本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，具體的說(shuō)是涉及一種阿伐那非原料藥的制備方法。

背景技術(shù)：

阿伐那非(Avanafil)是由日本田邊三菱制藥株式會(huì)社授權(quán)美國(guó)Vivus公司開(kāi)發(fā)的用于治療男性勃起功能障礙的藥物，于2012年4月27日經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，商品名為Stendra。該藥是一種口服速效的高選擇性磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制劑。

阿伐那非為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，無(wú)特殊氣味。本品在冰醋酸中易容，在0.1mol/L鹽酸溶液中溶解，在乙醇中微溶，在水中不溶。阿伐那非CAS：330784-47-9，手性中心：一個(gè)，分子式：C₂₃H₂₆ClN₇O₃，分子量：483.95，熔點(diǎn)160℃-165℃，結(jié)構(gòu)式如式I所示：

阿伐那非的合成方法較多，中國(guó)專(zhuān)利CN104003981A公開(kāi)了一種路線較短、各步反應(yīng)較為常規(guī)的合成路線，但是該專(zhuān)利技術(shù)中缺少針對(duì)各步反應(yīng)的檢測(cè)方法，以及各步成品的檢測(cè)方法。在工業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中，各步產(chǎn)品需要達(dá)到一定的純度要求才能夠進(jìn)行下一步反應(yīng)，否則會(huì)影響后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)物的品質(zhì)，對(duì)純化過(guò)程帶來(lái)較大麻煩。

專(zhuān)利CN104003981A雖然公開(kāi)了具體的反應(yīng)過(guò)程以及純化手段，但是并未公開(kāi)如何檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程的方法，反應(yīng)進(jìn)程合適終止并無(wú)確切依據(jù)，同時(shí)各步的中間產(chǎn)物純度也未披露，這種工藝方法只能適用于實(shí)驗(yàn)室研究，而真正應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)還缺少成熟條件。目前，關(guān)于阿伐那非原料藥合成過(guò)程中質(zhì)量分析和控制方法國(guó)內(nèi)尚未有過(guò)相關(guān)報(bào)道，特別是針對(duì)專(zhuān)利CN104003981A合成路線的質(zhì)量分析和控制方法。除此之外，該專(zhuān)利在純化手段上存在不足，無(wú)法最大限度提高中間產(chǎn)物和終產(chǎn)品的純度。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種阿伐那非原料藥的制備方法，使得該制備方法中增加對(duì)中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物阿伐那非的質(zhì)量監(jiān)測(cè)方法和分析方法，利于工業(yè)化生產(chǎn)中的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和控制。

本發(fā)明的另一種目的在于提供一種阿伐那非原料藥的制備方法，使得該制備方法對(duì)中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物的純化工藝得到優(yōu)化改進(jìn)，提高純化后的純度。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種阿伐那非原料藥的制備方法，，包括：

步驟1、2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-羧酸乙酯嘧啶經(jīng)氧化反應(yīng)得到2-甲亞砜基-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-羧酸乙酯嘧啶粗品，然后純化產(chǎn)物；

步驟2、步驟1純化后的產(chǎn)物2-甲亞砜基-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-羧酸乙酯嘧啶，在縛酸劑存在的條件下，與L-脯氨醇進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-甲酸乙酯嘧啶粗品，然后純化產(chǎn)物；

步驟3、步驟(2)純化后的產(chǎn)物(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-甲酸乙酯嘧啶，在堿性條件下，經(jīng)水解得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-嘧啶甲酸粗品，然后純化產(chǎn)物；

步驟4、步驟(3)純化后的產(chǎn)物(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-嘧啶甲酸，在堿性條件及活化劑、縮合劑、催化劑存在的條件下進(jìn)行酰胺化，得到最終產(chǎn)品(S)-2-[2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]-4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-5-[N-(2嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶，即阿伐那非粗品，然后純化終產(chǎn)物；

其中，步驟1-4反應(yīng)均以HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)和對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行質(zhì)量分析，HPLC以十八烷基硅烷鍵和硅膠為填充劑，以醋酸銨溶液-甲醇或甲醇-水為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)265nm，柱溫30-35℃，流速0.5-1.0ml/min。

針對(duì)該反應(yīng)路線尚無(wú)中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物的反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法以及質(zhì)量分析方法的缺陷，本發(fā)明提供了一套監(jiān)測(cè)和分析方法，可以在進(jìn)行工業(yè)化大生產(chǎn)時(shí)可以進(jìn)行有效控制，保證得到合格產(chǎn)品。

其中，作為優(yōu)選，所述步驟1和步驟2中HPLC以0.3-0.5％醋酸銨溶液-甲醇或甲醇-水為流動(dòng)相，在檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)時(shí)0.3-0.5％醋酸銨溶液與甲醇的體積比為20:80，甲醇和水的體積比為70:30；在對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行質(zhì)量分析時(shí)，0.3-0.5％醋酸銨溶液與甲醇的體積比為30:70，甲醇和水的體積比為70:30。

作為優(yōu)選，所述步驟3中HPLC以0.3-0.5％醋酸銨溶液-甲醇流動(dòng)相，在檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)時(shí)0.3-0.5％醋酸銨溶液與甲醇的體積比為30:70；在對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行質(zhì)量分析時(shí)，0.3-0.5％醋酸銨溶液與甲醇的體積比為35:65。

作為優(yōu)選，所述步驟4中HPLC以0.3-0.5％醋酸銨溶液-甲醇或甲醇-水為流動(dòng)相，在檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)和對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行質(zhì)量分析時(shí)0.3-0.5％醋酸銨溶液與甲醇的體積比均為30:70，甲醇和水的體積比均為70:30。

在上述基礎(chǔ)上，本發(fā)明還對(duì)各中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物的純化方法進(jìn)行了調(diào)整優(yōu)化，提高了純化后的產(chǎn)物的純度。

作為優(yōu)選，步驟1所述純化為：

將2-甲亞砜基-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-羧酸乙酯嘧啶粗品用碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，靜置分層，將有機(jī)相加入氯化鈉溶液洗滌，靜置分層，將有機(jī)相加入純化水洗滌，靜置分層，收集有機(jī)相干燥，過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾液減壓濃縮，得到油狀物產(chǎn)物，即為純化后的2-甲亞砜基-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-羧酸乙酯嘧啶。

作為優(yōu)選，步驟2所述純化為：

(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-甲酸乙酯嘧啶粗品加入碳酸氫鈉溶液攪拌均勻靜置分層，下層有機(jī)相用氯化鈉溶液洗滌，再用純化水洗滌，靜置分層，將有機(jī)相干燥，過(guò)濾濃縮，然后加入甲基叔丁基醚加熱回流，過(guò)濾，濾液攪拌緩慢冷至0±5℃析晶，過(guò)濾得白色粉末；

用二氯甲烷溶解所述白色粉末，然后柱層析，柱層析溶劑洗滌后合并有機(jī)相濃縮，加入重結(jié)晶溶劑加熱溶解，緩慢降溫至0±5℃，攪拌結(jié)晶，過(guò)濾，得白色粉末，即為純化后的(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-甲酸乙酯嘧啶。

其中，所述柱層析優(yōu)選以硅膠，氧化鋁，聚酰胺或硅藻土為填充料所述柱層析溶劑優(yōu)選為二氯甲烷，三氯甲烷，二溴甲烷，二氯乙烷，四氫呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，丙酮，乙酸乙酯，石油醚等中的一種或兩種以上；所述重結(jié)晶溶劑優(yōu)選為乙醚，丁醚，二丁醚，正丁醚，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，石油醚，正己烷等中的一種或兩種以上。

作為優(yōu)選，步驟3所述純化為：

將(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-嘧啶甲酸粗品過(guò)濾，濾液降溫到25±5℃，緩慢加入酸溶液，控制溫度在30±5℃，至體系pH<3，然后攪拌過(guò)濾，所得固體用純化水打漿，過(guò)濾，然后加入溶劑回流，熱過(guò)濾得到白色粉末，減壓干燥，得到純化后的(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-嘧啶甲酸。

其中，所述酸溶液優(yōu)選為稀鹽酸，稀硫酸，醋酸，醋酸鈉，磷酸，硼酸，檸檬酸溶液中的一種或兩種以上；所述溶劑優(yōu)選為甲醇，乙醇，乙酸乙酯，石油醚等中的一種或兩種以上。

作為優(yōu)選，步驟4所述純化為：

向阿伐那非粗品中加入乙酸乙酯，攪拌均勻，緩慢加入純化水，反應(yīng)體系緩慢升溫至25±5℃，加料完畢后攪拌，過(guò)濾；濾餅加純化水打漿，過(guò)濾，固體用甲醇回流溶解后，緩慢降溫至0-10℃，攪拌結(jié)晶，過(guò)濾，壓干燥得到純化后的阿伐那非。

經(jīng)過(guò)本發(fā)明改進(jìn)后的純化方法純化后，步驟1中的產(chǎn)物可達(dá)到98％以上純度，步驟2中產(chǎn)物純度不低于98％，步驟3中產(chǎn)物不低于99.5％，步驟4中最終產(chǎn)物單雜不大于0.1％，總雜不超過(guò)0.4％，純度大于99.6％；而現(xiàn)有專(zhuān)利CN104003981A各步產(chǎn)物的純度均低于本發(fā)明。

由以上技術(shù)方案可知，本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有阿伐那非制備方法缺少監(jiān)測(cè)和分析方法的問(wèn)題，提供了一套行之有效的監(jiān)控和檢測(cè)方法，能夠有效控制中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物的品質(zhì)，同時(shí)經(jīng)過(guò)調(diào)整后的各步純化方法使得中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物的純度達(dá)到較高水平，特別適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1所示為本發(fā)明步驟1反應(yīng)監(jiān)測(cè)HPLC譜圖；

圖2所示為本發(fā)明步驟1和步驟2反應(yīng)監(jiān)測(cè)HPLC譜圖；

圖3所示為本發(fā)明步驟2反應(yīng)監(jiān)測(cè)HPLC譜圖；

圖4所示為本發(fā)明步驟2產(chǎn)物分析HPLC譜圖；

圖5所示為本發(fā)明步驟3反應(yīng)監(jiān)測(cè)HPLC譜圖；

圖6所示為本發(fā)明步驟3產(chǎn)物分析HPLC譜圖；

圖7所示為本發(fā)明步驟4反應(yīng)監(jiān)測(cè)HPLC譜圖；

圖8所示為本發(fā)明步驟4產(chǎn)物分析HPLC譜圖；

圖9所示為本發(fā)明步驟4產(chǎn)物分析HPLC譜圖；

圖10所示為本發(fā)明步驟1產(chǎn)物核磁譜圖；

圖11所示為本發(fā)明步驟2產(chǎn)物核磁譜圖；

圖12所示為本發(fā)明步驟3產(chǎn)物核磁譜圖；

圖13所示為本發(fā)明步驟4產(chǎn)物核磁譜圖；

圖14所示為本發(fā)明反應(yīng)歷程圖。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明實(shí)施例公開(kāi)了一種阿伐那非原料藥的制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類(lèi)似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，它們都被視為包括在本發(fā)明內(nèi)。本發(fā)明所述一種阿伐那非原料藥的制備方法已通過(guò)較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的制備方法進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。

本發(fā)明制備阿伐那非過(guò)程參見(jiàn)圖1，具體的反應(yīng)過(guò)程也可參照專(zhuān)利CN104003981A中的反應(yīng)方程式I以及實(shí)施例1，本發(fā)明中大體流程如下

1)中間體-MI，2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-羧酸乙酯嘧啶經(jīng)氧化反應(yīng)得到中間體-MⅡ，2-甲亞砜基-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-羧酸乙酯嘧啶，過(guò)程中以HPLC作為反應(yīng)終點(diǎn)監(jiān)測(cè)，中間體-MⅡ可不作為成品進(jìn)行檢測(cè)，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)；

2)中間體-MⅡ，2-甲亞砜基-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-羧酸乙酯嘧啶在縛酸劑存在的條件下，與L-脯氨醇進(jìn)行縮合反應(yīng)，過(guò)程中以HPLC作為反應(yīng)終點(diǎn)監(jiān)測(cè)，反應(yīng)結(jié)束，柱層析進(jìn)行除雜，再進(jìn)行溶劑重結(jié)晶，得到中間體-MⅢ，(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-甲酸乙酯嘧啶；

3)中間體-MⅢ，(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-甲酸乙酯嘧啶，在堿性條件下，經(jīng)水解得到中間體-MⅣ，過(guò)程中以HPLC作為反應(yīng)終點(diǎn)監(jiān)測(cè)，(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-嘧啶甲酸；

4)中間體-MⅣ，(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-嘧啶甲酸，在堿性條件及活化劑、縮合劑、催化劑存在的條件下進(jìn)行酰胺化，過(guò)程中以HPLC作為反應(yīng)終點(diǎn)監(jiān)測(cè)，得到最終產(chǎn)品AV，(S)-2-[2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]-4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-5-[N-(2嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶，即阿伐那非成品。

在本發(fā)明制備方法中，步驟1中2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-羧酸乙酯嘧啶與氧化劑間氯過(guò)氧苯甲酸(m-CPBA)，過(guò)氧化氫，過(guò)氧乙酸，過(guò)氧苯甲酰，過(guò)氧化二苯甲酰等一種或幾種反應(yīng)，投料量為0.55-0.65倍，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，二溴甲烷，二氯乙烷，四氫呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，丙酮等，反應(yīng)溫度為-10-0℃，反應(yīng)時(shí)間為2-5小時(shí)，攪拌轉(zhuǎn)速為150-200rpm，得到2-甲亞砜基-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-羧酸乙酯嘧啶，收率范圍：100％-110％；

步驟2中2-甲亞砜基-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-羧酸乙酯嘧啶在有縛酸劑的存在下，縛酸劑為三乙胺，二乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，甲醇鈉，乙醇鈉，氫化鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，吡啶等中的一種或幾種，與L-脯氨醇進(jìn)行縮合，投料量為0.30-0.40倍，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，二溴甲烷，二氯乙烷，四氫呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，丙酮等，反應(yīng)溫度為20-30℃，反應(yīng)時(shí)間為5.5-6小時(shí)，攪拌轉(zhuǎn)速為150-200rpm，析晶溫度為-5-5℃，析晶體時(shí)間為2-4小時(shí)，柱層析填充料為硅膠，氧化鋁，聚酰胺，硅藻土等，柱層析溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，二溴甲烷，二氯乙烷，四氫呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，丙酮，乙酸乙酯，石油醚等中的一種或幾種，重結(jié)晶溶劑為乙醚，丁醚，二丁醚，正丁醚，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，石油醚，正己烷等中的一種或幾種，得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-甲酸乙酯嘧啶，收率范圍：45％-70％；

步驟1所得產(chǎn)物2-甲亞砜基-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-羧酸乙酯嘧啶為黏稠液體，不進(jìn)行固化，蒸除部分溶劑后即可繼續(xù)反應(yīng)；步驟1和步驟2可將反應(yīng)合并為一個(gè)步驟連續(xù)反應(yīng)；

所述步驟3中(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-甲酸乙酯嘧啶在堿性條件下為，二乙胺，三乙胺，二異丙基基乙胺，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，吡啶等中的一種或幾種進(jìn)行水解，投料量為1.3-2.0倍，反應(yīng)溶劑為二甲亞砜，丙酮，二氯甲烷，四氫呋喃等，反應(yīng)溫度為25-35℃，反應(yīng)時(shí)間為2.5-3.5小時(shí)，攪拌轉(zhuǎn)速為200-250rpm，調(diào)pH值所用酸為稀鹽酸，稀硫酸，醋酸，醋酸鈉，磷酸，硼酸，檸檬酸等中的一種或幾種，調(diào)pH<3，回流的溶劑為甲醇，乙醇，乙酸乙酯，石油醚等中的一種或幾種，回流時(shí)間為2-6小時(shí)，得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-嘧啶甲酸，收率范圍：80％-100％；

步驟4中(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-嘧啶甲酸；在堿性條件下為二乙胺，三乙胺，二異丙基基乙胺，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，吡啶一種或幾種，投料量為1-1.3倍，催化劑為1-羥基苯并三唑(HOBT)，投料量0.4-0.7倍，氨甲基嘧啶甲磺酸鹽，投料量為0.6-0.8倍，縮合劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，投料量為0.5-0.7倍，反應(yīng)溶劑二甲亞砜，丙酮，二氯甲烷，四氫呋喃，N,N-二甲基甲酰胺等，反應(yīng)溫度為20-30℃，反應(yīng)時(shí)間為12-36小時(shí)，攪拌轉(zhuǎn)速為150-200rpm，結(jié)晶溶劑為甲醇，析晶體溫度為0-10℃，析晶時(shí)間為15小時(shí)以上，得到(S)-2-[2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]-4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-5-[N-(2嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶，即阿伐那非原料成品，收率范圍：50％-80％。

本發(fā)明中的中間體-MI為現(xiàn)有已知化合物，可按照如下反應(yīng)歷程制備：

此外，本發(fā)明三廢對(duì)環(huán)境友好，反應(yīng)中諸多溶劑均可回收再利用，如各反應(yīng)溶劑回收可利用超重力精餾設(shè)備，步驟1中的二氯甲烷可回收再利用，步驟2中的過(guò)柱所用二氯甲烷及重結(jié)晶所用的甲基叔丁基醚可回收再利用，步驟3中的打漿的乙醇可回收再利用，步驟4中重結(jié)晶的甲醇可回收再利用等。

以下就本發(fā)明所提供的一種阿伐那非原料藥的制備方法做進(jìn)一步說(shuō)明。

實(shí)施例1：2-甲亞砜基-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-羧酸乙酯嘧啶的制備

將2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-羧酸乙酯嘧啶(中間體-MI，圖1，保留時(shí)間16.671)12.0Kg和二氯甲烷134.0Kg加入反應(yīng)釜，攪拌，溶解；控制反應(yīng)溫度為-5±5℃，緩慢加入m-CPBA6.9Kg和178.0Kg的二氯甲烷溶液；加料完畢后，以0.3％醋酸銨溶液-甲醇(20:80)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)265nm；柱溫：30℃，流速：1.0ml/min，HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。(無(wú)中間體-MI峰時(shí)，視為反應(yīng)完全；如若反應(yīng)未完全，則延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間。)反應(yīng)完畢(圖2)，反應(yīng)液用碳酸氫鈉溶液132.0kg洗滌兩次，靜置分層，分出有機(jī)相；加入氯化鈉溶液168.0kg洗滌，靜置分層，分出有機(jī)相；加入120.0kg純化水洗滌，靜置分層，收集有機(jī)相；無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾餅用少量二氯甲烷洗滌；濾液減壓濃縮，得到油狀物2-甲亞砜基-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-羧酸乙酯嘧啶(中間體-MII)，13.1Kg，收率109％，純度＞98％。

核磁氫譜HNMR：δ1.40(t，J＝5.68Hz，J＝11.36Hz，3H)，2.88(s，3H)，3.89(s，3H)，4.39(q，J＝5.68Hz，J＝11.36Hz，2H)，4.70(dd，J＝1.88Hz，J＝4.52Hz，2H)，6.90(d，J＝6.72Hz，1H)，7.24(dd，J＝1.60Hz，J＝6.72Hz，1H)，7.37(d，J＝1.60Hz，1H)，8.81(brs，1H)，8.91(s，1H)；表明制得2-甲亞砜基-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-羧酸乙酯嘧啶(中間體-MII，圖10)。

實(shí)施例2：(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-甲酸乙酯嘧啶的制備

將2-甲亞砜基-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-羧酸乙酯嘧啶(中間體-MII，圖2，保留時(shí)間5.882)13.0kg、二氯甲烷64.0kg加入反應(yīng)釜溶解；控制反應(yīng)體系0±5℃，緩慢加入L-脯氨3.9kg，三乙胺3.9kg和二氯甲烷6.5kg的混合溶液；當(dāng)加料完后，再升溫至25±5℃反應(yīng)；以0.3％醋酸銨溶液-甲醇(20:80)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)265nm；柱溫：30℃，流速：1.0ml/min，HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。(無(wú)中間體-MII峰時(shí)，視為反應(yīng)完全；如若反應(yīng)未完全，則延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間。)反應(yīng)完畢后(圖3)，加入碳酸氫鈉溶液71.5kg，攪拌均勻，靜置分層，下層有機(jī)相用氯化鈉溶液65.0kg洗滌，再用65.0kg純化水洗滌，靜置分層；有機(jī)相用4.6kg無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮。加入130.0kg甲基叔丁基醚加熱回流，過(guò)濾，濾液攪拌緩慢冷至0±5℃析晶，過(guò)濾得白色粉末。向反應(yīng)釜中加入250.0kg二氯甲烷和上述白色粉末，溶解完全，13.0kg硅膠過(guò)快速柱，硅膠用適量二氯甲烷洗滌，合并有機(jī)相濃縮。加入130.0kg甲基叔丁基醚加熱溶解，緩慢降溫至0±5℃，攪拌結(jié)晶，過(guò)濾，得白色粉末(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-甲酸乙酯嘧啶，以0.3％醋酸銨溶液-甲醇(30:70)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)265nm；柱溫：30℃，流速：1.0ml/min，HPLC檢測(cè)成品(中間體-MIII，圖4，保留時(shí)間12.848)，55±5℃減壓干燥得6.85kg，收率53％，純度≥98％。

核磁氫譜HNMR：δ1.33(t，J＝7.12Hz，J＝14.24Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.91(m，2H)，2.12(m，1H)，3.73(m，4H)，3.88(s，3H)，4.26(Abq，J＝7.08Hz，J＝14.20Hz，2H)，4.59(d，J＝4.92Hz，2H)，6.60(brs，1H)，6.88(d，J＝8.40Hz，1H)，7.19(Abq，J＝1.76Hz，J＝8.40Hz，1H)，7.36(d，J＝1.76Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.65(brs，1H)；表明制得(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-甲酸乙酯嘧啶(中間體-MIII，圖11)。

實(shí)施例3：(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-嘧啶甲酸的制備

將(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-甲酸乙酯嘧啶(中間體-MIII)6.7kg、DMSO 29.5kg加入反應(yīng)釜中，開(kāi)啟攪拌溶解，將反應(yīng)體系溫度控制30±5℃，緩慢加入8.7kg10％氫氧化鈉水溶液，反應(yīng)溫和放熱，以0.3％醋酸銨溶液-甲醇(30:70)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)265nm；柱溫：30℃，流速：1.0ml/min，HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。(無(wú)中間體-MIII峰時(shí)，視為反應(yīng)完全；如若反應(yīng)未完全，則補(bǔ)加氫氧化鈉溶液并延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間。)反應(yīng)完畢后(圖5)，過(guò)濾；將濾液降溫到25±5℃，緩慢加入20％檸檬酸水溶液40.2kg，控制溫度，檢測(cè)體系pH<3；加料完畢，攪拌，過(guò)濾，固體用67.0kg純化水在30±10℃打漿，過(guò)濾；加入67.0kg乙醇回流，熱過(guò)濾得到白色粉末；濕品于55±5℃減壓干燥，得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-嘧啶甲酸(中間體-MIV，圖6，保留時(shí)間3.505)干燥品6.24kg，收率93％，以0.3％醋酸銨溶液-甲醇(35:65)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)265nm；柱溫：30℃，流速：1.0ml/min，HPLC檢測(cè)成品，純度≥99.5％。

核磁氫譜HNMR(圖10)：δ1.94(m，4H)，3.34(m，1H)，3.51(m，2H)，3.61(m，1H)，3.82(s，3H)，4.10(m，1H)，4.56(d，J＝4.9Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d9，J＝8.3Hz，1H)，7.41(d，J＝4.6Hz，1H)，8.45(d，J＝4.8Hz，1H)，8.67(d，J＝5.0Hz，1H)；表明制得(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-嘧啶甲酸(中間體-MIV，圖12)。

實(shí)施例4：(S)-2-[2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]-4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-5-[N-(2嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶(阿伐那非原料藥)的制備

將DMF 48.8kg投入反應(yīng)釜，加入S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺)-5-嘧啶甲酸(中間體-MIV)6.1kg，氨甲基嘧啶甲磺酸鹽3.8kg攪拌；加入HOBT 2.9kg，EDCI 3.4kg，二異丙基乙基胺6.7kg，同時(shí)控制料液溫度在20±5℃；加料完畢控制反應(yīng)20±5℃，反應(yīng)24±12小時(shí)，以0.3％醋酸銨溶液-甲醇(30:70)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)265nm；柱溫：30℃，流速：1.0ml/min，HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。(當(dāng)中間體-MIV殘留小于0.05％時(shí)，視為反應(yīng)完全。)反應(yīng)完畢(圖7)，向反應(yīng)液加入2.75kg乙酸乙酯，攪拌均勻；緩慢加入79.3kg純化水，反應(yīng)體系緩慢升溫至25±5℃；加料完畢，攪拌，過(guò)濾；加61.0kg純化水30±10℃打漿，過(guò)濾，得到阿伐那非粗品。用146.0kg甲醇回流溶解后，緩慢降溫至10℃以下，攪拌結(jié)晶，過(guò)濾；55±5℃減壓干燥得到4.08kg(S)-2-[2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]-4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-5-[N-(2嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶(阿伐那非原料藥)成品，收率67％，以0.3％醋酸銨溶液-甲醇(30:70)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)265nm；柱溫：30℃，流速：1.0ml/min，HPLC檢測(cè)成品(圖8，保留時(shí)間10.088)或以甲醇-水(70:30)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)265nm；柱溫：30℃，流速：1.0ml/min，HPLC檢測(cè)成品(圖9，保留時(shí)間10.222)，純度＞99.6％。

核磁氫譜HNMR(圖10)：δ2.00(m，4H)，3.59(m，4H)，3.70(dd，J＝4.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，4.20(t，J＝4.8Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.69(s，2H)，6.99(d，1H)，7.23(dd，J＝2.1Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.33(t，J＝2.1Hz，1H)，7.36(d，J＝4.8Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.73(d，J＝4.8Hz，2H)；(S)-2-[2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]-4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-5-[N-(2嘧啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶(AV，圖13)，即阿伐那非原料藥。

實(shí)施例5：現(xiàn)有制備方法中中間產(chǎn)物以及終產(chǎn)物的純度檢測(cè)

以專(zhuān)利CN104003981A實(shí)施例1中2-4步方法為對(duì)照(其中第2步反應(yīng)相當(dāng)于本發(fā)明步驟1+步驟2反應(yīng))，檢測(cè)各步反應(yīng)產(chǎn)物純化后的純度，依次為：

第2步，中間體-MII純度為85.7％，中間體-MIII純度為91.6％；

第3步，中間體-MIV純度為90.4％；

第4步，阿伐那非原料藥純度為92.2％。

根據(jù)上述數(shù)據(jù)，對(duì)比本發(fā)明對(duì)應(yīng)步驟產(chǎn)物的純度可以明顯看出，本發(fā)明的方法可以顯著提高各中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物的純度。

以上所述只是用于理解本發(fā)明的方法及其核心思想，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行若干改進(jìn)和修飾，這些改進(jìn)和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利的保護(hù)范圍。