本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種5-羥基色胺2C（5HT2c）受體激動劑，控制食欲用于減肥適應(yīng)癥的氯卡色林中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
氯卡色林(Lorcaserin)，是2012年6月27日FDA批準(zhǔn)的減肥藥（weight loss Drug）。由 Arena Pharmaceuti 開發(fā)的一種選擇性 5 HT2c 受體激動劑（5 HT2c receptor Agonist)，激活下丘腦的5HT2c 受體可以食欲的滿足感，從而控制食欲，達(dá)到減肥的目的。其商品名為Belviq。肥胖癥會引發(fā)各種各樣的疾病，如腦栓塞、冠心病、高血壓、脂肪肝、心肺功能衰竭、內(nèi)分泌及代謝性疾病等。因此對其中間體的進(jìn)一步研究和開發(fā)有非常重要的經(jīng)濟價值和現(xiàn)實意義。
對氯苯乙胺的合成研究國內(nèi)外專利文獻(xiàn)進(jìn)行報道，專利文獻(xiàn)CN1037090434A報道合成路線一如下：
此制備方法的不足點：（1）氯化物為三氯化鋁、氯化鐵和氯化鋅等金屬氯化物，會產(chǎn)生的大量的含有金屬元素的廢水或廢液，不易回收處理，對環(huán)境不友好，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
專利文獻(xiàn)CN1810766報道合成路線二如下：
此制備方法的不足點：（1）硼氫化鉀價格高會提高生產(chǎn)成本，雷尼鎳為一種高毒性易燃催化劑，其保存和回收條件苛刻，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。（2）反應(yīng)后處理需使用柱層析才能得到對氯苯乙胺，操作繁瑣，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
專利文獻(xiàn)CN103965057報道合成路線三如下：
此制備方法的不足點：（1）硼氫化鉀價格高會提高生產(chǎn)成本，氯化銅不易回收，產(chǎn)生的大量的含有銅元素的廢水或廢液。（2）反應(yīng)后處理需使用柱層析才能得到對氯苯乙胺，操作繁瑣，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
氯卡色林中間體I （1-(4-氯苯乙基)氨基)丙烷-2-醇），其結(jié)構(gòu)式 如下所示，分子量為213.70。
國內(nèi)外專利文獻(xiàn)對本中間體的制備工藝路線進(jìn)行報道，專利文獻(xiàn)CN105693610A公開報道了合成路線四如下：
此制備方法的不足點：（1）對氯苯乙酸和1-氨基-2-丙醇進(jìn)行酰胺化反應(yīng)所用到縮合劑2,5,6-三氟苯硼酸價格昂貴，生產(chǎn)成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。（2）氯卡色林中間體I的還原過程用到硼烷，對環(huán)境不友好，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
專利W02009111004Al報道了路線五如下：
此條路線以起始原料對氯苯乙醇為起始物料進(jìn)行氯化反應(yīng)，再和1-氨基-2-丙醇縮合制備得到氯卡色林中間體I。此制備方法的不足點：（1）起始原料對氯苯乙醇原料價格高會提高生產(chǎn)成本。（2）用到的氯化亞砜會產(chǎn)生大量的廢氣和廢液對環(huán)境不友好。
專利W02009111004Al也報道了路線六如下：
此條路線以起始原料對氯苯乙醇為起始物料進(jìn)行溴化反應(yīng)，再和1-氨基-2-丙醇縮合制備得到氯卡色林中間體I。此制備方法的不足點：（1）起始原料對氯苯乙醇價格高會提高生產(chǎn)成本。（2）溴化反應(yīng)用到的HBr毒性太大，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
專利CN103601645 A報道了路線七如下：
此條路線以起始原料對氯苯乙胺和環(huán)氧丙烷為起始物料進(jìn)行縮合反應(yīng)制備得到氯卡色林中間體I。此制備方法的不足點：（1）起始原料對氯苯乙胺原材料不易，原料價格高，會提高生產(chǎn)成本。（2）環(huán)氧氯丙烷沸點34℃左右，易揮發(fā)，增加原料儲存和使用的風(fēng)險，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點和不足，提供設(shè)計新穎、原材料易得、工藝操作簡單可行、環(huán)境友好，滿足大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)工藝路線。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明公開了如下的技術(shù)方案：
一種氯卡色林中間體I的制備方法，其特征在于按如下的步驟進(jìn)行：
（1）對氯苯乙胺的制備：在溶劑四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃中，將起始原料對氯苯乙腈與還原劑硼氫化鈉和三氟化硼乙醚進(jìn)行反應(yīng)，在控制起始原料對氯苯乙腈與還原劑硼氫化鈉四氫呋喃溶液溫度為0~5℃條件下滴加三氟化硼乙醚，滴加三氟化硼乙醚后還原反應(yīng)的溫度為25~55℃，制得對氯苯乙胺；其中對氯苯乙腈：硼氫化鈉：三氟化硼乙醚的摩爾比為1：1.0~5.0：1.0~5.0；優(yōu)選1：1.0~3.0：1.0~3.0 ，更加優(yōu)選的為1：1.5~2.0：1.5~2.0。
（2）氯卡色林中間體I的制備：在堿性條件下，在有機溶劑乙腈中，將對氯苯乙胺和1-氯-2-丙醇進(jìn)行縮合，反應(yīng)溫度為55~60℃，純化處理后得到氯卡色林中間體I；其中對氯苯乙胺：1-氯-2-丙醇：堿的摩爾比為1：1：1.0~5.0；優(yōu)選為1：1：1.0~3.0。更加優(yōu)選為1：1：1.5~2.0。
本發(fā)明所述純化處理的溶劑為乙酸乙酯、正庚烷或混合溶媒。其中乙酸乙酯與正庚烷混合的體積比為1：5~10。
本發(fā)明以對氯苯乙腈為起始原料通過還原、縮合等反應(yīng)步驟制備的氯卡色林中間體I的路線如下：
本發(fā)明公開的氯卡色林中間體I制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，其優(yōu)點在于：
（1）各步反應(yīng)操作簡單，產(chǎn)品收率高，雜質(zhì)少，節(jié)約生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
（2）起始原料對氯苯乙腈和1-氯-2-丙醇易得，價格相對便宜，易于儲存和使用。
（3）避免使用氯化亞砜、氫溴酸、硼烷等有毒、污染嚴(yán)重的原料，避免產(chǎn)生大量工業(yè)廢水，有利于環(huán)境的環(huán)保。
具體實施方式
下面通過具體的實施方案敘述本發(fā)明。除非特別說明，本發(fā)明中所用的技術(shù)手段均為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的方法。另外，實施方案應(yīng)理解為說明性的，而非限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的實質(zhì)和范圍僅由權(quán)利要求書所限定。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在不背離本發(fā)明實質(zhì)和范圍的前提下，對這些實施方案中的物料成分和用量進(jìn)行的各種改變或改動也屬于本發(fā)明的保護范圍。本發(fā)明所用到原料：對氯苯乙腈、1-氯-2-丙醇 、三氟化硼乙醚、硼氫化鈉、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯和正庚烷等原料和溶劑均有市售。
實施例1：對氯苯乙胺的合成
將50.0g對氯苯乙腈、22.0g硼氫化鈉和500ml四氫呋喃加入1000ml四口瓶中，攪拌下氮氣保護，冰鹽浴降溫，當(dāng)體系溫度為0~5℃，將88.4g三氟化硼乙醚通恒壓滴液漏斗加入到1000mL的四口瓶中，滴加過程控制反應(yīng)體系溫度為0~10℃，開始滴加的過程有大量氣體產(chǎn)生，滴加完畢，反應(yīng)體系有大量白色固體生成，升溫至25~35℃攪拌1小時后，升溫至45~55℃攪拌4~6小時，HPLC 跟蹤反應(yīng)至原料對氯苯乙腈含量小于1.0%，停止加熱，降溫至0~5℃，通過恒壓滴液漏斗滴加20ml的水，控制體系溫度小于30℃淬滅反應(yīng)，減壓蒸餾除去四氫呋喃溶劑后，加入200ml的鹽酸水溶液調(diào)PH至1~2，升溫至50-55℃攪拌1~2小時，降溫至20~25℃，加入100ml的NaOH水溶液調(diào)PH至12~13，加入500ml乙酸乙酯萃取，減壓蒸餾乙酸乙酯得到微黃色透明油狀物42.0g，收率81.2%。
實施例2：對氯苯乙胺的合成
將50.0g對氯苯乙腈、20.0g硼氫化鈉和500ml 2-甲基四氫呋喃加入1000ml四口瓶中，攪拌下氮氣保護，冰鹽浴降溫，當(dāng)體系溫度為0~5℃，將75.0g三氟化硼乙醚通恒壓滴液漏斗加入到1000ml的四口瓶中，滴加過程控制反應(yīng)體系溫度為0~10℃，開始滴加的過程有大量氣體產(chǎn)生，滴加完畢，反應(yīng)體系有大量白色固體生成，升溫至25~35℃攪拌1小時后，升溫至45~55℃攪拌4~6小時，HPLC 跟蹤反應(yīng)至原料對氯苯乙腈含量小于1.0%，停止加熱，降溫至0~5℃，通過恒壓滴液漏斗滴加20ml的水，控制體系溫度小于30℃淬滅反應(yīng)，減壓蒸餾除去四氫呋喃溶劑后，加入200ml的鹽酸水溶液調(diào)PH至1~2，升溫至50-55℃攪拌1~2小時，降溫至20~25℃，加入100ml的NaOH水溶液調(diào)PH至12~13，加入500ml乙酸乙酯萃取，減壓蒸餾乙酸乙酯得到微黃色透明油狀物40.0g，收率77.9%。
實施例3： 氯卡色林中間體I的合成
將30.0g1-氯-2-丙醇、88.0g碳酸鉀和500ml乙腈加入到1000ml四口瓶中，攪拌下氮氣保護，控制體系溫度為20~25℃，將50.0g對氯苯乙胺通恒壓滴液漏斗加入到1000ml的四口瓶中，控制滴加速度，控制在30.0~40.0min滴加完畢，升溫至55~60℃攪拌8~10小時，HPLC 跟蹤反應(yīng)至原料對氯苯乙胺含量小于1.0%，減壓蒸餾除去乙腈，加入300ml水和500ml乙酸乙酯萃取、分層、減壓蒸餾除去乙酸乙酯得到淡黃色固體，固體用乙酸乙酯和正庚烷烷重結(jié)晶（乙酸乙酯和正庚烷烷的體積比1：8），得到類白色固體35~40℃真空干燥8~10小時，得55.0 g類白色固體，收率80.1%。
實施例4： 氯卡色林中間體I的合成
將30.0g1-氯-2-丙醇、66.0g碳酸鈉和500ml乙腈加入到1000ml四口瓶中，攪拌下氮氣保護，在體系溫度為20~25℃，將50.0g對氯苯乙胺通恒壓滴液漏斗加入到1000ml的四口瓶中，控制滴加速度，控在30.0~40.0min滴加完畢，升溫至55~60℃攪拌8~10小時，HPLC 跟蹤反應(yīng)至原料對氯苯乙胺含量小于1.0%，減壓蒸餾除去乙腈，加入300ml水和500ml乙酸乙酯萃取、分層、減壓蒸餾除去乙酸乙酯得到黃色固體，固體用乙酸乙酯和正庚烷重結(jié)晶（乙酸乙酯和正庚烷烷的體積比1：8），得到類白色固體35~40℃真空干燥8~10小時，得54.0g類白色固體，收率78.6%。
實施例5： 氯卡色林中間體I的合成
將30.0g1-氯-2-丙醇、65.0g三乙胺和500ml乙腈加入到1000ml四口瓶中，攪拌下氮氣保護，控制體系溫度為20~25℃，將50.0g對氯苯乙胺通恒壓滴液漏斗加入到1000ml的四口瓶中，控制滴加速度，控制在30.0~40.0min滴加完畢，升溫至55~60℃攪拌8~10小時，HPLC 跟蹤反應(yīng)至原料對氯苯乙胺含量小于1.0%，減壓蒸餾除去乙腈，加入300ml水和500ml乙酸乙酯萃取、分層、減壓蒸餾除去乙酸乙酯得到黃色固體，固體用乙酸乙酯和正庚烷重結(jié)晶（乙酸乙酯和正庚烷烷的體積比1：8），得到類白色固體35~40℃真空干燥8~10小時，得50.0g類白色固體，收率72.8%。
1H NMR (d6 DMSO,400Hz) δ(ppm) 8.44(br,1H),7.39～7. 30 (d, 2H), 5. 33 (d, l H), 3. 92 (m, lH) 3. 09～3.13 (t, 2H), 2. 93～2.97(m,3H),2. 73～2. 79 (m, l H), 1.11～1.12 (d, 3H)。
實施例6：氯卡色林中間體II的合成
45.0g氯卡色林中間體I、5.5gN,N-二甲基乙酰胺和300ml甲苯加入到1000ml四口瓶中，升溫至45~50℃。在50~55℃滴加20.0 ml氯化亞砜，20~30min內(nèi)滴加完畢，升溫至55~60℃攪拌3~4小時，HPLC 跟蹤反應(yīng)至氯卡色林中間體I含量小于1.0%。降溫至25~30℃，加入50ml異丙醇，在25~30℃攪拌30min，減壓抽濾，收集濾餅，濾餅用50ml 異丙醇洗滌，真空50~55℃干燥6~8小時，得到46.0g白色固體化合物，產(chǎn)率為81.3%。
實施例7：氯卡色林中間體III的合成
50.0g氯卡色林中間體II和37.0g無水氧化鋁和150ml鄰二氯苯加入到1000ml四口瓶中，換氮氣，升溫至130~140℃攪拌8~10小時，HPLC跟蹤反應(yīng)至氯卡色林中間體II含量小于1.0%。降溫至25~30℃，滴加到80ml水和8.0g硅膠形成的混懸液中，保持溫度25~30℃。攪拌15min后抽濾，分液，收集水層。150.0ml水萃取鄰二氯苯層兩次。合并水層，20ml環(huán)己烷加入水層攪拌30.0min，靜止分液，丟棄環(huán)己烷層。水層用30%NaOH水溶液調(diào)節(jié) pH為12~13，200ml環(huán)己烷萃取三次。合并有機層，用100ml水洗滌、150ml飽和食鹽水洗滌和Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，得到油狀液體35.0g氯卡色林中間體III，收率為96. 1%，直接用作下一步反應(yīng)。
實施例8：氯卡色林中間體IV的合成
35.0g氯卡色林中間體IV和150ml丙酮加入到500ml四口瓶中，升溫至50~55℃。將5.5g L-酒石酸溶于10 ml水中，在50~55℃滴加到氯卡色林中間體IV中，控制在50~55℃攪拌2~3小時有少量白色固體生成。 降溫至0~5℃下攪拌 2~3 小時。抽濾，收集濾餅，得到白色固體19.0g白色固體，固體用丙酮和水重結(jié)晶兩次（丙酮和水的體積比4：1）得到12.0g白色固體（ee =99.5%）收率24.1%。
實施例9：氯卡色林中間VI的合成
12.0g氯卡色林中間VI、9.9g碳酸鉀、100ml水和100ml乙酸乙酯加入到500ml四口瓶中，在25~30℃攪拌30min后，分液，收集有機層。水層用100ml乙酸乙酯萃取兩次。合并有機層，有機層用100ml水洗滌，100ml飽和食鹽水洗滌，Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，得到粘稠液體溶于100ml乙酸乙酯和0.5ml水中，降溫至0～5℃，滴加HCl氣體乙酸乙酯飽和溶液調(diào)PH為1~2，滴加過程中有白色沉淀析出，滴加完畢，在0~5℃攪拌2~3小時，抽濾，收集濾餅，常壓30~35℃干燥4~5小時，得到8.0g白色固體，收率78.0%。1 H NMR ( 400MHz, DMSO) δ (ppm) 9.64(s, 2H),7.23 (s, 3H),3.55~3.41(m, lH), 3.32~3.14 (m, 3H), 3.03 (dd, lH), 2.88 (dd, 2H) , 1.36 (d, 3H)。