本申請案要求2014年3月20日申請的美國臨時申請案第61/968,243號的優(yōu)先權(quán)的權(quán)利，其披露內(nèi)容以全文引用的方式并入本文中。

技術(shù)領(lǐng)域

本文中提供苯并咪唑衍生物和其醫(yī)藥組合物。本文中還提供使用其治療、預防或改善增生性疾病的一或多種癥狀的方法。

背景技術(shù)：

在人類受體酪氨酸激酶超家族中，ERBB家族包含四個成員：ERBB1(表皮生長因子受體或EGFR)、ERBB2(HER2)、ERBB3(HER3)和ERBB4(HER4)。ERBB受體共有整體類似的結(jié)構(gòu)，其具有配位體結(jié)合胞外域、單一跨膜結(jié)構(gòu)域和細胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域，其在ERBB1、HER2和ERBB4中具有活性，但在ERBB3中具有缺陷性。已鑒別ERBB1、ERBB3和ERBB4但非HER2的胞外域的配位體的不同陣列。配位體結(jié)合可誘導受體中的構(gòu)形變化以形成均二聚和雜二聚。在無配位體結(jié)合情況下，HER2的細胞外域已按與其它配位體活化ERBB成員類似的構(gòu)形固定，使其成為用于其它配位體結(jié)合ERBB的優(yōu)選二聚搭配物。二聚受體活化內(nèi)源性激酶活性，引起細胞質(zhì)尾區(qū)處酪氨酸的磷酸化。ERBB受體的激酶效能、磷酸化位點和受質(zhì)特異性不同。磷酸化酪氨酸充當對接位點以募集下游效應子和活化細胞內(nèi)信號傳導路徑的多重級聯(lián)，包括抗凋亡/存活PI3K/AKT和促細胞分裂RAS/RAF/MEK/ERK路徑。在正常細胞中，ERBB受體的活性受嚴格控制以調(diào)節(jié)不同細胞過程，如生長、增殖、發(fā)育和分化、存活和細胞凋亡、細胞形狀和粘著、遷移和血管生成。雅登(Yarden)等人,自然分子細胞生物學評論(Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.)2001,2,127-137；海因斯(Hynes)等人,自然癌癥評論(Nat.Rev.Cancer)2005,5,341-354。

作為細胞的主要增殖和存活引擎，ERBB受體，尤其ERBB1和HER2的組成性活化為致癌性且可為培養(yǎng)細胞和動物模型中的腫瘤發(fā)生的強驅(qū)動因素。此外，活化受體通過促進腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移而加速癌癥發(fā)展。持續(xù)性活化可由受體的過度表達、過量配位體的產(chǎn)生或受體的胞外域和激酶結(jié)構(gòu)域中活化突變的產(chǎn)生而引起。雅登等人,自然分子細胞生物學評論2001,2,127-137。在人類中，在大部分癌瘤(如肺癌、乳癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、腦癌、頭頸癌、食道癌、卵巢癌、子宮頸癌、膀胱癌、胃癌和子宮內(nèi)膜癌)中常常發(fā)現(xiàn)ERBB基因和其它引起ERBB受體的類似失調(diào)的基因的基因改變。ERBB受體的異?；罨ǔ檩^高復發(fā)率和較短存活時間的不良預后性指示。尼克爾森(Nicholson)等人,歐洲癌癥學雜志(Eur.J.Cancer)2001,37,9-15；斯拉蒙(Slamon)等人,科學(Science)1997,235,177-182。

鑒于ERBB受體的活化與人類癌癥的顯著關(guān)聯(lián)，ERBB1和HER2成為藥物研發(fā)的激酶目標，旨在控制用于癌癥治療的信號轉(zhuǎn)導路徑。為了逆轉(zhuǎn)腫瘤中ERBB受體的異?；钚?，已研發(fā)靶向ERBB1和HER2的細胞外結(jié)構(gòu)域的單克隆抗體和抑制細胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域的小分子化學藥品。

單克隆抗體藥物以高特異性攻擊ERBB受體且通過以下手段緩解ERBB介導的信號傳導：阻止配位體結(jié)合和受體二聚、經(jīng)由內(nèi)飲作用從細胞表面消除受體、抑制細胞外域的排出和活化免疫系統(tǒng)。胡迪斯(Hudis),新英格蘭醫(yī)學雜志(N.Engl.J.Med.)2007,357,39-51。西妥昔單抗(Cetuximab)和帕尼單抗(panitumumab)(兩種抗ERBB1抗體)作為單藥療法或與化學療法組合已在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療中展示反應率和無進程存活的改良。此外，西妥昔單抗還批準用于治療頭部和頸部的局部晚期、不可切除性或轉(zhuǎn)移性鱗狀細胞癌。恰爾迪耶洛(Ciardiello)等人,新英格蘭醫(yī)學雜志2008,358,1160-1174?？笻ER2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)在近膜位置結(jié)合于HER2受體的結(jié)構(gòu)域IV。在臨床研發(fā)中，曲妥珠單抗在具有展示IHC3+HER2過度表達或FISH基因擴增比率為至少2.0的腫瘤的早期和轉(zhuǎn)移階段乳癌患者中顯示增加的總存活率。使用相同的患者選擇準則，通過在曲妥珠單抗和多西他賽(docetaxel)療程添加作為用于局部晚期、早期乳癌患者的新輔助治療，發(fā)現(xiàn)帕妥珠單抗(pertuzumab)(其結(jié)合于HER2受體的結(jié)構(gòu)域II處的不同抗原決定基)可進一步提高完全反應率。格拉迪沙爾(Gradishar),新英格蘭醫(yī)學雜志2012,366,176-178。

小分子ERBB1激酶抑制劑(ERBB1I)的研發(fā)變?yōu)槭褂冒┌Y基因組學指導靶向藥物研發(fā)和治療的進化范例。吉非替尼(Gefinitib)和埃羅替尼(erlotinib)(最早的兩種ERBB1I藥物)為可逆的ATP模擬抑制劑，其結(jié)合于野生型ERBB1催化域以抑制酪氨酸激酶活性。在未經(jīng)選擇的非小細胞肺癌(NSCLC)或胰臟癌患者中，僅埃羅替尼通過適當提高整體存活率而顯示臨床益處。恰爾迪耶洛等人,新英格蘭醫(yī)學雜志2008,358,1160-1174。在具有ERBB1酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)的活化突變的NSCLC患者的子集中，吉非替尼和埃羅替尼治療皆為高度敏感性且作為單藥療法可實現(xiàn)持續(xù)功效。這些藥物反應突變大部分為同框缺失，其聚集在ERBB1外顯子19中的位置747到750處的Leu-Arg-Glu-Ala周圍，或外顯子21中位置858(L858R)處的白氨酸到精氨酸取代周圍。

然而，對埃羅替尼或吉非替尼的初始反應通過在腫瘤中發(fā)展抗性突變而在10-14個月內(nèi)復發(fā)。其中，在超過50％的后天性抗性腫瘤中發(fā)現(xiàn)ERBB1的外顯子20中的T790M守閘點(gate-keeper point)突變，其對藥物結(jié)合產(chǎn)生空間干擾。為了克服來自T790M突變的抗性和提供持續(xù)ERBB1抑制，已研發(fā)第二代ERBB1I，其中一些是不可逆型ERBB1和HER2雙重抑制劑。不可逆化合物通過更好地適應突變結(jié)合袋和與蛋白質(zhì)氨基酸殘基形成共價鍵而克服來自T790M突變的激酶結(jié)合位阻。此外，與可逆型抑制劑相比，不可逆型ERBB1I似乎引起較慢的對治療的后天性抗性。沙爾瑪(Sharma)等人,自然癌癥綜述(Nat.Rev.Cancer)2007,7.169-181。

在臨床前測試中，阿法替尼(afatinib)(第二代ERBB1I)抑制NSCLC HCC827細胞(其具有敏感性外顯子19缺失)生長，且在抑制NSCLC H1975細胞生長方面的有效性比埃羅替尼(其具有順應L858R突變的T790M突變)高50倍。然而，阿法替尼還抑制A431細胞(其生長由野生型ERBB1驅(qū)動)，其有效性比H1975高100倍。效能差異表明在癌癥患者中，所述化合物可在野生型ERBB1達到用于針對T790M突變型ERBB1的藥理學作用的足夠血液含量之前完全抑制野生型ERBB1。因為已報導野生型ERBB1抑制可在幾乎所有先前ERBB1I藥物中引起劑量限制性毒性，與抗性突變體相比優(yōu)先抑制野生型ERBB1對阿法替尼實現(xiàn)用于T790M突變體抑制的足夠高劑量造成潛在挑戰(zhàn)。與臨床前發(fā)現(xiàn)一致，臨床研究發(fā)現(xiàn)阿法替尼在具有敏感性突變的患者中僅展示與埃羅替尼或吉非替尼等效的功效，但即使在最大耐受劑量下仍未能顯示與埃羅替尼和吉非替尼相比在治療具有后天性T790M抗性突變患者方面的統(tǒng)計顯著優(yōu)越性。蘭格(Langer),臨床腫瘤學雜志(J.Clin.Oncol.)2013,31,3303-3330。因此，存在研發(fā)用于治療增生性疾病，尤其抗藥性癌癥的有效療法的明確且未滿足的需求。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本文中提供式I化合物：

或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；

R¹為(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-SR^1a、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；或(d)-C(O)CR^1e＝CR^1fCR^1g、-N^1aC(O)CR^1e＝CR^1fCR^1g、-S(O)CR^1e＝CR^1fCR^1g、-S(O₂)CR^1e＝CR^1fCR^1g、-NR^1aS(O)CR^1e＝CR^1fCR^1g、-NR^1aS(O₂)CR^1e＝CR^1fCR^1g或

R²為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；

L¹為一個鍵、-O-、-S-、-N(R^1A)-或-C(R^1AR^1B)-，其中每個R^1A和R^1B獨立地為氫、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；

L²為C_3-10亞環(huán)烷基、C_6-14亞芳基、C_7-15亞芳烷基、亞雜芳基或亞雜環(huán)基；

T為一個鍵、-O-、-S-、-N＝、-N(R⁴)-或-C(R⁴)＝；

U為一個鍵、-O-、-S-、-N＝、-N(R⁵)-或-C(R⁵)＝；

V為一個鍵、-O-、-S-、-N＝、-N(R⁶)-或-C(R⁶)＝；

W為一個鍵、-O-、-S-、-N＝、-N(R⁷)-或-C(R⁷)＝；

X和Y各自獨立地為C或N；

Z為NR^2A或CR^2AR^2B，其中每個R^2A和R^2B獨立地為氫、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自獨立地為(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-SR^1a、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；其限制條件為R⁴、R⁵、R⁶和R⁷中至少兩個不為氫；且其限制條件為R⁴與R⁵、R⁵與R⁶或R⁶與R⁷連接在一起以形成雜芳基或雜環(huán)基；

每個R^1a、R^1b、R^1c和R^1d獨立地為氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；或R^1a和R^1c與其所連接的C和N原子共同形成雜環(huán)基；或R^1b和R^1c與其所連接的N原子共同形成雜環(huán)基；和

每個R^1e、R^1f和R^1g獨立地為氫、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；

其限制條件為T、U、V和W中不超過一個為一個鍵；

其中每個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、芳基、亞芳基、芳烷基、亞芳烷基、雜芳基、亞雜芳基、雜環(huán)基和亞雜環(huán)基任選地經(jīng)一或多個，在一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中每個Q獨立地選自(a)氧代基、氰基、鹵基和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基和雜環(huán)基，其中每一個進一步任選地經(jīng)一或多個，在一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q^a取代；和(c)-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-C(NR^a)NR^bR^c、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)OR^a、-OC(O)NR^bR^c、-OC(＝NR^a)NR^bR^c、-OP(O)(OR^a)₂、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-OS(O)NR^bR^c、-OS(O)₂NR^bR^c、-NR^bR^c、-NR^aC(O)R^d、-NR^aC(O)OR^d、-NR^aC(O)NR^bR^c、-NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、-NR^aS(O)R^d、-NR^aS(O)₂R^d、-NR^aS(O)NR^bR^c、-NR^aS(O)₂NR^bR^c、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^bR^c和-S(O)₂NR^bR^c，其中每個R^a、R^b、R^c和R^d獨立地為(i)氫；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中每一個任選地經(jīng)一或多個，在一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c與其所連接的N原子共同形成雜環(huán)基，任選地經(jīng)一或多個，在一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q^a取代；

其中每個Q^a獨立地選自由以下組成的群組：(a)氧代基、氰基、鹵基和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基和雜環(huán)基；和(c)-C(O)R^f、-C(O)OR^f、-C(O)NR^gR^h、-C(NR^f)NR^gR^h、-OR^f、-OC(O)R^f、-OC(O)OR^f、-OC(O)NR^gR^h、-OC(＝NR^f)NR^gR^h、-OP(O)(OR^f)₂、-OS(O)R^f、-OS(O)₂R^f、-OS(O)NR^gR^h、-OS(O)₂NR^gR^h、-NR^gR^h、-NR^fC(O)R^k、-NR^fC(O)OR^k、-NR^fC(O)NR^gR^h、-NR^fC(＝NR^k)NR^gR^h、-NR^fS(O)R^k、-NR^fS(O)₂R^k、-NR^fS(O)NR^gR^h、-NR^fS(O)₂NR^gR^h、-SR^f、-S(O)R^f、-S(O)₂R^f、-S(O)NR^gR^h和-S(O)₂NR^gR^h；其中每個R^f、R^g、R^h和R^k獨立地為(i)氫；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；或(iii)R^g和R^h與其所連接的N原子共同形成雜環(huán)基。

本文中還提供醫(yī)藥組合物，其包含本文所披露的化合物，例如式I化合物，或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；和任選的醫(yī)藥學上可接受的賦形劑或載劑。

此外，中本文提供用于治療、預防或改善個體的增生性疾病的一或多種癥狀的方法，其包含投與個體本文所披露的化合物，例如式I化合物，或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。

本文中提供用于治療、預防或改善個體的ERBB介導的病狀、病癥或疾病的一或多種癥狀的方法，其包含投與個體本文所披露的化合物，例如式I化合物，或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。

本文中提供用于治療、預防或改善個體的癌癥的一或多種癥狀的方法，其包含投與個體本文所披露的化合物，例如式I化合物，或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。在一個實施例中，癌癥為抗藥性的。

本文中提供抑制細胞生長的方法，其包含使細胞與本文中提供的化合物接觸，例如式I化合物，或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。

本文中提供抑制個體的細胞生長的方法，其包含投與個體本文所披露的化合物，例如式I化合物，或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。

本文中提供用于調(diào)節(jié)酪氨酸激酶，在一個實施例中，ERBB激酶的活性的方法，其包含使ERBB激酶與本文所披露的化合物接觸，例如式I化合物，或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。

本文中提供調(diào)節(jié)個體的酪氨酸激酶，在一個實施例中ERBB激酶的活性的方法，其包含投與個體本文所披露的化合物，例如式I化合物，或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。

具體實施方式

為了有助于理解本文所述的本發(fā)明，下文定義多個術(shù)語。

通常，本文所使用的命名法和本文中所描述的生物學、生物化學、醫(yī)學化學、有機化學和藥理學中的實驗室程序是所屬領(lǐng)域中熟知和常用的。除非另外規(guī)定，否則本文所用的所有技術(shù)和科學術(shù)語一般具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常所理解相同的含義。

術(shù)語“腫瘤”、“贅瘤”和“贅生性病癥或疾病”在本文中可互換使用且意指多細胞生物體中非我們所樂見的一或多個細胞子集的細胞增生，其引起對多細胞生物體的損害(即不適或降低預期壽命)。在某些實施例中，腫瘤可為良性(非侵襲性)或惡性(侵襲性)。

術(shù)語“癌癥”意指惡性贅瘤，其由不受控細胞增生表征，其中細胞喪失其正常調(diào)節(jié)控制，所述調(diào)節(jié)控制將以其它方式控管細胞生長速率。這些失調(diào)的分隔細胞可擴散遍和身體且在稱為“轉(zhuǎn)移”的過程中侵入正常組織。

術(shù)語“個體”指動物，包括(但不限于)靈長類動物(例如人類)、牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠和小鼠。術(shù)語“個體”和“患者”在本文中可互換使用，其指例如哺乳動物個體，如人類個體，在一個實施例中，人類。

術(shù)語“治療”意謂包括緩解或消除病狀、病癥或疾病或與病狀、病癥或疾病相關(guān)的一或多種癥狀；或緩解或根除病狀、病癥或疾病本身的起因。

術(shù)語“預防”意謂包括實現(xiàn)以下目的的方法：延緩和/或排除病狀、病癥或疾病和/或其伴隨癥狀的發(fā)作；防止個體罹患病狀、病癥或疾病；或降低個體罹患病狀、病癥或疾病的風險。

術(shù)語“接觸”意指使治療劑與細胞或組織在一起，使得作為這類接觸的結(jié)果而產(chǎn)生生理學和/或化學作用。接觸可活體外、離體或活體內(nèi)進行。在一個實施例中，治療劑與細胞培養(yǎng)物(活體外)中的細胞接觸以測定治療劑對細胞的作用。在另一實施例中，治療劑與細胞或組織的接觸包括向具有待接觸的細胞或組織的個體投與治療劑。

術(shù)語“治療有效量”意謂包括在投與時足以阻止所治療的病狀、病癥或疾病的一或多種癥狀的發(fā)展或在一定程度上減輕所述一或多種癥狀的化合物的量。術(shù)語“治療有效量”還指足以引起研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或臨床醫(yī)師所尋求的生物分子(例如蛋白質(zhì)、酶、RNA或DNA)、細胞、組織、系統(tǒng)、動物或人類的生物學或醫(yī)學反應的化合物的量。

術(shù)語“IC₅₀”或“EC₅₀”指在測量反應的分析法中實現(xiàn)最大反應的50％抑制所需的化合物的量、濃度或劑量。

術(shù)語“GC₅₀”指與未經(jīng)化合物處理的細胞相比，使經(jīng)化合物處理的細胞的活力降低達50％所需的化合物的量、濃度或劑量。

術(shù)語“CC₅₀”指引起宿主的活力的50％降低的化合物的量、濃度或劑量。在某些實施例中，化合物的CC₅₀為與未經(jīng)化合物處理的細胞相比，使經(jīng)化合物處理的細胞的活力降低達50％所需的化合物的量、濃度或劑量。

術(shù)語“復發(fā)”指在療法之后獲得癌癥緩解的個體中出現(xiàn)癌細胞的恢復的情形。

術(shù)語“難治性或抵抗性”指個體即使在充分治療之后，其身體中仍具有殘余癌細胞的情形。

術(shù)語“抗藥性”指疾病不對藥物治療起反應時的情況?？顾幮钥蔀閮?nèi)源性(其意謂疾病從未對藥物起反應)，或其可為后天性(其意謂疾病停止對所述疾病先前起反應的藥物起反應)。在某些實施例中，抗藥性為內(nèi)源性。在某些實施例中，抗藥性為后天性。

術(shù)語“醫(yī)藥學上可接受的載劑”、“醫(yī)藥學上可接受的賦形劑”“生理學上可接受的載劑”或“生理學上可接受的賦形劑”指醫(yī)藥學上可接受的物質(zhì)、組合物或媒劑，如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。在一個實施例中，每個組分在以下意義上為“醫(yī)藥學上可接受的”：與醫(yī)藥調(diào)配物的其它成分相容且適用于與人類和動物的組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其它問題或并發(fā)癥，與合理益處/風險比相匹配。參見雷明頓(Remington):藥學科學與實踐(The Science and Practice of Pharmacy),第21版；利平科特威廉姆斯和威爾金斯(Lippincott Williams&Wilkins):賓夕法尼亞州費城(Philadelphia,PA),2005；藥用輔料手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients),第6版；羅孚(Rowe)等人編；美國制藥出版社和美國制藥協(xié)會(The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association):2012；藥添加劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Additives),第3版；阿什(Ash)和阿什編；書林出版公司(Gower Publishing Company):2007；藥劑處方前和處方研究(Pharmaceutical Preformulation and Formulation),第2版；吉布森(Gibson)編；CRC出版社有限責任公司(CRC Press LLC):佛羅里達州博卡拉頓市(Boca Raton,FL),2009。

術(shù)語“約”或“大致”意謂如由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所測定的特定值的可接受誤差，其部分取決于如何測量或測定所述值。在某些實施例中，術(shù)語“約”或“大致”意謂在1、2、3或4個標準差內(nèi)。在某些實施例中，術(shù)語“約”或“大致”意謂在既定值或范圍的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％內(nèi)。

術(shù)語“活性成分”和“活性物質(zhì)”指單獨或與一或多種醫(yī)藥學上可接受的賦形劑組合投與個體以用于治療、預防或改善病狀、病癥或疾病的一或多種癥狀的化合物。如本文所使用，“活性成分”和“活性物質(zhì)”可為本文中所描述的化合物的光活性異構(gòu)體或同位素變異體。

術(shù)語“藥物”、“治療劑”和“化學治療劑”指投與個體以用于治療、預防或改善病狀、病癥或疾病的一或多種癥狀的化合物或其醫(yī)藥組合物。

術(shù)語“天然存在”或“原生”在與生物物質(zhì)(如核酸分子、多肽、宿主細胞等)結(jié)合使用時指在自然界中發(fā)現(xiàn)且不受人類操控的物質(zhì)。類似地，“非天然存在”或“非原生”指并非在自然界中發(fā)現(xiàn)或已由人在結(jié)構(gòu)上改性或合成的物質(zhì)。

術(shù)語“ERBB”或“ERBB激酶”指ERBB家族的酪氨酸激酶或其變異體，包括(但不限于)ERBB1(EGFR或HER1)、ERBB2(HER2/c-neu)、ERBB3(HER3)和ERBB4(HER4)。ERBB變異體包括實質(zhì)上與原生ERBB激酶同源的蛋白質(zhì)，即與原生ERBB的氨基酸序列相比具有一或多個天然或非天然存在的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白質(zhì)(例如ERBB衍生物、同系物和片段)。ERBB變異體的氨基酸序列與原生ERBB具有至少約80％一致性、至少約90％一致性或至少約95％一致性。

術(shù)語“ERBB介導的病狀、病癥或疾病”和“由ERBB介導的病狀、病癥或疾病”指由異常或失調(diào)(例如超過正常)ERBB活性表征的病狀、病癥或疾病。異常ERBB激酶功能活性可由以下引起：細胞中ERBB激酶過度表達、通常不表達ERBB的細胞中ERBB激酶的表達或由組成性活化(例如由ERBB中的突變引起)引起的失調(diào)。ERBB介導的病狀、病癥或疾病可完全或部分由不當ERBB活性介導。具體來說，ERBB介導的病狀、病癥或疾病其中ERBB活性的調(diào)節(jié)對潛在病狀、病癥或疾病產(chǎn)生一些作用的病狀、病癥或疾病，例如ERBB抑制劑在至少一些所治療的患者中引起一些改良。

術(shù)語“烷基”指直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中烷基可任選地經(jīng)一或多個如本文所描述的取代基Q取代。舉例來說，C_1-6烷基指1到6個碳原子的直鏈飽和單價烴基或3到6個碳原子的分支鏈飽和單價烴基。在某些實施例中，烷基為具有1到20個(C_1-20)、1到15個(C_1-15)、1到10個(C_1-10)或1到6個(C_1-6)碳原子的直鏈飽和單價烴基，或3到20個(C_3-20)、3到15個(C_3-15)、3到10個(C_3-10)或3到6個(C_3-6)碳原子的分支鏈飽和單價烴基。如本文所使用，直鏈C_1-6和分支鏈C_3-6烷基還稱為“低碳烷基”。烷基的實例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基(包括所有異構(gòu)形式)、正丙基、異丙基、丁基(包括所有異構(gòu)形式)、正丁基、異丁基、第二丁基、叔丁基、戊基(包括所有異構(gòu)形式)和己基(包括所有異構(gòu)形式)。

術(shù)語“亞烷基”指直鏈或分支鏈飽和二價烴基，其中亞烷基可任選地經(jīng)一或多個如本文所描述的取代基Q取代。舉例來說，C_1-6亞烷基指1到6個碳原子的直鏈飽和二價烴基或3到6個碳原子的分支鏈飽和二價烴基。在某些實施例中，亞烷基為具有1到20個(C_1-20)、1到15個(C_1-15)、1到10個(C_1-10)或1到6個(C_1-6)碳原子的直鏈飽和二價烴基，或3到20個(C_3-20)、3到15個(C_3-15)、3到10個(C_3-10)或3到6個(C_3-6)碳原子的分支鏈飽和二價烴基。如本文所使用，直鏈C_1-6和分支鏈C_3-6亞烷基還稱為“低碳亞烷基”。亞烷基的實例包括(但不限于)亞甲基、亞乙基、丙二醇(包括所有異構(gòu)形式)、亞正丙基、亞異丙基、亞丁基(包括所有異構(gòu)形式)、亞正丁基、亞異丁基、叔亞丁基、亞戊基(包括所有異構(gòu)形式)和亞己基(包括所有異構(gòu)形式)。

術(shù)語“亞雜烷基”指在烴鏈中含有一或多個雜原子的直鏈或分支鏈飽和二價烴基，所述一或多個雜原子中的每一個獨立地選自O、S和N。舉例來說，C_1-6亞雜烷基指1到6個碳原子的直鏈飽和二價烴基或3到6個碳原子的分支鏈飽和二價烴基。在某些實施例中，亞雜烷基為具有1到20個(C_1-20)、1到15個(C_1-15)、1到10個(C_1-10)或1到6個(C_1-6)碳原子的直鏈飽和二價烴基，或3到20個(C_3-20)、3到15個(C_3-15)、3到10個(C_3-10)或3到6個(C_3-6)碳原子的分支鏈飽和二價烴基。如本文所使用，直鏈C_1-6和分支鏈C_3-6亞雜烷基還稱為“低碳亞雜烷基”。亞雜烷基的實例包括(但不限于)-CH₂O-、-CH₂OCH₂-、-CH₂CH₂O-、-CH₂NH-、-CH₂NHCH₂-、-CH₂CH₂NH-、-CH₂S-、-CH₂SCH₂-和-CH₂CH₂S-。在某些實施例中，亞雜烷基還可任選地經(jīng)一或多個如本文所描述的取代基Q取代。

術(shù)語“烯基”指直鏈或分支鏈單價烴基，其含有一或多個，在一個實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個，在另一實施例中，一個或兩個碳-碳雙鍵。烯基可任選地經(jīng)一或多個如本文所描述的取代基Q取代。如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所了解，術(shù)語“烯基”涵蓋具有“順式”或“反式”構(gòu)型或其混合物，或替代性地，“Z”或“E”構(gòu)型或其混合物的基團。舉例來說，C_2-6烯基指2到6個碳原子的直鏈不飽和單價烴基或3到6個碳原子的分支鏈不飽和單價烴基。在某些實施例中，烯基為2到20個(C_2-20)、2到15個(C_2-15)、2到10個(C_2-10)或2到6個(C_2-6)碳原子的直鏈單價烴基，或3到20個(C_3-20)、3到15個(C_3-15)、3到10個(C_3-10)或3到6個(C_3-6)碳原子的分支鏈單價烴基。烯基的實例包括(但不限于)乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。

術(shù)語“亞烯基”指直鏈或分支鏈二價烴基，其含有一或多個，在一個實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個，在另一實施例中，一個或兩個碳-碳雙鍵。亞烯基可任選地經(jīng)一或多個如本文所描述的取代基Q取代。如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所了解，術(shù)語“亞烯基”涵蓋具有“順式”或“反式”構(gòu)型或其混合物，或替代性地，“Z”或“E”構(gòu)型或其混合物的基團。舉例來說，C_2-6亞烯基指2到6個碳原子的直鏈不飽和二價烴基或3到6個碳原子的分支鏈不飽和二價烴基。在某些實施例中，亞烯基為2到20個(C_2-20)、2到15個(C_2-15)、2到10個(C_2-10)或2到6個(C_2-6)碳原子的直鏈二價烴基，或3到20個(C_3-20)、3到15個(C_3-15)、3到10個(C_3-10)或3到6個(C_3-6)碳原子的分支鏈二價烴基。亞烯基的實例包括(但不限于)亞乙烯基、亞烯丙基、亞丙烯基、亞丁烯基和4-甲基亞丁烯基。

術(shù)語“亞雜烯基”指直鏈或分支鏈二價烴基，其含有一或多個，在一個實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個，在另一實施例中，一個或兩個碳-碳雙鍵，且其在烴鏈中含有一或多個雜原子，所述一或多個雜原子中的每一個獨立地選自O、S和N。亞雜烯基可任選地經(jīng)一或多個如本文所描述的取代基Q取代。如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所了解，術(shù)語“亞雜烯基”涵蓋具有“順式”或“反式”構(gòu)型或其混合物，或替代性地，“Z”或“E”構(gòu)型或其混合物的基團。舉例來說，C_2-6亞雜烯基指2到6個碳原子的直鏈不飽和二價烴基或3到6個碳原子的分支鏈不飽和二價烴基。在某些實施例中，亞雜烯基為2到20個(C_2-20)、2到15個(C_2-15)、2到10個(C_2-10)或2到6個(C_2-6)碳原子的直鏈二價烴基，或3到20個(C_3-20)、3到15個(C_3-15)、3到10個(C_3-10)或3到6個(C_3-6)碳原子的分支鏈二價烴基。亞雜烯基的實例包括(但不限于)-CH＝CHO-、-CH＝CHOCH₂-、-CH＝CHCH₂O-、-CH＝CHS-、-CH＝CHSCH₂-、-CH＝CHCH₂S-或-CH＝CHCH₂NH-。

術(shù)語“炔基”指直鏈或分支鏈單價烴基，其含有一或多個，在一個實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個，在另一實施例中，一個或兩個碳-碳三鍵。炔基可任選地經(jīng)一或多個如本文所描述的取代基Q取代。舉例來說，C_2-6炔基指2到6個碳原子的直鏈不飽和單價烴基或3到6個碳原子的分支鏈不飽和單價烴基。在某些實施例中，炔基為2到20個(C_2-20)、2到15個(C_2-15)、2到10個(C_2-10)或2到6個(C_2-6)碳原子的直鏈單價烴基，或3到20個(C_3-20)、3到15個(C_3-15)、3到10個(C_3-10)或3到6個(C_3-6)碳原子的分支鏈單價烴基。炔基的實例包括(但不限于)乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(包括所有異構(gòu)形式，例如1-丙炔基(-C≡CCH₃)和炔丙基(-CH₂C≡CH))、丁炔基(包括所有異構(gòu)形式，例如1-丁炔-1-基和2-丁炔-1-基)、戊炔基(包括所有異構(gòu)形式，例如1-戊炔-1-基和1-甲基-2-丁炔-1-基)和己炔基(包括所有異構(gòu)形式，例如1-己炔-1-基)。

術(shù)語“亞炔基”指直鏈或分支鏈二價烴基，其含有一或多個，在一個實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個，在另一實施例中，一個或兩個碳-碳三鍵。亞炔基可任選地經(jīng)一或多個如本文所描述的取代基Q取代。舉例來說，C_2-6亞炔基指2到6個碳原子的直鏈不飽和二價烴基或3到6個碳原子的分支鏈不飽和二價烴基。在某些實施例中，亞炔基為2到20個(C_2-20)、2到15個(C_2-15)、2到10個(C_2-10)或2到6個(C_2-6)碳原子的直鏈二價烴基，或3到20個(C_3-20)、3到15個(C_3-15)、3到10個(C_3-10)或3到6個(C_3-6)碳原子的分支鏈二價烴基。亞炔基的實例包括(但不限于)亞乙炔基、亞丙炔基(包括所有異構(gòu)形式，例如1-亞丙炔基和亞炔丙基)、亞丁炔基(包括所有異構(gòu)形式，例如1-丁炔-1-亞基和2-丁炔-1-亞基)、亞戊炔基(包括所有異構(gòu)形式，例如1-戊炔-1-亞基和1-甲基-2-丁炔-1-亞基)和亞己炔基(包括所有異構(gòu)形式，例如1-己炔-1-亞基)。

術(shù)語“環(huán)烷基”指環(huán)狀單價烴基，其可任選地經(jīng)一或多個如本文所描述的取代基Q取代。在一個實施例中，環(huán)烷基可為飽和或不飽和但非芳香族，和/或橋聯(lián)，和/或非橋聯(lián)，和/或稠合雙環(huán)基團。在某些實施例中，環(huán)烷基具有3到20個(C_3-20)、3到15個(C_3-15)、3到10個(C_3-10)或3到7個(C_3-7)碳原子。環(huán)烷基的實例包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、雙環(huán)[2.1.1]己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、十氫萘基和金剛烷基。

術(shù)語“亞環(huán)烷基”指環(huán)狀二價烴基，其可任選地經(jīng)一或多個如本文所描述的取代基Q取代。在一個實施例中，環(huán)烷基可為飽和或不飽和但非芳香族，和/或橋聯(lián)，和/或非橋聯(lián)，和/或稠合雙環(huán)基團。在某些實施例中，亞環(huán)烷基具有3到20個(C_3-20)、3到15個(C_3-15)、3到10個(C_3-10)或3到7個(C_3-7)碳原子。亞環(huán)烷基的實例包括(但不限于)亞環(huán)丙基(例如1,1-亞環(huán)丙基和1,2-亞環(huán)丙基)、亞環(huán)丁基(例如1,1-亞環(huán)丁基、1,2-亞環(huán)丁基或1,3-亞環(huán)丁基)、亞環(huán)戊基(例如1,1-亞環(huán)戊基、1,2-亞環(huán)戊基或1,3-亞環(huán)戊基)、亞環(huán)己基(例如1,1-亞環(huán)己基、1,2-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)己基或1,4-亞環(huán)己基)、亞環(huán)庚基(例如1,1-亞環(huán)庚基、1,2-亞環(huán)庚基、1,3-亞環(huán)庚基或1,4-亞環(huán)庚基)、亞十氫萘基和亞金剛烷基。

術(shù)語“芳基”指含有至少一個芳香族烴環(huán)的單價單環(huán)芳香族烴基或單價多環(huán)芳香族烴基。在某些實施例中，芳基具有6到20個(C_6-20)、6到15個(C_6-15)或6到10個(C_6-10)環(huán)原子。芳基的實例包括(但不限于)苯基、萘基、茀基、薁基、蒽基、菲基、芘基、聯(lián)二苯和聯(lián)三苯。芳基還指雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)，其中環(huán)中的一個為芳香族且其它環(huán)可為飽和、部分不飽和或芳香族，例如二氫萘基、茚基、二氫茚基或四氫萘基(萘滿基)。在某些實施例中，芳基可任選地經(jīng)一或多個如本文所描述的取代基Q取代。

術(shù)語“亞芳基”指含有至少一個芳香族烴環(huán)的二價單環(huán)芳香族烴基或二價多環(huán)芳香族烴基。在某些實施例中，亞芳基具有6到20個(C_6-20)、6到15個(C_6-15)或6到10個(C_6-10)環(huán)原子。亞芳基的實例包括(但不限于)亞苯基、亞萘基、亞茀基、亞薁基、亞蒽基、亞菲基、亞芘基、聯(lián)亞二苯和聯(lián)亞三苯。亞芳基還指雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)，其中環(huán)中的一個為芳香族且其它環(huán)可為飽和、部分不飽和或芳香族，例如亞二氫萘基、亞茚基、亞茚滿基或亞四氫萘基(四氫化亞萘基)。在某些實施例中，亞芳基可任選地經(jīng)一或多個如本文所描述的取代基Q取代。

術(shù)語“芳烷基”或“芳基烷基”指經(jīng)一或多個芳基取代的單價烷基。在某些實施例中，芳烷基具有7到30個(C_7-30)、7到20個(C_7-20)或7到16個(C_7-16)碳原子。芳烷基的實例包括(但不限于)苯甲基、2-苯基乙基和3-苯基丙基。在某些實施例中，芳烷基任選地經(jīng)一或多個如本文所描述的取代基Q取代。

術(shù)語“雜芳基”指含有至少一個芳環(huán)的單價單環(huán)芳香族基或單價多環(huán)芳香族基，其中至少一個芳環(huán)在環(huán)中含有一或多個雜原子，所述一或多個雜原子中的每一個獨立地選自O、S和N。雜芳基經(jīng)由芳環(huán)鍵結(jié)到分子的其余部分。雜芳基的每一個環(huán)可含有一個或兩個O原子、一個或兩個S原子和/或一到四個N原子，其限制條件為每一個環(huán)中的雜原子的總數(shù)為四個或四個以下且每一個環(huán)含有至少一個碳原子。在某些實施例中，雜芳基具有5到20個、5到15個或5到10個環(huán)原子。單環(huán)雜芳基的實例包括(但不限于)呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。雙環(huán)雜芳基的實例包括(但不限于)苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并哌喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲哚嗪基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三環(huán)雜芳基的實例包括(但不限于)吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、呸啶基、啡啉基、啡啶基、啡呻嗪基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基和噸基。在某些實施例中，雜芳基還可任選地經(jīng)一或多個如本文所描述的取代基Q取代。

術(shù)語“亞雜芳基”指含有至少一個芳環(huán)的二價單環(huán)芳香族基或二價多環(huán)芳香族基，其中至少一個芳環(huán)在環(huán)中含有一或多個雜原子，所述一或多個雜原子中的每一個獨立地選自O、S和N。亞雜芳基具有至少一個經(jīng)由其芳環(huán)連接到分子的其余部分的鍵。亞雜芳基的每一個環(huán)可含有一個或兩個O原子、一個或兩個S原子和/或一到四個N原子，其限制條件為每一個環(huán)中的雜原子的總數(shù)為四個或四個以下且每一個環(huán)含有至少一個碳原子。在某些實施例中，亞雜芳基具有5到20個、5到15個或5到10個環(huán)原子。單環(huán)亞雜芳基的實例包括(但不限于)亞呋喃基、亞咪唑基、亞異噻唑基、亞異噁唑基、亞噁二唑基、亞噁二唑基、亞噁唑基、亞吡嗪基、亞吡唑基、亞噠嗪基、亞吡啶基、亞嘧啶基、亞吡咯基、亞噻二唑基、亞噻唑基、亞噻吩基、亞四唑基、亞三嗪基和亞三唑基。雙環(huán)亞雜芳基的實例包括(但不限于)亞苯并呋喃基、亞苯并咪唑基、亞苯并異噁唑基、亞苯并哌喃基、亞苯并噻二唑基、亞苯并噻唑基、亞苯并噻吩基、亞苯并三唑基、亞苯并噁唑基、亞呋喃吡啶基、亞咪唑并吡啶基、亞咪唑并噻唑基、亞吲哚嗪基、亞吲哚基、亞吲唑基、亞異苯并呋喃基、亞異苯并噻唑基、亞異吲哚基、亞異喹啉基、亞異噻唑基、亞萘啶基、亞噁唑并吡啶基、亞酞嗪基、亞喋啶基、亞嘌呤基、亞吡啶并吡啶基、亞吡咯并吡啶基、亞喹啉基、亞喹喏啉基、亞喹唑啉基、亞噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三環(huán)亞雜芳基的實例包括(但不限于)亞吖啶基、亞苯并吲哚基、亞咔唑基、亞二苯并呋喃基、亞呸啶、亞啡啉基、亞啡啶基、亞啡呻嗪基、亞啡嗪基、亞啡噻嗪基、亞啡噁嗪基和亞噸基。在某些實施例中，亞雜芳基還可任選地經(jīng)一或多個如本文所描述的取代基Q取代。

術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”指含有至少一個非芳香族環(huán)的單價單環(huán)非芳環(huán)系統(tǒng)或單價多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中非芳香族環(huán)原子中的一或多個為獨立地選自O、S和N的雜原子；且其余環(huán)原子為碳原子。在某些實施例中，雜環(huán)基或雜環(huán)基具有3到20個、3到15個、3到10個、3到8個、4到7個或5到6個環(huán)原子。雜環(huán)基經(jīng)由非芳香族環(huán)鍵結(jié)到分子的其余部分。在某些實施例中，雜環(huán)基為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其可稠合或橋聯(lián)，且其中氮或硫原子可任選地氧化，氮原子可任選地季銨化，且一些環(huán)可部分或完全飽和，或芳香族。雜環(huán)基可在任何引起產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的雜原子或碳原子處連接到主結(jié)構(gòu)。這類雜環(huán)基的實例包括(但不限于)氮雜卓基、苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并哌喃酮基、苯并哌喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、苯并硫哌喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、色滿基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氫異喹啉基、二氫苯并異噻嗪基、二氫苯并異噁嗪基、二氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫哌喃基、二氫吡唑基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧戊環(huán)基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑啶基、咪唑啉基、吲哚啉基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異色滿基、異香豆素基、異吲哚啉基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁唑啶酮基、噁唑啶基、環(huán)氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、噻嗎啉基、噻唑啶基、四氫喹啉基和1,3,5-三噻烷基。在某些實施例中，雜環(huán)基還可任選地經(jīng)一或多個如本文所描述的取代基Q取代。

術(shù)語“亞雜環(huán)基”指含有至少一個非芳香族環(huán)的二價單環(huán)非芳環(huán)系統(tǒng)或二價多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中非芳香族環(huán)原子中的一或多個為獨立地選自O、S和N的雜原子；且其余環(huán)原子為碳原子。亞雜環(huán)基經(jīng)由非芳香族環(huán)鍵結(jié)到分子的其余部分。在某些實施例中，亞雜環(huán)基具有3到20個、3到15個、3到10個、3到8個、4到7個或5到6個環(huán)原子。在某些實施例中，亞雜環(huán)基為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其可稠合或橋聯(lián)，且其中氮或硫原子可任選地氧化，氮原子可任選地季銨化，且一些環(huán)可為部分或完全飽和，或芳香族。亞雜環(huán)基可在任何引起產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的雜原子或碳原子處連接到主結(jié)構(gòu)。這類亞雜環(huán)基的實例包括(但不限于)亞氮雜卓基、亞苯并二噁烷基、亞苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、亞苯并呋喃酮基、亞苯并哌喃酮基、亞苯并哌喃基、亞苯并四氫呋喃基、亞苯并四氫噻吩基、亞苯并硫哌喃基、亞苯并噁嗪基、β-亞咔啉基、亞色滿基、亞色酮基、亞噌啉基、亞香豆素基、亞十氫異喹啉基、亞二氫苯并異噻嗪基、亞二氫苯并異噁嗪基、亞二氫呋喃基、亞二氫異吲哚基、亞二氫哌喃基、亞二氫吡唑基、亞二氫吡嗪基、亞二氫吡啶基、亞二氫嘧啶基、亞二氫吡咯基、亞二氧戊環(huán)基、1,4-亞二噻烷基、亞呋喃酮基、亞咪唑啶基、亞咪唑啉基、亞吲哚啉基、亞異苯并四氫呋喃基、亞異苯并四氫噻吩基、亞異色滿基、亞異香豆素基、亞異吲哚啉基、亞異噻唑烷基、亞異噁唑烷基、亞嗎啉基、亞八氫吲哚基、亞八氫異吲哚基、亞噁唑啶酮基、亞噁唑啶基、亞環(huán)氧乙烷基、亞哌嗪基、亞哌啶基、4-亞哌啶酮基、亞吡唑啶基、亞吡唑啉基、亞吡咯烷基、亞吡咯啉基、亞奎寧環(huán)基、亞四氫呋喃基、亞四氫異喹啉基、亞四氫哌喃基、亞四氫噻吩基、亞噻嗎啉基、亞噻唑啶基、亞四氫喹啉基和1,3,5-亞三噻烷基。在某些實施例中，雜環(huán)基還可任選地經(jīng)一或多個如本文所描述的取代基Q取代。

術(shù)語“鹵素”、“鹵化物”或“鹵基”指氟、氯、溴和/或碘。

術(shù)語“任選地經(jīng)取代”欲意謂基團或取代基(如烷基、亞烷基、亞雜烷基、烯基、亞烯基、亞雜烯基、炔基、亞炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、芳基、亞芳基、芳烷基、雜芳基、亞雜芳基、雜環(huán)基或亞雜環(huán)基)可經(jīng)一或多個，在一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，所述一或多個取代基Q獨立地選自例如(a)氧代基(＝O)、氰基(-CN)、鹵基和硝基(-NO₂)；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基和雜環(huán)基，其中每一個進一步任選地經(jīng)一或多個，在一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q^a取代；和(c)-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-C(NR^a)NR^bR^c、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)OR^a、-OC(O)NR^bR^c、-OC(＝NR^a)NR^bR^c、-OP(O)(OR^a)₂、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-OS(O)NR^bR^c、-OS(O)₂NR^bR^c、-NR^bR^c、-NR^aC(O)R^d、-NR^aC(O)OR^d、-NR^aC(O)NR^bR^c、-NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、-NR^aS(O)R^d、-NR^aS(O)₂R^d、-NR^aS(O)NR^bR^c、-NR^aS(O)₂NR^bR^c、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^bR^c和-S(O)₂NR^bR^c，其中每個R^a、R^b、R^c和R^d獨立地為(i)氫；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中每一個任選地經(jīng)一或多個，在一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c與其所連接的N原子共同形成雜環(huán)基，其任選地經(jīng)一或多個，在一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q^a取代。如本文所使用，除非另外說明，否則所有可經(jīng)取代的基團均為“任選地經(jīng)取代”。

在一個實施例中，每個Q^a系獨立地選自由以下組成的群組：(a)氧代基、氰基、鹵基和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基和雜環(huán)基；和(c)-C(O)R^f、-C(O)OR^f、-C(O)NR^gR^h、-C(NR^f)NR^gR^h、-OR^f、-OC(O)R^f、-OC(O)OR^f、-OC(O)NR^gR^h、-OC(＝NR^f)NR^gR^h、-OP(O)(OR^f)₂、-OS(O)R^f、-OS(O)₂R^f、-OS(O)NR^gR^h、-OS(O)₂NR^gR^h、-NR^gR^h、-NR^fC(O)R^k、-NR^fC(O)OR^k、-NR^fC(O)NR^gR^h、-NR^fC(＝NR^k)NR^gR^h、-NR^fS(O)R^k、-NR^fS(O)₂R^k、-NR^fS(O)NR^gR^h、-NR^fS(O)₂NR^gR^h、-SR^f、-S(O)R^f、-S(O)₂R^f、-S(O)NR^gR^h和-S(O)₂NR^gR^h；其中每個R^f、R^g、R^h和R^k獨立地為(i)氫；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；或(iii)R^g和R^h與其所連接的N原子共同形成雜環(huán)基。

術(shù)語“光活性”和“對映異構(gòu)活性”指具有不低于約50％、不低于約70％、不低于約80％、不低于約90％、不低于約91％、不低于約92％、不低于約93％、不低于約94％、不低于約95％、不低于約96％、不低于約97％、不低于約98％、不低于約99％、不低于約99.5％或不低于約99.8％的對映異構(gòu)過量的分子的集合。在某些實施例中，以所述外消旋體的總重量計，化合物包含約95％或95％以上的一種對映異構(gòu)體和約5％或5％以下的另一種對映異構(gòu)體。

在描述光活性化合物時，使用前綴R和S表示分子圍繞其手性中心的絕對組態(tài)。(+)和(-)用于指示化合物的旋光度，即偏光平面通過光活性化合物旋轉(zhuǎn)的方向。(-)前綴指示化合物為左旋性，即化合物向左或逆時針旋轉(zhuǎn)偏光平面。(+)前綴指示化合物為右旋性，即化合物向右或順時針旋轉(zhuǎn)偏光平面。然而，旋光度的符號(+)和(-)與分子的絕對組態(tài)R和S無關(guān)。

術(shù)語“同位素變異體”指在組成這類化合物的原子中的一或多個處含有非天然比例的同位素的化合物。在某些實施例中，化合物的“同位素變異體”含有非天然比例的一或多種同位素，包括(但不限于)氫(¹H)、氘(²H)、氚(³H)、碳-11(¹¹C)、碳-12(¹²C)、碳-13(¹³C)、碳-14(¹⁴C)、氮-13(¹³N)、氮-14(¹⁴N)、氮-15(¹⁵N)、氧-14(¹⁴O)、氧-15(¹⁵O)、氧-16(¹⁶O)、氧-17(¹⁷O)、氧-18(¹⁸O)、氟-17(¹⁷F)、氟-18(¹⁸F)磷-31(³¹P)、磷-32(³²P)、磷-33(³³P)、硫-32(³²S)、硫-33(³³S)、硫-34(³⁴S)、硫-35(³⁵S)、硫-36(³⁶S)、氯-35(³⁵Cl)、氯-36(³⁶Cl)、氯-37(³⁷Cl)、溴-79(⁷⁹Br)、溴-81(⁸¹Br)、碘-123(¹²³I)、碘-125(¹²⁵I)、碘-127(¹²⁷I)、碘-129(¹²⁹I)和碘-131(¹³¹I)。在某些實施例中，化合物的“同位素變異體”呈穩(wěn)定形式，即非放射性。在某些實施例中，化合物的“同位素變異體”含有非天然比例的一或多種同位素，包括(但不限于)氫(¹H)、氘(²H)、碳-12(¹²C)、碳-13(¹³C)、氮-14(¹⁴N)、氮-15(¹⁵N)、氧-16(¹⁶O)、氧-17(¹⁷O)、氧-18(¹⁸O)、氟-17(¹⁷F)、磷-31(³¹P)、硫-32(³²S)、硫-33(³³S)、硫-34(³⁴S)、硫-36(³⁶S)、氯-35(³⁵Cl)、氯-37(³⁷Cl)、溴-79(⁷⁹Br)、溴-81(⁸¹Br)和碘-127(¹²⁷I)。在某些實施例中，化合物的“同位素變異體”呈不穩(wěn)定形式，即放射性。在某些實施例中，化合物的“同位素變異體”含有非天然比例的一或多種同位素，包括(但不限于)氚(³H)、碳-11(¹¹C)、碳-14(¹⁴C)、氮-13(¹³N)、氧-14(¹⁴O)、氧-15(¹⁵O)、氟-18(¹⁸F)、磷-32(³²P)、磷-33(³³P)、硫-35(³⁵S)、氯-36(³⁶Cl)、碘-123(¹²³I)、碘-125(¹²⁵I)、碘-129(¹²⁹I)和碘-131(¹³¹I)。應理解，在如本文中提供的化合物中，在根據(jù)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員的判斷為可行時，任何氫可為例如²H，或任何碳可為例如¹³C，或任何氮可為例如¹⁵N，和任何氧可為¹⁸O。在某些實施例中，化合物的“同位素變異體”含有非天然比例的氘。

術(shù)語“溶劑合物”指由一或多個溶質(zhì)分子(例如本文中提供的化合物)和一或多個溶劑分子(其以化學計量或非化學計量的量存在)形成的復合物或聚集物。適合的溶劑包括(但不限于)水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和乙酸。在某些實施例中，溶劑為醫(yī)藥學上可接受的。在一個實施例中，復合物或聚集物呈結(jié)晶形式。在另一實施例中，復合物或聚集物呈非結(jié)晶形式。當溶劑為水時，溶劑合物為水合物。水合物的實例包括(但不限于)半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。

短語“其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥”與短語“(i)其中參考的化合物的單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；(ii)其中參考的化合物的醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；或(iii)其中參考的化合物的單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體的醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥”具有相同含義。

如本文所使用，除非另外說明，否則任何保護基、氨基酸和其它化合物的縮寫與其常見用法或公認縮寫一致，包括可見于國際有機化學雜志(J.Org.Chem.)2007,72,23A-24A中的縮寫或由IUPAC-IUB生物化學命名委員會(IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature)認可的縮寫(生物化學(Biochem.)1972,11,942-944)。

化合物

在一個實施例中，本文中提供式I化合物：

或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；

R¹為(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-SR^1a、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；或(d)-C(O)CR^1e＝CR^1fCR^1g、-N^1aC(O)CR^1e＝CR^1fCR^1g、-S(O)CR^1e＝CR^1fCR^1g、-S(O₂)CR^1e＝CR^1fCR^1g、-NR^1aS(O)CR^1e＝CR^1fCR^1g、-NR^1aS(O₂)CR^1e＝CR^1fCR^1g或

R²為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；

L¹為一個鍵、-O-、-S-、-N(R^1A)-或-C(R^1AR^1B)-，其中每個R^1A和R^1B獨立地為氫、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；

L²為C_3-10亞環(huán)烷基、C_6-14亞芳基、C_7-15亞芳烷基、亞雜芳基或亞雜環(huán)基；

T為一個鍵、-O-、-S-、-N＝、-N(R⁴)-或-C(R⁴)＝；

U為一個鍵、-O-、-S-、-N＝、-N(R⁵)-或-C(R⁵)＝；

V為一個鍵、-O-、-S-、-N＝、-N(R⁶)-或-C(R⁶)＝；

W為一個鍵、-O-、-S-、-N＝、-N(R⁷)-或-C(R⁷)＝；

X和Y各自獨立地為C或N；

Z為NR^2A或CR^2AR^2B，其中每個R^2A和R^2B獨立地為氫、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自獨立地為(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-SR^1a、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；其限制條件為R⁴、R⁵、R⁶和R⁷中至少兩個不為氫；且其限制條件為R⁴與R⁵、R⁵與R⁶或R⁶與R⁷連接在一起以形成雜芳基或雜環(huán)基；

每個R^1a、R^1b、R^1c和R^1d獨立地為氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；或R^1a和R^1c與其所連接的C和N原子共同形成雜環(huán)基；或R^1b和R^1c與其所連接的N原子共同形成雜環(huán)基；和

每個R^1e、R^1f和R^1g獨立地為氫、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；

其限制條件為T、U、V和W中不超過一個為一個鍵；

其中每個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、芳基、亞芳基、芳烷基、亞芳烷基、雜芳基、亞雜芳基、雜環(huán)基和亞雜環(huán)基任選地經(jīng)一或多個，在一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中每個Q獨立地選自(a)氧代基、氰基、鹵基和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基和雜環(huán)基，其中每一個進一步任選地經(jīng)一或多個，在一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q^a取代；和(c)-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-C(NR^a)NR^bR^c、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)OR^a、-OC(O)NR^bR^c、-OC(＝NR^a)NR^bR^c、-OP(O)(OR^a)₂、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-OS(O)NR^bR^c、-OS(O)₂NR^bR^c、-NR^bR^c、-NR^aC(O)R^d、-NR^aC(O)OR^d、-NR^aC(O)NR^bR^c、-NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、-NR^aS(O)R^d、-NR^aS(O)₂R^d、-NR^aS(O)NR^bR^c、-NR^aS(O)₂NR^bR^c、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^bR^c和-S(O)₂NR^bR^c，其中每個R^a、R^b、R^c和R^d獨立地為(i)氫；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中每一個任選地經(jīng)一或多個，在一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c與其所連接的N原子共同形成雜環(huán)基，任選地經(jīng)一或多個，在一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q^a取代；

其中每個Q^a獨立地選自由以下組成的群組：(a)氧代基、氰基、鹵基和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基和雜環(huán)基；和(c)-C(O)R^f、-C(O)OR^f、-C(O)NR^gR^h、-C(NR^f)NR^gR^h、-OR^f、-OC(O)R^f、-OC(O)OR^f、-OC(O)NR^gR^h、-OC(＝NR^f)NR^gR^h、-OP(O)(OR^f)₂、-OS(O)R^f、-OS(O)₂R^f、-OS(O)NR^gR^h、-OS(O)₂NR^gR^h、-NR^gR^h、-NR^fC(O)R^k、-NR^fC(O)OR^k、-NR^fC(O)NR^gR^h、-NR^fC(＝NR^k)NR^gR^h、-NR^fS(O)R^k、-NR^fS(O)₂R^k、-NR^fS(O)NR^gR^h、-NR^fS(O)₂NR^gR^h、-SR^f、-S(O)R^f、-S(O)₂R^f、-S(O)NR^gR^h和-S(O)₂NR^gR^h；其中每個R^f、R^g、R^h和R^k獨立地為(i)氫；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；或(iii)R^g和R^h與其所連接的N原子共同形成雜環(huán)基。

在另一實施例中，本文中提供式II化合物：

或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；其中R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、L¹、L²和Z各自如本文所定義；且配對R⁴和R⁵、R⁵和R⁶以及R⁶和R⁷中的一個連接在一起以形成C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中每一個任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。

在另一實施例中，本文中提供式III化合物：

或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；其中R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、L¹、L²和Z各自如本文所定義；配對R⁴和R⁵、R⁵和R⁶以及R⁶和R⁷中的一個連接在一起以形成C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中每一個任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代；且符號表示6元環(huán)在所述環(huán)中含有一個N原子。

在另一實施例中，本文中提供式IV化合物：

或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；其中：

m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整數(shù)；

n為的0、1、2、3、4、5或6的整數(shù)；

每個R^L獨立地為(i)氫；或(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中每一個任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代；或(iii)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-SR^1a、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；或

當存在兩個或兩個以上連接到同一個環(huán)的R^L時，兩個R^L連接在一起以形成(i)一個鍵、-O-、-NR^N-或-S-；或(ii)C_1-6亞烷基、C_1-6亞雜烷基、C_2-6亞烯基或C_2-6亞雜烯基，其中每一個任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代；

R^N為(a)氫；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中每一個任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代；(c)-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；和

R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R^1a、R^1b、R^1c、R^1d和Q如本文所定義；且配對R⁴和R⁵、R⁵和R⁶以及R⁶和R⁷中的一個連接在一起以形成C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中每一個任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。

在另一實施例中，本文中提供式V化合物：

或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；其中R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自如本文所定義；且配對R⁴和R⁵、R⁵和R⁶以及R⁶和R⁷中的一個連接在一起以形成C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中每一個任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。

在另一實施例中，本文中提供式VI化合物：

或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；其中R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自如本文所定義；且配對R⁴和R⁵、R⁵和R⁶以及R⁶和R⁷中的一個連接在一起以形成C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中每一個任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。

在另一實施例中，本文中提供式VII化合物：

或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；其中R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自如本文所定義；且配對R⁴和R⁵、R⁵和R⁶以及R⁶和R⁷中的一個連接在一起以形成C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中每一個任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。

在某些實施例中，在式I、II、III、IV、V、VI或VII中，R⁵和R⁶連接在一起以形成C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中每一個任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，在式I、II、III、IV、V、VI或VII中，R⁵和R⁶連接在一起以形成雜環(huán)基，其中每一個任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。

在某些實施例中，在式I、II、III、IV、V、VI或VII中，R⁵和R⁶連接在一起以形成選自以下的雜環(huán)基：

其中R^1a如本文所定義；且除非指定，否則當雜環(huán)基不對稱時，雜環(huán)基可接著以任一方向連接到化合物的其余部分。

在某些實施例中，在式I、II、III、IV、V、VI或VII中，R⁵和R⁶連接在一起以形成選自以下的雜環(huán)基：

在某些實施例中，在式I、II、III、IV、V、VI或VII中，R⁶和R⁷連接在一起以形成C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中每一個任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，在式I、II、III、IV、V、VI或VII中，R⁶和R⁷連接在一起以形成雜環(huán)基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。

在某些實施例中，在式I、II、III、IV、V、VI或VII中，R⁶和R⁷連接在一起以形成選自以下的雜環(huán)基：

其中p為1、2、3、4、5或6的整數(shù)；R^1a如本文所定義；且除非指定，否則當雜環(huán)基不對稱時，雜環(huán)基可接著以任一方向連接到化合物的其余部分。

在某些實施例中，在式I、II、III、IV、V、VI或VII中，R⁶和R⁷連接在一起以形成選自以下的雜環(huán)基：

在一個實施例中，本文中提供選自以下的化合物：

和其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物和同位素變異體；和其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物和前藥；其中R^1a和R^1f各自如本文所定義，在一個實施例中R^1a為氫或甲基，在另一實施例中，R^1f為氫、二甲氨基甲基、吡咯烷-1-基甲基或哌啶-1-基甲基。

在另一實施例中，本文中提供選自以下的化合物：

和其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物和同位素變異體；和其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物和前藥；其中q為1、2、3、4、5或6的整數(shù)；且R^1a和R^1f各自如本文所定義，在一個實施例中R^1a為氫或甲基，在另一實施例中R^1f為氫、二甲氨基甲基、吡咯烷-1-基甲基或哌啶-1-基甲基。

本文中所描述的式(包括式I到VII)中的基團R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、L¹、L²、T、U、V、W、X、Y、Z、m、n、p、q和r進一步于本文中定義。本文中提供這些基團的實施例的所有組合屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。

在某些實施例中，R¹為氫。在某些實施例中，R¹為氰基。在某些實施例中，R¹為鹵基。在某些實施例中，R¹為氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R¹為氟或氯。在某些實施例中，R¹為硝基。在某些實施例中，R¹為C_1-6烷基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R¹為C_2-6烯基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R¹為C_2-6炔基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R¹為C_3-7環(huán)烷基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R¹為C_6-14芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R¹為C_7-15芳烷基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R¹為雜芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R¹為雜環(huán)基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。

在某些實施例中，R¹為-C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-OR^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-SR^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。

在某些實施例中，R¹為-C(O)CR^1e＝CR^1fCR^1g，其中R^1e、R^1f和R^1g各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為其中R^1e、R^1f和R^1g各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-N^1aC(O)CR^1e＝CR^1fCR^1g，其中R^1a、R^1e、R^1f和R^1g各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為其中R^1a、R^1e、R^1f和R^1g各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-S(O)CR^1e＝CR^1fCR^1g，其中R^1e、R^1f和R^1g各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為其中R^1e、R^1f和R^1g各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為-NR^1aS(O)CR^1e＝CR^1fCR^1g，其中R^1a、R^1e、R^1f和R^1g各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為其中R^1a、R^1e、R^1f和R^1g各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為某些實施例，R¹為-NR^1aS(O₂)CR^1e＝CR^1fCR^1g，其中R^1a、R^1e、R^1f和R^1g各自如本文所定義。在某些實施例中，R¹為其中R^1a、R^1e、R^1f和R^1g各自如本文所定義。在某些實施例中，R^1a、R^1e、R^1f和R^1g皆為氫。

在某些實施例中，R¹選自：

在某些實施例中，R¹選自：

在某些實施例中，R²為C_1-6烷基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R²為C_2-6烯基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R²為C_2-6炔基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R²為C_3-7環(huán)烷基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R²為C_6-14芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R²為6至10元單環(huán)或雙環(huán)芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R²為苯基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R²為苯基或甲基-苯基。在某些實施例中，R²為苯基、3-甲基-苯基或4-((2-(甲基胺甲酰基)吡啶-4-基)氧基)苯基。在某些實施例中，R²為C_7-15芳烷基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R²為雜芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R²為5元到10元雜芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R²為包含1到4個選自N、O和S的雜原子的5元到10元雜芳基，其任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R²為單環(huán)雜芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R²為5元雜芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R²為6元雜芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R²為吡啶基或噠嗪基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R²為甲基-吡啶基、甲基氨基羰基-吡啶基或甲基-噠嗪基。在某些實施例中，R²為2-甲基-吡啶-4-基、2-甲基氨基羰基-吡啶-4-基或3-甲基-噠嗪-5-基。在某些實施例中，R²為羥基-吡啶基、甲氧基-吡啶基、甲基-吡啶基、二氟甲基-吡啶基、三氟甲基-吡啶基、甲氨基羰基、吡啶基或甲基-噠嗪基。在某些實施例中，R²為2-羥基-吡啶-4-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、2-甲基-吡啶-4-基、2-單氟甲基-吡啶-4-基、2-二氟甲基-吡啶-4-基、2-三氟甲基-吡啶-4-基、2-甲氨基羰基-吡啶-4-基或3-甲基-噠嗪-5-基。在某些實施例中，R²為雙環(huán)雜芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R²為5,6-稠合雜芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R²為苯并[c][1,2,5]噁二唑基或苯并[c][1,2,5]噻二唑基，各自任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R²為苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基或苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基，各自任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R²為雜環(huán)基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R²為包含1到4個選自N、O和S的雜原子的4到12元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，其任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。

在某些實施例中，R⁴為氫。在某些實施例中，R⁴為氰基。在某些實施例中，R⁴為鹵基。在某些實施例中，R⁴為氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R⁴為硝基。在某些實施例中，R⁴為C_1-6烷基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁴為C_2-6烯基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁴為C_2-6炔基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁴為C_3-7環(huán)烷基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁴為C_6-14芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁴為C_7-15芳烷基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁴為雜芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁴為雜環(huán)基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。

在某些實施例中，R⁴為-C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-OR^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-SR^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁴為-S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，兩個R⁴連接在一起以形成＝O。

在某些實施例中，R⁵為氫。在某些實施例中，R⁵為氰基。在某些實施例中，R⁵為鹵基。在某些實施例中，R⁵為氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R⁵為硝基。在某些實施例中，R⁵為C_1-6烷基，其任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁵為C_2-6烯基，其任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁵為C_2-6炔基，其任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁵為C_3-7環(huán)烷基，其任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁵為C_6-14芳基，其任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁵為C_7-15芳烷基，其任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁵為雜芳基，其任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁵為雜環(huán)基，其任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁵為哌嗪基，其任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁵為4-乙?；哙夯?。

在某些實施例中，R⁵為-C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-OR^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-OC_1-6烷基，其任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁵為-OCH₃，其任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁵為三氟甲氧基。在某些實施例中，R⁵為-O-雜環(huán)基，其任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁵為-O-哌啶基，其任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁵為哌啶-4-基氧基，其任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁵為1-乙基-哌啶-4-基氧基。在某些實施例中，R⁵為-OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-NHC(O)-C_1-6烷基，其任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁵為-NHC(O)-甲基，其任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁵為乙酰胺基。在某些實施例中，R⁵為-NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自于本文中定義。在某些實施例中，R⁵為-NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-SR^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁵為-S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，兩個R⁵連接在一起以形成＝O。

在某些實施例中，R⁶為氫。在某些實施例中，R⁶為氰基。在某些實施例中，R⁶為鹵基。在某些實施例中，R⁶為氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R⁶為硝基。在某些實施例中，R⁶為C_1-6烷基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁶為C_2-6烯基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁶為C_2-6炔基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁶為C_3-7環(huán)烷基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁶為C_6-14芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁶為C_7-15芳烷基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁶為雜芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁶為雜環(huán)基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。

在某些實施例中，R⁶為-C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-OR^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-O-C_1-6烷基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁶為-O-乙基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁶為2-甲氧基-乙氧基。在某些實施例中，R⁶為-O-雜環(huán)基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁶為-O-哌啶基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁶為哌啶-4-基氧基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁶為1-乙基-哌啶-4-基氧基。在某些實施例中，R⁶為-OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自定義于本文中。在某些實施例中，R⁶為-NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-SR^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁶為-S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，兩個R⁶連接在一起以形成＝O。

在某些實施例中，R⁷為氫。在某些實施例中，R⁷為氰基。在某些實施例中，R⁷為鹵基。在某些實施例中，R⁷為氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R⁷為氯。在某些實施例中，R⁷為溴。在某些實施例中，R⁷為硝基。在某些實施例中，R⁷為C_1-6烷基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁷為C_2-6烯基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁷為C_2-6炔基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁷為C_3-7環(huán)烷基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁷為C_6-14芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁷為C_7-15芳烷基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁷為雜芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁷為雜環(huán)基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。

在某些實施例中，R⁷為-C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-OR^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-O-C_1-6烷基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁷為-O-乙基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁷為2-甲氧基-乙氧基。在某些實施例中，R⁷為-O-雜環(huán)基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁷為-O-哌啶基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁷為哌啶-4-基氧基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁷為1-乙基-哌啶-4-基氧基、1-乙?；?哌啶-4-基氧基或1-丙烯酰基-哌啶-4-基氧基。在某些實施例中，R⁷為-OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自定義于本文中。在某些實施例中，R⁷為-NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-SR^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，R⁷為-S(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定義。在某些實施例中，兩個R⁷連接在一起以形成＝O。

在某些實施例中，配對R⁴和R⁵、R⁵和R⁶以及R⁶和R⁷中的一個連接在一起以形成C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中每一個任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。

在某些實施例中，R⁴和R⁵連接在一起以形成C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中每一個任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁴和R⁵連接在一起以形成C_3-7環(huán)烷基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁴和R⁵連接在一起以形成C_6-14芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁴和R⁵連接在一起以形成雜芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁴和R⁵連接在一起以形成雜環(huán)基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。

在某些實施例中，R⁴和R⁵連接在一起以形成選自以下的雜環(huán)基：

其中p為1、2、3、4、5或6的整數(shù)；R^1a如本文所定義；且除非指定，否則當雜環(huán)基不對稱時，雜環(huán)基可接著以任一方向連接到化合物的其余部分。

在某些實施例中，R⁵和R⁶連接在一起以形成C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中每一個任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁵和R⁶連接在一起以形成C_3-7環(huán)烷基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁵和R⁶連接在一起以形成C_6-14芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁵和R⁶連接在一起以形成雜芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁵和R⁶連接在一起以形成雜環(huán)基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。

在某些實施例中，R⁵和R⁶連接在一起以形成選自以下的雜環(huán)基：

其中p為1、2、3、4、5或6的整數(shù)；R^1a如本文所定義；且除非指定，否則當雜環(huán)基不對稱時，雜環(huán)基可接著以任一方向連接到化合物的其余部分。

在某些實施例中，R⁶和R⁷連接在一起以形成C_3-7環(huán)烷基、C_6-14芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中每一個任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁶和R⁷連接在一起以形成C_3-7環(huán)烷基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁶和R⁷連接在一起以形成C_6-14芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁶和R⁷連接在一起以形成雜芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁶和R⁷連接在一起以形成雜環(huán)基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。

在某些實施例中，R⁶和R⁷連接在一起以形成選自以下的雜環(huán)基：

其中p為1、2、3、4、5或6的整數(shù)；R^1a如本文所定義；且除非指定，否則當雜環(huán)基不對稱時，雜環(huán)基可接著以任一方向連接到化合物的其余部分。

在某些實施例中，L¹為一個鍵。在某些實施例中，L¹為-O-。在某些實施例中，L¹為-S-。在某些實施例中，L¹為-N(R^1A)-，其中R^1A如本文所定義。在某些實施例中，L¹為-N(R^1A)-，其中R^1A為氫或甲基。在某些實施例中，L¹為-C(R^1AR^1B)-，其中R^1A和R^1B各自如本文所定義。在某些實施例中，L¹為-CH₂-。

在某些實施例中，L²為C_3-10亞環(huán)烷基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，L²為C_6-14亞芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，L²為C_7-15亞芳烷基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，L²為亞雜芳基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，L²為亞雜環(huán)基，任選地經(jīng)一或多個取代基Q取代。

在某些實施例中，L²為：

其中：

s為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整數(shù)；和

R^L和r各自如本文所定義。

在某些實施例中，L²為：

其中s如本文所定義。

在某些實施例中，L²為：

其中R^L、r和s各自如本文所定義。

在某些實施例中，L²為：

其中s如本文所定義。

在某些實施例中，L²為：

其中：

t為0、1、2、3、4、5或6的整數(shù)；和

R^L和r各自如本文所定義。

在某些實施例中，L²為：

其中t如本文所定義。

在某些實施例中，L²為：

其中R^L、r和t各自如本文所定義。

在某些實施例中，L²為：

其中t如本文所定義。

在某些實施例中，L¹-L²為：

其中符號表示6元環(huán)在所述環(huán)中含有一到三個N原子，且每個硫任選地氧化為亞砜或砜。

在某些實施例中，L¹-L²為：

在某些實施例中，T為一個鍵。在某些實施例中，T為-O-。在某些實施例中，T為-S-。在某些實施例中，T為-N＝。在某些實施例中，T為-N(R⁴)-，其中R⁴如本文中定義。在某些實施例中，T為-C(R⁴)＝，其中R⁴如本文中定義。在某些實施例中，T為-C(R⁴)₂-，其中R⁴如本文中定義。

在某些實施例中，U為一個鍵。在某些實施例中，U為-O-。在某些實施例中，U為-S-。在某些實施例中，U為-N＝。在某些實施例中，U為-N(R⁵)-，其中R⁵如本文中定義。在某些實施例中，U為-C(R⁵)＝，其中R⁵如本文中定義。在某些實施例中，U為-C(R⁵)₂-，其中R⁵如本文中定義。

在某些實施例中，V為一個鍵。在某些實施例中，V為-O-。在某些實施例中，V為-S-。在某些實施例中，V為-N＝。在某些實施例中，V為-N(R⁶)-，其中R⁶如本文中定義。在某些實施例中，V為-C(R⁶)＝，其中R⁶如本文中定義。在某些實施例中，V為-C(R⁶)₂-，其中R⁶如本文中定義。

在某些實施例中，W為一個鍵。在某些實施例中，W為-O-。在某些實施例中，W為-S-。在某些實施例中，W為-N＝。在某些實施例中，W為-N(R⁷)-，其中R⁷如本文中定義。在某些實施例中，W為-C(R⁷)＝，其中R⁷如本文中定義。在某些實施例中，W為-C(R⁷)₂-，其中R⁷如本文中定義。

在某些實施例中，X為C。在某些實施例中，X為N。

在某些實施例中，Y為C。在某些實施例中，Y為N。

在某些實施例中，Z為NR^2A，其中R^2A如本文中定義。在某些實施例中，Z為NH。在某些實施例中，Z為CR^2AR^2B，其中R^2A和R^2B各自如本文中定義。在某些實施例中，Z為CH₂。

在某些實施例中，m為0。在某些實施例中，m為1。在某些實施例中，m為2。在某些實施例中，m為3。在某些實施例中，m為4。在某些實施例中，m為5。在某些實施例中，m為6。在某些實施例中，m為7。在某些實施例中，m為8。在某些實施例中，m為9。在某些實施例中，m為10。

在某些實施例中，n為0。在某些實施例中，n為1。在某些實施例中，n為2。在某些實施例中，n為3。在某些實施例中，n為4。在某些實施例中，n為5。在某些實施例中，n為6。

在某些實施例中，p為0。在某些實施例中，p為1。在某些實施例中，p為2。在某些實施例中，p為3。在某些實施例中，p為4。在某些實施例中，p為5。在某些實施例中，p為6。

在某些實施例中，q為0。在某些實施例中，q為1。在某些實施例中，q為2。在某些實施例中，q為3。在某些實施例中，q為4。在某些實施例中，q為5。在某些實施例中，q為6。

在某些實施例中，r為0。在某些實施例中，r為1。在某些實施例中，r為2。在某些實施例中，r為3。在某些實施例中，r為4。在某些實施例中，r為5。在某些實施例中，r為6。

在一個實施例中，本文中提供選自由以下組成的群組的化合物：

和其同位素變異體；和其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物和前藥。

在另一實施例中，本文中提供選自由以下組成的群組的化合物：

和其同位素變異體；和其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物和前藥。

在另一實施例中，本文中提供選自由以下組成的群組的化合物：

和其同位素變異體；和其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物和前藥。

除非指定特定立體化學，否則本文中提供的化合物意圖涵蓋所有可能立體異構(gòu)體。當本文中提供的化合物含有烯基或亞烯基時，化合物可以一種幾何順式/反式(或Z/E)異構(gòu)體或其混合物形式存在。當結(jié)構(gòu)異構(gòu)體可互相轉(zhuǎn)化時，化合物可以單一互變異構(gòu)體或互變異構(gòu)體的混合物形式存在?；プ儺悩?gòu)在含有例如亞氨基、酮基或肟基的化合物中可呈質(zhì)子互變異構(gòu)形式；或在含有芳香族部分的化合物中可呈所謂的價互變異構(gòu)形式。因此單一化合物可呈現(xiàn)一種以上類型的異構(gòu)現(xiàn)象。

舉例而言，當Z為-NH-時，式I化合物可以如下文所示的以下互變異構(gòu)形式中的任一種存在。

本文中提供的化合物可為對映異構(gòu)純，如單一對映異構(gòu)體或單一非對映異構(gòu)體，或為立體異構(gòu)混合物，如對映異構(gòu)體的混合物，例如兩種對映異構(gòu)體的外消旋混合物；或兩種或兩種以上非對映異構(gòu)體的混合物。因此，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到，對于經(jīng)歷活體內(nèi)差向異構(gòu)反應的化合物，化合物以其(R)形式投藥與化合物以其(S)形式投藥為等效的。制備/分離個別對映異構(gòu)體的習知技術(shù)包括由適合的光學純前驅(qū)體合成、由非手性起始物質(zhì)不對稱合成或解析對映異構(gòu)混合物，例如手性色譜、再結(jié)晶、解析、非對映異構(gòu)鹽形成，或衍生成非對映異構(gòu)加合物接著分離。

當本文中提供的化合物含有酸性或堿性部分時，其還可以醫(yī)藥學上可接受的鹽形式提供。參見博格(Berge)等人,醫(yī)藥科學雜志(J.Pharm.Sci.)1977,66,1-19；和藥用鹽，屬性和使用手冊(Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,and Use)；斯塔爾(Stahl)和韋穆特(Wermuth)編；威利-VCH和VHCA(Wiley-VCH and VHCA):瑞士蘇黎世(Zurich,Switzerland),2002。

適用于制備醫(yī)藥學上可接受的鹽的酸包括(但不限于)乙酸、2,2-二氯乙酸、?；被帷⒓憾?、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己氨磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡糖庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-杏仁酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙堿酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、過氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡萄糖二酸、柳酸、4-氨基-柳酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。

適用于制備醫(yī)藥學上可接受的鹽的堿包括(但不限于)無機堿，如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉；和有機堿，如伯、仲、叔和季、脂肪族和芳香族胺，包括L-精氨酸、芐苯乙胺、苯乍生(benzathine)、膽堿、二甲氨乙醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙基胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、N-甲基-葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-賴氨酸、嗎啉、4-(2-羥乙基)-嗎啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羥乙基)-吡咯烷、吡啶、奎寧環(huán)、喹啉、異喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇和緩血酸胺。

本文中提供的化合物還可以前藥形式提供，其為例如式I、IA或IB的化合物的官能衍生物，且可易于活體內(nèi)轉(zhuǎn)化成母體化合物。前藥通常適用，因為在一些情況下，其可能比母體化合物更容易投與。其可例如通過口服投藥而為生物可用，而母體化合物不能。前藥還可在醫(yī)藥組合物中相較于母體化合物具有增強的溶解度。前藥可通過各種機制轉(zhuǎn)化成母藥，包括酶促方法和代謝水解。參見哈珀(Harper),藥物研究發(fā)展(Progress in Drug Research)1962,4,221-294；莫洛佐維奇(Morozowich)等人,通過前藥和類似物進行的生物藥學特性設計(Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs)；羅奇(Roche)編,APHA藥物科學期刊(APHA Acad.Pharm.Sci.):1977；剛沃(Gangwar)等人,通過前藥和類似物進行的生物藥學特性設計(Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs),1977,409-421；班德格阿得(Bundgaard),醫(yī)藥化學論文(Arch.Pharm.Chem.)1979,86,1-39；法夸爾(Farquhar)等人,藥物科學雜志(J.Pharm.Sci.)1983,72,324-325；沃納斯(Wernuth),藥物設計：事實或幻想(Drug Design:Fact or Fantasy)；喬爾斯(Jolles)等人編；學術(shù)出版社(Academic Press):倫敦(London),1984；第47-72頁；前藥設計(Design of Prodrugs)；班德格阿得等人編；愛思唯爾(Elsevier):1985；弗萊舍(Fleisher)等人,酶學方法(Methods Enzymol.)1985,112,360-381；斯黛拉(Stella)等人,藥物(Drugs)1985,29,455-473；藥物設計、理論和應用中藥物中的生物可逆載體(Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design,Theory and Application)；羅奇編；APHA藥物科學期刊:1987；班德格阿得,受控藥物傳遞(Controlled Drug Delivery)1987,17,179-96；沃勒(Waller)等人,英國臨床醫(yī)藥學雜志(Br.J.Clin.Pharmac.)1989,28,497-507；巴蘭特(Balant)等人,歐洲藥物代謝動力學雜志(Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.)1990,15,143-53；弗里曼(Freeman)等人,化學會志，化學通訊(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.)1991,875-877；班德格阿得,藥物傳遞的研究進展(Adv.Drug Delivery Rev.)1992,8,1-38；納斯瓦尼(Nathwani)和伍德(Wood),藥物1993,45,866-94；福瑞斯(Friis)和班德格阿得,歐洲醫(yī)藥科學雜志(Eur.J.Pharm.Sci.)1996,4,49-59；弗萊舍等人,藥物傳遞的研究進展1996,19,115-130；辛哈巴布(Sinhababu)和薩克(Thakker),藥物傳遞的研究進展1996,19,241-273；泰勒(Taylor),藥物傳遞的研究進展1996,19,131-148；蓋格勞特(Gaignault)等人,實踐醫(yī)藥化學(Pract.Med.Chem.)1996,671-696；布朗(Browne),臨床神經(jīng)藥理學(Clin.Neuropharmacol.)1997,20,1-12；瓦倫蒂諾(Valentino)和博哈特(Borchardt),今日藥物發(fā)現(xiàn)(Drug Discovery Today)1997,2,148-155；保樂蒂(Pauletti)等人,藥物傳遞的研究進展1997,27,235-256；米森(Mizen)等人,醫(yī)藥學生物技術(shù)(Pharm.Biotech.)1998,11,345-365；維貝(Wiebe)和諾斯(Knaus),藥物傳遞的研究進展1999,39,63-80；坦(Tan)等人,藥物傳遞的研究進展1999,39,117-151；巴里梅(Balimane)和辛科(Sinko),藥物傳遞的研究進展1999,39,183-209；王(Wang)等人,當今藥物設計(Curr.Pharm.Design)1999,5,265-287；韓(Han)等人,AAPS藥物科學(AAPS Pharmsci.)2000,2,1-11；阿斯哈內(nèi)賈德(Asgharnejad),藥學系統(tǒng)中的傳輸過程(Transport Processes inPharmaceutical Systems)；阿米頓(Amidon)等人編；馬塞爾·德克爾(Marcell Dekker):2000；第185-218頁；辛哈(Sinha)等人,藥學研究(Pharm.Res.)2001,18,557-564；阿南德(Anand)等人,生物治療專家意見(Expert Opin.Biol.Ther.)2002,2,607-620；勞(Rao),共鳴(Resonace)2003,19-27；斯隆(Sloan)等人,醫(yī)學研究綜述(Med.Res.Rev.)2003,23,763-793；帕特森(Patterson)等人,當今藥物設計(Curr.Pharm.Des.)2003,9,2131-2154；胡(Hu),IDrugs 2004,7,736-742；魯濱遜(Robinson)等人,美國科學院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)2004,101,14527-14532；艾瑞昂(Erion)等人,藥學專家理論雜志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)2005,312,554-560；方(Fang)等人,當今藥物探索技術(shù)(Curr.DrugDiscov.Technol.)2006,3,211-224；施坦查克(Stanczak)等人,藥理學報告(Pharmacol.Rep.)2006,58,599-613；斯隆等人,藥學研究(Pharm.Res.)2006,23,2729-2747；斯黛拉等人,藥物傳遞的研究進展2007,59,677-694；戈麥斯(Gomes)等人,分子學(Molecules)2007,12,2484-2506；克拉夫茲(Krafz)等人,化學醫(yī)學化學(ChemMedChem)2008,3,20-53；勞迪奧(Rautio)等人,AAPS雜志(AAPS J.)2008,10,92-102；勞迪奧等人,自然評論:藥物發(fā)現(xiàn)(Nat.Rev.Drug.Discov.)2008,7,255-270；帕樊(Pavan)等人,分子學,2008,13,1035-1065；桑德羅斯(Sandros)等人,分子學2008,13,1156-1178；辛格(Singh)等人,當前醫(yī)學化學(Curr.Med.Chem.)2008,15,1802-1826；尾西(Onishi)等人,分子學,2008,13,2136-2155；胡圖寧(Huttunen)等人,當前醫(yī)學化學2008,15,2346-2365；和塞拉芬(Serafin)等人,醫(yī)學化學微綜述(Mini Rev.Med.Chem.)2009,9,481-497。

合成方法

本文中提供的化合物可通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何方法制備、分離或獲得。舉例而言，可如方案I中所示制備式I化合物。

方案I

化合物I-1用親核胺I-2處理以形成化合物I-3，其中X¹為離去基，包括(但不限于)氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基和硝基。用還原劑(例如鋅、FeCl₂、NiCl₂或Na₂S₂O₃)還原化合物I-3的硝基以形成化合物I-4。還原還可使用例如甲酸銨或氫在Pd/C存在下經(jīng)由氫化實現(xiàn)。接著使化合物I-5環(huán)化以形成化合物I-5同時安裝Z基團。當Z為NH時，接著使用偶合劑(例如HATU、HBTU、PyBroP、PyBOP或EDCI)使化合物I-5與酸(R²COOH)偶合以形成式I化合物。

醫(yī)藥組合物

本文中提供醫(yī)藥組合物，其包含作為活性成分的本文中提供的化合物，例如式I化合物，包括其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；和醫(yī)藥學上可接受的媒劑、載劑、稀釋劑或賦形劑，或其混合物。

適合的賦形劑為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知，且適合的賦形劑的非限制性實例提供于本文中。特定賦形劑是否適合并入醫(yī)藥組合物或劑型中取決于所屬領(lǐng)域中熟知的多種因素，包括(但不限于)投藥方法。舉例來說，如片劑的口服劑型可含有不適用于非經(jīng)腸劑型的賦形劑。特定賦形劑的適合性還可視劑型中的特定活性成分而定。舉例來說，一些活性成分的分解可因某些賦形劑(如乳糖)或在暴露于水時而加速。包含伯胺或仲胺的活性成分尤其對這類加速分解敏感。因此，本文中提供醫(yī)藥組合物和劑型，其含有極少(若存在)乳糖或其它單糖或二糖。如本文所用，術(shù)語“無乳糖”意謂所存在的乳糖(若存在)的量不足以實質(zhì)上提高活性成分的降解速率。

本文中提供的化合物可單獨投與，或與本文中提供的一或多種其它化合物組合。包含本文中提供的化合物(例如式I化合物)或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥的醫(yī)藥組合物可以不同劑型調(diào)配以用于經(jīng)口、非經(jīng)腸和局部投藥。醫(yī)藥組合物還可調(diào)配為改良釋放劑型，包括延遲釋放、緩釋、延長釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、加速釋放、快速釋放、靶向釋放、程控釋放，和胃滯留劑型。這些劑型可根據(jù)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的習知方法和技術(shù)制備(參見雷明頓：藥學的科學與實踐(Remington:The Science and Practice of Pharmacy),見上文；改良釋放藥物傳遞技術(shù)(Modified-Release Drug Delivery Technology),第2版；雷斯伯恩(Rathbone)等人編；馬塞爾·德克爾公司(Marcel Dekker,Inc.):紐約州紐約(New York,NY),2008)。

在一個實施例中，醫(yī)藥組合物以用于口服投藥的劑型提供，其包含本文中提供的化合物，例如式I化合物，或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；和其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。

在另一實施例中，醫(yī)藥組合物以用于非經(jīng)腸投藥的劑型提供，其包含本文中提供的化合物，例如式I化合物，或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；和其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。

在另一實施例中，醫(yī)藥組合物以用于局部投藥的劑型提供，其包含本文中提供的化合物，例如式I化合物，或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；和其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。

本文中提供的醫(yī)藥組合物可以單位劑型或多重劑型提供。如本文所使用的單位劑型指實體上離散適用于投與人類和動物個體的單元，且如所屬領(lǐng)域中已知地個別封裝。每個單位劑量含有預定量的活性成分，其與所需醫(yī)藥學載劑或賦形劑結(jié)合足以產(chǎn)生所需治療作用。單位劑型的實例包括安瓿、注射器以及個別封裝片劑和膠囊。舉例來說，100mg單位劑量含有封裝片劑或膠囊中的約100mg活性成分。單位劑型可以其部分或數(shù)倍投與。多重劑型為復數(shù)個封裝于待以分離的單位劑型形式投與的單一容器中的相同單位劑型。多重劑型的實例包括小瓶、片劑或膠囊的瓶，或品脫或加侖的瓶。

本文中提供的醫(yī)藥組合物可一次性或以時間間隔多次投與。應理解，精確劑量和治療持續(xù)時間可隨所治療的患者的年齡、體重和條件而變化，且可使用已知測試協(xié)定或通過從活體內(nèi)或活體外測試或診斷資料外推來憑經(jīng)驗確定。此外應理解，對于任何特定個體，應根據(jù)個體需要和投與調(diào)配物或監(jiān)督調(diào)配物投藥的個人的專業(yè)判斷隨時間推移而調(diào)節(jié)特定劑量方案。

A.口服投藥

本文中提供的用于口服投藥的醫(yī)藥組合物可以用于口服投藥的固體、半固體或液體劑型提供。如本文所使用，口服投藥還包括頰內(nèi)、經(jīng)舌和舌下投藥。適合的口服劑型包括(但不限于)片劑、速溶片、咀嚼片、膠囊、丸劑、帶狀物、糖衣錠、口含錠、藥錠、扁囊劑、藥丸、藥用口嚼錠、散裝粉劑、泡騰或非泡騰粉末或顆粒、口服霧劑、溶液、乳液、懸浮液、糯米紙囊劑(wafer)、撒劑、酏劑和糖漿劑。除活性成分以外，醫(yī)藥組合物可含有一或多種醫(yī)藥學上可接受的載劑或賦形劑，包括(但不限于)粘合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、滑動劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑、調(diào)味劑、乳化劑、懸浮和分散劑、防腐劑、溶劑、非水性液體、有機酸和二氧化碳來源。

粘合劑或制粒劑賦予片劑內(nèi)聚性以確保片劑在壓縮之后保持完整。適合的粘合劑或制粒劑包括(但不限于)淀粉，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和預膠凝淀粉(例如STARCH1500)；明膠；糖，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成膠，如阿拉伯膠、海藻酸、海藻酸鹽、角叉菜(Irish moss)的提取物、潘沃膠(panwar gum)、哥地膠(ghatti gum)、洋車前子殼的粘膠、羧基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、維格姆(Veegum)、落葉松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)、粉末狀黃蓍和瓜爾豆膠；纖維素，如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；微晶纖維素，如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(賓夕法尼亞州馬庫斯胡克FMC公司(FMC Corp.,Marcus Hook,PA))；和其混合物。適合的填充劑包括(但不限于)滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糖結(jié)合劑、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預膠凝淀粉和其混合物。本文中提供的醫(yī)藥組合物中的粘合劑或填充劑的量視調(diào)配物類型而變化，且可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地辨別。本文中提供的醫(yī)藥組合物中可存在約50重量％到約99重量％的粘合劑或填充劑。

適合的稀釋劑包括(但不限于)磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、無水淀粉和粉末狀糖。當以足夠量存在時，某些稀釋劑，如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇，可賦予一些壓縮片劑可通過咀嚼而在嘴中崩解的特性。這類壓縮片劑可用作咀嚼錠。本文中提供的醫(yī)藥組合物中的稀釋劑的量視調(diào)配物類型而變化，且可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地辨別。

適合的崩解劑包括(但不限于)瓊脂；膨潤土；纖維素，如甲基纖維素和羧甲基纖維素；木材產(chǎn)品；天然海綿；陽離子交換樹脂；海藻酸；膠，如瓜爾豆膠和維格姆HV；柑桔渣；交聯(lián)纖維素，如交聯(lián)羧甲纖維素；交聯(lián)聚合物，如交聯(lián)聚維酮；交聯(lián)淀粉；碳酸鈣；微晶纖維素，如羥基乙酸淀粉鈉；波拉克林鉀(polacrilin potassium)；淀粉，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、木薯淀粉和預膠凝淀粉；粘土；對準劑；和其混合物。本文中提供的醫(yī)藥組合物中的崩解劑的量視調(diào)配物類型而變化，且可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地辨別。本文中提供的醫(yī)藥組合物中的崩解劑的量視調(diào)配物類型而變化，且可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地辨別。本文中提供的醫(yī)藥組合物可含有約0.5到約15重量％或約1到約5重量％的崩解劑。

適合的潤滑劑包括(但不限于)硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕質(zhì)礦物油；丙三醇；山梨醇；甘露醇；二醇，如二十二酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；淀粉；石松；二氧化硅或二氧化硅凝膠，如200(馬里蘭州巴爾的摩的格雷斯公司(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD))和(馬薩諸塞州波士頓的卡博特公司(Cabot Co.,Boston,MA))；和其混合物。本文中提供的醫(yī)藥組合物可含有約0.1到約5重量％的潤滑劑。

適合的滑動劑包括(但不限于)膠態(tài)二氧化硅、(馬薩諸塞州波士頓的卡博特公司)，和不含石棉的滑石。適合的著色劑包括(但不限于)任何經(jīng)批準、經(jīng)鑒定、可溶于水的FD&C染料，和懸浮于氧化鋁水合物上的不可溶于水的FD&C染料，和其色淀和混合物。色淀為由水可溶染料吸附到重金屬的含水氧化物而形成的組合，產(chǎn)生染料的不可溶形式。適合的調(diào)味劑包括(但不限于)自植物(如果實)提取的天然調(diào)味劑，和產(chǎn)生合意的口感的化合物(如胡椒薄荷和柳酸甲酯)的合成摻合物。適合的甜味劑包括(但不限于)蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿劑、丙三醇和人工甜味劑，如糖精和阿斯巴甜糖(aspartame)。適合的乳化劑包括(但不限于)明膠、阿拉伯膠、黃蓍、膨潤土和表面活性劑，如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(20)、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80(80)和油酸三乙醇胺。適合的懸浮和分散劑包括(但不限于)羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethylcellulose)、果膠、黃蓍、維格姆、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉(sodium carbomethylcellulose)、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。適合的防腐劑包括(但不限于)丙三醇、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸添加劑、苯甲酸鈉和醇。適合的潤濕劑包括(但不限于)、單硬脂酸丙二醇酯、單油酸脫水山梨糖醇酯、單月桂二甘醇酸和聚氧化乙烯月桂基醚。適合的溶劑包括(但不限于)丙三醇、山梨醇、乙醇和糖漿。乳液中使用的適合的非水性液體包括(但不限于)礦物油和棉籽油。適合的有機酸包括(但不限于)檸檬酸和酒石酸。適合的二氧化碳來源包括(但不限于)碳酸氫鈉和碳酸鈉。

應理解，即使在相同調(diào)配物內(nèi)，許多載劑和賦形劑可起到多種功能。

本文中提供的用于口服投藥的醫(yī)藥組合物可以壓縮片劑、研制片劑、咀嚼口含錠、快速溶解片劑、多重壓縮片劑或包覆腸溶包衣片劑、包覆糖衣或包覆膜衣片劑。包覆腸溶包衣片劑為壓縮片劑，其包覆有抵抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解的物質(zhì)，由此保護活性成分不受胃的酸性環(huán)境影響。腸溶包衣包括(但不限于)脂肪酸、脂肪、柳酸苯基酯、蠟、蟲膠、氨化蟲膠和鄰酞酸乙酸纖維素。糖包衣片劑為由糖衣包裹的壓縮片劑，其可有利地遮蓋令人不快的口味或氣味且保護片劑免于氧化。包覆膜衣片劑為壓縮片劑，其由水可溶材料的薄層或薄膜包覆。薄膜涂層包括(但不限于)羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和鄰苯二甲酸乙酸纖維素。薄膜衣提供與糖包衣相同的一般特征。多重壓縮片劑為通過一個以上壓縮循環(huán)制備的壓縮片劑，包括分層片劑和壓縮包衣或干燥包衣片劑。

片劑劑型可由單獨的呈粉末、結(jié)晶或顆粒形式的活性成分或其與一或多種本文中所描述的載劑或賦形劑(包括粘合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑和/或著色劑)的組合制備。調(diào)味劑和甜味劑尤其適用于形成咀嚼錠和口含錠。

本文中提供的用于口服投藥的醫(yī)藥組合物可以軟或硬膠囊形式提供，其可由明膠、甲基纖維素、淀粉或海藻酸鈣制備。硬明膠膠囊，還稱為干式填充膠囊(DFC)，由兩部分組成，一個部分在另一個部分上滑動，由此完全包裹活性成分。軟彈性膠囊(SEC)為軟的球狀殼，如明膠殼，其通過添加丙三醇、山梨醇或類似多元醇而塑化。軟明膠殼可含有防腐劑以防止微生物生長。適合的防腐劑這些如本文所描述的防腐劑，包括對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯，山梨酸。本文中提供的液體、半固體和固體劑型可囊封在膠囊中。適合的液體和半固體劑型包括于碳酸亞丙酯、植物油或三甘油酯中的溶液和懸浮液。含有這類溶液的膠囊可如美國專利第4,328,245號；第4,409,239號；和第4,410,545號中所描述制備。如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知，還可涂布膠囊以改良或維持活性成分的溶解。

本文中提供的用于口服投藥的醫(yī)藥組合物可以液體和半固體劑型提供，包括乳液、溶液、懸浮液、酏劑和糖漿劑。乳液為兩相系統(tǒng)，其中一種液體以小球體形式遍和另一種液體分散，其可為水包油或油包水。乳液可包括醫(yī)藥學上可接受的非水性液體或溶劑、乳化劑和防腐劑。懸浮液可包括醫(yī)藥學上可接受的懸浮劑和防腐劑。水溶液醇性溶液可包括醫(yī)藥學上可接受的縮醛，如低碳烷基醛的二(低碳烷基)縮醛，例如乙醛二乙醇縮乙醛；和具有一或多個羥基的水可混溶性溶劑，如丙二醇和乙醇。酏劑為澄清、加糖和水醇性溶液。糖漿劑為糖(例如蔗糖)的濃縮水溶液且還可含有防腐劑。對于液體劑型，例如于聚乙二醇中的溶液，可用足量的用于投藥的可方便地測量的醫(yī)藥學上可接受的液體載劑(例如水)稀釋。

其它適用液體和半固體劑型包括(但不限于)含有本文中提供的活性成分和以下物質(zhì)的劑型：二烷基化單亞烷基二醇或聚亞烷基二醇，包括1,2-二甲氧甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750指聚乙二醇的大致平均分子量。這些調(diào)配物可進一步包含一或多種抗氧化劑，如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基大茴香醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、對苯二酚、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫二丙酸和其酯和二硫胺甲酸。

本文中提供的用于口服投藥的醫(yī)藥組合物還可以脂質(zhì)體、膠束、微粒或納米系統(tǒng)形式提供。膠束劑型可如美國專利第6,350,458號中所描述制備。

本文中提供的用于口服投藥的醫(yī)藥組合物可以待復原成液體劑型的非發(fā)泡或發(fā)泡、顆粒和粉末形式提供。用于非發(fā)泡顆?；蚍勰┑尼t(yī)藥學上可接受的載劑和賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑和潤濕劑。用于發(fā)泡顆粒或粉末的醫(yī)藥學上可接受的載劑和賦形劑可包括有機酸和二氧化碳來源。

染色劑和調(diào)味劑可用于所有以上劑型中。

本文中提供的用于口服投藥的醫(yī)藥組合物可以立即或改良釋放劑型調(diào)配，包括延遲釋放形式、持續(xù)釋放形式、脈沖釋放形式、控制釋放形式、靶向釋放形式和程控釋放形式。

B.非經(jīng)腸投藥

本文中提供的醫(yī)藥組合物可通過注射、灌注或植入而非經(jīng)腸投與，以用于局部或全身投藥。如本文所使用，非經(jīng)腸投藥包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)、滑膜內(nèi)、膀胱內(nèi)和皮下投藥。

本文中提供的用于非經(jīng)腸投藥的醫(yī)藥組合物可以任何適用于非經(jīng)腸投藥的劑型(包括溶液、懸浮液、乳液、膠束、脂質(zhì)體、微粒、納米系統(tǒng))和適用于在注射之前溶解或懸浮于液體中的固體形式調(diào)配。這類劑型可根據(jù)醫(yī)藥科學技術(shù)人員已知的習知方法制備(參見雷明頓：藥學的科學與實踐,見上文)。

意圖非經(jīng)腸投藥的醫(yī)藥組合物可包括一或多種醫(yī)藥學上可接受的載劑和賦形劑，包括(但不限于)水性媒劑、水可混溶性媒劑、非水性媒劑、對抗微生物生長的抗微生物劑或防腐劑、穩(wěn)定劑、溶解度增強劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑和分散劑、潤濕劑或乳化劑、絡合劑、錯隔劑或螯合劑、低溫保護劑、凍干保護劑、增稠劑、pH值調(diào)節(jié)劑和惰性氣體。

適合的水性媒劑包括(但不限于)水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringers injection)、等滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖和乳酸化林格氏注射液。適合的非水性媒劑包括(但不限于)植物來源的非揮發(fā)性油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、經(jīng)氫化的植物油、經(jīng)氫化的大豆油和椰子油的中長鏈三甘油酯，和棕櫚籽油。適合的水可混溶性媒劑包括(但不限于)乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亞砜。

適合的抗微生物劑或防腐劑包括(但不限于)苯酚、甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨(例如芐索氯銨)、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯以及山梨酸。適合的等滲劑包括(但不限于)氯化鈉、丙三醇和右旋糖。適合的緩沖劑包括(但不限于)磷酸鹽和檸檬酸鹽。適合的抗氧化劑為如本文所描述的抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽和偏亞硫酸氫鈉。適合的局部麻醉劑包括(但不限于)鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。適合的懸浮劑和分散劑為如本文所描述的懸浮劑和分散劑，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。適合的乳化劑為本文中所描述的乳化劑，包括聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80和油酸三乙醇胺。適合的錯隔劑或螯合劑包括(但不限于)EDTA。適合的pH值調(diào)節(jié)劑包括(但不限于)氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸和乳酸。適合的絡合劑包括(但不限于)環(huán)糊精，包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺基丁醚-β-環(huán)糊精和磺基丁醚7-β-環(huán)糊精(堪薩斯州萊內(nèi)克薩的西迪克斯公司(CyDex,Lenexa,KS))。

當本文中提供的醫(yī)藥組合物經(jīng)調(diào)配用于多劑量投藥時，所述多劑量非經(jīng)腸調(diào)配物必須含有抑菌或抑制真菌濃度的抗菌劑。所有非經(jīng)腸調(diào)配物必須為無菌的，如所屬領(lǐng)域中已知和實踐。

在一個實施例中，用于非經(jīng)腸投藥的醫(yī)藥組合物以即用型無菌溶液形式提供。在另一實施例中，醫(yī)藥組合物以待在使用之前用媒劑復原的無菌干燥可溶產(chǎn)物形式提供，包括凍干粉末和皮下片劑。在另一實施例中，醫(yī)藥組合物以即用型無菌懸浮液形式提供。在另一實施例中，醫(yī)藥組合物以待在使用之前用媒劑復原的無菌干燥不可溶產(chǎn)物形式提供。在另一實施例中，醫(yī)藥組合物以即用型無菌乳液形式提供。

本文中提供的用于非經(jīng)腸投藥的醫(yī)藥組合物可以立即或改良釋放劑型調(diào)配，包括延遲釋放形式、持續(xù)釋放形式、脈沖釋放形式、控制釋放形式、靶向釋放形式和程控釋放形式。

本文中提供的用于非經(jīng)腸投藥的醫(yī)藥組合物可以懸浮液、固體、半固體或搖溶性液體形式調(diào)配，以用于以植入儲存物形式投藥。在一個實施例中，本文中提供的醫(yī)藥組合物分散于固體內(nèi)部基質(zhì)中，所述內(nèi)部基質(zhì)由在體液中不可溶但允許醫(yī)藥組合物中的活性成分擴散通過的外部聚合膜包裹。

適合的內(nèi)部基質(zhì)包括(但不限于)聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸聚丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化尼龍、塑化聚對苯二甲酸亞乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧橡膠、聚二甲基硅氧烷、聚硅氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝膠)、膠原蛋白、交聯(lián)聚乙烯醇和交聯(lián)部分水解聚乙酸乙烯酯。

適合的外部聚合膜包括(但不限于)聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧橡膠、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、離聚物聚對苯二甲酸亞乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。

C.局部投藥

本文中提供的醫(yī)藥組合物可局部投與皮膚、孔口或粘膜。如本文所使用，局部投藥包括(內(nèi)部)經(jīng)皮、經(jīng)結(jié)膜、角膜內(nèi)、眼內(nèi)、經(jīng)眼、經(jīng)耳、經(jīng)皮、經(jīng)鼻、經(jīng)陰道、經(jīng)尿道、經(jīng)呼吸道和經(jīng)直腸投藥。

本文中提供的醫(yī)藥組合物可以任何適用于局部投藥的劑型調(diào)配以獲得局部或全身作用，包括乳液、溶液、懸浮液、乳膏、凝膠、水凝膠、軟膏、敷粉、敷料、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫、薄膜、氣霧劑、沖洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶和經(jīng)皮貼片。本文中提供的醫(yī)藥組合物的局部調(diào)配物還可包含脂質(zhì)體、膠束、微粒、納米系統(tǒng)和其混合物。

適用于本文中提供的局部調(diào)配物的醫(yī)藥學上可接受的載劑和賦形劑包括(但不限于)水性媒劑、水可混溶性媒劑、非水性媒劑、對抗微生物生長的抗微生物劑或防腐劑、穩(wěn)定劑、溶解度增強劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑和分散劑、潤濕劑或乳化劑、絡合劑、錯隔劑或螯合劑、穿透增強劑、低溫保護劑、凍干保護劑、增稠劑和惰性氣體。

醫(yī)藥組合物還可通過電致孔、離子導入療法、超聲波藥物透入療法、超聲波電滲法或微針或無針注射局部投與，如POWDERJECT^TM(加利弗利亞州愛莫利維爾的科榮公司(Chiron Corp.,Emeryville,CA))和BIOJECT^TM(俄勒岡州圖拉丁的百沃杰醫(yī)療技術(shù)公司(Bioject Medical Technologies Inc.,Tualatin,OR))。

本文中提供的醫(yī)藥組合物可以軟膏、乳膏和凝膠形式提供。適合的軟膏媒劑包括油性或烴媒劑，包括豬油、安息香豚脂、橄欖油、棉籽油和其它油、白凡士林；可乳化或吸收媒劑，如親水性礦脂、羥基硬脂硫酸鹽和無水羊毛脂；水可移除型媒劑，如親水性軟膏；水可溶軟膏媒劑，包括不同分子量的聚乙二醇；乳液媒劑，油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，包括鯨蠟基醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(參見雷明頓：藥學的科學與實踐,見上文)。這些媒劑為潤膚劑，但通常需要添加抗氧化劑和防腐劑。

適合的乳膏基質(zhì)可為水包油或油包水的。適合的乳膏媒劑可為可水洗的，且含有油相、乳化劑和水相。油相還稱為“內(nèi)部”相，其通常包含礦脂和脂肪醇，如鯨蠟醇或硬脂醇。水相通常(但未必)在體積上超過油相，且通常含有保濕劑。乳膏調(diào)配物中的乳化劑可為非離子、陰離子、陽離子或兩性表面活性劑。

凝膠為半固體、懸浮液型系統(tǒng)。單相凝膠含有遍和液體載劑實質(zhì)上均勻分布的有機大分子。適合的膠凝劑包括(但不限于)交聯(lián)丙烯酸聚合物，如卡波姆(carbomers)、羧基聚亞烷基和親水性聚合物，如聚氧化乙烯、聚氧化乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纖維素聚合物，如羥基丙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素；膠，如黃蓍膠和三仙膠；海藻酸鈉；和明膠。為了制備均勻凝膠，可添加如乙醇或丙三醇的分散劑，或可通過研磨、機械混合和/或攪拌使膠凝劑分散。

本文中提供的醫(yī)藥組合物可以栓劑、子宮托、桿劑、泥罨劑或熱罨劑、糊劑、粉末、敷料、乳膏、石膏、避孕藥、軟膏、溶液、乳液、懸浮液、棉塞、凝膠、泡沫、噴霧劑或灌腸劑形式經(jīng)直腸、經(jīng)尿道、經(jīng)陰道或在陰道周圍投與。這些劑型可使用如以下文獻中所描述的習知方法制造：雷明頓：藥學的科學與實踐,見上文。

經(jīng)直腸、經(jīng)尿道和經(jīng)陰道栓劑為用于插入身體孔口的固態(tài)物體，其在常溫下為固體，但在體溫下熔融或軟化以在孔口內(nèi)部釋放活性成分。經(jīng)直腸和經(jīng)陰道栓劑中使用的醫(yī)藥學上可接受的載劑包括基質(zhì)或媒劑，如硬化劑，其在與本文中提供的醫(yī)藥組合物調(diào)配時在體溫附近產(chǎn)生熔點；和如本文所描述的抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽和偏亞硫酸氫鈉。適合的媒劑包括(但不限于)可可豆油(可可油)、丙三醇明膠、聚乙二醇(聚氧化乙烯二醇)、鯨蠟、鏈烷烴、白色和黃色蠟，和脂肪酸的單甘油酯、二甘油酯和三甘油酯的適當混合物，和水凝膠，如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥基乙酯和聚丙烯酸。還可使用不同媒劑的組合?？赏ㄟ^壓縮或模制來制備經(jīng)直腸和經(jīng)陰道栓劑。經(jīng)直腸和經(jīng)陰道栓劑的典型重量為約2到約3g。

本文中提供的醫(yī)藥組合物可以溶液、懸浮液、軟膏、乳液、成膠溶液、用于溶液的粉末、凝膠、眼部插入物和植入劑形式經(jīng)眼投與。

本文中提供的醫(yī)藥組合物可鼻內(nèi)或通過吸入投與呼吸道。醫(yī)藥組合物可以噴霧劑或溶液(單獨或與適合的推進劑(如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)組合)形式提供，以用于使用加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(如使用電流體動力學以產(chǎn)生精細薄霧的霧化器)或噴灑器傳遞。醫(yī)藥組合物還可以用于吹入的干粉(單獨或與惰性載劑(如乳糖或磷脂)組合)；和鼻用滴劑形式提供。對于鼻內(nèi)使用，散劑可包含生物粘著劑，包括聚葡萄氨糖或環(huán)糊精。

用于加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器中的溶液或懸浮液可經(jīng)調(diào)配以含有乙醇、乙醇水溶液或適合的用于本文中提供的活性成分的分散、溶解或延長釋放的替代性試劑；作為溶劑的推進劑；和/或表面活性劑，如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。

本文中提供的醫(yī)藥組合物可微米尺寸化為適用于通過吸入傳遞的尺寸，如約50微米或50微米以下，或約10微米或10微米以下。這類尺寸的粒子可使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的粉碎方法制備，如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、用于形成納米粒子的超臨界流體加工、高壓均質(zhì)化或噴霧干燥。

用于吸入器或吹入器的膠囊、泡殼和濾筒可經(jīng)調(diào)配以含有以下物質(zhì)的粉末混合物：本文中提供的醫(yī)藥組合物；適合的粉末基質(zhì)，如乳糖或淀粉；和效能改良劑，如l-白氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可為無水的或呈單水合物形式。其它適合的賦形劑或載劑包括(但不限于)聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。本文中提供的用于吸入/鼻內(nèi)投藥的醫(yī)藥組合物可進一步包含適合的香料，如薄荷醇和左薄荷腦；和/或甜味劑，如糖精和糖精鈉。

本文中提供的用于局部投藥的醫(yī)藥組合物可經(jīng)調(diào)配以立即釋放或改良釋放，包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放和程控釋放。

D.改良釋放

本文中提供的醫(yī)藥組合物可調(diào)配為改良釋放劑型。如本文所使用，術(shù)語“改良釋放”指其中在通過相同途徑投與時，活性成分的比率或釋放位置與立即釋放劑型不同的劑型。改良釋放劑型包括(但不限于)延遲釋放、緩釋、延長釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、加速釋放和快速釋放、靶向釋放、程控釋放，和胃滯留劑型。醫(yī)藥組合物的改良釋放劑型可使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的多種改良釋放裝置和方法制備，包括(但不限于)基質(zhì)控制釋放裝置、滲透控制釋放裝置、多微?？刂漆尫叛b置、離子交換樹脂、腸溶衣、多層包衣、微粒、脂質(zhì)體和其組合。還可通過改變活性成分的粒度和多形現(xiàn)象來改良活性成分的釋放速率。

改良釋放的實例包括(但不限于)以下文獻中所描述：美國專利第3,845,770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；第4,008,719號；第5,674,533號；第5,059,595號；第5,591,767號；第5,120,548號；第5,073,543號；第5,639,476號；第5,354,556號；第5,639,480號；第5,733,566號；第5,739,108號；第5,891,474號；第5,922,356號；第5,958,458號；第5,972,891號；第5,980,945號；第5,993,855號；第6,045,830號；第6,087,324號；第6,113,943號；第6,197,350號；第6,248,363號；第6,264,970號；第6,267,981號；第6,270,798號；第6,375,987號；第6,376,461號；第6,419,961號；第6,589,548號；第6,613,358號；第6,623,756號；第6,699,500號；第6,793,936號；第6,827,947號；第6,902,742號；第6,958,161號；第7,255,876號；第7,416,738號；第7,427,414號；第7,485,322號；巴斯莫(Bussemer)等人,藥物載劑系統(tǒng)重要理論評述(Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.)2001,18,433-458；改良釋放藥物傳遞技術(shù),第2版；雷斯伯恩等人編；馬塞爾·德克爾AG(Marcel Dekker AG):2005；馬羅尼(Maroni)等人,藥物傳遞專家選擇(Expert.Opin.Drug Deliv.)2005,2,855-871；石(Shi)等人,藥物傳遞專家選擇2005,2,1039-1058；藥物傳遞中的聚合物(Polymers in Drug Delivery)；艾杰瑪(Ijeoma)等人編；CRC出版社有限責任公司:佛羅里達州博卡拉頓市,2006；巴達維(Badawy)等人,藥物科學雜志(J.Pharm.Sci.)2007,9,948-959；改良釋放藥物傳遞技術(shù),見上文；康韋(Conway),新近藥物傳遞調(diào)配模式(Recent Pat.Drug Deliv.Formul.)2008,2,1-8；葛詹尼加(Gazzaniga)等人,歐洲醫(yī)藥生物藥學雜志(Eur.J.Pharm.Biopharm.)2008,68,11-18；納加沃爾(Nagarwal)等人,當今藥物傳遞(Curr.Drug Deliv.)2008,5,282-289；蓋拉多(Gallardo)等人,醫(yī)藥傳遞技術(shù)(Pharm.Dev.Technol.)2008,13,413-423；赫扎諾夫斯基(Chrzanowski),AAPS醫(yī)藥科學技術(shù)(AAPS PharmSciTech.)2008,9,635-638；赫扎諾夫斯基,AAPS醫(yī)藥科學技術(shù)2008,9,639-645；卡蘭茲(Kalantzi)等人,新近藥物傳遞調(diào)配模式2009,3,49-63；塞加爾(Saigal)等人,新近藥物傳遞調(diào)配模式2009,3,64-70；和羅伊(Roy)等人,控制釋放雜志(J.Control Release)2009,134,74-80。

1.基質(zhì)控制釋放裝置

本文中提供的醫(yī)藥組合物的改良釋放劑型可使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的基質(zhì)控制釋放裝置制造。參見高田(Takada)等人,控制藥物傳遞百科全書(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)；瑪瑟維茲(Mathiowitz)編；威利出版公司(Wiley):1999；第2卷。

在某些實施例中，本文中提供的醫(yī)藥組合物的改良釋放劑型系使用可侵蝕基質(zhì)裝置調(diào)配，所述可侵蝕基質(zhì)裝置為水可膨脹、可侵蝕或可溶聚合物，包括(但不限于)合成聚合物，和天然存在的聚合物和衍生物，如多糖和蛋白質(zhì)。

適用于形成可侵蝕基質(zhì)的材料包括(但不限于)幾丁質(zhì)、聚葡萄氨糖、聚葡萄糖和普魯蘭(pullulan)；瓊脂膠、阿拉伯膠、加拉亞膠(gum karaya)、刺槐豆膠、黃蓍膠、角叉菜膠、哥地膠、瓜爾豆膠、三仙膠和硬葡聚糖；淀粉，如糊精和麥芽糊精；親水性膠體，如果膠；磷脂，如卵磷脂；海藻酸鹽；海藻酸丙二醇酯；明膠；膠原蛋白；纖維素材料，如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧基甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥基乙基纖維素(HEC)、羥基丙基纖維素(HPC)、乙酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、乙酸苯偏三酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAT)和乙基羥乙基纖維素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸與甲基丙烯酸的共聚物(新澤西州皮斯卡塔韋的美國羅姆公司(Rohm America,Inc.,Piscataway,NJ))；聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)；聚乳酸；L-谷氨酸與L-谷氨酸乙酯的共聚物；可降解乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羥基丁酸；和其它丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物的均聚物和共聚物。

在某些實施例中，通過非可侵蝕基質(zhì)裝置調(diào)配本文中提供的醫(yī)藥組合物。活性成分溶解或分散于惰性基質(zhì)中且在投與后主要通過擴散通過惰性基質(zhì)來釋放。適用作非可侵蝕基質(zhì)裝置的材料包括(但不限于)不可溶塑膠，如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、離聚物聚對苯二甲酸亞乙酯、丁基橡膠、表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化尼龍、塑化聚對苯二甲酸亞乙酯、天然橡膠、聚硅氧橡膠、聚二甲基硅氧烷和聚硅氧碳酸酯共聚物；親水性聚合物，如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)部分水解聚乙酸乙烯酯；和脂肪化合物，如巴西棕櫚蠟、微晶蠟和三甘油酯。

在基質(zhì)控制釋放系統(tǒng)中，可例如經(jīng)由所使用的聚合物類型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒度、活性成分與聚合物的比率和組合物中的其它賦形劑或載劑來控制所需釋放動力學。

本文中提供的醫(yī)藥組合物的改良釋放劑型可通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法制備，包括直接壓縮、干式或濕式造粒接著壓縮，和熔融造粒接著壓縮。

2.滲透控制釋放裝置

本文中提供的醫(yī)藥組合物的改良釋放劑型可使用滲透控制釋放裝置制造，包括(但不限于)單腔室系統(tǒng)、雙腔室系統(tǒng)、不對稱膜技術(shù)(AMT)和壓出機芯系統(tǒng)(ECS)。通常，這類裝置具有至少兩個組分：(a)含有活性成分的核心；和(b)具有至少一個傳遞孔的半滲透膜，其包裹核心。半滲透膜控制水自水性使用環(huán)境流入核心，以便通過擠壓通過傳遞孔來引起藥物釋放。

除活性成分以外，滲透裝置的核心任選地包括滲透劑，其產(chǎn)生用于水從使用環(huán)境輸送到裝置核心中的驅(qū)動力。一種滲透劑為水可膨脹型親水性聚合物，其還稱為“滲透聚合物”和“水凝膠”。作為滲透劑的適合的水可膨脹型親水性聚合物包括(但不限于)親水性乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖(如海藻酸鈣)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-甲基丙烯酸羥基乙酯)、聚(丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交聯(lián)PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP與疏水性單體(如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯)的共聚物、含有大型PEO嵌段的親水性聚氨甲酸酯、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、角叉菜膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧基甲基纖維素(CMC)和羧基乙基纖維素(CEC)、海藻酸鈉、聚卡波非(polycarbophil)、明膠、三仙膠和羥基乙酸淀粉鈉。

另一種滲透劑為滲透原，其能夠吸取水以影響跨越周圍包衣的障壁的滲透壓梯度。適合的滲透原包括(但不限于)無機鹽，如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀和硫酸鈉；糖，如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有機酸，如抗壞血酸、苯甲酸、反丁烯二酸、檸檬酸、順丁烯二酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸(edetic acid)、谷氨酸、對甲苯磺酸、丁二酸和酒石酸；尿素；和其混合物。

可使用不同溶解速率的滲透劑以影響活性成分最初從劑型傳遞的速率。舉例來說，非晶形糖(如MANNOGEM^TM EZ(東蘇塞克斯郡劉易斯的SPI制藥公司(SPI Pharma,Lewes,DE)))可用于在最初的數(shù)小時期間提供更快的傳遞以迅速地產(chǎn)生所需治療作用，且逐漸和持續(xù)釋放剩余量以在延長時段內(nèi)維持治療或預防性作用的所需水準。在此情況下，活性成分以這類速率釋放以置換代謝和排泄的活性成分的量。

核心還可包括廣泛多種如本文所描述的其它賦形劑和載劑，以增強劑型的效能或有助于穩(wěn)定性或加工。

適用于形成半滲透膜的材料包括在生理學上相關(guān)pH水可滲透且不溶于水，或通過化學變化(諸如交聯(lián))而容易變得不溶于水的各種等級的丙烯酸聚合物、聚乙烯、醚、聚酰胺、聚酯和纖維素衍生物。適用于形成包衣的適合的聚合物的實例包括塑化、非塑化和強化的乙酸纖維素(CA)、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、丙酸CA、硝酸纖維素、乙酸丁酸纖維素(CAB)、乙基氨基甲酸CA、CAP、甲基氨基甲酸CA、丁二酸CA、乙酸苯偏三酸纖維素(CAT)、二甲基氨基乙酸CA、乙基碳酸CA、氯乙酸CA、乙基草酸CA、甲基磺酸CA、丁基磺酸CA、對甲苯磺酸CA、乙酸瓊脂、三乙酸直鏈淀粉、乙酸β葡聚糖、三乙酸β葡聚糖、二甲基乙酸乙醛、刺槐豆膠的三乙酸酯、羥基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯)酸和酯以及聚(甲基丙烯)酸和酯和其共聚物、淀粉、聚葡萄糖、糊精、聚葡萄胺糖、膠原蛋白、明膠、聚烯烴、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯鹵化物、聚乙烯酯和醚、天然蠟和合成蠟。

半滲透膜還可為疏水性微孔膜，其中孔實質(zhì)上填充有氣體且不由水性介質(zhì)濕潤但對水蒸氣是可透的，如美國專利第5,798,119號中所披露。這類疏水性但水蒸氣滲透膜典型地由疏水性聚合物(諸如聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯鹵化物、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蠟和合成蠟)構(gòu)成。

半滲透膜上的傳遞孔可在包覆包衣后通過機械或激光鉆孔形成。傳遞孔還可當場通過水可溶材料塞的侵蝕或通過核心凹處上膜的較薄部分的破裂形成。此外，傳遞孔可在包覆包衣過程期間形成，如在美國專利第5,612,059號和第5,698,220號中披露的類型的不對稱膜包衣的情況下。

釋放的活性成分的總量和釋放速率可實質(zhì)上經(jīng)由半滲透膜的厚度和孔隙度、核心的組成以及傳遞孔的數(shù)目、尺寸和位置來調(diào)節(jié)。

滲透控制釋放劑型可根據(jù)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的習知方法和技術(shù)制備。參見雷明頓：藥學的科學與實踐,見上文；桑圖斯(Santus)和貝克(Baker),控制釋放雜志1995,35,1-21；維爾馬(Verma)等人,藥物開發(fā)與工業(yè)制藥學(Drug Development and Industrial Pharmacy)2000,26,695-708；和維爾馬等人,控制釋放雜志2002,79,7-27。

在某些實施例中，本文中提供的醫(yī)藥組合物調(diào)配為AMT控制釋放劑型，其包含包復核心的不對稱滲透膜，所述核心包含活性成分和其它醫(yī)藥學上可接受的賦形劑或載劑。參見美國專利第5,612,059號和國際專利申請公開案第WO 2002/17918號。AMT控制釋放劑型可根據(jù)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的習知方法和技術(shù)制備，包括直接壓縮、干式造粒、濕式造粒和浸涂方法。

在某些實施例中，本文中提供的醫(yī)藥組合物調(diào)配為ESC控制釋放劑型，其包含包復核心的滲透膜，所述核心包含活性成分、羥乙基纖維素和其它醫(yī)藥學上可接受的賦形劑或載劑。

3.多微?？刂漆尫叛b置

本文中提供的醫(yī)藥組合物的改良釋放劑型可以多微?？刂漆尫叛b置形式制造，其包含大量直徑在約10μm到約3mm、約50μm到約2.5mm或約100μm到約1mm范圍內(nèi)的粒子、顆粒或丸粒。這類多顆粒物可通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法制備，包括濕式和干式造粒、擠壓/滾圓、滾筒壓縮、熔融凝結(jié)和通過噴霧包衣種子核心進行。參見例如多微?？诜幬飩鬟f(Multiparticulate Oral Drug Delivery)；赫布里-塞拉西(Ghebre-Sellassie)編；馬塞爾·德克爾:1994；和醫(yī)藥制粒技術(shù)(Pharmaceutical Pelletization Technology)；赫布里-塞拉西編；馬塞爾·德克爾:1989。

如本文所描述的其它賦形劑或載劑可與醫(yī)藥組合物摻合以幫助加工和形成多顆粒物。所得粒子本身可構(gòu)成多微粒裝置或可由不同成膜材料(如腸聚合物、水可膨脹和水可溶聚合物)包覆。多顆粒物可進一步加工成膠囊或片劑。

4.靶向傳遞

本文中提供的醫(yī)藥組合物還可經(jīng)調(diào)配以靶向特定組織、受體或所治療的個體的身體的其它區(qū)域，包括基于脂質(zhì)體、重新包封紅血球和抗體的傳遞系統(tǒng)。實例包括(但不限于)美國專利第5,709,874號；第5,759,542號；第5,840,674號；第5,900,252號；第5,972,366號；第5,985,307號；第6,004,534號；第6,039,975號；第6,048,736號；第6,060,082號；第6,071,495號；第6,120,751號；第6,131,570號；第6,139,865號；第6,253,872號；第6,271,359號；第6,274,552號；第6,316,652號；和第7,169,410號。

使用方法

在一個實施例中，本文中提供用于治療、預防或改善個體的ERBB介導的病狀、病癥或疾病的一或多種癥狀的方法，其包含投與個體本文所披露的化合物，例如式I化合物，或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。

在某些實施例中，ERBB為野生型ERBB。在某些實施例中，ERBB為ERBB變異體。

在某些實施例中，ERBB為EGFR。在某些實施例中，ERBB為野生型EGFR。在某些實施例中，ERBB為EGFR變異體。在某些實施例中，EGFR變異體含有缺失、插入或取代。在某些實施例中，EGFR變異體在以下氨基酸位置處含有一或多個缺失、插入或取代：689、700、709、715、719、720、746-759、761-765、767-775、783、784、790、796、826、839、846、858、861和863。在某些實施例中，EGFR變異體含有一個、兩個或兩個以上缺失、插入和/或取代，各自獨立地選自V689M、N700D、E709K、E709Q、E709V、E709A、E709G、I715S、G719C、G719S、G719A、S720P、ΔE746-A750、ΔE746-T751、ΔE746-A750(ins RP)、ΔE746-T751(ins A/I)、ΔE746-T751(ins VA)、ΔE746-S752(ins A/V)、L747S、ΔL747-E749(A750P)、ΔL747-A750(ins P)、ΔL747-T751、ΔL747-T751(ins P/S)、ΔL747-S752、ΔL747-752(E746V)、ΔL747-752(P753S)、ΔL747-S752(ins Q)、ΔL747-P753、ΔL747-P753(ins S)、ΔS752-I759、D761Y、ΔD761-E762(ins EAFQ)、ΔA763-Y764(ins FQEA)、V765A、ΔM766-A767(ins AI)、ΔA767-S768(ins TLA)、ΔA767-S768(ins SVA)、S768I、ΔS768-D770(dup SVD)、V769L、ΔV769-D770(ins ASV)、ΔD770-N771(ins NPG)、ΔD770-N771(ins SVQ)、ΔD770-N771(ins SVD)、ΔD770-N771(ins G)、ΔD770-P772(ins ASV)、N771T、ΔP772-H773(ins PR)、ΔP772-H773(ins YNP)、ΔH773-V774(ins NPH)、ΔH773-V774(ins NP)、ΔH773-V774(ins H)、ΔH773-V774(ins PH)、ΔH773-V774(ins GNPH)、ΔV774-C775(ins HV)、H775Y、P782R、T783A、T784A、T790M、G796A、N826S、A839T、K846R、L858R、L861Q和G863D，其限制條件為EGFR變異體中的既定氨基酸位置處僅存在一個缺失和/或插入，或取代。在某些實施例中，EGFR變異體含有一個、兩個或兩個以上缺失、插入和/或取代，各自獨立地選自G719C、G719S、G719A、ΔE746-A750、ΔE746-T751、ΔE746-A750(ins RP)、T790M和L858R。在某些實施例中，EGFR變異體含有T790M和/或L858R。在某些實施例中，EGFR變異體含有一個、兩個或兩個以上缺失、插入和/或取代，各自獨立地選自ΔD761-E762(ins EAFQ)、ΔS768-D770(dup SVD)、ΔV769-D770(ins ASV)、ΔD770-N771(ins SVQ)、ΔP772-H773(ins PR)、ΔH773-V774(ins NPH)、ΔH773-V774(ins H)、ΔH773-V774(ins PH)和ΔH773-V774(ins GNPH)。在某些實施例中，EGFR變異體在外顯子19中含有缺失、插入或取代。在某些實施例中，EGFR變異體在外顯子20中含有缺失、插入或取代。

在某些實施例中，ERBB為HER2。在某些實施例中，ERBB為野生型HER2。在某些實施例中，ERBB為HER2變異體。在某些實施例中，HER2變異體含有缺失、插入或取代。在某些實施例中，HER2變異體在以下氨基酸位置處含有一或多個缺失、插入或取代：309、310、630、717、719、726、733、755-759、767、769、775-778、780、781、783、785、798、803、812、821、835、839、842、896和915。在某些實施例中，HER2變異體含有一個、兩個或兩個以上缺失、插入和/或取代，各自獨立地選自G309A、G309E、S310F、C630Y、E717K、E719G、E719K、L726F、T733I、L755S、L755W、ΔL755-T759、I767M、D769H、D769Y、ΔA775-G776(ins YVMA)、G776VC、G776LC、ΔV777-G778(ins CG)、V777L、P780L、ΔP780-Y781(ins GSP)、S783P、L785F、T798I、Y803N、E812K、D821N、Y835F、V839G、V842I、R896C和L915M，其限制條件為HER2變異體中的既定氨基酸位置處僅存在一個缺失和/或插入，或取代。在某些實施例中，HER2變異體含有一個、兩個或兩個以上缺失、插入和/或取代，各自獨立地選自G309A,L755S、ΔL755-T759、ΔA775-G776(ins YVMA)、V777L、ΔP780-Y781(ins GSP)、V842I和R896C。

在某些實施例中，ERBB為HER3。在某些實施例中，ERBB為野生型HER3。在某些實施例中，ERBB為HER3變異體。在某些實施例中，HER3變異體含有缺失、插入或取代。

在某些實施例中，ERBB為HER4。在某些實施例中，ERBB為野生型HER4。在某些實施例中，ERBB為HER4變異體。在某些實施例中，HER4變異體含有缺失、插入或取代。

在某些實施例中，ERBB為二聚體。在某些實施例中，ERBB為均二聚體。在某些實施例中，ERBB為雜二聚體。在某些實施例中，ERBB為EGFR、HER2、HER3、HER4和其變異體的雜二聚體。

在某些實施例中，本文中提供的化合物為突變型ERBB的選擇性抑制劑。在某些實施例中，本文中提供的化合物針對突變型ERBB的選擇性超過野生型ERBB在約2倍、約4倍、約8倍、約20倍、約50倍、約100倍、約200倍、約500倍或約1000倍范圍內(nèi)。

在某些實施例中，本文中提供的化合物為突變型EGFR的選擇性抑制劑。在某些實施例中，本文中提供的化合物針對突變型EGFR的選擇性超過野生型EGFR在約2倍、約4倍、約8倍、約20倍、約50倍、約100倍、約200倍、約500倍或約1000倍范圍內(nèi)。

在某些實施例中，本文中提供的化合物為突變型HER2的選擇性抑制劑。在某些實施例中，本文中提供的化合物針對突變型HER2的選擇性超過野生型HER2在約2倍、約4倍、約8倍、約20倍、約50倍、約100倍、約200倍、約500倍或約1000倍范圍內(nèi)。

在某些實施例中，本文中提供的化合物為突變型HER3的選擇性抑制劑。在某些實施例中，本文中提供的化合物針對突變型HER3的選擇性超過野生型HER3在約2倍、約4倍、約8倍、約20倍、約50倍、約100倍、約200倍、約500倍或約1000倍范圍內(nèi)。

在某些實施例中，本文中提供的化合物為突變型HER4的選擇性抑制劑。在某些實施例中，本文中提供的化合物針對突變型HER4的選擇性超過野生型HER4在約2倍、約4倍、約8倍、約20倍、約50倍、約100倍、約200倍、約500倍或約1000倍范圍內(nèi)。

在另一實施例中，本文中提供用于治療、預防或改善個體的增生性疾病的一或多種癥狀的方法，其包含投與個體治療有效量的本文所披露的化合物，例如式I化合物，或其對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、兩種或兩種以上非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在某些實施例中，個體為哺乳動物。在某些實施例中，個體為人類。在某些實施例中，個體為除人類以外的靈長類動物、家畜(如牛)、體育動物或?qū)櫸?如馬、狗或貓)。

在某些實施例中，ERBB介導的病狀、病癥或疾病為增生性疾病。在某些實施例中，ERBB介導的病狀、病癥或疾病為癌癥。在某些實施例中，ERBB介導的病狀、病癥或疾病為抗藥性癌癥。在某些實施例中，ERBB介導的病狀、病癥或疾病為多重抗藥性癌癥。在某些實施例中，ERBB介導的病狀、病癥或疾病為復發(fā)性多重抗藥性癌癥。在某些實施例中，ERBB介導的病狀、病癥或疾病為發(fā)炎疾病。在某些實施例中，ERBB介導的病狀、病癥或疾病為免疫病癥。

在某些實施例中，增生性疾病為癌癥。在某些實施例中，癌癥為復發(fā)性癌癥。在某些實施例中，癌癥為抗藥性癌癥。在某些實施例中，癌癥為復發(fā)性抗藥性癌癥。在某些實施例中，癌癥為多重抗藥性癌癥。在某些實施例中，癌癥為復發(fā)性多重抗藥性癌癥。

在某些實施例中，癌癥為抗ERBB抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為可逆型抗ERBB抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為不可逆型抗ERBB抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為復發(fā)性抗ERBB抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為復發(fā)性可逆型抗ERBB抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為復發(fā)性不可逆型抗ERBB抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥對阿法替尼(afatinib)、卡奈替尼(canertinib)、達可替尼(dacomitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃克替尼(icotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、來那替尼(neratinib)、培利替尼(pelitinib)、瓦利替尼(varlitinib)或其組合。

在某些實施例中，癌癥為抗EGFR抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為可逆型抗EGFR抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為不可逆型抗EGFR抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為復發(fā)性抗EGFR抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為復發(fā)性可逆型抗EGFR抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為復發(fā)性不可逆型抗EGFR抑制劑性癌癥。

在某些實施例中，癌癥為抗HER2抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為可逆型抗HER2抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為不可逆型抗HER2抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為復發(fā)性抗HER2抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為復發(fā)性可逆型抗HER2抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為復發(fā)性不可逆型抗HER2抑制劑性癌癥。

在某些實施例中，癌癥為抗HER3抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為可逆型抗HER3抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為不可逆型抗HER3抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為復發(fā)性抗HER3抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為復發(fā)性可逆型抗HER3抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為復發(fā)性不可逆型抗HER3抑制劑性癌癥。

在某些實施例中，癌癥為抗HER4抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為可逆型抗HER4抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為不可逆型抗HER4抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為復發(fā)性抗HER4抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為復發(fā)性可逆型抗HER4抑制劑性癌癥。在某些實施例中，癌癥為復發(fā)性不可逆型抗HER4抑制劑性癌癥。

在某些實施例中，增生性疾病為發(fā)炎疾病。在某些實施例中，增生性疾病為免疫病癥。

可用本文中提供的化合物治療的病狀、病癥或疾病包括(但不限于)(1)發(fā)炎性或過敏性疾病，包括全身性過敏反應和過敏病癥、異位性皮膚炎、風疹、藥物過敏、昆蟲叮咬過敏、食物過敏(包括乳糜瀉和其類似病癥)和肥大細胞增多癥；(2)發(fā)炎性腸病，包括克隆氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結(jié)腸炎、回腸炎和腸炎；(3)脈管炎和白塞氏綜合癥(Behcet's syndrome)；(4)牛皮癬和發(fā)炎性皮膚病，包括皮膚炎、濕疹、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮炎、風疹、病毒性皮膚病變(包括由人類乳突狀瘤病毒、HIV或RLV感染引起的皮膚病變)、細菌性、真菌性和其它寄生性皮膚病變，和皮膚紅斑狼瘡；(5)哮喘和呼吸過敏性疾病，包括過敏性哮喘、運動誘發(fā)的哮喘、過敏性鼻炎、中耳炎、過敏性結(jié)膜炎、過敏性肺病和慢性阻塞性肺病；(6)自體免疫疾病，包括關(guān)節(jié)炎(包括類風濕性和牛皮癬性)、全身性紅斑性狼瘡癥、I型糖尿病、重癥肌無力、多發(fā)性硬化、格雷夫斯氏病(Graves'disease)和絲球體腎炎；(7)移植排斥反應(包括同種異體移植排斥反應和移植物抗宿主疾病)，例如皮膚移植排斥反應、實體器官移植排斥反應、骨髓移植排斥反應；(8)發(fā)熱；(9)心臟血管病癥，包括急性心臟衰竭、低血壓、高血壓、心絞痛、心肌梗塞、心肌病、充血性心臟衰竭、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、再狹窄和脈管狹窄；(10)腦血管病癥，包括創(chuàng)傷性腦損傷、中風、局部缺血性再灌注損傷和動脈瘤；(11)乳房、皮膚、前列腺、子宮頸、子宮、卵巢、睪丸、膀胱、肺、肝、喉、口腔、結(jié)腸和胃腸道(例如食道、胃、胰腺)、大腦、甲狀腺、血液和淋巴系統(tǒng)的癌癥；(12)纖維化、結(jié)締組織疾病和類肉瘤??；(13)生殖器和生殖病狀，包括勃起功能障礙；(14)胃腸道病癥，包括胃炎、潰瘍、惡心、胰臟炎和嘔吐；(15)神經(jīng)病癥，包括阿茲海默氏癥(Alzheimer's disease)；(16)睡眠失調(diào)，包括失眠、發(fā)作性睡病、睡眠呼吸暫停綜合癥和匹克威克綜合癥(Pickwick Syndrome)；(17)疼痛；(18)腎臟病癥；(19)眼部病癥，包括青光眼；和(20)感染性疾病，包括HIV。

在某些實施例中，可用本文中提供的化合物治療的癌癥包括(但不限于)(1)白血病，包括(但不限于)急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病，如骨髓母細胞性、前髓細胞性、骨髓單核細胞性、單核細胞性、紅白血病性白血病和骨髓發(fā)育不良綜合癥或其癥狀(如貧血、血小板減少、嗜中性白細胞減少、兩系血細胞減少或全部血球減少)、難治性貧血(RA)、伴有環(huán)形鐵粒幼紅細胞的RA(RARS)、伴有過量母細胞的RA(RAEB)、轉(zhuǎn)變中的RAEB(RAEB-T)、白血病前驅(qū)癥和慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)，(2)慢性白血病，包括(但不限于)慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性淋巴球性白血病和毛細胞白血??；(3)真性紅血球增多癥；(4)淋巴瘤，包括(但不限于)霍奇金氏病(Hodgkin's disease)和非霍奇金氏?。?5)多發(fā)性骨髓瘤，包括(但不限于)和緩性多發(fā)性骨髓瘤、非分泌型骨髓瘤、硬化性骨髓瘤、漿細胞白血病、孤立性漿細胞瘤和髓外漿細胞瘤；(6)瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥(macroglobulinemia)；(7)未確定顯著性的單克隆球蛋白癥；(8)良性單克隆球蛋白癥；(9)重鏈疾病；(10)骨骼和結(jié)締組織肉瘤，包括(但不限于)骨骼肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性巨細胞瘤、骨骼的纖維肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、軟組織肉瘤、血管肉瘤(血管內(nèi)皮瘤)、纖維肉瘤、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、轉(zhuǎn)移性癌癥、神經(jīng)鞘瘤、橫紋肌肉瘤和滑膜肉瘤；(11)腦瘤，包括(但不限于)神經(jīng)膠瘤、星形細胞瘤、腦干神經(jīng)膠瘤、室管膜瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、非膠質(zhì)細胞瘤、聽神經(jīng)瘤、顱咽管瘤、神經(jīng)管胚細胞瘤、腦膜瘤、松果體細胞瘤、成松果體細胞瘤和原發(fā)性腦淋巴瘤；(12)乳癌，包括(但不限于)腺癌、小葉(小細胞)癌瘤、導管內(nèi)癌瘤、髓質(zhì)乳癌、粘液性乳癌、管狀乳癌、乳頭狀乳癌、原發(fā)性癌癥、佩吉特氏病(Paget's disease)和發(fā)炎性乳癌；(13)腎上腺癌癥，包括(但不限于)嗜鉻細胞瘤和腎上腺皮質(zhì)癌瘤；(14)甲狀腺癌，包括(但不限于)乳頭狀或濾泡甲狀腺癌、髓質(zhì)甲狀腺癌和多形性甲狀腺癌；(15)胰臟癌，包括(但不限于)胰島素瘤、胃泌素瘤、升糖素瘤、血管活性腸肽瘤、生長抑素分泌腫瘤和類癌瘤或胰島細胞腫瘤；(16)垂體癌癥，包括(但不限于)庫欣氏疾病(Cushing's disease)、促乳素分泌腫瘤、肢端肥大癥和尿崩癥；(17)眼部癌癥，包括(但不限于)眼黑素瘤，如虹膜黑素瘤、脈絡膜黑素瘤和睫狀體黑素瘤，和視網(wǎng)膜母細胞瘤；(18)陰道癌，包括(但不限于)鱗狀細胞癌、腺癌和黑素瘤；(19)外陰癌，包括(但不限于)鱗狀細胞癌、黑素瘤、腺癌、基底細胞癌、肉瘤和佩吉特氏??；(20)子宮頸癌，包括(但不限于)鱗狀細胞癌和腺癌；(21)子宮癌，包括(但不限于)子宮內(nèi)膜癌瘤和子宮肉瘤；(22)卵巢癌，包括(但不限于)卵巢上皮癌瘤、界線腫瘤、生殖細胞腫瘤和基質(zhì)腫瘤；(23)食道癌，包括(但不限于)鱗狀癌、腺癌、腺樣囊性癌癥、粘液表皮樣癌、腺鱗癌瘤、肉瘤、黑素瘤、漿細胞瘤、疣狀癌和燕麥細胞(小細胞)癌瘤；(24)胃癌，包括(但不限于)腺癌、真菌樣生長(息肉狀)、潰瘍、表面擴散、彌漫性擴散、惡性淋巴瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤和癌肉瘤；(25)結(jié)腸癌；(26)直腸癌；(27)肝癌，包括(但不限于)肝細胞癌和肝母細胞瘤；(28)膽囊癌，包括(但不限于)腺癌；(29)膽管癌，包括(但不限于)乳頭狀、節(jié)狀和彌漫性；(30)肺癌，包括(但不限于)非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌(表皮樣癌瘤)、腺癌、大細胞癌瘤和小細胞肺癌；(31)睪丸癌，包括(但不限于)生發(fā)腫瘤、精原細胞瘤、多形性、經(jīng)典(典型)、精細胞性、非精原細胞瘤、胚胎癌瘤、畸胎瘤和絨膜癌(卵巢內(nèi)胚層竇瘤)；(32)前列腺癌，包括(但不限于)腺癌、平滑肌肉瘤和橫紋肌肉瘤；(33)陰莖癌；(34)口腔癌，包括(但不限于)鱗狀細胞癌；(35)基底細胞癌；(36)唾液腺癌，包括(但不限于)腺癌、粘表皮癌和腺樣囊性癌；(37)咽癌，包括(但不限于)鱗狀細胞癌和疣狀；(38)皮膚癌，包括(但不限于)基底細胞癌、鱗狀細胞癌和黑素瘤、表面擴散黑素瘤、節(jié)狀黑素瘤、雀斑惡性黑色素瘤和肢端雀斑黑素瘤；(39)腎癌，包括(但不限于)腎細胞癌、腺癌、腎上腺樣瘤、纖維肉瘤和移行細胞癌(腎盂和/或子宮)；(40)威爾姆斯氏腫瘤(Wilms'tumor)；(41)膀胱癌，包括(但不限于)移行細胞癌瘤、鱗狀細胞癌、腺癌和癌肉瘤；和其它癌癥，包括(但不限于)粘液肉瘤、成骨性肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、間皮瘤、滑膜瘤、血管母細胞瘤、上皮癌瘤、囊腺癌、支氣管癌、汗腺癌瘤、皮脂腺癌瘤、乳頭狀癌瘤和乳頭狀腺癌(參見費詩曼(Fishman)等人,1985,醫(yī)學(Medicine),第2版,利平科特公司(J.B.Lippincott Co.)；菲拉德爾法(Philadelphia)和穆菲(Murphy)等人,1997,知情決定：完整的癌癥診斷，治療和恢復書(Informed Decisions:The Complete Book of Cancer Diagnosis,Treatment,and Recovery),維京佩格維(Viking Penguin),美國企鵝圖書公司(Penguin Books U.S.A.,Inc.,United States of America))。

在某些實施例中，增生性疾病為膀胱癌、腦腫瘤、乳癌、口腔和咽喉的癌癥、結(jié)腸直腸癌癥、肺癌或胰臟癌、前列腺癌、胃癌或子宮癌。

在某些實施例中，增生性疾病為肺癌。在某些實施例中，增生性疾病為抗藥性肺癌。在某些實施例中，增生性疾病為多重抗藥性肺癌。在某些實施例中，增生性疾病為復發(fā)性肺癌。在某些實施例中，增生性疾病為復發(fā)性抗藥性肺癌。在某些實施例中，增生性疾病為復發(fā)性多重抗藥性肺癌。在某些實施例中，增生性疾病為非小細胞肺癌。在某些實施例中，增生性疾病為抗藥性非小細胞肺癌。在某些實施例中，增生性疾病為多重抗藥性非小細胞肺癌。在某些實施例中，增生性疾病為復發(fā)性非小細胞肺癌。在某些實施例中，增生性疾病為復發(fā)性抗藥性非小細胞肺癌。在某些實施例中，增生性疾病為復發(fā)性多重抗藥性非小細胞肺癌。

視所治療的病癥、疾病或病狀以及個體的狀況而定，本文中提供的化合物或醫(yī)藥組合物可通過經(jīng)口、非經(jīng)腸(例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或灌注、皮下注射或植入)、吸入、經(jīng)鼻、經(jīng)陰道、經(jīng)直腸、舌下或局部(例如經(jīng)皮或局部)投藥途徑投與且可獨自或共同以適合的劑量單元與適用于每個投藥途徑的醫(yī)藥學上可接受的賦形劑、載劑、佐劑和媒劑一起調(diào)配。還提供本文中提供的化合物或醫(yī)藥組合物以儲存調(diào)配物形式投藥，其中活性成分在預定時段內(nèi)釋放。

在治療、預防或改善本文中所描述的病癥、疾病和病況的一或多種癥狀中，適當劑量濃度通常在每天每千克個體體重約0.001到100毫克(毫克/千克/天)、約0.01到約75毫克/千克/天、約0.1到約50毫克/千克/天、約0.5到約25毫克/千克/天或約1到約20毫克/千克/天范圍內(nèi)，其可以單劑量或多劑量投與。在這一范圍內(nèi)，劑量可在約0.005到約0.05、約0.05到約0.5、約0.5到約5.0、約1到約15、約1到約20或約1到約50毫克/千克/天范圍內(nèi)。

對于口服投藥，本文中提供的醫(yī)藥組合物可以含有約1.0到約1,000mg活性成分，在一個實施例中，約1、約5、約10、約15、約20、約25、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約300、約400、約500、約600、約750、約800、約900和約1,000mg活性成分的片劑形式調(diào)配，以用于所治療的患者的劑量的癥狀性調(diào)節(jié)。醫(yī)藥組合物可以每天1到4次的療程投與，包括每天一次、兩次、三次和四次。

然而，應理解，對于任何特定患者而言，特定劑量水準和給藥頻率可變化且將取決于各種因素，包括所使用的具體化合物的活性、所述化合物的代謝穩(wěn)定性和作用持續(xù)時間、年齡、體重、一般健康、性別、膳食、投藥模式和時間、排泄速率、藥物組合、具體病狀的嚴重性和經(jīng)歷療法的主體。

在一個實施例中，本文中提供抑制細胞生長的方法，其包含使細胞與本文中提供的化合物接觸，例如式I化合物，或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。

在另一實施例中，本文中提供抑制個體的細胞生長的方法，其包含投與個體本文所披露的化合物，例如式I化合物，或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。

在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，細胞含有ERBB變異體。

在一個實施例中，本文中提供用于調(diào)節(jié)酪氨酸激酶，在一個實施例中，ERBB激酶的活性的方法，其包含使ERBB激酶與本文所披露的化合物接觸，例如式I化合物，或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。

在另一實施例中，本文中提供用于調(diào)節(jié)個體的酪氨酸激酶，在一個實施例中，ERBB激酶的活性的方法，其包含投與個體本文所披露的化合物，例如式I化合物，或其單一對映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。

在某些實施例中，ERBB為野生型ERBB。在某些實施例中，ERBB為ERBB變異體。在某些實施例中，ERBB為EGFR。在某些實施例中，ERBB為野生型EGFR。在某些實施例中，ERBB為EGFR變異體。在某些實施例中，ERBB為HER2。在某些實施例中，ERBB為野生型HER2。在某些實施例中，ERBB為HER2變異體。在某些實施例中，ERBB為HER3。在某些實施例中，ERBB為野生型HER3。在某些實施例中，ERBB為HER3變異體。在某些實施例中，ERBB為HER4。在某些實施例中，ERBB為野生型HER4。在某些實施例中，ERBB為HER4變異體。

本文中提供的化合物，例如式I化合物，或其對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、兩種或兩種以上非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前藥；還可與其它適用于治療、預防或改善本文中提供的化合物適用的病狀、病癥或疾病的一或多種癥狀的藥劑或療法組合或組合使用。

適合的其它治療劑還可包括(但不限于)(1)α-腎上腺素劑；(2)抗心律失常劑；(3)抗動脈粥樣硬化劑，如ACAT抑制劑；(4)抗生素，如蒽環(huán)霉素(anthracyclines)、博來霉素(bleomycins)、絲裂霉素(mitomycin)、放線菌素D和普卡霉素(plicamycin)；(5)抗癌劑和細胞毒素劑，例如烷基化劑，如氮芥、磺酸烷基酯、亞硝基脲、乙烯亞胺和三氮烯；(6)抗凝劑，如醋硝香豆醇、阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)、來匹盧定(lepirudin)、方達珀魯(fondaparinux)、肝素、苯茚二酮、華法林(warfarin)和希美加群(ximelagatran)；(7)抗糖尿病劑，如雙胍(例如二甲雙胍)、葡糖苷酶抑制劑(例如糖祿(acarbose))、胰島素、美格替耐(meglitinides)(例如瑞格列奈(repaglinide))、磺酰脲(例如格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide)和格列吡嗪(glipizide))、噻唑啶二酮(例如曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone))和PPAR-γ促進劑；(8)抗真菌劑，如阿莫羅芬(amorolfine)、兩性霉素B、阿尼芬凈(anidulafungin)、聯(lián)苯芐唑(bifonazole)、布替萘芬(butenafine)、布康唑(butoconazole)、卡泊芬凈(caspofungin)、環(huán)吡酮(ciclopirox)、克霉唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、芬替康唑(fenticonazole)、非律平(filipin)、氟康唑(fluconazole)、異康唑(isoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、米卡芬凈(micafungin)、咪康唑(miconazole)、萘替芬(naftifine)、游霉素(natamycin)、耐絲他汀(nystatin)、奧昔康唑(oxyconazole)、拉夫康唑(ravuconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、龜裂殺菌素(rimocidin)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康唑(sulconazole)、特比萘芬(terbinafine)、特康唑(terconazole)、噻康唑(tioconazole)和伏立康唑(voriconazole)；(9)消炎藥，例如非類固醇消炎劑，如乙氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、阿莫西林(amoxiprin)、阿司匹林(aspirin)、阿扎丙酮(azapropazone)、貝諾酯(benorilate)、溴芬酸(bromfenac)、卡洛芬(carprofen)、塞內(nèi)昔布(celecoxib)、膽堿柳酸鎂、雙氯芬酸、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、依他昔布(etoricoxib)、菲斯胺(faislamine)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indometacin)、酮基布洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、氯諾昔康(lornoxicam)、洛索洛芬(loxoprofen)、盧米羅可(lumiracoxib)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、安乃近(metamizole)、甲基柳酸鹽(methyl salicylate)、柳酸鎂、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、羥布宗(oxyphenbutazone)、帕瑞昔布(parecoxib)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、雙水楊酸酯、舒林酸(sulindac)、苯磺唑酮、舒洛芬(suprofen)、替諾昔康(tenoxicam)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、和托美丁(tolmetin)；(10)抗代謝物，如葉酸拮抗劑、嘌呤類似物和嘧啶類似物；(11)抗血小板劑，如GPIIb/IIIa阻斷劑(例如阿昔單抗(abciximab)、埃替非巴肽(eptifibatide)和替羅非班(tirofiban))、P2Y(AC)拮抗劑(例如克羅匹多(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)和CS-747)、西洛他唑(cilostazol)、雙嘧達莫(dipyridamole)和阿司匹林；(12)抗增生劑，如甲氨喋呤、FK506(他克莫司(tacrolimus))和霉酚酸嗎啉乙酯；(13)抗TNF抗體或可溶性TNF受體，如依那西普(etanercept)、雷帕霉素(rapamycin)和來氟米特(leflunimide)；(14)aP2抑制劑；(15)β-腎上腺素劑，如卡維地洛(carvedilol)和美托洛爾(metoprolol)；(16)膽酸螯合劑，如降膽敏(questran)；(17)鈣離子通道阻斷劑，如苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)；(18)化學治療劑；(19)環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑，如塞內(nèi)昔布(celecoxib)和羅非考昔(rofecoxib)；(20)環(huán)孢菌素；(21)細胞毒性藥物，如硫唑嘌呤(azathioprine)和環(huán)磷酰胺；(22)利尿劑，如氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟甲噻嗪、氫氟噻嗪、芐氟甲噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪、苯并噻嗪、依他尼酸(ethacrynic acid)、替尼酸(ticrynafen)、氯噻酮、呋塞米(furosenide)、莫唑胺(muzolimine)、布美他尼(bumetanide)、氨苯喋啶(triamterene)、氨氯吡脒(amiloride)和螺內(nèi)酯(spironolactone)；(23)內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(ECE)抑制劑，如膦酰二肽(phosphoramidon)；(24)酶，如L-天冬酰胺酶；(25)因子VIIa抑制劑和因子Xa抑制劑；(26)法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移抑制劑；(27)纖維酸酯；(28)生長因子抑制劑，如PDGF活性調(diào)節(jié)劑；(29)生長激素促分泌物；(30)HMG CoA還原酶抑制劑，如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、NK-104(還稱為伊伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)或尼貝伐他汀(nisbastatin))和ZD-4522(還稱為羅素他汀(rosuvastatin)、阿伐他汀(atavastatin)或維沙他汀(visastatin))；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；(31)激素劑，如糖皮質(zhì)激素(例如可的松(cortisone))、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕酮和促黃體荷爾蒙釋放荷爾蒙拮抗劑，和乙酸奧曲肽(octreotide acetate)；(32)免疫抑制劑；(33)鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，如螺內(nèi)酯和依普利酮(eplerenone)；(34)微管瓦解劑，如海鞘素(ecteinascidins)；(35)微管穩(wěn)定劑，如紫杉醇(pacitaxel)、多西他賽(docetaxel)和埃博霉素A-F(epothilones A-F)；(36)MTP抑制劑；(37)煙酸；(38)磷酸二酯酶抑制劑，如PDE III抑制劑(例如西洛他唑(cilostazol))和PDE V抑制劑(例如西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)和伐地那非(vardenafil))；(39)植物衍生產(chǎn)物，如長春花生物堿(vinca alkaloids)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)和紫杉烷(taxanes)；(40)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(41)鉑配位絡合物，如順鉑(cisplatin)、賽特鉑(satraplatin)和卡鉑(carboplatin)；(42)鉀離子通道開放劑；(43)戊烯基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移抑制劑；(44)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑；(45)腎素抑制劑；(46)角鯊烯合成酶抑制劑；(47)類固醇，如醛固酮(aldosterone)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松(betamethasone)、乙酸去氧皮質(zhì)酮(deoxycorticosterone acetate)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氫化可的松(hydrocortisone)(皮質(zhì)醇)、潑尼龍(prednisolone)、強的松(prednisone)、甲基潑尼龍、地塞米松(dexamethasone)和曲安西龍(triamcinolone)；(48)TNF-α抑制劑，如替尼達普(tenidap)；(49)凝血酶抑制劑，如水蛭素；(50)溶栓劑，如阿尼普酶(anistreplase)、瑞替普酶(reteplase)、替奈普酶(tenecteplase)、組織纖維蛋白溶酶原活化因子(tPA)、重組型tPA、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原和茴酰化纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑復合物(APSAC)；(51)血栓素受體拮抗劑，如伊非曲班(ifetroban)；(52)拓撲異構(gòu)酶抑制劑；(53)血管肽酶抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)，如奧馬曲拉(omapatrilat)和吉莫曲拉(gemopatrilat)；和(54)其它雜項藥劑，如羥基尿素、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)和金化合物。

在某些實施例中，可與本文中提供的化合物組合使用的其它療法包括(但不限于)手術(shù)、內(nèi)分泌療法、生物反應調(diào)節(jié)劑(例如干擾素、白細胞間介素和腫瘤壞死因子(TNF))、高溫和超低溫療法，和用于緩解任何副作用的藥劑(例如止吐藥)。

在某些實施例中，可與本文中提供的化合物組合使用的其它治療劑包括(但不限于)烷化藥物(雙氯乙基甲胺、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、美法侖(melphalan)和異環(huán)磷酰胺)、抗代謝物(阿糖胞苷(cytarabine)，還稱為胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)或Ara-C)、HDAC(高劑量阿糖胞苷)和甲氨喋呤)、嘌呤拮抗劑和嘧啶拮抗劑(6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷(cytarbine)和吉西他濱(gemcitabine))、紡錘體抑制劑(長春堿(vinblastine)、長春新堿(vincristine)和長春瑞賓(vinorelbine))、足葉草毒素(依托泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)和拓樸替康(topotecan))、抗生素(道諾霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、博萊霉素(bleomycin)和絲裂霉素)、亞硝基脲(卡莫司汀(carmustine)和洛莫司汀(lomustine))、酶(天冬酰胺酶)和激素(他莫昔芬(tamoxifen)、亮丙立德(leuprolide)、氟他氨(flutamide)和甲地孕酮(megestrol))、伊馬替尼(imatinib)、阿德力霉素(adriamycin)、地塞米松(dexamethasone)和環(huán)磷酰胺。關(guān)于最新癌癥療法的更全面論述；參見http://www.nci.nih.gov/，http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm上FDA批準的腫瘤學藥物的清單，和默克診療手冊(The Merck Manual),第十七版1999，其全部內(nèi)容以引用的方式并入本文中。

在另一實施例中，本文中提供的方法包含投與本文中提供的化合物，例如式I化合物，或其對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、兩種或兩種以上非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體，或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前藥，以及投與一或多種選自以下的化學治療劑和/或療法：烷基化劑(例如順鉑、卡鉑)；抗代謝物(例如甲氨喋呤和5-FU)；抗腫瘤抗生素(例如阿霉素(adriamymycin)和博萊霉素)；抗腫瘤蔬菜生物堿(例如紫杉醇和依托泊苷)；抗腫瘤激素(例如地塞米松和他莫昔芬)；抗腫瘤免疫藥劑(例如干擾素α、β和γ)；放射療法；和手術(shù)。在某些實施例中，在投與本文中提供的化合物之前、期間或之后投與個體一或多種化學治療劑和/或療法。

這類其它藥劑或藥物可通過其常用途徑和量與本文中提供的化合物(例如式I化合物)，或其對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、兩種或兩種以上非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前藥同時或依序投與。當本文中提供的化合物與一或多種其它藥物同時使用時，可使用(但非必需)含有除本文中提供的化合物以外的這類其它藥物的醫(yī)藥組合物。因此，本文中提供的醫(yī)藥組合物包括除本文中提供的化合物以外還含有一或多種其它活性成分或治療劑的組合物。

本文中提供的化合物與第二活性成分的重量比可變化，且將視每個成分的有效劑量而定。通常，將使用每個成分的有效劑量。因此，舉例來說，當本文中提供的化合物與NSAID組合時，化合物與NSAID的重量比可在約1,000:1到約1:1,000，或約200:1到約1:200范圍內(nèi)。本文中提供的化合物與其它活性成分的組合通常還將在前述范圍內(nèi)，但在各種情況下，應使用每個活性成分的有效劑量。

本文中提供的化合物還可使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的封裝材料以制品形式提供。參見例如美國專利第5,323,907號；第5,052,558號；和第5,033,252號。醫(yī)藥封裝材料的實例包括(但不限于)泡殼包裝、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器和適合于所選擇的調(diào)配物和預期投藥和治療模式的任何封裝材料。

本文還提供當醫(yī)學從業(yè)者使用時可簡化向個體投與適量活性成分的套組。在某些實施例中，本文中提供的套組包括本文中提供的化合物的容器和劑型，例如式I化合物，或其對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、兩種或兩種以上非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在某些實施例中，套組包括容器，其包含本文中提供的化合物的劑型，例如式I化合物，或其對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、兩種或兩種以上非對映異構(gòu)體的混合物或同位素變異體；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前藥；容器中包含一或多種本文中所描述的其它治療劑。

本文中提供的套組可進一步包括用于投與活性成分的裝置。這類裝置的實例包括(但不限于)注射器、無針注射器滴液袋、貼片和吸入器。本文中提供的套組還可包括用于投與活性成分的保險套。

本文中提供的套組可進一步包括可用于投與一或多種活性成分的醫(yī)藥學上可接受的媒劑。舉例來說，若活性成分以必須經(jīng)復原以用于非經(jīng)腸投藥的固體形式提供，則套組可包含適合媒劑的密封容器，其中活性成分可溶解以形成適用于非經(jīng)腸投藥的不含微粒的無菌溶液。醫(yī)藥學上可接受的媒劑的實例包括(但不限于)：水性媒劑，包括(但不限于)注射用水USP、氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化鈉注射液，和乳酸林格氏注射液；水可混溶性媒劑，包括(但不限于)乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性媒劑，包括(但不限于)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯和苯甲酸苯甲酯。

將由以下非限制性實例進一步理解本發(fā)明。

實例

如本文所使用，無論是否具體地定義特定縮寫，這些方法、方案和實例中所使用的符號和慣例皆與當代科學文獻(例如美國化學會志(Journal of the American Chemical Society)或生物化學雜志(Journal of Biological Chemistry))中所使用一致。具體來說但非限制性，實例和整個本說明書中可使用以下縮寫：g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；L(升)；mM(毫摩爾)；μM(微摩爾)；Hz(赫茲)；MHz(兆赫茲)；mmol(毫摩爾)；eq.(當量)；hr或hrs(小時)；min(分鐘)；MS(質(zhì)譜)；NMR(核磁共振)；ESI(電噴霧電離)；HPLC(高效液相色譜或高壓液相色譜)；ACN(乙腈)；CDCl₃(氘化氯仿)；DCM(二氯甲烷)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基甲酰胺)；DMSO-d₆(氘化二甲基甲酰胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；Et₂O(乙醚)；EtOH(乙醇)；MeOH(甲醇)；PE(石油醚)；THF(四氫呋喃)；DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)；TEA(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；BOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-(二甲氨基)-鏻)；HATU(六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲脲)；TBTU(四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲脲)；DIPC(1,3-二異丙基碳化二亞胺)；Me(甲基)；Et(乙基)；iPr(異丙基)；tBu(叔丁基)；Boc(叔丁氧基羰基)；Bn(苯甲基)；Ph(苯基)；和AcO(乙酸)。

使用KINETEX^TM逆相管柱(5μM XB-C18-100，50×4.6mm；菲羅門(Phenomenex)，00B-4605-E0)，用與作為質(zhì)量檢測器的Waters micromass ZQ 4000(MAA050型)和作為UV-可見光檢測器的Waters 2487UV偶合的Waters HPLC 2790進行HPLC-MS分析。移動相為溶離劑A(水，0.05％TFA)和溶離劑B(CH₃OH，0.05％TFA)。HPLC以1mL/min通過10％B到90％B的線性梯度進行8分鐘，接著以90％B等度進行2分鐘，總進行時間為10分鐘。

對于所有以下實例，可使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的標準處理和純化方法。除非另有指示，否則所有溫度皆以℃(攝氏度)表示。除非另外說明，否則所有反應在室溫下進行。本文中的合成方法意圖經(jīng)由特定實例的用途例示可適用的化學方法且不指示本發(fā)明的范圍。

實例1A

細胞增殖分析法

使用細胞增殖分析法測定測試化合物的生物活性。使用A431人類表皮樣癌瘤細胞(ATCC)和人類表皮角質(zhì)細胞、新生或HEKn細胞(ATCC)測定針對野生型ERBB1的活性。使用HCC827人類NSCLC腺癌細胞(ATCC)(其在外顯子19中具有E746-A759的缺失)測定針對突變型ERBB1的活性。使用H1975人類NSCLC腺癌細胞(ATCC)(其具有順應L858R突變的T790M突變)測定針對抗藥性突變型ERBB1的活性。

A431細胞在補充有10％FBS(龍沙公司(Lonza))、1％青霉素-鏈霉素和2mM谷氨酰胺(英威公司(Invitrogen))的DMEM(英威公司)中生長。HEKn細胞在補充有HKGS(英威公司)的(英威公司)中生長。HCC827和H1975在補充有10％FBS(龍沙公司)、1％青霉素-鏈霉素和2mM谷氨酰胺(英威公司)的RPMI1640中培養(yǎng)。細胞在潮濕細胞培養(yǎng)箱中于37℃和5％CO₂下保持和繁殖。保藏來自上一代的細胞的等分試樣以用于液氮儲存。細胞的冷凍小瓶在37℃水浴下解凍。將細胞旋轉(zhuǎn)以移除冷凍培養(yǎng)基。新復活的冷凍細胞在培養(yǎng)物中適應10天，隨后用于化合物測試。用于分析法的細胞不超過20次繼代培養(yǎng)或在培養(yǎng)物中不超過3個月。

測試化合物溶解于二甲基甲酰胺(DMSO)中且在測試之前在-20℃下儲存。對于細胞增殖分析法，細胞在96孔板(克斯特公司(Costar)，3917)中以不同數(shù)目接種：A431細胞以2,000個細胞/孔接種，HEKn、HCC827和H1975以1,000個細胞/孔接種。細胞置放于培養(yǎng)箱中過夜。第二天，向細胞添加含測試化合物的DMSO且重新置放于培養(yǎng)箱中保持72小時。同時，通過(Codex BioSolutions)測量化合物處理的時間0(T0)時的細胞數(shù)目。在化合物處理結(jié)束時，通過EnerCount再次測量細胞數(shù)目作為T72值。由0.1％DMSO處理來記錄未經(jīng)處理的對照物(Ctrl)的細胞數(shù)目。通過式:(1-(T72-T0)/(Ctrl-T0))×100計算測試化合物的生長抑制百分比。使用GraphPad Prism，使用非線性S形曲線擬合由10點劑量反應生長抑制測定GI₅₀，即抑制細胞生長達50％的化合物濃度。

結(jié)果概述于表1和2中，其中A表示不超過500nM的值，B表示超過500nM但不超過1μM的值，C表示超過1μM但不超過5μM的值，且D表示超過5μM的值；且其中A'表示超過10的比率，B'表示不超過10但不小于5的比率，C'表示不超過5但不小于2的比率，且D'表示不超過2的比率。

表1.細胞增殖的抑制

表2.選擇性

實例1

合成(R)-3-(2-氨基-7,8-二氫-1H-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-d]咪唑-1-基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯5

(R)-3-(2-氨基-7,8-二氫-1H-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-d]咪唑-1-基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯5的合成展示于方案1中。

5-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯1。向3-氟苯-1,2-二醇(25.0g，195mmol)和K₂CO₃(81.0g，585mmol)于DMF(150mL)中的混合物中添加1,2-二溴乙烷(33.6ml,390mmol)。在110℃的溫度下攪拌過夜之后，將反應混合物倒入水(500mL)中，用EtOAc(3×500mL)萃取。合并的萃取物用水、鹽水洗滌，經(jīng)無水Na₂SO₄干燥且在減壓下濃縮，且用PE/EtOAc(40:1)通過硅膠管柱色譜純化，得到化合物1。

5-氟-6-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯2。在0℃下向85％HNO₃(100mL)的溶液中逐份添加5-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯1(20.0g，130mmol)。在0℃下攪拌30分鐘之后，將反應混合物倒在冰水(800mL)上，用EtOAc(3×500mL)萃取。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na₂SO₄干燥且在減壓下蒸發(fā)，且用PE/DCM(4:1)通過硅膠管柱色譜純化，得到化合物2(18.9％產(chǎn)率，4.88g)。

方案1

(R)-3-((6-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)氨基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯3。向5-氟-6-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯2(1.2g，6.03mmol)于無水N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(15mL)中的溶液中添加(R)-3-氨基氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.35g，6.33mmol)和DIPEA(1.5mL)。在120℃下攪拌過夜之后，反應混合物冷卻到室溫且添加水(200mL)。反應混合物用EtOAc(200mL×3)萃取。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na₂SO₄干燥，在減壓下蒸發(fā)且用PE/EtOAc(5:1)通過硅膠管柱純化，得到化合物3(97％產(chǎn)率，2.3g)。

(R)-3-((6-氨基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)氨基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯4。在氮氣氛圍下向(R)-3-(6-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-基氨基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯3(2.3g，5.85mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加10％Pd/c(400mg)。在氫氣氛圍下，在室溫下攪拌反應混合物過夜。經(jīng)由硅藻土墊濾出催化劑且在真空中濃縮濾液，得到化合物4(94.3％產(chǎn)率，2.0g)，其未經(jīng)進一步純化即直接用于下一步驟中。

(R)-3-(2-氨基-7,8-二氫-1H-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-d]咪唑-1-基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯5。向(R)-3-(6-氨基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-基氨基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯4(2.1g，5.78mmol)于50mL MeOH/ACN/H₂O(3:1:1)中的溶液中添加BrCN(1.05g)。在50℃下攪拌過夜之后，反應混合物在真空中濃縮且用DCM/MeOH(45:1)通過硅膠管柱純化殘余物，得到化合物5(93.5％產(chǎn)率，2.1g)。C₂₀H₂₈N₄O₄的MS觀測值(M+H⁺)：389.30；HPLC滯留時間：3.59分鐘。

實例2

合成(R)-N-(1-(1-丙烯?；s環(huán)庚烷-3-基)-7,8-二氫-1H-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)-2-甲基異煙堿酰胺C1

(R)-N-(1-(1-丙烯酰基氮雜環(huán)庚烷-3-基)-7,8-二氫-1H-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)-2-甲基異煙堿酰胺C1的合成展示于方案2中。

方案2

(R)-3-(2-(2-甲基異煙堿酰胺基)-7,8-二氫-1H-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-d]咪唑-1-基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯6。2-甲基異煙堿酸(0.050g，0.036mmol)和HATU(0.150g，0.040mmol)溶解于DMF混合物(4mL)中，接著添加10摩爾百分比的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和DIPEA(0.18mL，1mmol)。攪拌反應混合物10分鐘，隨后添加到(R)-3-(2-氨基-7,8-二氫-1H-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-d]咪唑-1-基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯5(0.130g，0.033mmol)于DMF(1mL)中的溶液中。在攪拌一小時之后，從反應物去除溶劑。殘余物溶解于EtOAc(200mL)中。有機溶液用飽和NaHCO₃(10mL)、鹽水(40mL)洗滌，經(jīng)無水Na₂SO₄干燥且在真空下濃縮。通過硅膠管柱(含0-2％甲醇的DCM)純化所得殘余物，得到(R)-3-(2-(2-甲基異煙堿酰胺基)-7,8-二氫-1H-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-d]咪唑-1-基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯6(83％產(chǎn)率，0.139g)。

(R)-N-(1-(氮雜環(huán)庚烷-3-基)-7,8-二氫-1H-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)-2-甲基異煙堿酰胺7。(R)-3-(2-(2-甲基異煙堿酰胺基)-7,8-二氫-1H-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-d]咪唑-1-基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯6(139mg，0.027mmol)溶解于DCM(2mL)中。添加三氟乙酸(1.0mL)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。去除溶劑。所得殘余物溶解于50mL DCM中且用飽和NaHCO₃(15mL)、鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)無水Na₂SO₄干燥且濃縮，得到(R)-N-(1-(氮雜環(huán)庚烷-3-基)-7,8-二氫-1H-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)-2-甲基異煙堿酰胺7(91％產(chǎn)率，100mg)。

(R)-N-(1-(1-丙烯酰基氮雜環(huán)庚烷-3-基)-7,8-二氫-1H-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)-2-甲基異煙堿酰胺C1。丙烯酸(0.25mmol，24mg)和HATU(94mg，0.25mmol)在DMF(8mL)中混合，接著添加DMAP(0.022mmol，4mg)和DIPEA(0.6mmol，0.1mL)。在攪拌5分鐘之后，將混合物添加到(R)-N-(1-(氮雜環(huán)庚烷-3-基)-7,8-二氫-1H-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)-2-甲基異煙堿酰胺7(91mg，0.22mmol)于DMF(1mL)中的溶液中。反應混合物進一步攪拌過夜且接著用DCM(60mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)和水(10mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥且濃縮。用含1-10％MeOH的DCM通過硅膠管柱純化所得殘余物，得到(R)-N-(1-(1-丙烯酰基氮雜環(huán)庚烷-3-基)-7,8-二氫-1H-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)-2-甲基異煙堿酰胺C1(27％產(chǎn)率，25mg)。C₂₅H₂₇N₅O₄的MS計算值：460.7(M-H^-)；HPLC滯留時間：2.34分鐘。

實例3

合成(R)-N-(1-(1-丙烯?；s環(huán)庚烷-3-基)-7,8-二氫-1H-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)異煙堿酰胺B1

根據(jù)如實例2中描述的程序合成(R)-N-(1-(1-丙烯酰基氮雜環(huán)庚烷-3-基)-7,8-二氫-1H-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)異煙堿酰胺B1。C₂₅H₂₄F₃N₅O₄的MS計算值：514.8(M-H^-)；HPLC滯留時間：2.55分鐘。

實例4

合成(R)-N-(1-(1-丙烯?；s環(huán)庚烷-3-基)-7,8-二氫-1H-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)-2-甲氧基異煙堿酰胺C2

根據(jù)如實例2中描述的程序合成(R)-N-(1-(1-丙烯?；s環(huán)庚烷-3-基)-7,8-二氫-1H-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)-2-甲氧基異煙堿酰胺C2。C₂₅H₂₇N₅O₅的MS計算值：476.6(M-H^-)；HPLC滯留時間：2.78分鐘。

實例5

合成(R,E)-N-(1-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯?；?氮雜環(huán)庚烷-3-基)-7,8-二氫-1H-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)異煙堿酰胺C3

根據(jù)如實例2中描述的程序合成(R,E)-N-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)氮雜環(huán)庚烷-3-基)-7,8-二氫-1H-[1,4]二氧雜環(huán)己烯并[2',3':3,4]苯并[1,2-d]咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)異煙堿酰胺C3。C₂₈H₃₁F₃N₆O₄的MS計算值：571.5(M-H^-)；HPLC滯留時間：2.10分鐘。

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提供上文闡述的實例以向所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員提供程度制備和使用所主張的實施例的全部公開內(nèi)容和說明，且不意圖限制本文中所披露的范圍。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可顯而易見的變化意圖屬于以下權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。本說明書中所引用的所有公開案、專利和專利申請案皆以引用的方式并入本文中，如同每個這類公開案、專利或?qū)＠暾埌柑囟ǖ厍覀€別地指示以引用的方式并入一般。