察到片段信號(hào)的陽(yáng)離子、233。胺-110：1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基苯基)乙酮通過(guò)與胺-68的步驟-1類似的方法，以98％的收率(0.68g，白色固體)從1-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)乙酮(0.50g，3.05mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.65(2H，s)，6.10(1H，tt，J＝54.5，4.0Hz)，4.05(2H，td，J＝13.5，4.0Hz)，2.55(3H，s)，2.50(6H，s)，MS(ESI)m/z：229(M+H)+。<步驟-2>：(R)-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以89％的收率(0.89g，黃色油性)從1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基苯基)乙酮(0.68g，2.98mmol，步驟-1)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta6.99(2H，s)，6.08(1H，tt，J＝55.0，4.0Hz)，4.48-4.38(1H，m)，3.99(2H，td，J＝13.6，4.0Hz)，3.33(1H，brs)，2.28(6H，s)，1.46(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(9H，s)，MS(ESI)m/z：334(M+H)+。<步驟-3>：1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以83％的收率(0.59g，白色固體)從(R)-N-(1-(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(0.89g，2.66mmol，步驟-2，單一非對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.28(2H，brs)，7.15(2H，s)，6.34(1H，tt，J＝54.2，3.3Hz)，4.36-4.18(1H，m)，4.05(2H，td，J＝15.2，3.3Hz)，2.23(6H，s)，1.44(3H，d，J＝7.0Hz)。MS(ESI)m/z：觀察到片段信號(hào)陽(yáng)離子、213。胺-111：(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基苯基)甲胺鹽酸鹽<步驟-1>：4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基苯甲酸甲酯通過(guò)與胺-68的步驟-1類似的方法，以92％的收率(0.67g，無(wú)色油性)從4-羥基-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(0.54g，2.98mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.73(2H，s)，6.10(1H，tt，J＝54.7，4.0Hz)，4.04(2H，td，J＝13.5，4.0Hz)，3.89(3H，s)，2.31(6H，s)，MS(ESI)m/z：245(M+H)+。<步驟-2>：(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基苯基)甲醇通過(guò)與胺-4的步驟-3類似的方法，以99％的收率(0.59g，無(wú)色油性)從4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(0.67g，2.73mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.03(2H，s)，6.09(1H，tt，J＝54.9，4.0Hz)，4.59(2H，d，J＝5.1Hz)，4.00(2H，td，J＝13.5，4.0Hz)，2.29(6H，s)。<步驟-3>：5-(氯甲基)-2-(2，2-二氟乙氧基)-1，3-二甲基苯通過(guò)與胺-4的步驟-4類似的方法，以98％的收率(0.62g，白色固體)從(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基苯基)甲醇(0.59g，2.71mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。<步驟-4>：5-(疊氮甲基)-2-(2，2-二氟乙氧基)-1，3-二甲基苯通過(guò)與胺-4的步驟-5類似的方法，以93％的收率(0.60g，黃色油性)從5-(氯甲基)-2-(2，2-二氟乙氧基)-1，3-二甲基苯(0.62g，2.65mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta6.98(2H，s)，6.09(1H，tt，J＝55.1，4.0Hz)，4.23(2H，s)，4.00(2H，td，J＝13.7，4.0Hz)，2.30(6H，s)。<步驟-5>：(4-(2，2-二氟乙氧基)-3，5-二甲基苯基)甲胺鹽酸鹽通過(guò)與胺-54的步驟-3類似的方法，以91％的收率(0.56g，白色固體)從5-(疊氮甲基)-2-(2，2-二氟乙氧基)-1，3-二甲基苯(0.60g，2.47mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.27(2H，brs)，7.14(2H，s)，6.34(1H，tt，J＝54.2，3.3Hz)，4.05(2H，td，J＝15.2，3.3Hz)，3.87(2H，s)，2.22(6H，s)，MS(ESI)m/z：觀察到片段信號(hào)陽(yáng)離子、199。胺-112：1-(4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：N-甲氧基-N-甲基-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以＞99％的收率(1.18g，無(wú)色油性)從4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酸(1.00g，4.20mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.77-7.73(2H，m)，7.26-7.24(2H，m)，5.92(1H，tt，J＝52.8，2.9Hz)，3.55(3H，s)，3.37(3H，s)，MS(ESI)m/z：282(M+H)+。<步驟-2>：1-(4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以83％的收率(0.82g，黃色油性)從N-甲氧基-N-甲基-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酰胺(1.18g，4.20mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.03-7.99(2H，m)，7.32-7.29(2H，m)，5.94(1H，tt，J＝52.8，2.9Hz)，2.61(3H，s)，MS(ESI)m/z：237(M+H)+。<步驟-3>：(R)-2-甲基-N-(1-(4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以80％的收率(0.95g，白色固體)從1-(4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙酮(0.82g，3.46mmol，步驟-2)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.39-7.35(2H，m)，7.21-7.17(2H，m)，5.91(1H，tt，J＝52.8，2.9Hz)，4.60-4.52(1H，m)，3.39(1H，brs)，1.51(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(9H，s)，MS(ESI)m/z：342(M+H)+。<步驟-4>：1-(4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以83％的收率(0.63g，白色固體)從(R)-2-甲基-N-(1-(4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(0.95g，2.77mmol，步驟-3，單一非對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.55(2H，brs)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(2H，d，J＝8.8Hz)，6.83(1H，tt，J＝52.1，2.9Hz)，4.49-4.41(1H，m)，1.52(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：觀察到片段信號(hào)陽(yáng)離子、221。胺-113：1-(3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：N-甲氧基-N-甲基-3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以＞99％的收率(0.95g，無(wú)色油性)從3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酸(0.80g，3.36mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.64-7.57(2H，m)，7.44(1H，t，J＝8.1Hz)，7.35-7.28(1H，m)，5.92(1H，tt，J＝52.8，2.9Hz)，3.56(3H，s)，3.37(3H，s)，MS(ESI)m/z：282(M+H)+。<步驟-2>：1-(3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以＞99％的收率(0.79g，無(wú)色油性)從N-甲氧基-N-甲基-3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酰胺(0.95g，3.36mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.88(1H，d，J＝8.1Hz)，7.79(1H，s)，7.54-7.40(2H，m)，5.94(1H，tt，J＝52.8，2.9Hz)，2.62(3H，s)，MS(ESI)m/z：237(M+H)+。<步驟-3>：(R)-2-甲基-N-(1-(3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以81％的收率(0.92g，無(wú)色油性)從1-(3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙酮(0.79g，3.36mmol，步驟-2)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.39-7.14(4H，m)，5.91(1H，tt，J＝52.8，2.9Hz)，4.60-4.51(1H，m)，3.43(1H，brs)，1.52(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(9H，s)，MS(ESI)m/z：342(M+H)+。<步驟-4>：1-(3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以91％的收率(0.67g，白色固體)從(R)-2-甲基-N-(1-(3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(0.92g，2.71mmol，步驟-3，單一非對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.62(2H，brs)，7.56-7.47(3H，m)，7.30(1H，brs)，6.85(1H，tt，J＝52.1，2.9Hz)，4.53-4.42(1H，m)，1.52(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：觀察到片段信號(hào)的陽(yáng)離子、221。胺-114：1-(3-(二氟甲基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：1-(3-(二氟甲基)苯基)乙酮在100℃和氮?dú)夥障?，?-溴-3-(二氟甲基)苯(0.72g，3.48mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯)錫(1.38g，3.83mmol)、雙(三苯基膦)-二氯鈀(II)(0.24g，0.35mmol)的甲苯(12mL)混合物加熱16小時(shí)。冷卻到室溫之后，將2M鹽酸(12mL)添加到混合物中。接著，在室溫下將生成的混合物攪拌1小時(shí)。用醋酸乙酯(100mL)稀釋混合物并用水(100mL)洗滌。使有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，并在減壓下濃縮。將正己烷/醋酸乙酯(30：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得0.58g(98％的收率)的無(wú)色油性標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.10-8.06(2H，m)，7.73(1H，d，J＝7.3Hz)，7.58(1H，t，J＝7.3Hz)，6.71(1H，t，J＝56.5Hz)，2.65(3H，s)，MS(ESI)m/z：171(M+H)+。<步驟-2>：(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以56％的收率(0.53g，無(wú)色油性)從1-(3-(二氟甲基)苯基)乙酮(0.58g，3.41mmol，步驟-1)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.49-7.43(4H，m)，6.65(1H，t，J＝56.5Hz)，4.64-4.56(1H，m)，3.41(1H，brs)，1.53(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(9H，s)，MS(ESI)m/z：276(M+H)+。<步驟-3>：1-(3-(二氟甲基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以88％的收率(0.35g，白色固體)從(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(0.53g，1.91mmol，步驟-2，單一非對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.52(2H，brs)，7.75-7.51(4H，m)，7.04(1H，t，J＝55.4Hz)，4.61-4.41(1H，m)，1.50(3H，d，J＝7.0Hz)，MS(ESI)m/z：172(M+H)+。胺-115：1-(4-(全氟乙氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：N-甲氧基-N-甲基-4-(全氟乙氧基)苯甲酰胺通過(guò)與胺-5的步驟-2類似的方法，以51％的收率(894mg，無(wú)色油性)從4-(全氟乙氧基)苯甲酸(1.50g，5.86mmol)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：300(M+H)+。<步驟-2>：1-(4-(全氟乙氧基)苯基)乙酮通過(guò)與胺-1的步驟-3類似的方法，以97％的收率(737mg，無(wú)色油性)從N-甲氧基-N-甲基-4-(全氟乙氧基)苯甲酰胺(894mg，2.99mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：255(M+H)+。<步驟-3>：(R)-2-甲基-N-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-4類似的方法，以78％的收率(812mg，黃色油性)從1-(4-(全氟乙氧基)苯基)乙酮(737mg，2.90mmol，步驟-2)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：360(M+H)+。<步驟-4>：1-(4-(全氟乙氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-1的步驟-5類似的方法，以84％的收率(554mg，白色固體)從(R)-2-甲基-N-(1-(4-(全氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(812mg，2.26mmol，步驟-3，單一非對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：256(M+H)+。<羧酸部分>羧酸-1：2-丙酰胺基異煙酸<步驟-1>：2-丙酰胺基異煙酸甲酯在0℃下，在2-氨基異煙酸甲酯(1.00g，6.57mmol)的吡啶(22mL)攪拌溶液中添加丙酰氯(0.69mL，7.89mmol)。在0℃下攪拌2小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物注入到2M鹽酸(100mL)中，用醋酸乙酯萃取(100mL)。使有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，并在減壓下濃縮而獲得1.07g(78％的收率)的黃色固體標(biāo)題化合物。該物料沒(méi)有進(jìn)一步提純而利用于下一個(gè)反應(yīng)(步驟-2)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta10.71(1H，s)，8.60(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.1Hz)，7.50(1H，dd，J＝5.1，1.1Hz)，3.88(3H，s)，2.40(2H，q，J＝7.7Hz)，1.06(3H，t，J＝7.7Hz)，MS(ESI)m/z：209(M+H)+。<步驟-2>：2-丙酰胺基異煙酸在50℃下，將2-丙酰胺基異煙酸甲酯(1.07g，5.15mmol)、2M含水氫氧化鈉溶液(aqueoussodiumhydroxidesolution)(5mL)及甲醇(25mL)的混合物攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)去除甲醇之后，用2M鹽酸使溶液酸化并用醋酸乙酯萃取。使有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。使殘留物從四氫呋喃和正己烷結(jié)晶而獲得0.76g(76％的收率)的白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta10.65(1H，s)，8.57(1H，s)，8.44(1H，d，J＝5.1Hz)，7.48(1H，d，J＝5.1Hz)，2.40(2H，q，J＝7.3Hz)，1.06(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：195(M+H)+。羧酸-2：2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酸<步驟-1>：2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酸甲酯通過(guò)與羧酸-1的步驟-1類似的方法，以92％的收率(1.60g，黃色固體)從2-氨基異煙酸甲酯(1.20g，7.89mmol)和環(huán)丙烷甲酰氯制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta8.73(1H，s)，8.39(1H，d，J＝4.4Hz)，8.28(1H，brs)，7.59(1H，dd，J＝5.1，1.4Hz)，3.93(3H，s)，1.59-1.50(1H，m)，1.17-1.12(2H，m)，0.96-0.89(2H，m)，MS(ESI)m/z：221(M+H)+，219(M-H)-。<步驟-2>：2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酸通過(guò)與羧酸-1的步驟-2類似的方法，以94％的收率(1.41g，白色固體)從2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酸甲酯(1.60g，7.27mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta11.02(1H，s)，8.57(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.1Hz)，7.49(1H，dd，J＝5.1，1.5Hz)，2.07-1.98(1H，m)，0.85-0.79(4H，m)，MS(ESI)m/z：207(M+H)+，205(M-H)-。羧酸-3：2-異丁酰胺基異煙酸<步驟-1>：2-異丁酰胺基異煙酸甲酯通過(guò)與羧酸-1的步驟-1類似的方法，以93％的收率(2.20g，黃色固體)從2-氨基異煙酸甲酯鹽酸鹽(2.00g，10.6mmol)和異丁酰氯制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta8.78(1H，s)，8.39(1H，d，J＝5.3Hz)，7.99(1H，brs)，7.60(1H，dd，J＝5.3，1.3Hz)，3.94(3H，s)，2.58(1H，七重線，J＝7.3Hz)，1.28(6H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：223(M+H)+。<步驟-2>：2-異丁酰胺基異煙酸通過(guò)與羧酸-1的步驟-2類似的方法，以87％的收率(1.79g，白色固體)從2-異丁酰胺基異煙酸甲酯(2.20g，7.27mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)delta10.65(1H，s)，8.60(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.3Hz)，7.50(1H，dd，J＝5.3，1.3Hz)，2.77(1H，七重線，J＝6.6Hz)，1.10(6H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：207(M-H)-。羧酸-4：2-乙酰胺基-6-甲基異煙酸<步驟-1>：2-乙酰胺基-6-甲基異煙酸甲酯在150℃下通過(guò)微波輻射，將2-氯-6-甲基異煙酸甲酯(2.00g，10.8mmol)、乙酰胺(1.27g，21.6mmol)、三(二亞芐基茚丙酮)二鈀(0)(0.20g，0.22mmol)、4，5-雙(二苯基膦)-9，9-二甲基氧雜蒽(0.37g，0.65mmol)、磷酸三鉀(2.74g，12.9mmol)及1，4-二噁烷(26mL)的混合物加熱1小時(shí)。冷卻到室溫之后，用硅藻土墊過(guò)濾混合物。在減壓下濃縮濾液，將正己烷/醋酸乙酯(4：1～1：3)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得1.99g(89％的收率)的黃色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta8.50(1H，brs)，8.17(1H，brs)，7.47(1H，brs)，3.94(3H，s)，2.50(3H，s)，2.22(3H，s)，MS(ESI)m/z：209(M+H)+。<步驟-2>：2-乙酰胺基-6-甲基異煙酸在室溫下，2-乙酰胺基-6-甲基異煙酸甲酯(1.99g，9.56mmol，步驟-1)、0.5M含水氫氧化鈉溶液(20mL，10.0mmol)及四氫呋喃(64mL)的混合物攪拌2.5小時(shí)。用2M鹽酸使混合物酸化，并蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑。過(guò)濾收集沉淀物并用二異丙基醚洗滌而獲得0.81g(44％的收率)的微黃固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)delta10.60(1H，s)，8.34(1H，s)，7.36(1H，s)，2.45(3H，s)，2.08(3H，s)，MS(ESI)m/z：195(M+H)+。羧酸-5：2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酸<步驟-1>：2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酸甲酯通過(guò)與羧酸-4的步驟-1類似的方法，以定量收率(1.27g，黃色糖漿)從2-氯-6-甲基異煙酸甲酯(1.00g，5.39mmol)和異丁酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.57(1H，s)，7.89(1H，brs)，7.47(1H，s)，3.93(3H，s)，2.54(1H，七重線，J＝6.6Hz)，2.51(3H，s)，1.27(6H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：237(M+H)+。<步驟-2>：2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酸通過(guò)與羧酸-1的步驟-2類似的方法，以88％的收率(1.05g，淺粉色固體)從2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酸甲酯(1.00g，5.39mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta10.58(1H，s)，8.39(1H，s)，7.37(1H，s)，2.74(1H，七重線，J＝6.6Hz)，2.46(3H，s)，1.06(6H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：223(M+H)+。羧酸-6：2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸<步驟-1>：2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯通過(guò)與羧酸-4的步驟-1類似的方法，以71％的收率(2.70g，棕色油性)從2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(3.00g，16.1mmol)和環(huán)丙烷羧酰胺制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：236(M+H)+，234(M-H)-。<步驟-2>：2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸通過(guò)與羧酸-4的步驟-2類似的方法，以73％的收率(1.85g，淺黃色固體)從2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(2.70g，11.5mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta11.16(1H，s)，2.48(3H，s)，2.18-2.09(1H，m)，0.86-0.82(4H，m)，MS(ESI)m/z：222(M+H)+。羧酸-7：2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酸<步驟-1>：2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酸甲酯通過(guò)與羧酸-4的步驟-1類似的方法，以定量收率(1.93g，淺黃色固體)從2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯(1.50g，8.69mmol)和環(huán)丙烷羧酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.86(1H，d，J＝5.1Hz)，8.38(1H，brs)，7.67(1H，d，J＝5.1Hz)，4.03(3H，s)，2.20-2.08(1H，m)，1.23-1.18(2H，m)，0.99-0.93(2H，m)，MS(ESI)m/z：222(M+H)+。<步驟-2>：2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酸通過(guò)與羧酸-4的步驟-2類似的方法，以66％的收率(1.19g，灰白色固體)從2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酸甲酯(1.93g，8.72mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta11.20(1H，s)，8.89(1H，d，J＝4.4Hz)，7.63(1H，d，J＝4.4Hz)，2.20-2.10(1H，m)，0.83(4H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：206(M-H)-。羧酸-8：2-丁酰胺基異煙酸<步驟-1>：2-丁酰胺基異煙酸甲酯通過(guò)與羧酸-1的步驟-1類似的方法，以82％的收率(1.94g，白色固體)從2-氨基異煙酸甲酯鹽酸鹽(2.00g，10.6mmol)和丁酰氯制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.76(1H，s)，8.39(1H，d，J＝5.1Hz)，8.08(1H，brs)，7.60(1H，dd，J＝5.1，1.5Hz)，3.95(3H，s)，2.41(2H，t，J＝7.3Hz)，1.80(2H，六重線，J＝7.3Hz)，1.02(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：223(M+H)+。<步驟-2>：2-丁酰胺基異煙酸通過(guò)與羧酸-1的步驟-2類似的方法，以76％的收率(1.28g，白色固體)從2-丁酰胺基異煙酸甲酯(1.94g，8.71mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta10.66(1H，s)，8.58(1H，s)，8.45(1H，d，J＝5.1Hz)，7.48(1H，dd，J＝5.1，1.5Hz)，2.37(2H，t，J＝7.3Hz)，1.59(2H，六重線，J＝7.3Hz)，0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：209(M+H)+，207(M-H)-。羧酸-9：2-新戊酰胺基異煙酸<步驟-1>：2-新戊酰胺基異煙酸甲酯通過(guò)與羧酸-1的步驟-1類似的方法，以定量收率(1.25g，無(wú)色糖漿)從2-氨基異煙酸甲酯鹽酸鹽(1.00g，5.30mmol)和新戊酰氯制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta8.81(1H，s)，8.39(1H，d，J＝5.3Hz)，8.24(1H，brs)，7.61(1H，dd，J＝5.3，1.3Hz)，3.94(3H，s)，1.35(9H，s)。<步驟-2>：2-新戊酰胺基異煙酸通過(guò)與羧酸-1的步驟-2類似的方法，以61％的收率(0.72g，白色固體)從2-新戊酰胺基異煙酸甲酯(1.25g，5.30mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)delta10.07(1H，s)，8.55(1H，s)，8.49(1H，d，J＝5.3Hz)，7.53(1H，d，J＝5.3Hz)，1.25(9H，s)，MS(ESI)m/z：223(M+H)+。羧酸-10：2-甲基-6-丙酰胺基異煙酸<步驟-1>：2-甲基-6-丙酰胺基異煙酸甲酯通過(guò)與羧酸-4的步驟-1類似的方法，以60％的收率(2.16g，淺黃色固體)從2-氯-6-甲基異煙酸甲酯(3.00g，16.2mmol)和丙酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.55(1H，s)，7.93(1H，brs)，7.47(1H，s)，3.93(3H，s)，2.51(3H，s)，2.44(2H，q，J＝7.3Hz)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：223(M+H)+。<步驟-2>：2-甲基-6-丙酰胺基異煙酸通過(guò)與羧酸-1的步驟-2類似的方法，以96％的收率(1.95g，白色固體)從2-甲基-6-丙酰胺基異煙酸甲酯(2.16g，9.72mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta10.60(1H，s)，8.40(1H，s)，7.38(1H，s)，2.47(3H，s)，2.40(2H，q，J＝7.3Hz)，1.06(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：209(M+H)+。羧酸-11：2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基異煙酸<步驟-1>：2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基異煙酸甲酯通過(guò)與羧酸-4的步驟-1類似的方法，以66％的收率(1.3g，淺黃色固體)從2-氯-6-甲基異煙酸甲酯(1.5g，8.1mmol)和環(huán)丙烷羧酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.52(1H，s)，8.17(1H，brs)，7.46(1H，s)，3.92(3H，s)，2.52(3H，s)，1.60-1.50(1H，m)，1.15-1.10(2H，m)，0.93-0.88(2H，m)，MS(ESI)m/z：235(M+H)+，233(M-H)-。<步驟-2>：2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基異煙酸通過(guò)與羧酸-1的步驟-2類似的方法，以89％的收率(1.1g，白色固體)從2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基異煙酸甲酯(1.3g，5.3mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta10.96(1H，s)，8.38(1H，s)，7.37(1H，s)，2.48(3H，s)，2.04-1.90(1H，m)，0.83-0.70(4H，m)，MS(ESI)m/z：221(M+H)+，219(M-H)-。羧酸-12：2-乙酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸<步驟-1>：2-乙酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯通過(guò)與羧酸-4的步驟-1類似的方法，以68％的收率(0.76g，黃色固體)從2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.0g，5.4mmol)和乙酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.01(1H，brs)，7.54(1H，s)，4.00(3H，s)，2.59(3H，s)，2.53(3H，s)，MS(ESI)m/z：210(M+H)+。<步驟-2>：2-乙酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸通過(guò)與羧酸-4的步驟-2類似的方法，以30％的收率(0.21g，黃色固體)從2-乙酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.3g，5.3mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta10.76(1H，s)，7.55(1H，s)，2.49(3H，s)，2.20(3H，s)，MS(ESI)m/z：196(M+H)+。羧酸-13：6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酸<步驟-1>：6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酸甲酯通過(guò)與羧酸-4的步驟-1類似的方法，以61％的收率(0.73g，黃色固體)從2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.0g，5.4mmol)和丙酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.05(1H，brs)，7.54(1H，s)，4.00(3H，s)，2.77(2H，q，J＝7.3Hz)，2.59(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：224(M+H)+。<步驟-2>：6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酸通過(guò)與羧酸-4的步驟-2類似的方法，以19％的收率(0.13g，黃色固體)從6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酸甲酯(0.73g，3.3mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.10(1H，brs)，7.68(1H，s)，2.66(2H，q，J＝7.3Hz)，2.60(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：210(M+H)+。羧酸-14：2-異丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸<步驟-1>：2-異丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯通過(guò)與羧酸-4的步驟-1類似的方法，以88％的收率(1.1g，黃色固體)從2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.0g，5.4mmol)和異丁酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.22(1H，brs)，7.56(1H，s)，4.01(3H，s)，2.90(1H，sep，J＝7.3Hz)，2.61(3H，s)，1.26(6H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：238(M+H)+，236(M-H)-。<步驟-2>：2-異丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸通過(guò)與羧酸-4的步驟-2類似的方法，以46％的收率(0.49g，黃色固體)從2-異丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.1g，4.7mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)delta10.89(1H，brs)，7.55(1H，s)，2.84(1H，七重線，J＝7.3Hz)，2.47(3H，s)，1.10(6H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：224(M+H)+。羧酸-15：2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基異煙酸<步驟-1>：2-(2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基異煙酸甲酯通過(guò)與羧酸-4的步驟-1類似的方法，以80％的收率(0.89g，黃色固體)從2-氯-6-甲基異煙酸甲酯(0.70g，3.8mmol)和1-氨基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基乙酸鹽制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.58(1H，s)，8.34(1H，brs)，7.50(1H，s)，3.93(3Hs)，2.52(3H，s)，2.16(3H，s)，1.73(6H，s)，MS(ESI)m/z：295(M+H)+。<步驟-2>：2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基異煙酸通過(guò)與羧酸-4的步驟-2類似的方法，以80％的收率(0.54g，白色固體)從2-(2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基異煙酸甲酯(0.83g，2.8mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta9.50(1H，brs)，8.39(1H，s)，7.45(1H，s)，6.07(1H，brs)，2.48(3H，s)，1.37(6H，s)，MS(ESI)m/z：239(M+H)+羧酸-16：2-(乙基氨甲?；?異煙酸<步驟-1>：2-(乙基氨甲?；?異煙酸甲酯在室溫下，將4-(甲氧基氨甲?；?皮考啉酸(1.00g，5.12mmol)和氯化鎂(312mg，3.28mmol)的二氯甲烷(10mL)混合物攪拌0.5小時(shí)。接著，添加乙胺鹽酸鹽(627mg，7.69mmol)和三乙胺(1.07mL，7.69mmol)。在室溫下攪拌20小時(shí)之后，將混合物注入到水(50mL)中。用EtOAc(50mL×2)萃取液相。使合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/醋酸乙酯(3：1～1：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得525mg(49％的收率)的白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta8.74-8.68(2H，m)，8.01-7.97(2H，m)，3.99(3H，s)，3.60-3.49(2H，m)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：209(M+H)+。<步驟-2>：2-(乙基氨甲?；?異煙酸在室溫下，將2-(乙基氨甲?；?異煙酸甲酯(520mg，2.50mmol，步驟-1)、2M含水氫氧化鈉溶液(2.5mL)及甲醇(6mL)的混合物攪拌3小時(shí)。添加2M鹽酸(2.5mL)之后，蒸發(fā)去除溶劑。使殘留物懸浮在THF(20mL)中，用硅藻土墊過(guò)濾混合物。在真空中濃縮濾液而獲得491mg(定量收率)的白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)delta13.9(1H，brs)，8.93(1H，t，J＝5.9Hz)，8.82(1H，d，J＝5.3Hz)，8.40(1H，s)，8.00(1H，d，J＝5.3Hz)，3.34(2H，五重線，J＝6.6Hz)，1.13(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：195(M+H)+。羧酸-17：4-(乙基氨甲?；?皮考啉酸<步驟-1>：4-(乙基氨甲?；?吡啶甲酸甲酯在0℃下，在2-(甲氧基氨甲酰基)異煙酸(150mg，0.83mmol)、乙胺鹽酸化物(ethylaminehydrochloridesalt)(203mg，2.48mmol)及二異丙基乙胺(0.72mL，4.14mmol)的DMF混合物中添加HBTU(377mg，0.99mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)之后，將混合物注入到水(30mL)中。用二氯甲烷(30mL×2)萃取液相。使合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。將正己烷/醋酸乙酯(2：1～1：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得83mg(48％的收率)白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.72(1H，s)，8.70(1H，d，J＝5.1Hz)，8.10-7.85(2H，m)，3.99(3H，s)，3.55(2H，五重線，J＝7.3Hz)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：209(M+H)+。<步驟-2>：4-(乙基氨甲酰基)皮考啉酸通過(guò)與羧酸-16的步驟-1類似的方法，以定量收率(78mg，白色固體)從4-(乙基氨甲酰基)吡啶甲酸甲酯(83mg，0.40mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)delta8.93(1H，brs)，8.82(1H，d，J＝4.6Hz)，8.40(1H，s)，7.99(1H，d，J＝4.6Hz)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：195(M+H)+。羧酸-18：2-(1-甲基環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酸<步驟-1>：2-(1-甲基環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酸甲酯通過(guò)與羧酸-4的步驟-1類似的方法，以86％的收率(0.30g，白色固體)從2-氯異煙酸甲酯(0.25g，1.46mmol)和1-甲基環(huán)丙烷羧酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.76(1H，s)，8.40(1H，d，J＝5.1Hz)，8.26(1H，brs)，7.60(1H，d，J＝5.1Hz)，3.93(3H，s)，1.51(3H，s)，1.38-1.34(2H，m)，0.77-0.74(2H，m)，MS(ESI)m/z：235(M+H)+。<步驟-2>：2-(1-甲基環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酸通過(guò)與羧酸-1的步驟-2類似的方法，以90％的收率(0.25g，白色固體)從2-(1-甲基環(huán)丙烷羧酰胺基)異煙酸甲酯(0.30g，1.26mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta9.78(1H，s)，8.50-8.48(2H，m)，7.53(1H，d，J＝4.4Hz)，1.43(3H，s)，1.15-1.13(2H，m)，0.70-0.66(2H，m)，MS(ESI)m/z：221(M+H)+。羧酸-19：2-(2-環(huán)丙基乙酰胺基)-6-甲基異煙酸<步驟-1>：2-(2-環(huán)丙基乙酰胺基)-6-甲基異煙酸甲酯通過(guò)與羧酸-4的步驟-1類似的方法，以67％的收率(316mg)從2-氯-6-甲基異煙酸甲酯(350mg，1.89mmol)和2-環(huán)丙基乙酰胺(243mg，2.45mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.56(1H，brs)，8.22(1H，s)，7.47(1H，s)，3.93(3H，s)，2.51(3H，s)，2.36(2H，d，J＝7.3Hz)，1.11(1H，五重線，4.4Hz)，0.72(2H，q，J＝5.5Hz)，0.30(2H，q，J＝5.1Hz)，MS(ESI)m/z：249.3(M+H)+。<步驟-2>：2-(2-環(huán)丙基乙酰胺基)-6-甲基異煙酸通過(guò)與羧酸-1的步驟-2類似的方法，以76％的收率(216mg)從2-(2-環(huán)丙基乙酰胺基)-6-甲基異煙酸甲酯(300mg，1.21mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta10.55(1H，s)，8.42(1H，s)，7.39(1H，s)，2.47(3H，s)，2.28(2H，d，J＝6.6Hz)，1.05(1H，五重線，J＝4.4Hz)，0.46(2H，d，J＝7.3Hz)，0.19(2H，d，J＝4.4Hz)，MS(ESI)m/z：233(M-H)-。實(shí)施例合成部分實(shí)施例1：(-)-2-乙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)在室溫下，將(-)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(1.50g，5.12mmol，胺-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)、2-乙酰胺基異煙酸(1.01g，5.63mmol)、HBTU(2.33g，6.14mmol)及三乙胺(3.57mL，25.6mmol)的二氯甲烷(51mL)混合物攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入到水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL)萃取。使有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并在減壓下濃縮。使殘留物從醋酸乙酯結(jié)晶而獲得1.30g(66％的收率)的白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta10.6(1H，s)，9.08(1H，d，J＝8.1Hz)，8.41-8.38(2H，m)，8.18(1H，d，J＝2.2Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.43(1H，d，J＝5.1Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，5.14(1H，m)，4.96(2H，q，J＝9.2Hz)，2.09(3H，s)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)，MS(ESI)m/z：383(M+H)+。實(shí)施例2：2-乙酰胺基-N-((4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)異煙酰胺在室溫下，在(4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽(20mg，0.070mmol，胺-2)、2-乙酰胺基異煙酸(15mg，0.084mmol)及N，N-二異丙基乙胺(0.049mL，0.28mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)混合物中添加HBTU(40mg，0.11mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液。在室溫下攪拌2小時(shí)之后，將混合物注入到水(2mL)中，用醋酸乙酯(3mL)萃取。使有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并在減壓下濃縮。將醋酸乙酯用作洗脫劑，在NH-硅膠上通過(guò)柱色譜法，接著通過(guò)制備LC-MS提純殘留物而獲得9.8mg(38％的收率)的標(biāo)題化合物。除后述的替代途徑之外的例子通過(guò)使用適當(dāng)?shù)陌泛汪人?見(jiàn)表1)，按照與實(shí)施例2中所記載的流程類似的流程進(jìn)行制備。若在中間體合成部分中沒(méi)有特別提及，則反應(yīng)物為市售品，或者通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的現(xiàn)有方法來(lái)獲得。以下說(shuō)明對(duì)替代途徑的流程。實(shí)施例8：2-異丁酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氨基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)在室溫下，在(-)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(300mg，1.17mmol，胺-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)、2-氨基異煙酸(161mg，1.17mmol)及N，N-二異丙基乙胺(0.82mL，4.68mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(12mL)混合物中添加HBTU(665mg，1.75mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)之后，將混合物注入到水(20mL)中，用醋酸乙酯(20mL)萃取混合物。使有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并在減壓下濃縮。將二氯甲烷/甲醇(10：1)用作洗脫劑，在硅膠上通過(guò)柱色譜法提純殘留物而獲得252mg(63％的收率)的微棕色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.17-8.13(2H，m)，7.65(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.87-6.81(3H，m)，6.33(1H，d，J＝7.3Hz)，5.28(1H，五重線，J＝6.6Hz)，4.75(2H，q，J＝8.8Hz)，4.62(2H，brs)，1.60(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：341(M+H)+。<步驟-2>：2-異丁酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(實(shí)施例8，單一對(duì)映異構(gòu)體)在室溫下，在2-氨基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(25mg，0.073mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)與吡啶(0.024mL，0.29mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(1mL)混合物中添加異丁酰氯(16mg，0.15mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)之后，將混合物注入到水(2mL)中，用醋酸乙酯(3mL)萃取混合物。使有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并在減壓下濃縮。將醋酸乙酯用作洗脫劑，在NH-硅膠上通過(guò)柱色譜法，接著通過(guò)制備LC-MS提純殘留物而獲得12.9mg(43％的收率)的標(biāo)題化合物。下述實(shí)施例中，實(shí)施例10、41、42及662(單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8中所記載的流程類似的流程，分別使用如苯甲酰氯、2-甲氧基乙酰氯、環(huán)丁烷甲酰氯及異戊酰氯之類的適當(dāng)?shù)孽；?acidchloride)代替異丁酰氯來(lái)進(jìn)行制備。實(shí)施例51：N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)苯并[d]異噁唑-3-羧酰胺(單一對(duì)應(yīng)異構(gòu)體)在室溫下，在(-)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(20mg，0.078mmol，胺-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)與N，N-二異丙基乙胺(0.054mL，0.31mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中滴加苯并[d]異噁唑-3-甲酰氯(17mg，0.094mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。用醋酸乙酯(3mL)稀釋混合物并用水(1.5mL)洗滌。使有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并在減壓下濃縮。將醋酸乙酯用作洗脫劑，在NH-硅膠上通過(guò)柱色譜法，接著通過(guò)制備LC-MS提純殘留物而獲得9.1mg(32％的收率)的標(biāo)題化合物。實(shí)施例81：2-甲氧基-6-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氨基-6-甲氧基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例-8的步驟-1類似的方法，以65％的收率(187mg，白色固體)從(-)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(200mg，0.78mmol，胺-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-氨基-6-甲氧基異煙酸(131mg，0.78mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta8.14(1H，d，J＝2.0Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，6.83(1H，d，J＝8.6Hz)，6.41(1H，d，J＝7.3Hz)，6.35(1H，d，J＝1.3Hz)，6.27(1H，s)，5.23(1H，五重線，J＝6.6Hz)，4.74(2H，q，J＝8.6Hz)，4.50(2H，brs)，3.84(3H，s)，1.56(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：371(M+H)+，369(M-H)-。<步驟-2>：2-甲氧基-6-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(實(shí)施例-81，單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例-8的步驟-2類似的方法，以39％的收率(11.2mg)從2-氨基-6-甲氧基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(25mg，0.068mmol，單一對(duì)映異構(gòu)體，步驟-1)和丙酰氯(19mg，0.20mmol)制備標(biāo)題化合物。下述實(shí)施例中，實(shí)施例82和83(單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例81中所記載的流程類似的流程，分別使用如環(huán)丙烷甲酰氯及異丁酰氯之類的適當(dāng)?shù)孽；却姹Ｂ葋?lái)進(jìn)行制備。實(shí)施例97：2-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氨基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以80％的收率(98mg，白色固體)從(-)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(92mg，0.36mmol，胺-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-氨基嘧啶-4-羧酸(50mg，0.36mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta8.50(1H，d，J＝5.1Hz)，8.18(1H，d，J＝2.2Hz)，7.99(1H，brs)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.40(1H，d，J＝5.1Hz)，6.85(1H，d，J＝8.1Hz)，5.30-5.20(1H，m)，5.09(2H，brs)，4.75(2H，q，J＝8.8Hz)，1.62(3H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：342(M+H)+，340(M-H)-。<步驟-2>：2-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例-97，單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從2-氨基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(20mg，0.06mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和丙酰氯(8mg，0.09mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例102：2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-5-氟-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氨基-5-氟-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例-8的步驟-1類似的方法，以24％的收率(102mg，白色固體)從(-)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(300mg，1.17mmol，胺-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-氨基-5-氟異煙酸(182mg，1.17mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.17(1H，d，J＝2.2Hz)，8.02(1H，d，J＝2.9Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.07(1H，d，J＝5.1Hz)，6.96-6.85(1H，m)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，5.33-5.23(1H，m)，4.75(2H，q，J＝8.8Hz)，4.54(2H，brs)，1.61(3H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：359(M+H)+，357(M-H)-。<步驟-2>：2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-5-氟-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(實(shí)施例-102，單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例-8的步驟-2類似的方法，以11％的收率(4.4mg)從2-氨基-5-氟-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(34mg，0.095mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和環(huán)丙烷甲酰氯(20mg，0.19mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例112：N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)噁唑-5-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氨基-N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)噁唑-5-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以47％的收率(106mg，透明無(wú)色油性)從(+)-1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(182mg，0.63mmol，胺-5，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-氨基噁唑-5-羧酸(80mg，0.63mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta8.06(1H，s)，7.70(1H，s)，7.41(1H，s)，6.05(1H，d，J＝7.3Hz)，5.30-5.20(1H，m)，5.08(2H，brs)，4.80-4.69(2H，m)，2.88(3H，s)，1.58(3H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：365(M+H)+，363(M-H)-。<步驟-2>：N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)噁唑-5-羧酰胺(實(shí)施例-112，單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的類似的流程，從2-氨基-N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)噁唑-5-羧酰胺(30mg，0.08mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和環(huán)丙烷甲酰氯(13mg，0.12mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例113：N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-4-甲基噁唑-5-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氨基-N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-4-甲基噁唑-5-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以41％的收率(92mg，白色固體)從(+)-1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(171mg，0.59mmol，胺-5，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-氨基-4-甲基噁唑-5-羧酸(100mg，0.70mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.05(1H，d，J＝2.2Hz)，7.69(1H，d，J＝2.2Hz)，6.03(1H，d，J＝7.3Hz)，5.20(1H，五重線，J＝7.3Hz)，5.16(2H，brs)，4.80(2H，q，J＝8.1Hz)，2.37(3H，s)，1.56(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：377(M-H)-。<步驟-2>：N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-4-甲基噁唑-5-羧酰胺(實(shí)施例-113，單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，以23％的收率(6.8mg)從2-氨基-N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-4-甲基噁唑-5-羧酰胺(25mg，0.07mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和環(huán)丙烷甲酰氯(10mg，0.1mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例117：6-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：6-氨基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以89％的收率(175mg，白色固體)從(-)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(148mg，0.58mmol，胺-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和6-氨基嘧啶-4-羧酸(80mg，0.58mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.53(1H，s)，8.23-8.12(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，5.24(1H，五重線，J＝7.3Hz)，5.17(2H，brs)，4.74(2H，q，J＝8.8Hz)，1.61(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：340(M-H)-。<步驟-2>：6-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例-117，單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從6-氨基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(30mg，0.09mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和丙酰氯(12mg，0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例118：6-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從6-氨基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(30mg，0.09mmol，實(shí)施例117的步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和環(huán)丙烷甲酰氯(14mg，0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例119：N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-丙酰胺基嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：6-氨基-N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以90％的收率(195mg，透明無(wú)色油性)從(+)-1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(167mg，0.58mmol，胺-5，單一對(duì)映異構(gòu)體)和6-氨基嘧啶-4-羧酸(80mg，0.58mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.54(1H，d，J＝1.5Hz)，8.21(1H，d，J＝7.3Hz)，8.07(1H，d，J＝2.2Hz)，7.71(1H，d，J＝2.2Hz)，7.21(1H，d，J＝1.5Hz)，5.21(1H，五重線，J＝7.3Hz)，5.17(2H，brs)，4.80(2H，q，J＝8.1Hz)，1.62(3H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：374(M-H)-。<步驟-2>：N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-丙酰胺基嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例-119，單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從6-氨基-N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(30mg，0.08mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和丙酰氯(11mg，0.12mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例183：2-丙酰胺基-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氨基-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以64％的收率(100mg，白色固體)從1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(120mg，0.4mmol，胺-21，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-氨基嘧啶-4-羧酸(62mg，0.4mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.50(1H，d，J＝4.4Hz)，8.18(1H，d，J＝2.9Hz)，8.00(1H，d，J＝8.1Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，7.40(1H，d，J＝5.1Hz)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，5.30-5.20(1H，m)，5.09(2H，brs)，4.54(2H，t，J＝6.6Hz)，2.70-2.50(2H，m)，1.61(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：356(M+H)+，354(M-H)-。<步驟-2>：2-丙酰胺基-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例-183，單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從2-氨基-N-(1-(6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和丙酰氯制備標(biāo)題化合物。按照與實(shí)施例183中所記載的流程類似的流程，使用異丁酰氯代替丙酰氯制備以下實(shí)施例中的實(shí)施例199(單一對(duì)映異構(gòu)體)。實(shí)施例208：2-(環(huán)丁烷羧酰胺基)-N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氨基-N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以70％的收率(170mg，透明無(wú)色油性)從(-)-1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(179mg，0.65mmol，胺-12，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-氨基-6-甲基嘧啶-4-羧酸(100mg，0.65mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta8.02(1H，brs)，7.43(1H，dd，J＝10.2，2.2Hz)，7.28(1H，s)，5.30-5.15(1H，m)，5.03(2H，brs)，4.81(2H，q，J＝6.6Hz)，2.43(3H，s)，1.61(3H，d，J＝7.4Hz)，MS(ESI)m/z：374(M+H)+，372(M-H)-。<步驟-2>：2-(環(huán)丁烷羧酰胺基)-N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例-208，單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從2-氨基-N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺(20mg，0.05mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和環(huán)丁基甲酰氯(13mg，0.1mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例209：N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氨基-N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以55％的收率(142mg，白色固體)從(-)-1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(197mg，0.72mmol，胺-12，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-氨基嘧啶-4-羧酸(100mg，0.72mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta8.52(1H，d，J＝4.4Hz)，8.01(1H，d，J＝5.9Hz)，7.96(1H，d，J＝2.2Hz)，7.44(1H，dd，J＝11.0，2.2Hz)，7.38(1H，s)，5.30-5.19(1H，m)，5.12(2H，brs)，4.88-4.76(2H，m)，1.62(3H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：360(M+H)+，358(M-H)-。<步驟-2>：N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例-209，單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從2-氨基-N-(1-(5-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(20mg，0.06mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和異丁酰氯(120mg，1.1mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例210：N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氨基-N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以50％的收率(135mg，白色固體)從(+)-1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(210mg，0.72mmol，胺-5，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-氨基嘧啶-4-羧酸(100mg，0.72mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.52(1H，d，J＝4.4Hz)，8.08(1H，d，J＝2.2Hz)，8.01(1H，d，J＝7.3Hz)，7.72(1H，d，J＝2.2Hz)，7.39(1H，d，J＝5.1Hz)，5.22(1H，五重線，J＝7.3Hz)，5.12(2H，brs)，4.81(2H，q，J＝8.8Hz)，1.62(3H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：376(M+H)+，374(M-H)-。<步驟-2>：N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例-210，單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從2-氨基-N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(20mg，0.05mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和丙酰氯(25mg，0.27mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例212：N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從2-氨基-N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(20mg，0.05mmol，實(shí)施例210的步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和異丁酰氯(28mg，0.27mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例213：N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(環(huán)丁烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從2-氨基-N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(20mg，0.05mmol，實(shí)施例210的步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和環(huán)丁基甲酰氯(32mg，0.27mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例217：N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(環(huán)丁烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氨基-N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以52％的收率(146mg，清澈淺黃色油性)從(+)-1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(210mg，0.72mmol，胺-5，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-氨基-6-甲基嘧啶-4-羧酸(110mg，0.72mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.07(1H，d，J＝2.2Hz)，8.05-8.00(1H，m)，7.71(1H，d，J＝2.2Hz)，7.28(1H，s)，5.22(1H，五重線，J＝7.3Hz)，5.03(2H，brs)，4.80(2H，q，J＝7.3Hz)，2.43(3H，s)，1.61(3H，d，J＝6.6Hz).，MS(ESI)m/z：390(M+H)+，388(M-H)-。<步驟-2>：N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(環(huán)丁烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例-217，單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從2-氨基-N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺(20mg，0.05mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和環(huán)丁基甲酰氯(27mg，0.26mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例223：N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氨基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以36％的收率(95mg，清澈淺黃色油性)從1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(200mg，0.74mmol，胺-17，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-氨基嘧啶-4-羧酸(103mg，0.74mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.50(1H，d，J＝5.1Hz)，8.00(1H，s)，7.50(1H，s)，7.40(1H，d，J＝4.4Hz)，5.21(1H，五重線，J＝8.0Hz)，5.09(2H，brs)，4.75(2H，q，J＝8.8Hz)，2.23(3H，s)，1.60(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：356(M+H)+，354(M-H)-。<步驟-2>：N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例-223，單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從2-氨基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(20mg，0.06mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和丙酰氯(26mg，0.28mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例225：2-異丁酰胺基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從2-氨基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(20mg，0.06mmol，實(shí)施例223的步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和異丁酰氯(30mg，0.28mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例226：2-(環(huán)丁烷羧酰胺基)-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從2-氨基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(20mg，0.06mmol，實(shí)施例223的步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和環(huán)丁基甲酰氯(33mg，0.28mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例230：2-(環(huán)丁烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氨基-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以54％的收率(110mg，清澈淺黃色油性)從1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(150mg，0.56mmol，胺-17，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-氨基-6-甲基嘧啶-4-羧酸(85mg，0.56mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta8.05-7.97(2H，m)，7.46(1H，s)，7.29(1H，s)，5.21(1H，五重線，J＝6.6Hz)，5.01(2H，brs)，4.75(2H，q，J＝8.8Hz)，2.43(3H，s)，2.23(3H，s)，1.60(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：370(M+H)+，368(M-H)-。<步驟-2>：2-(環(huán)丁烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例-230，單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從2-氨基-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(20mg，0.05mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和環(huán)丁基甲酰氯(28mg，0.27mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例231：3-異丁酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)吡啶酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：3-氨基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)吡啶酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例-8的步驟-1類似的方法，以74％的收率(98mg，白色固體)從(-)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(100mg，0.39mmol，胺-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和3-氨基皮考啉酸(54mg，0.39mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta8.36(1H，d，J＝7.3Hz)，8.18(1H，d，J＝2.0Hz)，7.85(1H，d，J＝4.0Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.6，4.0Hz)，6.98(1H，d，J＝7.9Hz)，6.84(1H，d，J＝8.6Hz)，5.92(2H，brs)，5.21(1H，五重線，J＝7.3Hz)，4.74(2H，q，J＝8.6Hz)，1.60(3H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：339(M-H)-。<步驟-2>：3-異丁酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)吡啶酰胺(實(shí)施例-231，單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例-8的步驟-2類似的方法，以52％的收率(15mg)從3-氨基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)吡啶酰胺(24mg，0.071mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和異丁酰氯(23mg，0.21mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例232：2-乙酰胺基-N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從2-氨基-N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(20mg，0.05mmol，實(shí)施例210的步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和乙酰氯(21mg，0.27mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例234：2-乙酰胺基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從2-氨基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(20mg，0.06mmol，實(shí)施例223的步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和乙酰氯(22mg，0.28mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例250：2-異丁酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從2-氨基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(20mg，0.06mmol，實(shí)施例97的步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和異丁酰氯(31mg，0.29mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例253：6-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)吡啶酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：6-氨基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)吡啶酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例-8的步驟-1類似的方法，以28％的收率(75mg，微棕色糖漿)從(-)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(200mg，0.78mmol，胺-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和6-氨基皮考啉酸(108mg，0.78mmol)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：341(M+H)+，339(M-H)-。<步驟-2>：6-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)吡啶酰胺(實(shí)施例-253，單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例-8的步驟-2類似的方法，以18％的收率(5.1mg)從6-氨基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)吡啶酰胺(25mg，0.073mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和丙酰氯(24mg，0.26mmol)制備標(biāo)題化合物。下述實(shí)施例中，實(shí)施例254和255(單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例253中所記載的流程類似的流程，分別使用如環(huán)丙烷甲酰氯和異丁酰氯之類的適當(dāng)?shù)孽；却姹Ｂ葋?lái)進(jìn)行制備。實(shí)施例274：(R)-2-丙酰胺基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺<步驟-1>：(R)-2-氨基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以72％的收率(161mg，白色固體)從(R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙胺(136mg，0.72mmol)和2-氨基嘧啶-4-羧酸(100mg，0.72mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.53(1H，d，J＝4.4Hz)，8.15-8.02(1H，m)，7.7-7.4(4H，m)，7.42(1H，d，J＝5.1Hz)，5.32(1H，五重線，J＝7.3Hz)，5.12(2H，brs)，1.64(3H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：311(M+H)+，309(M-H)-。<步驟-2>：(R)-2-丙酰胺基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例-274，單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從(R)-2-氨基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(20mg，0.06mmol，步驟-1)和丙酰氯(18mg，0.19mmol)制備標(biāo)題化合物。下述實(shí)施例中，實(shí)施例275和276(單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例274中所記載的流程類似的流程，分別使用異丁酰氯和環(huán)丁基甲酰氯代替丙酰氯來(lái)進(jìn)行制備。實(shí)施例277：2-乙酰胺基-N-(3-(三氟甲氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺<步驟-1>：2-氨基-N-(3-(三氟甲氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以37％的收率(82mg，白色固體)從(3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(137mg，0.72mmol)和2-氨基嘧啶-4-羧酸(100mg，0.72mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.55(1H，d，J＝5.1Hz)，8.19(1H，brs)，7.47(1H，d，J＝4.4Hz)，7.40(1H，t，J＝8.1Hz)，7.35-7.10(3H，m)，5.11(2H，brs)，4.65(2H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：313(M+H)+，311(M-H)-。<步驟-2>：2-乙酰胺基-N-(3-(三氟甲氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例-277)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從2-氨基-N-(3-(三氟甲氧基)芐基)嘧啶-4-羧酰胺(15mg，0.05mmol，步驟-1)和乙酰氯(11mg，0.14mmol)制備標(biāo)題化合物。下述實(shí)施例中，實(shí)施例278、279及280按照與實(shí)施例277中所記載的流程類似的流程，分別使用丙酰氯、異丁酰氯及環(huán)丁基甲酰氯代替乙酰氯來(lái)進(jìn)行制備。實(shí)施例297：2-乙酰胺基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氨基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以76％的收率(134mg，白色固體)從(+)-(3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺鹽酸鹽(130mg，0.54mmol，胺-9，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-氨基嘧啶-4-羧酸(75mg，0.54mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.51(1H，d，J＝5.1Hz)，8.04(1H，d，J＝8.0Hz)，7.41(1H，d，J＝5.1Hz)，7.39-7.30(2H，m)，7.21(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.1Hz)，5.28(1H，五重線，J＝8.1Hz)，5.09(2H，brs)，1.61(3H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：327(M+H)+，325(M-H)-。<步驟-2>：2-乙酰胺基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例-297，單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從2-氨基-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(15mg，0.05mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和乙酰氯(4mg，0.05mmol)制備標(biāo)題化合物。下述實(shí)施例中，實(shí)施例298、300及301(單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例297中所記載的流程類似的流程，分別使用丙酰氯、異丁酰氯及環(huán)丁基甲酰氯代替乙酰氯來(lái)進(jìn)行制備。實(shí)施例381：2-乙酰胺基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氨基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以42％的收率(102mg，白色固體)從1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(139mg，0.72mmol，胺-16，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-氨基嘧啶-4-羧酸(100mg，0.72mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.50(1H，d，J＝5.1Hz)，8.03(1H，d，J＝7.3Hz)，7.40(1H，d，J＝4.4Hz)，7.31(1H，t，J＝8.0Hz)，7.07(1H，d，J＝8.1Hz)，6.98(1H，d，J＝2.2Hz)，6.83(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，5.24(1H，五重線，J＝7.3Hz)，5.10(2H，brs)，4.35(2H，q，J＝8.1Hz)，1.60(3H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：341(M+H)+，339(M-H)-。<步驟-2>：2-乙酰胺基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例-381，單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從2-氨基-N-(1-(3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(15mg，0.04mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和乙酰氯(10mg，0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。下述實(shí)施例中，實(shí)施例382及383(單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例381中所記載的流程類似的流程，分別使用丙酰氯和異丁酰氯代替乙酰氯來(lái)進(jìn)行制備。實(shí)施例398：2-異丁酰胺基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺<步驟-1>：2-氨基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以22％的收率(42mg，白色固體)從(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽(140mg，0.58mmol)和2-氨基嘧啶-4-羧酸(80mg，0.58mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta8.53(1H，d，J＝4.4Hz)，8.13(1H，d，J＝2.2Hz)，8.11(1H，brs)，7.67(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，7.44(1H，d，J＝5.1Hz)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，5.08(2H，brs)，4.76(2H，q，J＝8.8Hz)，4.57(2H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：328(M+H)+，326(M-H)-。<步驟-2>：2-異丁酰胺基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例-398)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從2-氨基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺(17mg，0.05mmol，步驟-1)和異丁酰氯(17mg，0.16mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例399：2-乙酰胺基-N-(1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氨基-N-(1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以51％的收率(95mg，白色固體)從1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(144mg，0.50mmol，胺-22，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-氨基嘧啶-4-羧酸(70mg，0.50mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.51(1H，d，J＝5.1Hz)，8.00(1H，d，J＝8.1Hz)，7.74(1H，d，J＝2.2Hz)，7.40(1H，d，J＝5.1Hz)，7.13(1H，d，J＝2.2Hz)，5.24(1H，五重線，J＝7.3Hz)，5.14(2H，brs)，4.83(2H，q，J＝8.8Hz)，3.88(3H，s)，1.63(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：372(M+H)+，370(M-H)-。<步驟-2>：2-乙酰胺基-N-(1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例-399，單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從2-氨基-N-(1-(5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(15mg，0.04mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和乙酰氯(10mg，0.12mmol)制備標(biāo)題化合物。下述實(shí)施例中，實(shí)施例401(單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2的流程類似的流程，使用異丁酰氯代替乙酰氯來(lái)進(jìn)行制備。實(shí)施例406：2-異丁酰胺基-N-(1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氨基-N-(1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以32％的收率(78mg，白色固體)從1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽(184mg，0.72mmol，胺-18，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-氨基嘧啶-4-羧酸(100mg，0.72mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta8.50(1H，d，J＝4.0Hz)，8.00(1H，d，J＝7.9Hz)，7.41(1H，d，J＝5.9Hz)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，6.92(2H，d，J＝7.9Hz)，5.23(1H，五重線，J＝7.2Hz)，5.11(2H，brs)，4.34(2H，q，J＝7.9Hz)，1.59(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：339(M-H)-。<步驟-2>：2-異丁酰胺基-N-(1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例-406，單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從2-氨基-N-(1-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(15mg，0.04mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和異丁酰氯(14mg，0.13mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例409：2-乙酰胺基-N-((5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺<步驟-1>：2-氨基-N-((5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以17％的收率(43mg，淺黃色油性)從(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽(199mg，0.72mmol，胺-19)和2-氨基嘧啶-4-羧酸(100mg，0.72mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.53(1H，d，J＝5.1Hz)，8.16(1H，brs)，8.03(1H，s)，7.73(1H，s)，7.43(1H，d，J＝4.4Hz)，5.10(2H，brs)，4.84(2H，q，J＝10.3Hz)，4.56(2H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：362(M+H)+，360(M-H)-。<步驟-2>：2-乙酰胺基-N-((5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例-409)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從2-氨基-N-((5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺(10mg，0.03mmol，步驟-1)和乙酰氯(7mg，0.08mmol)制備標(biāo)題化合物。下述實(shí)施例中，實(shí)施例410和412按照與實(shí)施例409中所記載的流程類似的流程，分別使用丙酰氯和異丁酰氯代替乙酰氯來(lái)進(jìn)行制備。實(shí)施例445：2-(羥基甲基)-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-丙酰胺基異煙酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-(乙酰氧基甲基)-6-氯異煙酸在120℃下，將2-(溴甲基)-6-氯異煙酸甲酯與醋酸鈉的N，N-二甲基乙酰胺混合物攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并用水(50mL)稀釋。用醋酸乙酯/甲苯(2：1，80mL×2)洗滌混合物。添加2M鹽酸使水層酸化(到pH4)，用醋酸乙酯(80mL×2)萃取，并使其在硫酸鈉上干燥。在減壓下去除有機(jī)溶劑而獲得標(biāo)題化合物產(chǎn)物粗品(590mg，清澈棕色油，包含N，N-二甲基乙酰胺)。其沒(méi)有進(jìn)一步提純而利用于下一個(gè)步驟。<步驟-2>：(6-氯-4-((1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基)吡啶-2-基)醋酸甲酯(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以21％的收率(100mg，黃色固體)從1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(295mg，1.1mmol，胺-17，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-(乙酰氧基甲基)-6-氯異煙酸(500mg，1.1mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta8.00(1H，s)，7.58(1H，s)，7.52(1H，s)，7.47(1H，s)，6.40-6.28(1H，m)，5.26(1H，五重線，J＝6.6Hz)，5.20(2H，s)，4.76(2H，q，J＝8.6Hz)，2.25(3H，s)，2.18(3H，s)，1.61(3H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：446(M+H)+，444(M-H)-。<步驟-3>：2-氯-6-(羥基甲基)-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)在室溫下，在(6-氯-4-((1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨甲?；?吡啶-2-基)醋酸甲酯(95mg，0.21mmol，步驟-2，單一對(duì)映異構(gòu)體)的THF(5mL)攪拌溶液中添加2M含水氫氧化鈉溶液(0.16mL，0.32mmol)，并在室溫下將混合物攪拌1天。用2M鹽酸(0.16mL，0.32mmol)使反應(yīng)混合物中和，并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，并使其在硫酸鈉上干燥。在減壓下去除有機(jī)溶劑而獲得72mg(84％的收率)的黃色油性標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta7.99(1H，s)，7.58(1H，s)，7.55(1H，s)，7.46(1H，s)，6.66(1H，d，J＝7.3Hz)，5.30-5.15(1H，m)，4.80-4.70(4H，m)，3.78-3，70(1H，m)，2.23(3H，s)，1.61(3H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：404(M+H)+，402(M-H)-。<步驟-4>：2-(羥基甲基)-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-丙酰胺基異煙酰胺(實(shí)施例-445，單一對(duì)映異構(gòu)體)在150℃下通過(guò)微波輻射，將2-氯-6-(羥基甲基)-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(17mg，0.04mmol，步驟-3，單一對(duì)映異構(gòu)體)、丙酰胺(6mg，0.08mmol)、三(二亞芐基茚丙酮)二鈀(0)(1mg，0.8μM)、4，5-雙(二苯基膦)-9，9-二甲基氧雜蒽(1.5mg，2.5μM)、磷酸三鉀(11mg，0.05mmol)及1，4-二噁烷(1mL)的混合物加熱1小時(shí)。冷卻到室溫之后，用硅藻土墊過(guò)濾混合物。在減壓下濃縮濾液，用甲醇(4mL)稀釋殘留物并應(yīng)用到強(qiáng)陽(yáng)離子交換柱(BondElute(注冊(cè)商標(biāo))SCX，1g/6mL，VarianInc.)，用甲醇(5mL)洗滌固相基質(zhì)。將混合物粗品用1M氨水的甲醇(5mL)洗脫，在減壓下濃縮接著通過(guò)制備LC-MS而獲得4.4mg(24％的收率)的標(biāo)題化合物。下述實(shí)施例中，實(shí)施例446和447(單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例445的步驟4中所記載的流程類似的流程，分別使用環(huán)丙烷羧酰胺和異丁酰胺代替丙酰胺來(lái)進(jìn)行制備。實(shí)施例452：2-(環(huán)丁烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氨基-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以71％的收率(413mg，棕色固體)從(-)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(422mg，1.6mmol，胺-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-氨基-6-甲基異煙酸(250mg，1.6mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta8.17(1H，s)，7.65(1H，d，J＝8.6Hz)，6.85(1H，d，J＝8.6Hz)，6.70(1H，s)，6.64(1H，s)，6.26-6.18(1H，m)，5.30-5.20(1H，m)，4.75(2H，q，J＝8.6Hz)，4.53(2H，brs)，2.42(3H，s)，1.61(3H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：355(M+H)+，353(M-H)-。<步驟-2>：2-(環(huán)丁烷羧酰胺基)-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(實(shí)施例-452，單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例8的步驟-2中所記載的流程類似的流程，從2-氨基-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和環(huán)丁基甲酰氯制備標(biāo)題化合物。下述實(shí)施例中，實(shí)施例459、482及571(單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例452中所記載的流程類似的流程，分別使用環(huán)戊甲酰氯、丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯代替環(huán)丁基甲酰氯來(lái)進(jìn)行制備。實(shí)施例456：6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(噁唑-2-基氨基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氯-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以69％的收率(296mg，透明無(wú)色油性)從1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(300mg，1.1mmol，胺-17，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸(191mg，1.1mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.10-7.93(2H，m)，7.90(1H，s)，7.47(1H，s)，5.28-5.15(1H，m)，4.76(2H，q，J＝8.8Hz)，2.63(3H，s)，2.24(3H，s)，1.63(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：389(M+H)+，387(M-H)-。<步驟-2>：6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(噁唑-2-基氨基)嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例-456，單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例445的步驟-4中所記載的流程類似的流程，從2-氯-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(25mg，0.06mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和噁唑-2-胺(16mg，0.19mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例457：N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基-6-(噁唑-2-基氨基)異煙酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-溴-N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基異煙酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以83％的收率(387mg，黃色固體)從(+)-1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(300mg，1.0mmol，胺-5，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-溴-6-甲基異煙酸(223mg，1.0mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.08(1H，d，J＝2.2Hz)，7.71(1H，d，J＝2.2Hz)，7.56(1H，s)，7.41(1H，s)，6.27(1H，d，J＝7.3Hz)，5.26(1H，五重線，J＝7.3Hz)，4.82(2H，q，J＝7.9Hz)，2.60(3H，s)，1.63(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：452(M+H)+，450(M-H)-。<步驟-2>：N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基-6-(噁唑-2-基氨基)異煙酰胺(實(shí)施例-457，單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例445的步驟-4中所記載的流程類似的流程，從2-溴-N-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-6-甲基異煙酰胺(25mg，0.06mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和噁唑-2-胺(16mg，0.19mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例458：2-乙氧基-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)在160℃下通過(guò)微波輻射，將2-氯-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(40mg，0.1mmol，實(shí)施例456的步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)與碳酸銫(50mg，0.15mmol)的乙醇(2mL)混合物加熱1小時(shí)。冷卻至室溫之后，在減壓下濃縮混合物。使殘留物懸浮在醋酸乙酯中，將醋酸乙酯用作洗脫劑，通過(guò)胺膠的短色譜柱進(jìn)行過(guò)濾。將濾液濃縮接著通過(guò)制備LC-MS而獲得17mg(41％的收率)的標(biāo)題化合物。下述實(shí)施例中，實(shí)施例472、473、474及475(單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例458中所記載的流程類似的流程，在乙醇中分別使用甲胺、二甲胺、吡咯烷、2-甲氧基乙胺來(lái)進(jìn)行制備。實(shí)施例476：N4-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N2-乙基-6-甲基吡啶-2，4-二羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：4-((1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨甲?；?-6-甲基吡啶甲酸甲酯(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，從(+)-1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(胺-5，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-(甲氧基氨甲?；?-6-甲基異煙酸制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.18(1H，s)，8.09(1H，s)，7.78-7.70(2H，m)，6.84(1H，d，J＝7.3Hz)，5.29(1H，五重線，J＝6.6Hz)，4.81(2H，q，J＝8.8Hz)，4.01(3H，s)，2.68(3H，s)，1.63(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：432(M+H)+，430(M-H)-。<步驟-2>：4-((1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基)-6-甲基皮考啉酸(單一對(duì)映異構(gòu)體)在室溫下，在4-((1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(160mg，0.37mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)的THF(5mL)攪拌溶液中添加2M含水氫氧化鈉(0.74mL)。在50℃下徹夜攪拌混合物。冷卻至室溫之后，用2M鹽酸(0.74mL)使混合物中和，用醋酸乙酯(5mL×5)萃取。使合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并在減壓下濃縮而獲得86mg(56％的收率)的黃色無(wú)定形固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.72(1H，s)，8.32(1H，d，J＝7.3Hz)，8.16(1H，d，J＝1.5Hz)，8.06(1H，s)，7.89(1H，d，J＝2.2Hz)，7.78(1H，brs)，5.34(1H，五重線，J＝7.3Hz)，4.78(2H，q，J＝9.5Hz)，2.69(3H，s)，1.72(3H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：418(M+H)+，416(M-H)-。<步驟-3>：N4-(1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N2-乙基-6-甲基吡啶-2，4-二羧酰胺(實(shí)施例-476，單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例-2類似的方法，從4-((1-(5-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨甲?；?-6-甲基皮考啉酸(15mg，0.04mmol，步驟-2，單一對(duì)映異構(gòu)體)和乙胺鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例477：N2，6-二甲基-N4-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)吡啶-2，4-二羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：6-甲基-4-((1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨甲?；?吡啶甲酸甲酯(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以72％的收率(110mg，透明無(wú)色油性)從1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(97mg，0.36mmol，胺-17，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-(甲氧基氨甲?；?-6-甲基異煙酸(70mg，0.36mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.15(1H，s)，8.01(1H，d，J＝2.2Hz)，7.77(1H，s)，7.47(1H，d，J＝2.2Hz)，6.44(1H，d，J＝7.3Hz)，5.40-5.20(1H，m)，4.76(2H，q，J＝8.8Hz)，4.03(3H，s)，2.71(3H，s)，2.24(3H，s)，1.63(3H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：412(M+H)+，410(M-H)-。<步驟-2>：6-甲基-4-((1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨甲?；?皮考啉酸(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例476的步驟-2類似的方法，以63％的收率(64mg，無(wú)色油性)從6-甲基-4-((1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨甲?；?吡啶甲酸甲酯(110mg，0.26mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.52(1H，s)，8.06(1H，s)，8.00(1H，s)，7.61(1H，d，J＝7.4Hz)，7.57(1H，s)，6.28(1H，brs)，5.30(1H，五重線，J＝7.3Hz)，4.74(2H，q，J＝8.8Hz)，2.67(3H，s)，2.22(3H，s)，1.67(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：398(M+H)+，396(M-H)-。<步驟-3>：N2，6-二甲基-N4-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)吡啶-2，4-二羧酰胺(實(shí)施例-477，單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例-2類似的方法，從6-甲基-4-((1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨甲?；?皮考啉酸(15mg，0.04mmol，步驟-2，單一對(duì)映異構(gòu)體)和甲胺制備標(biāo)題化合物。下述實(shí)施例中，實(shí)施例478(單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例477中所記載的流程類似的流程，使用乙胺鹽酸鹽代替甲胺來(lái)進(jìn)行制備。實(shí)施例480：2-甲基-6-新戊酰胺基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺<步驟-1>：2-甲基-6-新戊酰胺基異煙酸在室溫下，在2-氨基-6-甲基異煙酸(150mg，0.99mmol)和吡啶(310mg，3.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)攪拌混合物中添加新戊酰氯(240mg，2.0mmol)。在室溫下徹夜攪拌混合物，用飽和的含水檸檬酸(10mL)稀釋。用醋酸乙酯/甲苯(2：1，10mL×3)全部萃取。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并使其在硫酸鈉上干燥。在減壓下去除有機(jī)溶劑而獲得420mg(定量收率)的白色固體標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：237(M+H)+。<步驟-2>：2-甲基-6-新戊酰胺基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺(實(shí)施例-480)通過(guò)與實(shí)施例2類似的方法，從2-甲基-6-新戊酰胺基異煙酸(30mg，0.06mmol，步驟-1)和(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽(15mg，0.06mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例505：N2-乙基-6-甲基-N4-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-2，4-二羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：4-甲基-6-((1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基)嘧啶-2-羧酸甲酯(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與胺-63的步驟-1類似的方法，以24％的收率(20mg，透明無(wú)色油性)從2-氯-6-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(80mg，0.2mmol，實(shí)施例456的步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和甲醇制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.28(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12(1H，s)，8.02(1H，d，J＝2.2Hz)，5.30-5.20(1H，m)，4.75(2H，q，J＝8.1Hz)，4.07(3H，s)，2.74(3H，s)，2.23(3H，s)，1.64(3H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：413(M+H)+，411(M-H)-。<步驟-2>：4-甲基-6-((1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨甲?；?嘧啶-2-羧酸(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例476的步驟-2類似的方法，以＞99％的收率(50mg，清澈淺黃色油性)從4-甲基-6-((1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨甲?；?嘧啶-2-羧酸甲酯(53mg，0.1mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：399(M+H)+，397(M-H)-。<步驟-3>：N2-乙基-6-甲基-N4-(1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-2，4-二羧酰胺(實(shí)施例-505，單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例-2類似的方法，從4-甲基-6-((1-(5-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基)嘧啶-2-羧酸(17mg，0.04mmol，步驟-2，單一對(duì)映異構(gòu)體)和乙胺鹽酸鹽(21mg，0.26mmol)制備標(biāo)題化合物。下述實(shí)施例中，實(shí)施例506(單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例505中所記載的流程類似的流程，使用丙烷-2-胺代替乙胺鹽酸鹽來(lái)進(jìn)行制備。實(shí)施例507：6-甲基-2-(噁唑-2-基氨基)-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺<步驟-1>：6-甲基-2-(噁唑-2-基氨基)嘧啶-4-羧酸甲酯通過(guò)與羧酸-4的步驟-1類似的方法，以22％的收率(83mg，淺黃色固體)從2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(300mg，1.6mmol)和噁唑-2-胺(200mg，2.4mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta10.87(1H，s)，7.85(1H，s)，7.40(1H，s)，7.09(1H，s)，3.86(3H，s)，2.44(3H，s)，MS(ESI)m/z：235(M+H)+。<步驟-2>：6-甲基-2-(噁唑-2-基氨基)嘧啶-4-羧酸通過(guò)與羧酸-4的步驟-2類似的方法，以定量收率(75mg，黃色固體)從6-甲基-2-(噁唑-2-基氨基)嘧啶-4-羧酸甲酯(80mg，0.3mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：221(M+H)+。<步驟-3>：6-甲基-2-(噁唑-2-基氨基)-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例-507)通過(guò)與實(shí)施例-2類似的方法，從6-甲基-2-(噁唑-2-基氨基)嘧啶-4-羧酸(25mg，0.11mmol，步驟-1)和(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽(28mg，0.11mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例508：N2-乙基-N4-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2，4-二羧酰胺<步驟-1>：4-(((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨甲?；?-6-甲基吡啶甲酸甲酯通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，從(2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽(胺-24)和2-(甲氧基氨甲?；?-6-甲基異煙酸制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：414(M+H)+，412(M-H)-。<步驟-2>：4-(((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨甲?；?-6-甲基皮考啉酸通過(guò)與實(shí)施例476的步驟-2類似的方法，以10％的收率(36mg，棕色無(wú)定形固體)從4-(((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨甲酰基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(360mg，0.87mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z：400(M+H)+，398(M-H)-。<步驟-3>：N2-乙基-N4-((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲基吡啶-2，4-二羧酰胺(實(shí)施例-508)通過(guò)與實(shí)施例-2類似的方法，從4-(((2-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨甲?；?-6-甲基皮考啉酸(24mg，0.03mmol，步驟-2)和乙胺鹽酸鹽(20mg，0.24mmol)制備標(biāo)題化合物。下述實(shí)施例中，實(shí)施例509和510按照與實(shí)施例508中所記載的流程類似的流程，分別使用環(huán)丙烷胺、丙烷-2-胺代替乙胺鹽酸鹽來(lái)進(jìn)行制備。實(shí)施例511：N2，6-二甲基-N4-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶-2，4-二羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：6-甲基-4-((1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨甲?；?吡啶甲酸甲酯(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，從(+)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(胺-9)和2-(甲氧基氨甲酰基)-6-甲基異煙酸制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.17(1H，s)，7.77(1H，s)，7.45-7.12(4H，m)，6.45(1H，brs)，3.53(1H，五重線，J＝7.3Hz)，4.03(3H，s)，2.72(3H，s)，1.64(3H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：383(M+H)+，381(M-H)-。<步驟-2>：6-甲基-4-((1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨甲?；?皮考啉酸(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例476的步驟-2類似的方法，以＞99％的收率(200mg，白色固體)從6-甲基-4-((1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡啶甲酸甲酯(200mg，0.52mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta9.22(1H，d，J＝7.3Hz)，8.17(1H，s)，7.54-7.35(4H，m)，7.23(1H，d，J＝8.0Hz)，5.20(1H，五重線，J＝7.3Hz)，3.43(3H，s)，1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：369(M+H)+，367(M-H)-。<步驟-3>：N2，6-二甲基-N4-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶-2，4-二羧酰胺(實(shí)施例-511，單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例-2類似的方法，從6-甲基-4-((1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨甲?；?皮考啉酸(20mg，0.05mmol，步驟-2，單一對(duì)映異構(gòu)體)和甲胺(11mg，0.16mmol)制備標(biāo)題化合物。下述實(shí)施例中，實(shí)施例512、513及514(單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例511中所記載的流程類似的流程，分別使用乙胺鹽酸鹽、丙烷-2-胺、氯化銨代替甲胺來(lái)進(jìn)行制備。實(shí)施例536：2-((3，4-二甲基異噁唑-5-基)氨基)-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氯-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以74％的收率(480mg，透明無(wú)色油性)從(-)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(450mg，1.7mmol，胺-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸(300mg，1.7mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.18(1H，d，J＝2.2Hz)，8.05-7.95(1H，m)，7.90(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz)，5.27(1H，五重線，J＝8.0Hz)，4.74(2H，q，J＝8.8Hz)，2.63(3H，s)，1.64(3H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：375(M+H)+，373(M-H)-。<步驟-2>：2-((3，4-二甲基異噁唑-5-基)氨基)-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(實(shí)施例-536，單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例445的步驟-4中所記載的流程類似的流程，從2-氯-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(20mg，0.05mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和3，4-二甲基異噁唑-5-胺(12mg，0.1mmol)制備標(biāo)題化合物。下述實(shí)施例中，實(shí)施例537、538、539、540及541(單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例536中所記載的流程類似的流程，分別使用1-甲基-1H-吡唑-3-胺、1，3-二甲基-1H-吡唑-5-胺、5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-胺、3-甲基異噻唑-5-胺鹽酸鹽、4-(三氟甲基)噁唑-2-胺代替3，4-二甲基異噁唑-5-胺來(lái)進(jìn)行制備。實(shí)施例569：2-甲基-6-(噻唑-2-基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-溴-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例-8的步驟-1類似的方法，以29％的收率(182mg，白色固體)從(-)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(200mg，0.78mmol，胺-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-溴-6-甲基異煙酸(269mg，1.95mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.18(1H，d，J＝2.2Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.55(1H，s)，7.41(1H，s)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，6.28(1H，d，J＝7.3Hz)，5.28(1H，五重線，J＝6.6Hz)，4.76(2H，q，J＝8.8Hz)，2.59(3H，s)，1.63(3H，d，J＝6.6Hz)，MS(ESI)m/z：418(M+H)+，416(M-H)-。<步驟-2>：2-甲基-6-(噻唑-2-基)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(實(shí)施例-569，單一對(duì)映異構(gòu)體)在120℃和氮?dú)夥障?，?-溴-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(25mg，0.060mmol，步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)、2-三丁基甲錫烷基噻唑(27mg，0.072mmol)，雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(8.4mg，0.012mmol)及N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物攪拌6小時(shí)。冷卻到室溫之后，用醋酸乙酯(20mL)稀釋混合物并用水(20mL)洗滌。使有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并在減壓下濃縮。通過(guò)強(qiáng)陽(yáng)離子交換柱(BondElute(注冊(cè)商標(biāo))SCX，1g/6mL，VarianInc.)接著通過(guò)制備LC-MS提純殘留物而獲得2.7mg(11％的收率)的標(biāo)題化合物。實(shí)施例586：6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)嘧啶-4-羧酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)在100℃下，在密封管中將2-氯-6-甲基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺(50mg，0.13mmol，實(shí)施例536的步驟-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)與2，2，2-三氟乙胺(3.5mL)的混合物加熱4天。冷卻至室溫之后，將混合物濃縮之后，通過(guò)制備LC-MS提純而獲得7mg(12％的收率)的標(biāo)題化合物。實(shí)施例663：2-(3-甲基丁酰胺基)-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺<步驟-1>：2-氨基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺通過(guò)與實(shí)施例-8的步驟-1類似的方法，以29％的收率(182mg，白色固體)從(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽(473mg，1.95mmol)和2-氨基異煙酸(269mg，1.95mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)delta9.04(1H，brs)，8.13(1H，brs)，7.99-7.97(1H，m)，7.76-7.72(1H，m)，6.98-6.94(1H，m)，6.83-6.80(2H，m)，6.14(2H，brs)，5.03-4.91(2H，m)，4.40-4.38(2H，m)，MS(ESI)m/z：327(M+H)+，325(M-H)-。<步驟-2>：2-(3-甲基丁酰胺基)-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺(實(shí)施例-663)通過(guò)與實(shí)施例-8的步驟-2類似的方法，從2-氨基-N-((6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺(20mg，0.061mmol，步驟-1)和3-甲基丁酰氯(74mg，0.61mmol)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例763：2-乙酰胺基-N-((5-苯基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺<步驟-1>：2-乙酰胺基-N-((5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺通過(guò)與實(shí)施例8的步驟-1類似的方法，以61％的收率(380mg，白色固體)從(5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽(450mg，1.4mmol，胺-67)和2-乙酰胺基異煙酸(250mg，1.4mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.43-8.35(2H，m)，8.08(1H，d，J＝1.5Hz)，8.03(1H，brs)，7.92(1H，d，J＝2.2Hz)，7.55(1H，d，J＝5.1Hz)，6.91(1H，brs)，4.80(2H，q，J＝8.8Hz)，4.57(2H，d，J＝5.9Hz)，2.24(3H，s)，MS(ESI)m/z：447(M+H)+。<步驟-2>：2-乙酰胺基-N-((5-苯基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺(實(shí)施例-763)將2-乙酰胺基-N-((5-溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺(20mg，0.05mmol，步驟-1)、苯基硼酸(11mg，0.09mmol)及四(三苯基膦)鈀(3mg，2.2μM)的二噁烷(2mL)混合物添加到飽和的含水碳酸氫鈉(0.4mL)中。在100℃下將混合物加熱1小時(shí)。冷卻至室溫之后，用醋酸乙酯萃取混合物并使其在硫酸鈉上干燥。在減壓下去除有機(jī)溶劑。將醋酸乙酯用作洗脫劑，在胺膠上通過(guò)短色譜柱提純，接著通過(guò)制備LC-MS提純殘留物而獲得6mg(30％的收率)的標(biāo)題化合物。下述實(shí)施例中，實(shí)施例764、765、766、767、768、769及770按照與實(shí)施例763中所記載的流程類似的流程，分別使用(2-氟苯基)硼酸、鄰甲苯基硼酸、(3-氟苯基)硼酸、間甲苯基硼酸、(4-氟苯基)硼酸、4，4，5，5-四甲基-2-(噻吩-3-基)-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷、呋喃-2-基硼酸代替苯基硼酸來(lái)進(jìn)行制備。實(shí)施例919：5-氯-2-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)<步驟-1>：2-氨基-5-氯-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例-8的步驟-1類似的方法，以39％的收率(213mg，白色固體)從(-)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(379mg，1.48mmol，胺-1，單一對(duì)映異構(gòu)體)和2-氨基-5-氯異煙酸(280mg，1.62mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta8.18(1H，d，J＝2.2Hz)，8.07(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，6.78(1H，s)，6.61(1H，d，J＝7.3Hz)，5.28(1H，五重線，J＝7.3Hz)，4.76(2H，q，J＝8.8Hz)，4.60(2H，brs)，1.61(3H，d，J＝7.3Hz)，MS(ESI)m/z：375(M+H)+，373(M-H)-。<步驟-2>：5-氯-2-丙酰胺基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(實(shí)施例-919，單一對(duì)映異構(gòu)體)通過(guò)與實(shí)施例-8的步驟-2類似的方法，以44％的收率(10mg)從2-氨基-5-氯-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺(20mg，0.053mmol，單一對(duì)映異構(gòu)體，步驟-1)和丙酰氯(6mg，0.080mmol)制備標(biāo)題化合物。下述實(shí)施例中，實(shí)施例920(單一對(duì)映異構(gòu)體)按照與實(shí)施例919中所記載的流程類似的流程，使用環(huán)丙烷甲酰氯代替丙酰氯來(lái)進(jìn)行制備。將所有實(shí)施例的通過(guò)LC-MS觀察到的MS(正或負(fù)離子模式)和保留時(shí)間記載于表1。將對(duì)實(shí)施例合成的胺部分的各化學(xué)結(jié)構(gòu)作為游離堿記載于表1。實(shí)施例8、9、11、52、60、62、169、235、483、499、531、555、557及558的1H-NMR數(shù)據(jù)記載于表2。鹽酸化物(Hydrochloridesalts)通過(guò)基于4MHCl-EtOAc的處理來(lái)進(jìn)行制備。{表1-1}{表1-2}{表1-3}{表1-4}{表1-5}{表1-6}{表1-7}{表1-8}{表1-9}{表1-10}{表1-11}{表1-12}{表1-13}{表1-14}{表1-15}{表1-16}{表1-17}{表1-18}{表1-19}{表1-20}{表1-21}{表1-22}{表1-23}{表1-24}{表1-25}{表1-26}{表1-27}{表1-28}{表1-29}{表1-30}{表1-31}{表1-32}{表1-33}{表1-34}{表1-35}{表1-36}{表1-37}{表1-38}{表1-39}{表1-40}{表1-41}{表1-42}{表1-43}{表1-44}{表1-45}{表1-46}{表1-47}{表1-48}{表1-49}{表1-50}{表1-51}{表1-52}{表1-53}{表1-54}{表1-55}{表1-56}{表1-57}{表1-58}{表1-59}{表1-60}{表1-61}{表1-62}{表2}藥理學(xué)分析試管內(nèi)人電壓門控鈉通道活性化合物對(duì)電壓門控鈉通道的抑制活性是通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法論來(lái)測(cè)定的。通式(I)的芳基-取代羧酰胺衍生物的NaV1.3、Nav1.7及Nav1.5通道抑制功能是通過(guò)后述的熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)分析及電氣生理學(xué)分析來(lái)測(cè)定的。FRET分析在FDSS(HamamatsuPhotonics)平臺(tái)上，于96-孔板形式中應(yīng)用電場(chǎng)刺激(EFS)系統(tǒng)并利用該濾網(wǎng)測(cè)定化合物對(duì)人NaV1.3、人Nav1.7及人Nav1.5通道帶來(lái)的影響。膜電位變化是通過(guò)FRET染料對(duì)(dyepair)、oxonol(DiSBAC2(3))及香豆素(CC2-DMPE)進(jìn)行監(jiān)控。細(xì)胞維持：使表達(dá)人NaV1.3通道的HEK293細(xì)胞及表達(dá)人NaV1.5通道的HEK293細(xì)胞分別在5％CO2加濕培養(yǎng)箱中的T225燒瓶中生長(zhǎng)至約80％細(xì)胞匯合度。培養(yǎng)基組成由達(dá)爾伯克氏改良伊格爾培養(yǎng)基(高糖)、10％FCS、100單位/mL的青霉素、100μg/mL的鏈霉素及500μg/mL的遺傳霉素構(gòu)成。使表達(dá)人NaV1.7通道的CHO細(xì)胞在5％CO2加濕培養(yǎng)箱中的T225燒瓶中生長(zhǎng)至約80％細(xì)胞匯合度。培養(yǎng)基組成由含有GlutamaxI的HAM/F12、10％FCS、100單位/mL的青霉素及100μg/mL的潮霉素構(gòu)成。規(guī)程：-進(jìn)行實(shí)驗(yàn)之前，將各細(xì)胞系(1×105細(xì)胞/孔)接種于多聚-D-賴氨酸涂覆的96-孔板上。-在37℃、5％CO2下，培養(yǎng)24小時(shí)。-用分析緩沖液(140mMNaCl、4.5mMKCl、10mMD-葡萄糖、2mMCaCl2、1mMMgCl2、10mMHEPES，用NaOH調(diào)整pH為7.4)將各孔洗滌2次。-在分析緩沖液中添加含有10μMCC2-DMPE及0.06％PluronicF-127的第1上樣液。-在室溫的暗室中，將板培養(yǎng)1小時(shí)。-去除第1上樣液，將含有15μMDiSBAC2(3)、0.555mMVABSC-1及0.004％PluronicF-127的第2上樣液添加到分析緩沖液中。-將板置于室溫的暗室中25分鐘。-將化合物溶液添加到分析板上。-將分析板裝配于FDSS，并將EFS裝置放在板上。-以FDSS測(cè)定EFS-誘導(dǎo)熒光反應(yīng)。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以在440nm測(cè)定的強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)化比例來(lái)報(bào)道。這些比例的計(jì)算過(guò)程如下進(jìn)行：{數(shù)學(xué)式1}FIR：熒光積分比＝基于基線(添加EFS之前)標(biāo)準(zhǔn)化的比例的積分％抑制率＝{1-(各孔的FIR-100％Inh.下的中間值FIR)/(0％Inh.下的中間值FIR-100％Inh.下的中間值FIR)}×100該分析通過(guò)利用對(duì)FDSS生成數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)的計(jì)算化的特定程序來(lái)進(jìn)行。通過(guò)利用XLfit繪制熒光比值來(lái)決定對(duì)各化合物的IC50值。在上述分析中，所有被測(cè)化合物對(duì)Nav1.3和/或Nav1.7均顯示出不到約5μM的IC50。在上述分析中，優(yōu)選化合物對(duì)Nav1.3和/或Nav1.7顯示出不到約3μM的IC50。具有Nav1.3＜1μM的IC50的化合物如下：實(shí)施例8、62、69、85、87、89、93、94、95、126、127、128、129、130、132、134、136、139、147、148、149、150、151、152、153、169、171、180、223、224、225、226、227、228、229、235、241、359、360、363、364、368、369、371、372、410、411、443、456、464、465、466、467、468、469、475、483、492、494、496、499、508、516、520、523、524、525、526、527、528、533、534、535、554、555、557、558、564、566、568、571、572、573、574、575、576、577、578、591、597、598、599、600、602、604、607、608、609、639、641、643、665、677、680、682、690、692、694、707、709、710、711、712、713、714、715、717、718、719、721、727、729、730、736、738、739、740、742、743、746、747、748、749、750、751、752、757、762、779、780、788、789、790、791、792、793、794、804、805、806、807、808、809、810、811、815、816、823、824、825、831、832、836、880、895、896、898、899、902、904、905、906、911、918、925、926、927、930、939、940、941、942、943、944、945、946、947、953、954、956、958、960、961、962、967、968、975及984。具有Nav1.7＜1μM的IC50的化合物如下：實(shí)施例1、7、8、9、11、22、24、40、52、57、60、61、62、69、73、74、79、84、85、87、89、94、115、116、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、139、140、142、143、144、147、148、149、150、152、153、168、169、171、178、179、180、181、186、194、210、211、212、213、214、216、220、223、224、225、226、227、228、229、234、235、237、241、243、264、270、272、281、282、283、284、290、291、302、303、304、305、306、307、308、312、313、314、316、318、319、320、328、330、331、332、333、334、335、336、337、338、353、359、360、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、374、378、379、385、391、392、394、397、400、403、404、405、407、410、411、412、418、420、421、442、443、444、456、467、482、483、486、487、490、492、493、494、499、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、530、531、532、533、534、551、552、553、554、555、556、557、558、559、561、562、564、597、600、602、618、620、633、635、643、651、653、654、657、673、675、676、677、678、679、680、689、693、705、706、707、751、757、762、770、778、780、781、782、783、785、787、788、789、790、791、792、793、794、796、797、798、799、800、801、802、803、804、805、806、807、808、809、810、811、815、816、819、820、822、823、824、825、826、827、828、831、832、836、837、838、839、851、852、862、863、865、866、869、870、871、876、878、879、880、881、882、884、885、890、893、895、896、897、898、899、900、901、902、903、904、905、906、907、910、911、912、922、924、925、926、927、928、930、931、932、933、938、939、940、941、942、943、944、945、946、947、953、954、962、975、980、981、988、989、990、991、992、993、994、996、998、1003、1007、1008、1009、1012、1017、1030、1031、1032、1049、1063、1064、1075、1078、1082、1096、1100、1101、1102、1104、1116、1131、1147、1152、1153、1154、1156、1157、1160、1161、1162、1163、1166、1169、1210及1212。關(guān)于所有被測(cè)化合物，與Nav1.3或Nav1.7相比，對(duì)Nav1.5的活性比達(dá)3倍以上。例如，實(shí)施例1對(duì)Nav1.5、Nav1.3及Nav1.7的活性分別為30μM、2.8μM及0.94μM以上。對(duì)Navs的電氣生理學(xué)分析利用全細(xì)胞膜片鉗記錄評(píng)價(jià)Na通道阻滯劑對(duì)人Nav1.3(hSCN3A)-表達(dá)HEK293細(xì)胞或人Nav1.7(hSCN9A)-表達(dá)CHO細(xì)胞的功效或選擇性。使人Nav1.3–表達(dá)HEK293細(xì)胞在包含DMEM、10％熱惰性的FBS(HycloneLaboratoriesInc.)、100μg/mL的青霉素/100U/mL的鏈霉素、150μg/mL的博萊霉素及3μg/mL的遺傳霉素而構(gòu)成的生長(zhǎng)培養(yǎng)基上生長(zhǎng)。使人Nav1.7-表達(dá)CHO細(xì)胞在包含HAM/F-12、9％熱惰性的FBS(HycloneLaboratoriesInc.)、100μg/mL的青霉素/100U/mL的鏈霉素及100μg/mL的潮霉素而構(gòu)成的生長(zhǎng)培養(yǎng)基上生長(zhǎng)。用0.05％胰蛋白酶-EDTA解離Na通道-表達(dá)細(xì)胞之后，在玻璃蓋片上接種24～48小時(shí)。在吸管拉長(zhǎng)器上，將玻璃吸管拉伸至1～2μm的尖端直徑。用細(xì)胞內(nèi)液填充吸管，沿長(zhǎng)度方向插入經(jīng)氯處理的銀絲之后，連接到電壓鉗放大器(AxonInstruments或HEKAelectronik)的headstage。細(xì)胞外記錄溶液由下述成分(mM)構(gòu)成：140NaCl、5KCl、2CaCl2、1MgCl2、10HEPES、10葡萄糖，用NaOH調(diào)節(jié)pH至7.4；內(nèi)液由下述成分(mM)構(gòu)成：120CsF、15NaCl、10EGTA、10HEPES，用CsOH調(diào)節(jié)pH至7.2；將吸管尖端插入浴中時(shí)，觀察到了吸管電阻(pipetteresistance)(允許范圍為1～3MΩ)。使吸管與浴溶液之間的接界電位和放大器上的零刻度對(duì)齊。設(shè)定全細(xì)胞構(gòu)成之后，允許記錄開始前吸管溶液在細(xì)胞內(nèi)平衡大致10分鐘。電流在2～5kHz之間被低通濾波，在10kHz處數(shù)字采樣。標(biāo)準(zhǔn)化穩(wěn)定-穩(wěn)定惰性化曲線利用不同電位的2秒(媒介物時(shí))或60秒(藥物時(shí))調(diào)節(jié)脈沖，緊接著利用-10mV的測(cè)試脈沖進(jìn)行繪制。對(duì)Nav1.3繪制從-120mV～-40mV、對(duì)Nav1.7繪制從-130mV～-60mV范圍的調(diào)節(jié)電位處的峰電流作為最大電流的分率。從玻耳茲曼擬合法推算V1/2或k值。通過(guò)30msec測(cè)試脈沖，從-120或-130mV的負(fù)控制電位評(píng)價(jià)Na通道對(duì)靜息狀態(tài)的藥物親和性(Kresting或Kr)，在此，幾乎所有通道都處于靜息狀態(tài)。Kr值以通常的1：1結(jié)合模型計(jì)算出：Kresting(Kr)＝{[藥物]Imax，藥物/(Imax，對(duì)照-Imax，藥物)}上述式中，Kresting(＝Kr)是對(duì)靜息狀態(tài)的解離常數(shù)，[藥物]是化合物濃度。Imax，對(duì)照及Imax，藥物是在各化合物存在及不存在下的峰電流。Na通道對(duì)惰性狀態(tài)的藥物親和性(Kinact或Ki)是從基于化合物的可用性曲線的位移推算的。通過(guò)下述式對(duì)化合物和惰性狀態(tài)通道的相互作用進(jìn)行評(píng)價(jià)：{數(shù)學(xué)式2}Kinact(Ki)＝{[藥物]/((1+[藥物]/Kr)*exp(-ΔV/k)-1)}上述式中，Kinact(＝Ki)是對(duì)惰性狀態(tài)的解離常數(shù)，ΔV是玻耳茲曼曲線的1/2最大電壓的化合物-誘導(dǎo)電壓位移，k是化合物存在下的斜率。本發(fā)明的所有被測(cè)化合物在本模型中顯示出較強(qiáng)活性。例如，實(shí)施例1對(duì)Nav1.3及Nav1.7的活性(Ki)分別為1.5μM及1.2μM。體內(nèi)分析大鼠中慢性壓迫損傷(CCI)-誘發(fā)靜態(tài)異常性疼痛從CharlesRiverJapanInc.購(gòu)入7周齡的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一個(gè)籠子兩只的組，允許自由地?cái)z取飼料和水，在12-h光暗循環(huán)(07：00開燈)下收容。根據(jù)vonFreyhair(VFH)對(duì)CCI-誘發(fā)靜態(tài)異常性疼痛進(jìn)行評(píng)價(jià)。手術(shù)按BennettGJ及XieYK的方法(Pain1988，33：87-107)進(jìn)行。腹膜內(nèi)注射戊巴比妥鈉麻醉動(dòng)物。使左側(cè)共同坐骨神經(jīng)暴露在大腿部的中間，去掉粘附組織之后，在其周圍利用4-0絲線松散地結(jié)扎4道?？p合切開部，將大鼠置于鋪了軟墊草的籠子中使其復(fù)蘇。除了坐骨神經(jīng)結(jié)扎以外以相同方法進(jìn)行假手術(shù)。在測(cè)試前一天，將動(dòng)物獨(dú)立置于高架網(wǎng)格上的樹脂玻璃試驗(yàn)室。手術(shù)后(POD)14～28，利用經(jīng)校正的VFH系列(Semmes-Winsteinmonofilaments)，以0.4、0.6、1、2、4、6、8及15g的力進(jìn)行評(píng)價(jià)。按由ChaplanSR等(JNeurosciMethods1994，53：55-63)記載的改良的Dixon升降法(modifiedDixonup-downmethod)，升序或降序方式以2g的力開始進(jìn)行VFH。以穩(wěn)定上升的壓力將各VFH應(yīng)用于手術(shù)后的后足足底表面大致6秒鐘，直到發(fā)生收縮為止。未發(fā)生縮足時(shí)，應(yīng)用更強(qiáng)的刺激。發(fā)生縮足時(shí)接著選擇較弱的刺激。在從陽(yáng)到陰或其相反的初期變化之后，再外加4種刺激。利用下述式將陽(yáng)性及陰性反應(yīng)的6點(diǎn)圖案轉(zhuǎn)化為50％縮足閾值(PWT)：{數(shù)學(xué)式3}50％PWT(g)＝(10[Xf+κδ]/10,000上述式中，Xf是所使用的最后VFH值(記錄單位)，κ是對(duì)陽(yáng)性及陰性反應(yīng)的圖案的表值，δ是以log為單位的刺激之間的平均差值(在此為0.224)。在刺激光譜結(jié)束為止一直觀察到連續(xù)的陽(yáng)性或陰性反應(yīng)時(shí)，分別分配0.25及15g的值。選定通過(guò)CCI手術(shù)顯示出靜態(tài)異常性疼痛(50％PWT的＜3g)的動(dòng)物作為評(píng)價(jià)用，隨機(jī)化使平均50％PWT在所有組之間變相等。將本發(fā)明的化合物或其媒介物全身給藥。在分別進(jìn)行測(cè)定之前使大鼠適應(yīng)試驗(yàn)室至少20分鐘。在給藥化合物之后，在適當(dāng)時(shí)刻測(cè)定50％PWT。本發(fā)明的所有被測(cè)化合物在本模型中均顯示出較強(qiáng)活性。例如，實(shí)施例1在口服給藥100mg/kg時(shí)顯示出較強(qiáng)活性。大鼠中完全弗氏佐劑(CFA)-誘發(fā)熱痛覺(jué)過(guò)敏從CharlesRiverJapanInc.購(gòu)入6周齡的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一個(gè)籠子兩只的組，允許動(dòng)物自由地?cái)z取飼料和水，在12-h光暗循環(huán)(07：00開燈)下收容。如由HargreavesK等(Pain1988，32：77-88)所記載那樣，使用老鼠腳底熱刺激裝置(plantartestapparatus)(UgoBasile)對(duì)CFA-誘發(fā)熱痛覺(jué)過(guò)敏進(jìn)行評(píng)價(jià)。將動(dòng)物放入置于高架玻璃桌上的由獨(dú)立的試驗(yàn)箱構(gòu)成的裝置內(nèi)，使其至少習(xí)慣10分鐘。習(xí)慣之后，將移動(dòng)輻射熱源置于桌下，對(duì)右側(cè)后足的足底表面施加熱刺激。以sec單位換算收縮后足所需的潛伏期定義為縮足潛伏期(PWL)。將截止值設(shè)為30秒來(lái)防止組織損傷。以液體石蠟中濃度為2～3mg/mL的分支桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)H37RA來(lái)制備CFA。用70％乙醇消毒之后，將100μL的CFA(200～300μg)注射到大鼠右側(cè)后足的足底。CFA注射2天后，以與上述相同的方法測(cè)定PWL。選定通過(guò)CFA注射顯示出PWL(痛覺(jué)過(guò)敏)減少的動(dòng)物作為評(píng)價(jià)用，隨機(jī)化使平均PWL在所有組之間幾乎變相等。將本發(fā)明的化合物或其媒介物全身給藥。在分別進(jìn)行測(cè)定之前使大鼠適應(yīng)裝置至少10分鐘。在給藥化合物之后，在適當(dāng)時(shí)刻測(cè)定PWL。本發(fā)明的所有被測(cè)化合物在本模型中均顯示出較強(qiáng)活性。例如，實(shí)施例1在口服給藥30mg/kg時(shí)顯示出顯著活性。大鼠中CFA-誘發(fā)承重缺損從CharlesRiverJapanInc.購(gòu)入7周齡的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一個(gè)籠子兩只的組，允許動(dòng)物自由地?cái)z取飼料和水，在12-h光暗循環(huán)(07：00開燈)下收容。使用雙足平衡測(cè)痛儀(LintonInstrumentation)，對(duì)CFA-誘發(fā)承重(WB)缺損進(jìn)行評(píng)價(jià)。CFA注射前一天，使動(dòng)物適應(yīng)將導(dǎo)入雙足平衡測(cè)痛儀的塑料籠子。CFA注射當(dāng)天，利用測(cè)痛儀每只大鼠測(cè)定3次各自后足的體重分布，以g換算體重分布差異，即施加于右側(cè)(注射)足的體重-施加于左側(cè)(非注射)足的體重，定義為WB缺損值。各測(cè)定的持續(xù)時(shí)間調(diào)整為3秒。以液體石蠟中濃度為2～3mg/mL的分支桿菌H37RA來(lái)制備CFA。用70％乙醇消毒之后，將100μL的CFA(200～300μg)足底注射到大鼠右側(cè)后足的足底。CFA注射2天后，測(cè)定各自后足的體重分布，以與上述相同的方法測(cè)定WB缺損值。選定通過(guò)CFA注射顯示出WB缺損(＞30％)減少的動(dòng)物作為評(píng)價(jià)用，隨機(jī)化使其在所有組之間幾乎變相等。將本發(fā)明的化合物或其媒介物全身給藥。在給藥化合物之后，在適當(dāng)時(shí)刻測(cè)定各自后足的體重分布，如前所述測(cè)定WB缺損值。本發(fā)明的所有被測(cè)化合物在本模型中均顯示出較強(qiáng)活性。例如，實(shí)施例1在口服給藥10mg/kg時(shí)顯示出顯著活性。大鼠中足切割-誘發(fā)靜態(tài)異常性疼痛從CharlesRiverJapanInc.購(gòu)入7周齡的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一個(gè)籠子兩只的組，允許動(dòng)物自由地?cái)z取飼料和水，在12-h光暗循環(huán)(07：00開燈)下收容。以VFH測(cè)試對(duì)足切割-誘發(fā)靜態(tài)異常性疼痛進(jìn)行評(píng)價(jià)。按由Brennan等所記述的流程(Pain1996，64：493-501)進(jìn)行手術(shù)。在麻醉試驗(yàn)室內(nèi)，首先用3～4％異氟烷/O2混合物麻醉動(dòng)物，并維持在通過(guò)頭錐傳遞的2～3％。用7.5％聚維酮-碘溶液對(duì)右側(cè)后足的足底表面進(jìn)行滅菌。NO.11刀片，經(jīng)過(guò)腳的足底面皮膚及筋膜，從腳后跟的近側(cè)邊緣距離0.5cm起，向腳趾側(cè)延長(zhǎng)縱向切開1-cm。利用鑷子拿起足底筋后放下。肌原及插入體原封不動(dòng)。慢慢按壓止血后，用2個(gè)5-0尼龍縫合線使皮膚并列放置。用土霉素軟膏覆蓋傷口部位，將大鼠置于鋪了軟墊草的籠子中使其復(fù)蘇。在手術(shù)前一天，將動(dòng)物獨(dú)立置于高架網(wǎng)格上的樹脂玻璃試驗(yàn)室1小時(shí)以便適應(yīng)其中。在POD1，利用經(jīng)校正的VFH系列(0.008、0.02、0.04、0.07、0.16、0.4、0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15及26g)進(jìn)行評(píng)價(jià)。從0.16g的力開始，按升序或降序方式，將各VFH以穩(wěn)定上升的壓力應(yīng)用于側(cè)面后腳跟附近的傷口近端約6秒鐘，直到發(fā)生收縮。未發(fā)生縮足(陰性反應(yīng))時(shí)，應(yīng)用更強(qiáng)的刺激。發(fā)生縮足(陽(yáng)性反應(yīng))時(shí)接著選擇較弱的刺激。在導(dǎo)出兩個(gè)陽(yáng)性反應(yīng)時(shí)所需的力的最低量定義為g換算的縮足閥值(PWT)。在刺激光譜結(jié)束為止一直觀察到連續(xù)的陽(yáng)性或陰性反應(yīng)時(shí)，分別分配0.008及26g的值。選定通過(guò)切割手術(shù)顯示出＜1.4g的PWT的動(dòng)物作為評(píng)價(jià)用，隨機(jī)化使中間值PWT在所有組之間變相等。將本發(fā)明的化合物或其媒介物全身給藥。在分別進(jìn)行測(cè)定之前使大鼠適應(yīng)試驗(yàn)室至少20分鐘。在給藥化合物之后，在適當(dāng)時(shí)刻測(cè)定PWT。本發(fā)明的所有被測(cè)化合物在本模型中均顯示出較強(qiáng)活性。例如，實(shí)施例1在口服給藥30mg/kg時(shí)顯示出顯著活性。人多非利特結(jié)合分析準(zhǔn)備人HERG轉(zhuǎn)染HEK293S細(xì)胞，在內(nèi)部(in-house)使其生長(zhǎng)。使收集到的細(xì)胞懸浮于50mM3-HCl(4℃下，pH7.4)之后，利用設(shè)定為總功率的便攜式PolytronPT1200粉碎機(jī)，在冰上均質(zhì)化20秒鐘。在4℃下，將均質(zhì)液以48,000×g離心分離20分鐘。接著，以相同的方法使顆粒狀物再次重懸、均質(zhì)化及離心分離。使最終顆粒狀物重懸于適當(dāng)容積的50mM3-HCl、10mMKCl、1mMMgCl2(4℃下，pH7.4)中，均質(zhì)化、等分，在-80℃下保存至進(jìn)行使用為止。在利用BCA蛋白質(zhì)分析試劑盒(PIERCE)及ARVOsx平板讀取器(Wallac)的蛋白質(zhì)濃度測(cè)定中使用膜等分的等份量。在384-孔板中30μL的總?cè)莘e中進(jìn)行結(jié)合分析。利用熒光偏振技術(shù)以PHERAstar(BMGLABTECH)測(cè)定活性。在室溫下，將10μL的測(cè)試化合物與10μL的熒光配體(6nMCy3B-標(biāo)記多非利特衍生物)及10μL的膜均質(zhì)液(6μg的蛋白質(zhì))培養(yǎng)120分鐘。在最終濃度下以10μME4031測(cè)定非特異性結(jié)合。與NaV1.3或NaV1.7的FRET分析中的IC50值相比，本發(fā)明的所有被測(cè)化合物在人多非利特結(jié)合中顯示出更高的IC50值。人多非利特結(jié)合活性中的較高IC50值減少心血管副作用事件的風(fēng)險(xiǎn)。代謝穩(wěn)定性分析：人肝微粒體(HLM)中的半衰期在96-深孔板上，在37℃下培養(yǎng)測(cè)試化合物(1μM)和100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)中的3.3mMMgCl2及0.78mg/mLHLM(HL101)或0.74mg/mLHLM(GentestUltraPool150)。將反應(yīng)混合物分為兩個(gè)組，即非-P450及P450組。將NADPH僅添加到P450組的反應(yīng)混合物中。(并且使用NADPH生成系統(tǒng)來(lái)代替NADPH)在0、10、30及60分鐘時(shí)刻收集P450組樣品的等份量，其中，0分鐘時(shí)刻是表示將NADPH添加到P450組的反應(yīng)混合物時(shí)的時(shí)間。在-10及65分鐘時(shí)刻收集非-P450組樣品的等份量。用含有內(nèi)標(biāo)的乙腈溶液萃取收集到的等份量。使沉淀蛋白質(zhì)在離心分離器(2000rpm，15分鐘)中旋轉(zhuǎn)。通過(guò)LC/MS/MS系統(tǒng)測(cè)定上清液中的化合物濃度。繪制時(shí)間對(duì)比化合物/內(nèi)標(biāo)的峰面積比的自然對(duì)數(shù)來(lái)獲得半衰期值。由基于點(diǎn)的最佳擬合線條的梯度計(jì)算出代謝速度(k)。其利用下述公式換算為半衰期值：半衰期＝In2/k本發(fā)明的化合物顯示出優(yōu)選的穩(wěn)定性，其表明前述的實(shí)用性。藥物-藥物相互作用分析該方法本質(zhì)上包括測(cè)定在3μM濃度的上述各化合物中從探針(Tacrine(SigmaA3773-1G)2μM、右美沙芬(SigmaD-9684)5μM、雙氯芬酸(SigmaD-6899-10G)5μM及咪達(dá)唑侖(ULTRAFINEUC-429)2μM)形成的代謝產(chǎn)物的％抑制率。更具體而言，分析如下進(jìn)行。在包括0.1mg蛋白質(zhì)/mL人肝微粒體、100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)、1mMMgCl2及作為基質(zhì)的探針的170μL混合物中，將化合物(60μM，10μL)預(yù)培養(yǎng)5分鐘。通過(guò)添加20μL的10mMNADPH(還使用20μL的由10mMNADP+、50mMDL-異檸檬酸及10U/mL異檸檬酸脫氫酶構(gòu)成的NADPH生成系統(tǒng))來(lái)開始反應(yīng)。在37℃下培養(yǎng)分析板。在適當(dāng)?shù)臅r(shí)刻(例如，8分鐘)將乙腈添加到培養(yǎng)溶液中。通過(guò)LC/MS/MS系統(tǒng)測(cè)定上清液中的代謝產(chǎn)物濃度。在測(cè)試化合物存在或不存在下，根據(jù)代謝產(chǎn)物的生成率(％)解釋藥物-藥物相互作用程度。血漿蛋白質(zhì)結(jié)合分析利用96-孔板類型裝置，通過(guò)平衡透析方法測(cè)定測(cè)試化合物(1μM)的血漿蛋白質(zhì)結(jié)合。將HTD96a(注冊(cè)商標(biāo))、再生維生素膜(分子量截止值12,000～14,000，22mm×120mm)徹夜浸泡在蒸餾水之后，浸泡在30％乙醇中15分鐘，并且最后浸泡在透析緩沖液(達(dá)爾伯克氏磷酸鹽緩沖生理鹽水，pH7.4)中20分鐘。使用人、Sprague-Dawley大鼠及比格犬的冷凍血漿。組裝透析裝置，將150μL的化合物-加強(qiáng)血漿(compound-fortifiedplasma)添加到各孔的一側(cè)，并將150μL的透析緩沖液添加到各孔的另一側(cè)。在37℃下，以150r.p.m培養(yǎng)4小時(shí)之后，采樣血漿及緩沖液的等份量。用300μL的含有分析用內(nèi)標(biāo)化合物的乙腈萃取血漿及緩沖液中的化合物。通過(guò)LC/MS/MS系統(tǒng)測(cè)定化合物濃度。根據(jù)下述式(A)或(B)計(jì)算未結(jié)合化合物的比率：(A)fu＝1-{([血漿]eq-[緩沖液]eq)/([血漿]eq)}上述式中，[血漿]eq及[緩沖液]eq分別是血漿及緩沖液中化合物的濃度。{數(shù)學(xué)式4}(B)fu(％)＝[Cb/Cis，bx4/Cp/Cis，px4/3]×100上述式中，Cp是血漿樣品內(nèi)化合物的峰值面積；Cis，p是血漿樣品內(nèi)內(nèi)標(biāo)的峰值面積；Cb是緩沖液樣品內(nèi)化合物的峰值面積；Cis，b是緩沖液樣品內(nèi)內(nèi)標(biāo)的峰值面積；4及4/3分別是血漿及緩沖液中的稀釋率的倒數(shù)。本發(fā)明的化合物顯示出優(yōu)選的血漿蛋白質(zhì)結(jié)合，其表明前述的實(shí)用性。平衡水溶性研究將各化合物的DMSO溶液(2μL，30mM)分配到96-孔玻璃底板的各孔中。將磷酸鉀緩沖溶液(50mM，198μL，pH6.5)添加到各孔中，在37℃下將混合物旋轉(zhuǎn)振動(dòng)培養(yǎng)24小時(shí)。在2000g中離心分離5分鐘之后，通過(guò)iso-pore聚碳酸酯膜過(guò)濾上清液。通過(guò)常規(guī)梯度HPLC方法(J.Pharm.Sci.2006，95，2115-2122)測(cè)定樣品的濃度。本申請(qǐng)中所引用的包括已交付專利、專利申請(qǐng)及期刊論文(但并不局限于此)的所有公開出版物全部作為參考而分別引用于本申請(qǐng)中。雖然將公開的形態(tài)作為參考而在上述中對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了說(shuō)明，但如果是本領(lǐng)域技術(shù)人員就可以認(rèn)識(shí)到詳細(xì)記述的具體實(shí)驗(yàn)只不過(guò)是本發(fā)明的一例。應(yīng)理解為只要不脫離本發(fā)明宗旨就可以進(jìn)行多種變形。因此，本發(fā)明僅受下述權(quán)利要求的限制。產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的芳胺衍生物在治療各種失調(diào)，尤其在治療疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病變性疼痛、炎性痛、內(nèi)臟痛、包括術(shù)后疼痛在內(nèi)的傷害感受性疼痛及包括癌痛、背痛及口腔頜面部疼痛在內(nèi)的、涉及內(nèi)臟、胃腸道、顱結(jié)構(gòu)、骨骼肌系統(tǒng)、脊柱、泌尿生殖系統(tǒng)、心臟血管系統(tǒng)及CNS的混合疼痛類型方面是有效的。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3 當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3