本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種5-氨基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮類化合物及其合成方法和用途。

背景技術(shù)：

喹啉酮類藥物是人工合成的一類抗菌藥物，其在抗細菌、抗真菌、抗腫瘤、抗病毒、抗焦慮、抗壞血酸等方面的活性引起人們的廣泛關(guān)注，目前已開發(fā)至第四代，廣泛應(yīng)用于臨床、藥物預(yù)防和治療多種細菌和支原體疾病。含有2-(1H)喹啉酮結(jié)構(gòu)的化合物具有多種生物活性，其環(huán)上引入不同的取代基或側(cè)鏈，可產(chǎn)生不同的藥理活性，如抗精神失常、抗血小板聚集、正性肌力、抗腫瘤、抗?jié)兒涂惯^敏、幾丁質(zhì)合成酶抑制劑等作用。這類化合物的研究文章可見：Bioconjugate Chem.2004,15,1088-1094；J.Med.Chem.2006,49,971-983；J.Med.Chem.2010,53,7739-7755；Organic Process Research&Development 2004,8,643-650；Bioorg.Med.Chem.Lett.10(2000)1459-1462。但隨著喹啉酮類藥物的長期使用，其耐藥性也日趨嚴重，因此迫切需要開發(fā)新的喹啉酮類藥物。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種5-氨基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮類化合物及其合成方法和用途，以解決上述背景技術(shù)中提出的問題。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種5-氨基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮類化合物，所述化合物的結(jié)構(gòu)通式為：

其中R為或雜環(huán)；R₁為氫、氯、甲基或氨基；R₂為氫、氟或硝基；R₃為氫、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、氨基或硝基；R₄、R₅為羥乙基或芐基；雜環(huán)為

進一步的，該化合物的結(jié)構(gòu)通式為：

其中R為3-FC₆H₄、4-FC₆H₄、2-ClC₆H₄、4-ClC₆H₄、C₆H₄、3-O₂NC₆H₄、4-O₂NC₆H₄、4-CH₃OC₆H₄、4-BrC₆H₄、4-CH₃C₆H₄、2-NH₂C₆H₄、4-NH₂C₆H₄、2,4-Cl₂C₆H₄、2-CH₃C₆H₄、(C₆H₅CH₂)₂N、(HOCH₂CH₂)₂N、2-C₅H₄N、2-C₄H₃S、2-C₄H₃O。

一種所述的5-氨基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮類化合物的合成方法，合成按如下方式進行：

合成方式具體如下：

a)5-氨基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮與乙醛和甲酸銨在Pd-C催化下單取代得化合物2；

b)化合物2在甲醇溶液中，在催化劑氯化鋅的存在下與環(huán)氧乙烷反應(yīng)，得羥乙基化化合物3；

c)化合物3與Boc-丙氨酸經(jīng)DCC縮合得化合物4；

d)化合物4在二氯甲烷中經(jīng)三氟乙酸脫保護得化合物5；

e)化合物5再與相應(yīng)的羧酸衍生物反應(yīng)，所得化合物經(jīng)氯化氫處理得到部分化合物；

f)化合物5與氯乙醇或芐氯反應(yīng)，所得化合物經(jīng)氯化氫處理得到其它化合物。

進一步的，合成的具體條件如下：

a)5-氨基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮與乙醛、甲酸胺、Pd-C的摩爾比為1：1.1～1.3：4.5～5.5：0.1，異丙醇和水作溶劑，室溫反應(yīng)；

b)化合物2與環(huán)氧乙烷、氯化鋅的摩爾比1：2.8～3.2：1，用甲醇作溶劑，冰浴下加環(huán)氧乙烷，室溫反應(yīng)；

c)化合物3與Boc-丙氨酸、HOBT、DMAP、DCC的摩爾比為1：1：1：0.1：1.0～1.2，二氯甲烷作溶劑，冰浴下滴加DCC的DCM液，室溫反應(yīng)；

d)化合物4與三氟乙酸的摩爾比為1：4.5～5.5，冰浴下滴加三氟乙酸的DCM液，室溫反應(yīng)；

e)化合物5再與相應(yīng)的羧酸衍生物、HOBT、DMAP、DCC的摩爾比為1：1：1：0.1：1.0～1.2二氯甲烷作溶劑，冰浴下滴加DCC的DCM液，室溫反應(yīng)；

f)化合物5與氯乙醇或芐氯、碳酸鉀、碘化鉀的摩爾比為1：1.8～2.2：1.8～2.2：0.1，乙腈作溶劑，回流反應(yīng)。

一種所述的5-氨基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮類化合物在制備抗病原微生物藥物中的應(yīng)用。

進一步的，所述微生物為病原細菌或病原真菌，如大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、變形桿菌、白假絲酵母菌等。

一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1或2所述的5-氨基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮類化合物和藥學(xué)上可接受的載體。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

經(jīng)生物活性實驗證明，本發(fā)明用作抗菌試劑抑菌效果較好，可用于制備抗病原微生物的藥物中，屬于創(chuàng)造性的新的化合物。

具體實施方式

下面將結(jié)合本發(fā)明實施例中，對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。

實施例1：化合物2的制備

將鈀碳4.6g(4.32mmol，含量10％)加入100ml異丙醇中，攪拌5min。稱取甲酸銨13.6g(215.81mmol)加入20ml水中到溶解完全后，再將其加入上述反應(yīng)液中。加入5-氨基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮7.0g(43.16mmol)，滴加40％的乙醛水溶液5.71g(51.79mmol),室溫反應(yīng)4h。抽濾，濾液旋干，加入二氯甲烷50ml溶解產(chǎn)物，依次用飽和氯化鈉溶液、水洗滌，無水硫酸鈉干燥。旋干，經(jīng)干燥得淺黃粉未狀固體6.6g，Mp＝168-170℃，收率80％。

實施例2：化合物3的制備

稱取化合物26.5g(34.17mmol)用100ml甲醇溶解，再加入氯化鋅4.34g(34.17mmol)，冰鹽浴降溫到0℃，加入用冷卻至0℃的甲醇溶解的環(huán)氧乙烷4.1g(102.51mmol)，室溫反應(yīng)10h。旋蒸，所得油狀物依次加入乙酸乙酯70ml、水30ml、氨水15ml。靜置分層，水層依次用乙酸乙酯50ml、25ml萃取兩次，合并有機層，無水硫酸鈉干燥。旋干，得淺黃色油狀物7.1g，收率89％。

實施例3：化合物4的制備

稱取Boc-丙氨酸3.5g(18.5mmol)加入30ml二氯甲烷中，再依次加入1-羥基苯并三唑2.5g(18.5mmol)、二甲基胺基吡啶0.21g(1.85mmol)，N,N-二環(huán)己基碳二酰亞胺4.2g(20.35mmol)，攪拌反應(yīng)0.5h。滴加化合物34.33g(18.5mmol)的二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)6h。旋干，加乙酸乙酯30ml，抽濾，濾液依次用飽和的碳酸氫鈉溶液、水洗滌，無水硫酸鈉干燥。旋干，得化合物4的黃色油狀物6.8g，收率90％。

實施例4：化合物5的制備

稱取化合物4(6.0g 14.8mmol)加入30ml二氯甲烷中，冰鹽浴降溫至0℃，滴加三氟乙酸8.45g(74.0mmol)的二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)2h。旋蒸，得黃色油狀物，加二氯甲烷溶解，冰水浴降溫至0-5℃，用三乙胺緩慢調(diào)PH至8-9，靜置分液，有機層依次用飽和氯化鈉溶液、水洗滌，無水硫酸鈉干燥。旋干，得黃得油狀物3.72g，收率82％。

實施例5：化合物6a、7a的制備

稱取3-氟苯甲酸0.31g(1.0mmol)加入10ml二氯甲烷中，再依次加入1-羥基苯并三唑0.14g(1.0mmol)、二甲基胺基吡啶0.01g(0.1mmol)，N,N-二環(huán)己基碳二酰亞胺攪0.25g(1.1mmol)，攪拌反應(yīng)0.5h。滴加化合物50.31g(1.0mmol)的二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)6h。旋干，加乙酸乙酯30ml，抽濾，濾液依次用飽和的碳酸氫鈉溶液、水洗滌，無水硫酸鈉干燥。旋干，得黃色油狀物，過柱，得化合物6a，成鹽后得白色粉未狀固體7a 0.31g，收率72％。

實施例6：參照實例5，可以合成以下結(jié)構(gòu)化合物

其中R為

7b 4-FC₆H₄ 7c 2-ClC₆H₄ 7d 4-ClC₆H₄ 7e C₆H₄ 7f3-O₂NC₆H₄

7g 4-O₂NC₆H₄ 7h 4-CH₃OC₆H₄7i 4-BrC₆H₄ 7j 4-CH₃C₆H₄ 7k 2-NH₂C₆H₄

7l 4-NH₂C₆H₄ 7m 2,4-Cl₂C₆H₄ 7n 2-CH₃C₆H₄ 11a 2-C₅H₄N 11b 2-C₄H₃S

11c 2-C₄H₃O

實施例7：化合物8a、9a的制備

依次稱取化合物50.31g(1mmol)、氯乙醇0.16g(2mmol)、碳酸鉀0.28g(2mmol)、碘化鉀0.017g(0.1mmol)加入10ml乙腈溶液中，回流反應(yīng)8h。抽濾，旋蒸，加乙酸乙酯15ml，依次用飽和氯化鈉溶液、水洗滌，無水硫酸鈉干燥。旋干，過柱，得化合物8a，成鹽后得白色粉未狀固體9a 0.3g,收率75％。

實施例8：參照實例6的合成方法，可以合成化合物8b，9b。

實施例9

上述制得的化合物，經(jīng)X-6精密顯微熔點測定儀測定熔點(未校正)；¹HNMR譜用BrukerAV-300型傅立葉變換核磁共振儀測定，使用Shimadzu LC-MS-2010A/EV測定，其具體分析數(shù)據(jù)如下：

N-(3-fluorobenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]ethyl ester hydrochloride(7a)

Yield 72％；Mp＝152-154℃；¹H NMR(300MHz,DMSO)δ10.28(s,1H,quinolin,-CONH-),9.26(d,J＝6.7Hz,1H,-CONH-),7.71(s,1H,Ar-H₂),7.64–7.55(m,2H,Ar-H₄,H₆),7.47(t,J＝7.8Hz,1H,Ar-H₅),7.09(t,J＝7.8Hz,1H,quinolin-H₇),6.69(d,J＝7.9Hz,1H,quinolin-H₈),6.51(d,J＝7.7Hz,1H,quinolin-H₆),4.33-4.40(m,1H,CH),3.82-3.95(m,4H,-CH₂CH₂-),3.41(q,J＝6.6Hz,2H,-CH₂-),3.08(t,J＝7.1Hz,2H,quinolin-H₄),2.37(t,J＝7.1Hz,2H,quinolin-H₃),1.31(d,J＝6.5Hz,3H,-CH₃),0.93(t,J＝6.6Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 428[M+H]⁺

N-(4-fluorobenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]ethyl ester hydrochloride(7b)

Yield 75％；Mp＝174-176℃；¹H NMR(300MHz,DMSO)δ10.19(s,1H,quinolin,-CONH-),8.87(d,J＝6.9Hz,1H,-CONH-),7.74(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H₂,H₆),7.61(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H₃,H₅),7.15(t,J＝7.8Hz,1H,quinolin-H₇),6.76(d,J＝7.9Hz,1H,quinolin-H₈),6.58(d,J＝7.7Hz,1H,quinolin-H₆),4.39-4.48(m,1H,CH),3.71-3.85(m,4H,-CH₂CH₂-),3.38(q,J＝6.3Hz,2H,-CH₂-),2.88(t,J＝7.1Hz,2H,quinolin-H₄),2.35(t,J＝7.1Hz,2H,quinolin-H₃),1.32(d,J＝7.3 Hz,3H,CH₃),0.89(t,J＝6.3 Hz,3H,CH₃)；LC-MS(ESI):m/z428[M+H]⁺

N-(2-chlorobenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]ethyl ester hydrochloride(7c)

Yield 65％；Mp＝194-195℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)δ10.37(s,1H,quinolin,-CONH-),8.89(d,J＝7.1 Hz,1H,-CONH-),7.48-7.33(m,4H,Ar-H₃,H₄,H₅,H₆),7.20(t,J＝7.8 Hz,1H,quinolin-H₇),6.79(d,J＝7.7 Hz,1H,quinolin-H₈),6.65(d,J＝7.7 Hz,1H,quinolin-H₆),4.30-4.40(m,1H,CH),3.96-4.15(m,4H,-CH₂CH₂-),3.49(q,J＝6.8 Hz,2H,-CH₂-),3.15(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₄),2.37(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₃),1.24(d,J＝6.7 Hz,3H,-CH₃),0.94(t,J＝6.8 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 445[M+H]⁺

N-(4-chlorobenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yll)amino]ethyl ester hydrochloride(7d)

Yield 72％；Mp＝197-199℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.26(s,1H,quinolin,-CONH-),8.81(d,J＝6.7 Hz,1H,-CONH-),7.80(d,J＝8.2 Hz,2H,Ar-H₂,H₆),7.63(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H₃,H₅),7.17(t,J＝7.8 Hz,1H,quinolin-H₇),6.79(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₈),6.55(d,J＝7.7 Hz,1H,quinolin-H₆),4.26-4.35(m,1H,CH),3.70-3.85(m,4H,-CH₂CH₂-),3.22(q,J＝6.3 Hz,2H,-CH₂-),2.98(t,J＝7.2 Hz,2H,quinolin-H₄),2.31(t,J＝7.2 Hz,2H,quinolin-H₃),1.36(d,J＝7.3 Hz,3H,-CH₃),0.89(t,J＝6.3 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z445[M+H]⁺

N-benzoyl-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]ethyl ester hydrochloride(7e)

Yield 80％；Mp＝128-130℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.33(s,1H,quinolin,-CONH-),9.09(d,J＝6.6 Hz,1H,-CONH-),8.18-8.30(m,2H,Ar-H₂,H₆),7.76-7.91(m,3H,Ar-H₃,H₄,H₅),7.05(t,J＝7.8 Hz,1H,quinolin-H₇),6.88(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₈),6.61(d,J＝7.7 Hz,1H,quinolin-H₆),4.28-4.37(m,1H,CH),3.82-3.99(m,4H,-CH₂CH₂-),3.24(q,J＝6.3 Hz,2H,-CH₂-),2.97(t,J＝7.2 Hz,2H,quinolin-H₄),2.33(t,J＝7.2 Hz,2H,quinolin-H₃),1.36(d,J＝7.3 Hz,3H,-CH₃),0.91(t,J＝6.3 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 410[M+H]⁺

N-(3-nitrobenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]e thyl ester hydrochloride(7f)

Yield 78％；Mp＝168-169℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.31(s,1H,quinolin,-CONH-),9.36(d,J＝6.7 Hz,1H,-CONH-),8.71(s,1H,Ar-H₂),8.30–8.46(m,2H,Ar-H₄,H₆),7.77(t,J＝7.8 Hz,1H,Ar-H₅),7.29(t,J＝7.8 Hz,1H,quinolin-H₇),6.89(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₈),6.61(d,J＝7.7 Hz,1H,quinolin-H₆),4.32-4.46(m,1H,-CH),3.84-3.99(m,4H,-CH₂CH₂-),3.50(q,J＝6.6 Hz,2H,-CH₂-),3.10(t,J＝7.1 Hz,2H,quinolin-H₄),2.29(t,J＝7.1Hz,2H,quinolin-H₃),1.32(d,J＝6.5 Hz,3H,-CH₃),0.92(t,J＝6.6 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 455[M+H]⁺

N-(4-nitrobenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]e thyl ester hydrochloride(7g)

Yield 82％；Mp＝127-129℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.28(s,1H,quinolin,-CONH-),9.17(d,J＝6.7 Hz,1H,-CONH-),8.66(d,J＝8.4 Hz,2H,Ar-H₃,H₅),8.30(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H₂,H₆),7.18(t,J＝7.8 Hz,1H,quinolin-H₇),6.76(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₈),6.59(d,J＝7.7 Hz,1H,quinolin-H₆),4.29-4.41(m,1H,CH),3.93-4.07(m,4H,-CH₂CH₂-),3.43(q,J＝6.7 Hz,2H,-CH₂-),3.11(t,J＝7.1 Hz,2H,quinolin-H₄),2.22(t,J＝7.1 Hz,2H,quinolin-H₃),1.27(d,J＝6.4 Hz,3H,-CH₃),0.90(t,J＝6.8 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z455[M+H]⁺

N-(4-methoxybenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)ami no]ethyl ester hydrochloride(7h)

Yield 75％；Mp＝159-161℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.31(s,1H,quinolin,-CONH-),8.80(d,J＝6.9 Hz,1H,-CONH-),7.89(d,J＝7.8 Hz,2H,Ar-H₂,H₆),7.27(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H₃,H₅),6.98(t,J＝8.0 Hz,2H,quinolin-H₇),6.78(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₈),6.61(d,J＝7.8 Hz,1H,quinolin-H₆),4.33-4.42(m,1H,CH),3.86-3.95(m,4H,-CH₂CH₂-),3.78(s,3H,-OCH₃),3.63(q,J＝6.9 Hz,2H,-CH₂-),3.10(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₄),2.26(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₃),1.30(d,J＝6.8 Hz,3H,-CH₃),0.92(t,J＝6.9 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 440[M+H]⁺

N-(4-bromobenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]ethyl ester hydrochloride(7i)

Yield 84％；Mp>300℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.19(s,1H,quinolin,-CONH-),8.87(d,J＝6.9 Hz,1H,-CONH-),7.84(d,J＝8.3 Hz,2H,Ar-H₂,H₆),7.66(d,J＝8.3 Hz,2H,Ar-H₃,H₅),7.15(t,J＝7.8 Hz,1H,quinolin-H₇),6.76(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₈),6.58(d,J＝7.7 Hz,1H,quinolin-H₆),4.39-4.48(m,1H,CH),3.21-3.35(m,4H,-CH₂CH₂-),2.98(q,J＝6.3 Hz,2H,-CH₂-),2.88(t,J＝7.1 Hz,2H,quinolin-H₄),2.35(t,J＝7.1 Hz,2H,quinolin-H₃),1.36(d,J＝7.3 Hz,3H,-CH₃),0.89(t,J＝6.3 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 489[M+H]⁺

N-(4-methylbenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]ethyl ester hydrochloride(7j)

Yield 84％；Mp＝205-207℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.12(s,1H,quinolin,-CONH-),8.76(d,J＝6.9 Hz,1H,-CONH-),7.80(d,J＝7.7 Hz,2H,Ar-H₂,H₆),7.27(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H₃,H₅),7.15(t,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₇),6.99(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₈),6.70(d,J＝7.8 Hz,1H,quinolin-H₆),4.31-4.39(m,1H,CH),3.97-4.12(m,4H,-CH₂CH₂-),2.92(q,J＝6.8 Hz,2H,-CH₂-),2.88(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₄),2.35(s,3H,Ar-CH₃),2.28(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₃),1.33(d,J＝7.1 Hz,3H,-CH₃),0.89(t,J＝6.8 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 424[M+H]⁺

N-(2-aminobenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]ethyl ester hydrochloride(7k)

Yield 62％；Mp＝158-160℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.38(s,1H,quinolin,-CONH-),9.19(d,J＝6.2 Hz,1H,-CONH-),7.86(d,J＝7.4 Hz,1H,Ar-H₆),7.41-7.47(m,1H,Ar-H₄),7.28-7.39(m,2H,Ar-H₃,H₅),7.24(t,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₇),6.95(d,J＝6.7 Hz,1H,quinolin-H₈),6.65(d,J＝8.1 Hz,1H,quinolin-H₆),4.38-4.49(m,1H,CH),4.13(s,2H,Ar-NH₂),3.66-3.78(m,4H,-CH₂CH₂-),3.02(q,J＝6.9 Hz,2H,-CH₂-),2.77(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₄),2.30(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₃),1.29(d,J＝6.9 Hz,3H,-CH₃),0.92(t,J＝6.9Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 425[M+H]⁺

N-(4-aminobenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]ethyl ester hydrochloride(7l)

Yield 73％；Mp＝186-189℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.28(s,1H,quinolin,-CONH-),8.85(d,J＝6.9 Hz,1H,-CONH-),7.89(d,J＝8.3 Hz,2H,Ar-H₂,H₆),7.23(t,J＝7.9Hz,1H,quinolin-H₇),7.19(d,J＝8.3 Hz,2H,Ar-H₃,H₅),6.85(t,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₈),6.69(d,J＝7.8 Hz,1H,quinolin-H₆),5.20(s,2H,Ar-NH₂),4.37–4.48(m,1H,CH),3.93-4.08(m,4H,-CH₂CH₂-),3.23(q,J＝6.7 Hz,2H,-CH₂-),3.10(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₄),2.32(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₃),1.31(d,J＝7.2 Hz,3H,-CH₃),0.93(t,J＝6.8 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 425[M+H]⁺

N-(2,4-dichlorobenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)am ino]ethyl ester hydrochloride(7m)

Yield 83％；Mp＝128-130℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.30(s,1H,quinolin,-CONH-),8.96(d,J＝7.0 Hz,1H,-CONH-),7.66(s,1H,Ar-H₃),7.48(d,J＝8.0 Hz,1H,Ar-H₆),7.40(d,J＝8.2 Hz,1H,Ar-H₅),7.27((t,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₇),6.94(d,J＝7.9Hz,1H,quinolin-H₈),6.87(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₆),4.40-4.48(m,1H,CH),3.88-4.03(m,4H,-CH₂CH₂-),3.19(q,J＝6.7 Hz,2H,-CH₂-),3.14(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₄),2.36(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₃),1.24(d,J＝6.8 Hz,3H,-CH₃),0.93(t,J＝6.9 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 479[M+H]⁺

N-(2-methylbenzoyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]ethyl ester hydrochloride(7n)

Yield 82％；Mp＝175-177℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.03(s,1H,quinolin,-CONH-),8.65(d,J＝6.90 Hz,1H,-CONH-),7.23-7.31(m,4H,Ar-H₃,H₄,H₅,H₆),7.08(t,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₇),6.85(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₈),6.65(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₆).4.29-4.35(m,1H,CH),3.91-4.06(m,4H,-CH₂CH₂-),2.96(q,J＝6.8 Hz,2H,-CH₂-),2.84(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₄),2.31(s,3H,Ar-CH₃),2.22(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₃),1.29(d,J＝7.1 Hz,3H,-CH₃),0.88(t,J＝6.8 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z424[M+H]⁺

N,N-dihydroxyethyl-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]ethyl ester hydrochloride(9a)

Yield 75％；Mp＝126-128℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.44(s,1H,quinolin,-CONH-),7.29(t,J＝7.8 Hz,1H,quinolin-H₇),6.72(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₈),6.61(d,J＝7.8 Hz,1H,quinolin-H₆),4.16(m,4H,-CH₂CH₂-),2.85-3.41(m,11H),2.28-2.39(m,6H),1.31(d,J＝7.1 Hz,3H,-CH₃),0.93(t,J＝6.8 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 394[M+H]⁺

N,N-dibenzyl-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amino]ethyl ester hydrochloride(9b)

Yield 78％；Mp＝149-151℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.29(s,1H,quinolin,-CONH-),7.15-7.39(m,10H,Ar-H),7.09(t,J＝7.7 Hz,1H,quinolin-H₇),6.68(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₈),6.59(d,J＝7.8 Hz,1H,quinolin-H₆),4.08(m,4H,-CH₂CH₂-),3.88(s,4H,Ar-CH₂-),3.46(q,J＝7.1 Hz,1H,CH),2.95(q,J＝6.7 Hz,2H,-CH₂-),2.87(t,J＝7.2 Hz,2H,quinolin-H₄),2.30(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₃),1.33(d,J＝7.2 Hz,3H,-CH₃),0.88(t,J＝6.8Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 486[M+H]⁺

N-(2-pyridinylcarbonyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)am ino]ethyl ester hydrochloride(11a)

Yield 55％；Mp>300℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.33(s,1H,quinolin,-CONH-),8.65(d,J＝6.92 Hz,1H,-CONH-),8.48-8.61(m,2H,pyridine-H₃,H₆),8.05-8.21(m,2H,pyridine-H₄,H₅),7.19(t,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₇),6.84(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₈),6.62(d,J＝7.9 Hz,1H,quinolin-H₆).4.26-4.31(m,1H,CH),3.82-4.01(m,4H,-CH₂CH₂-),3.19(q,J＝6.8 Hz,2H,-CH₂-),2.90(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₄),2.28(t,J＝7.3 Hz,2H,quinolin-H₃),1.24(d,J＝7.1 Hz,3H,-CH₃),0.89(t,J＝6.8 Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z411[M+H]⁺

N-(2-furanylcarbonyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amin o]ethyl ester hydrochloride(11b)

Yield 87％；Mp>300℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.12(s,1H,quinolin,-CONH-),8.96(d,J＝6.9 Hz,1H,-CONH-),7.81(d,J＝3.5 Hz,1H,Furan-H₅),7.64(d,J＝4.9 Hz,1H,Furan-H₃),7.10(t,J＝3.6Hz,1H,Furan-H₄),7.01(t,J＝7.9Hz,1H,quinolin-H₇),6.61(d,J＝7.9Hz,1H,quinolin-H₈),6.56(d,J＝7.8Hz,1H,quinolin-H₆),4.28-4.35(m,1H,CH),3.96-4.09(m,4H,-CH₂CH₂-),2.98(q,J＝6.7Hz,2H,-CH₂-),2.89(t,J＝7.3Hz,2H,quinolin-H₄),2.23(t,J＝7.3Hz,2H,quinolin-H₃),1.31(d,J＝7.2Hz,3H,-CH₃),0.88(t,J＝6.8Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 400[M+H]⁺

N-(2-thienylcarbonyl)-L-alanine-2-[N-ethyl-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)amin o]ethyl ester hydrochloride(11c)

Yield 85％；Mp>300℃；¹H NMR(300MHz,DMSO)δ10.03(s,1H,quinolin,-CONH-),8.88(d,J＝6.9Hz,1H,-CONH-),7.90(d,J＝3.5Hz,1H,Thiophene-H₃),7.77(d,J＝4.9Hz,1H,Thiophene-H₅),7.15(t,J＝3.6Hz,1H,Thiophene-H₄),7.06(t,J＝7.9Hz,1H,quinolin-H₇),6.79(d,J＝7.9Hz,1H,quinolin-H₈),6.61(d,J＝7.8Hz,1H,quinolin-H₆),4.26-4.37(m,1H,CH),3.88-4.01(m,4H,-CH₂CH₂-),2.92(q,J＝6.7Hz,2H,-CH₂-),2.78(t,J＝7.3Hz,2H,quinolin-H₄),2.29(t,J＝7.3Hz,2H,quinolin-H₃),1.34(d,J＝7.2Hz,3H,-CH₃),0.85(t,J＝6.8Hz,3H,-CH₃)；LC-MS(ESI):m/z 416[M+H]⁺

實施例10：抗微生物活性實驗

將本發(fā)明所合成的新化合物以及對照藥物用無菌水溶解，配制成最高濃度藥液(512μg/ml)，再用無菌微孔濾膜過濾，并依次按倍半稀釋法稀釋，得到濃度依次為512、256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5μg/mL的測試和對照樣液。采用蛋白胨(1％)、氯化鈉(0.5％)和牛肉膏(0.3％)的水溶液作為細菌液體培養(yǎng)基，蛋白胨(2％)和葡萄糖(2％)的水溶液作為真菌液體培養(yǎng)基。取菌液100μL于96孔板中，依次加入各濃度藥液，細菌用鏈霉素作陽性對照，真菌用氟康唑和多抗霉素B作陽性對照，無菌水作空白對照，測試用菌液作菌對照。每個濃度藥液平行測試兩次。所有實驗用器材都需滅菌處理，所有操作都在超凈工作臺中完成。細菌在37℃恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)18h，真菌在25℃恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)18h?？刮⑸锘钚詳?shù)據(jù)見表1和表2：

表1抗細菌活性

表2抗真菌活性

上述實驗對照藥物鏈霉素屬抗生素藥物，是公認的抗微生物活性很強的抗生素，但它目前已出現(xiàn)微生物耐藥現(xiàn)象。氟康唑是目前臨床應(yīng)用的一線抗真菌藥物。上述活性數(shù)據(jù)結(jié)果表明，本發(fā)明所合成的新化合物大多數(shù)具有較明顯的抑菌活性，其中對細菌的抑制作用比對真菌的抑制作用更好。化合物7a-7d，7i和7m展現(xiàn)出較為優(yōu)秀的抗細菌活性，除MRSA外，對所有測試細菌的MIC值都在16-128μg/mL之間。特別是化合物7a，其抗B.proteus和P.aeruginosa的MIC值和鏈霉素的相同，分別為32μg/mL和16μg/mL。

對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然本發(fā)明不限于上述示范性實施例的細節(jié)，而且在不背離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，能夠以其他的具體形式實現(xiàn)本發(fā)明。因此，無論從哪一點來看，均應(yīng)將實施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求而不是上述說明限定，因此旨在將落在權(quán)利要求的等同要件的含義和范圍內(nèi)的所有變化囊括在本發(fā)明內(nèi)。