本發(fā)明涉及化合物的生產(chǎn)制備領域，具體而言，涉及一種6-溴化三苯基磷基正己酸的制備方法。
背景技術：
6-溴化三苯基磷基正己酸是辣椒素類似物8-甲基-順-6-壬烯酰(3,4-二甲氧基)芐胺的重要中間體，辣椒素具有鎮(zhèn)痛、抗炎、治療帶狀皰疹神經(jīng)病和糖尿病神經(jīng)痛等藥效。
傳統(tǒng)工藝制備6-溴化三苯基磷基正己酸是由環(huán)己烯制備6-羥基己酸，經(jīng)溴代得6-溴己酸，再與三苯基磷反應得到6-溴化三苯基磷基正己酸。然而該方法由于收率僅為10％左右，成本高，污染嚴重。
有鑒于此，特提出本發(fā)明。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種6-溴化三苯基磷基正己酸的制備方法，以解決上述問題。
為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術方案：
一種6-溴化三苯基磷基正己酸的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
1)、己內(nèi)酰胺經(jīng)水解反應制得6-氨基己酸；
2)、6-氨基己酸經(jīng)重氮化反應制得6-羥基己酸；
3)、6-羥基己酸經(jīng)溴代反應制得6-溴己酸；
4)、6-溴己酸與三苯基磷反應得到6-溴化三苯基磷基正己酸。
本發(fā)明以己內(nèi)酰胺為起始反應原料，并優(yōu)化了各步的反應條件，從而大幅增加了收率，大幅降低了6-溴化三苯基磷基正己酸的生產(chǎn)成本。
優(yōu)選的，如上所述的6-溴化三苯基磷基正己酸的制備方法，所述水解反應在堿性反應體系下進行。
進一步優(yōu)選的，所述堿性反應體系具體為強堿鹽的溶液體系；
進一步優(yōu)選的，所述強堿鹽包括KOH和/或NaOH；
進一步優(yōu)選的，如上所述的6-溴化三苯基磷基正己酸的制備方法，所述堿性反應體系具體為NaOH溶液體系。
現(xiàn)有技術中，己內(nèi)酰胺經(jīng)制得6-氨基己酸的水解反應通常在酸性反應下進行，本法采用堿性反應體系可獲得更高的水解效率。
優(yōu)選的，己內(nèi)酰胺經(jīng)制得6-氨基己酸的水解反應體系為：將220～230份己內(nèi)酰胺與140～150份NaOH升溫回流反應。
優(yōu)選的，如上所述的6-溴化三苯基磷基正己酸的制備方法，進行所述重氮化反應時，pH值控制在4～5。
重氮化反應是芳胺與亞硝酸生成重氮鹽的反應，該反應對pH值較為敏感，通常在強酸性條件下進行，但出人意料地，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，對于6-氨基己酸的重氮化反應，在較弱的酸性條件下反應效率較高。
優(yōu)選的，如上所述的6-溴化三苯基磷基正己酸的制備方法，進行所述重氮化反應時，反應溫度為-10℃～0℃，反應時間為5h～7h；
優(yōu)選的，反應溫度可選-9℃、-8℃、-7℃、-6℃。
在進行重氮化反應時，為保持反應充分，可將含有6-氨基己酸的反應液預先調(diào)成pH4～5，然后再緩慢滴加到亞硝酸鈉溶液中。
高于此溫時重氮鹽易分解，導致副產(chǎn)物的生成。與亞硝酸鈉的反應是放熱的，故在反應中需冷卻反應液，確保溫度不過高；此外若反應溫度較高反應也不安全。
優(yōu)選的，如上所述的6-溴化三苯基磷基正己酸的制備方法，當6-氨基己酸重氮化反應完全得到反應液之后，準備分離6-羥基己酸之前還包括：
用鹽酸去除所述反應液中的多余的亞硝酸鹽。
具體操作時，可向反應液中加工業(yè)鹽酸升溫回流反應至淀粉碘化鉀試紙不變藍，pH＝1～2，降至25℃～35℃，再用分液漏斗去除水層，分出上面油層中的6-羥基己酸。
優(yōu)選的，如上所述的6-溴化三苯基磷基正己酸的制備方法，步驟3)具體包括：
將6-羥基己酸與氫溴酸在濃硫酸的催化下反應3h～5h，反應溫度為70℃～80℃，隨后分出上層油狀物得到6-溴己酸。
更優(yōu)選的，將6-羥基己酸與氫溴酸在濃硫酸的催化下反應時，反應溫度可為72℃、74℃、76℃、78℃。
優(yōu)選的，如上所述的6-溴化三苯基磷基正己酸的制備方法，步驟4)具體包括：
將6-溴己酸與甲苯、三苯基磷升溫回流反應2h～4h，降溫過濾得6-溴化三苯基磷基正己酸粗品。
優(yōu)選的，如上所述的6-溴化三苯基磷基正己酸的制備方法，步驟4)還包括精制步驟：
將所述6-溴化三苯基磷基正己酸粗品與甲醇按照1：(0.4～0.6)的質(zhì)量比混合；加入3.5～4.5倍于粗品質(zhì)量的乙酸乙酯充分攪拌，經(jīng)活性炭吸附、過濾后，在得到的濾液中再加4.5～5.5倍于粗品量的乙酸乙酯使6-溴化三苯基磷基正己酸析出，過濾烘干得成品。
優(yōu)選的，6-溴化三苯基磷基正己酸粗品與甲醇的質(zhì)量比為1∶0.5。
優(yōu)選的，所述活性炭的添加量為所述6-溴化三苯基磷基正己酸粗品質(zhì)量的7％～13％。
優(yōu)選的，母液水洗后去掉甲醇分掉水回收乙酸乙酯套用。
使用如上所述的制備方法制備得到的6-溴化三苯基磷基正己酸。
本發(fā)明的反應原理為：
(1)
(2)NH2(CH2)5COONa+HGl→NH2(CH2)5COOH
(3)NH2(CH2)5COOH+NaNO2+H2O→HO(CH2)5COOH
(4)
(5)
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果為：
本發(fā)明通過更換制備原料，優(yōu)化制備工藝，大幅提升了6-溴化三苯基磷基正己酸的收率，從而有效的降低了成本。
具體實施方式
下面將結合實施例對本發(fā)明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應視為限制本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
實施例1
本實施例提供了一種6-溴化三苯基磷基正己酸的制備方法，該方法包括如下步驟：
1、水解反應：向500ml瓶內(nèi)投入220g己內(nèi)酰胺，140g氫氧化鈉，升溫回流反應5小時，反應畢，加入230水稀釋得到水解液。
向1000ml瓶內(nèi)加入353g水解液，滴加230g 30％工業(yè)鹽酸調(diào)pH為4，倒出待用。
2、重氮化反應：在1000ml瓶內(nèi)加入150g水，100g亞硝酸鈉，攪拌溶解，降至-5℃，在-5℃～0℃滴加調(diào)好pH的水解液，35min滴加完，滴加畢，在-5℃～0℃保溫5小時，再滴加42g 30％工業(yè)鹽酸，升溫回流13min至淀粉碘化鉀試紙不變藍，pH＝1，降至25℃，轉移至分液漏斗，分掉下面水層，分出上面油層。
3、溴代反應：向1000ml瓶內(nèi)加入200g上層油層，500g 48％氫溴酸，啟動攪拌，滴加入94g濃硫酸，升溫至70℃保溫3.5小時，降至45度，轉移至分液漏斗，分出上層油狀物360g左右(按50％含量折進入下步反應)。下層酸水滴加30％液堿調(diào)pH＝7處理(耗96％片堿150g)。
4、6-溴化三苯基磷基正己酸合成：向1000ml瓶內(nèi)加入180g前面溴代油狀物，370g甲苯，136g三苯基磷，升溫回流反應3小時，降溫過濾得粗品。
5、精制：按粗品：甲醇(m:m)＝1：0.6全部溶解，之后加入5倍于粗品量的乙酸乙酯，充分攪拌，加入13％倍于粗品的活性炭，過濾，濾液中再加6倍于粗品量的乙酸乙酯便成品全部析出，過濾烘干得成品，母液水洗后去掉甲醇分掉水回收乙酸乙酯套用。
實施例2
本實施例提供了一種6-溴化三苯基磷基正己酸的制備方法，該方法包括如下步驟：
1、水解反應：向500ml瓶內(nèi)投入230g己內(nèi)酰胺，150g氫氧化鈉，升溫回流反應7小時，反應畢，加入250g水稀釋得到水解液。
向1000ml瓶內(nèi)加入353g水解液，滴加245g 30％工業(yè)鹽酸調(diào)pH為5，倒出待用。
2、重氮化反應：在1000ml瓶內(nèi)加入157g水，107g亞硝酸鈉，攪拌溶解，降至-8℃，在-8℃～0℃滴加調(diào)好pH的水解液，40min滴加完，滴加畢，在-8℃～0℃保溫6小時，再滴加50g 30％工業(yè)鹽酸，升溫回流19min至淀粉碘化鉀試紙不變藍，pH＝2，降至35℃，轉移至分液漏斗，分掉下面水層，分出上面油層。
3、溴代反應：向1000ml瓶內(nèi)加入200g上層油層，540g48％氫溴酸，啟動攪拌，滴加入102g濃硫酸，升溫至80℃保溫4.5小時，降至55度，轉移至分液漏斗，分出上層油狀物330g左右(按50％含量折進入下步反應)。下層酸水滴加35％液堿調(diào)pH＝8處理(耗96％片堿160g)。
4、6-溴化三苯基磷基正己酸合成：向1000ml瓶內(nèi)加入165g前面溴代油狀物，350g甲苯，125g三苯基磷，升溫回流反應3小時，降溫過濾得粗品。
5、精制：按粗品：甲醇(m:m)＝1：0.4全部溶解，之后加入3倍于粗品量的乙酸乙酯，充分攪拌，加入7％倍于粗品的活性炭，過濾，濾液中再加4倍于粗品量的乙酸乙酯便成品全部析出，過濾烘干得成品，母液水洗后去掉甲醇分掉水回收乙酸乙酯套用。
實施例3
本實施例提供了一種6-溴化三苯基磷基正己酸的制備方法，該方法包括如下步驟：
1、水解反應：向500ml瓶內(nèi)投入223g己內(nèi)酰胺，135g氫氧化鈉，升溫回流反應7小時，反應畢，加入240g水稀釋得到水解液。
向1000ml瓶內(nèi)加入350g水解液，滴加238g 30％工業(yè)鹽酸調(diào)pH為4.7，倒出待用。
2、重氮化反應：在1000ml瓶內(nèi)加入154g水，104g亞硝酸鈉，攪拌溶解，降至-2℃，在-2℃～0℃滴加調(diào)好pH的水解液，40min滴加完，滴加畢，在-2℃～0℃保溫7小時，再滴加52g 30％工業(yè)鹽酸，升溫回流13min至淀粉碘化鉀試紙不變藍，pH＝2，降至32℃，轉移至分液漏斗，分掉下面水層，分出上面油層。
3、溴代反應：向1000ml瓶內(nèi)加入200g上層油層，535g 48％氫溴酸，啟動攪拌，滴加入98g濃硫酸，升溫至70℃～80℃保溫4小時，降至50度，轉移至分液漏斗，分出上層油狀物340g左右(按50％含量折進入下步反應)。下層酸水滴加30％液堿調(diào)pH＝7.2處理。
4、6-溴化三苯基磷基正己酸合成：向1000ml瓶內(nèi)加入170g前面溴代油狀物，360g甲苯，131g三苯基磷，升溫回流反應3小時，降溫過濾得粗品。
5、精制：按粗品：甲醇(m:m)＝1：0.5全部溶解，之后加入4倍于粗品量的乙酸乙酯，充分攪拌，加入10％倍于粗品的活性炭，過濾，濾液中再加5倍于粗品量的乙酸乙酯便成品全部析出，過濾烘干得成品，母液水洗后去掉甲醇分掉水回收乙酸乙酯套用。
實施例4
本實施例提供了一種6-溴化三苯基磷基正己酸的制備方法，該方法包括如下步驟：
1、水解反應：向500ml瓶內(nèi)投入226g己內(nèi)酰胺，144g氫氧化鈉，升溫回流反應6小時，反應畢，加入240g水稀釋得到水解液，總重706g。
向1000ml瓶內(nèi)加入353g水解液，滴加238g 30％工業(yè)鹽酸調(diào)pH為4.5，倒出待用。
2、重氮化反應：在1000ml瓶內(nèi)加入153.5g水，103.5g亞硝酸鈉，攪拌溶解，降至-10℃，在-10℃～0℃滴加調(diào)好pH的水解液，40min滴加完，滴加畢，在-10℃～0℃保溫6小時，再滴加46g30％工業(yè)鹽酸，升溫回流15min至淀粉碘化鉀試紙不變藍，pH＝1～2，降至30℃，轉移至分液漏斗，分掉下面水層，分出上面油層100g～110g。
3、溴代反應：向1000ml瓶內(nèi)加入200g上層油層，520g48％氫溴酸，啟動攪拌，滴加入98g濃硫酸，升溫至70℃～80℃保溫4小時，降至50度，轉移至分液漏斗，分出上層油狀物340g左右(按50％含量折進入下步反應)。下層酸水滴加30％液堿調(diào)pH＝7～8處理(耗96％片堿160g左右)。
4、6-溴化三苯基磷基正己酸合成：向1000ml瓶內(nèi)加入170g前面溴代油狀物，360g甲苯，131g三苯基磷，升溫回流反應3小時，降溫過濾得粗品。
5、精制：按粗品：甲醇(m:m)＝1：0.5全部溶解，之后加入4倍于粗品量的乙酸乙酯，充分攪拌，加入10％倍于粗品的活性炭，過濾，濾液中再加5倍于粗品量的乙酸乙酯便成品全部析出，過濾烘干得成品，母液水洗后去掉甲醇分掉水回收乙酸乙酯套用。
實驗例1
發(fā)明人對本發(fā)明實施例1～4的熔點、單項雜質(zhì)、收率以及6-溴化三苯基磷基正己酸純度進行統(tǒng)計測量，結果如表1所示。
表1各實施例的效果參數(shù)
實驗例2
對比例1：由環(huán)己烯制備6-溴化三苯基磷基正己酸
(1)向1000ml高壓釜內(nèi)加入600ml冰醋酸，240g環(huán)己烯，2.4g環(huán)己酮，7.2g辛酸鈷，緊好釜蓋，啟動攪拌，升溫至110度，通入氧氣，流量1L/min,反應2小時，檢測，環(huán)己烯轉化率20％，6-羥基己酸的選擇性為5％，經(jīng)回收冰醋酸及原料，水洗處理后得含量60％的6-羥基己酸32g。
(2)溴代反應：向1000ml瓶內(nèi)加入200g60％的6-羥基己酸，500g 48％氫溴酸，啟動攪拌，滴加入94g濃硫酸，升溫至70℃保溫3.5小時，降至45度，轉移至分液漏斗，分出上層油狀物360g左右(按50％含量折進入下步反應)。下層酸水滴加30％液堿調(diào)pH＝7處理(耗96％片堿150g)。
(3)6-溴化三苯基磷基正己酸合成：向1000ml瓶內(nèi)加入180g前面溴代油狀物，370g甲苯，136g三苯基磷，升溫回流反應3小時，降溫過濾得粗品。
(4)精制：按粗品：甲醇(m:m)＝1：0.6全部溶解，之后加入5倍于粗品量的乙酸乙酯，充分攪拌，加入13％倍于粗品的活性炭，過濾，濾液中再加6倍于粗品量的乙酸乙酯便成品全部析出，過濾烘干得成品，母液水洗后去掉甲醇分掉水回收乙酸乙酯套用。
對比例2：以實施例4為基礎設置對比例2，其各步操作均與實施例4相同，區(qū)別在于，在步驟1中，將144g氫氧化鈉替換為438g 30％的鹽酸；
對比例3：以實施例4為基礎設置對比例3，其各步操作均與實施例4相同，區(qū)別在于，在步驟1中，將水解液的pH替換為3。
按每生產(chǎn)一噸6-溴化三苯基磷基正己酸計算，對現(xiàn)有技術和本申請最佳實施例(實施例4)的原料成本、6-溴化三苯基磷基正己酸收率及6-溴化三苯基磷基正己酸純度進行比較，結果如表2所示。
表2
最后應說明的是：以上各實施例僅用以說明本發(fā)明的技術方案，而非對其限制；盡管參照前述各實施例對本發(fā)明進行了詳細的說明，但本領域的普通技術人員應當理解：其依然可以對前述各實施例所記載的技術方案進行修改，或者對其中部分或者全部技術特征進行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應技術方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實施例技術方案的范圍。