本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮類化合物及其合成方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

目前研究發(fā)現(xiàn),能夠引起人類疾病的真菌約有270種，可以感染人體的不同部位。淺部真菌僅侵犯人的皮膚、毛發(fā)、指甲等角化組織，而深部真菌能侵犯人的骨骼、內(nèi)臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，呈現(xiàn)較高的發(fā)病率和死亡率。深度真菌感染已成為艾滋病、急性白血病、器官或骨髓移植等免疫抑制病人死亡的主要原因。隨著人類健康意識的提升及對真菌感染類疾病的重視，抗真菌藥物的研究已經(jīng)成為全球藥物研究的一個(gè)熱點(diǎn)。盡管現(xiàn)在有大量的抗真菌藥物，如阿莫西林、兩性霉素B和唑類，但由于這些抗菌劑具有較窄的光譜活性，而且一些微生物已經(jīng)產(chǎn)生抗藥性，因此，迫切需要設(shè)計(jì)合成新的抗菌藥物。

喹唑啉的環(huán)結(jié)構(gòu)是多種生物堿的骨架。喹唑啉酮類藥物具有多重生物活性，近年來，喹唑啉酮類化合物在抗艾滋、抗腫瘤、抗癌、抗病毒、抗菌等方面的應(yīng)用均有報(bào)道，這類化合物的研究文章可見：Eur J Med Chem.2009,3046-3055；Expert Opin Ther Pat..2015,789-804；American Journal of PharmTech Research.2013,466-475；Eur J Med Chem.2010,1200-1205；Chin J Chem.2003,339-346；International Research Journal of Pharmacy.2014,476-480；Prog Nat Sci.1998,359-365；Chem Biol Drμg Des.2015,672-684.

這些文獻(xiàn)均未覆蓋或包括本發(fā)明所涉及的新型化合物的結(jié)構(gòu)、合成方法和用途。本發(fā)明設(shè)計(jì)合成了一類1，3-二甲基-7-取代喹唑啉-2，4-二酮類化合物。以多氧霉素B為對照，測定了新化合物對幾丁質(zhì)合成酶的抑制作用，并測定了其在抗真菌，抗細(xì)菌方面的活性，拓展了喹唑啉的應(yīng)用研究。到目前為止，本發(fā)明所涉及的新型化合物在抑制幾丁質(zhì)合成酶活性方面還未見報(bào)道，所以將其作為幾丁質(zhì)合成酶的抑制劑，開發(fā)成新型的抗真菌制劑，為人類的健康做出更大的貢獻(xiàn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮類化合物及其合成方法和應(yīng)用，以解決上述背景技術(shù)中提出的問題。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮類化合物，所述化合物的結(jié)構(gòu)通式為：

式中R₁為氫或乙基；R₂為苯環(huán)、苯環(huán)衍生物、雜環(huán)或脂肪烴。

進(jìn)一步的，所述化合物的結(jié)構(gòu)為：

其中R₁為H、CH₂CH₃；

R₂為包括但不限于4-CH₃OC₆H₄、4-CH₃C₆H₄、4-FC₆H₄、4-ClC₆H₄、4-CF₃C₆H₄、2-ClC₆H₄、CH₂CH₃。

進(jìn)一步的，上述的1，3-二甲基-7-取代喹唑啉-2，4-二酮類化合物為下述化合物的任意一種，

一種所述的1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮類化合物的合成方法，按如下合成方式進(jìn)行，

具體地說，上述反應(yīng)條件如下

a)化合物1以DMF為溶劑，在堿性條件下和碘甲烷反應(yīng)生成化合物2，進(jìn)一步水解生成化合物3；

b)化合物3和尿素反應(yīng)生成化合物4，再與碘甲烷反應(yīng)生成化合物5，進(jìn)一步水解得中間體6；

c)化合物7a-7u，分別與氯乙酰氯反應(yīng)生成化合物8a-8u，8a-8u分別于N-甲基乙醇胺反應(yīng)生成化合物9a-9u；

d)中間體6與化合物9a-9u，經(jīng)縮合反應(yīng)生成產(chǎn)物10a-10u。

作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：具體步驟如下：

1)在反應(yīng)器中，依次加入2-氨基對苯二甲酸二甲酯、氫氧化鈉、無水硫酸鈉、DMF為溶劑，室溫?cái)嚢?～12min，再滴加碘甲烷與DMF的混合液，室溫反應(yīng)55～65min，再加熱至50℃反應(yīng)8～10h；

2)化合物2與氫氧化鈉的摩爾比為1：2～3，78～82℃反應(yīng)1.5～2.5h，水和甲醇為溶劑；

3)化合物3與尿素摩爾比為1：9～11，145～155℃反應(yīng)5～7h；

4)化合物4、碳酸鉀、碘甲烷、無水硫酸鈉摩爾比為1：1.8～2.2：1.8～2.2：0.2～0.3，DMF為溶劑，48～52℃反應(yīng)8～10；

5)化合物5與氫氧化鈉摩爾比為1：9～11，48～52℃反應(yīng)8～10，水和甲醇為溶劑；

6)化合物7a與氯乙酰氯、碳酸氫鈉摩爾比為1：1.1～1.3：4.5～5.5，二氯甲烷為溶劑，冰浴反應(yīng)55～65min；

7)化合物8a、N-甲基乙醇胺、碳酸鉀摩爾比為1：1：1.4～1.6，乙腈為溶劑，78～82℃反應(yīng)2h；

8)化合物6、9a-9u、DMAP、DCC的摩爾比為1：1：0.2～0.3：1，二氯甲烷為溶劑，冰浴反應(yīng)1.5～2.5h。

一種所述的1，3-二甲基-7-取代喹唑啉-2，4-二酮類化合物在制備抗病原微生物藥物中的應(yīng)用。

進(jìn)一步的，所述微生物包括但不限于大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、變形桿菌、銅綠色假單胞菌、白色念珠菌、新型隱球菌、黃曲霉菌、煙曲霉菌。

一種所述的1，3-二甲基-7-取代喹唑啉-2，4-二酮類化合物在幾丁質(zhì)合成酶抑制劑藥物中的應(yīng)用。

一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1、2所述的1，3-二甲基-7-取代喹唑啉-2，4-二酮類化合物和藥學(xué)上可接受載體。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

經(jīng)生物活性測試實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明的部分化合物對白色念珠菌、黃曲霉菌、新型隱球菌和煙曲霉菌表現(xiàn)出較好的抑制活性。而且對幾丁質(zhì)合成酶抑制活性明顯，抑菌效果較好，可用于制備抗病原微生物的藥物。

附圖說明

圖1為測試化合物濃度為300μg/ml時(shí)的幾丁質(zhì)合成酶抑制率的對比圖。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例中的附圖，對本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例1

在帶有干燥管的250mL燒瓶中，加入2-氨基對苯二甲酸二甲酯(10.344g,50mmol)，氫氧化鈉(3.000g,74mmol)，無水硫酸鈉(1.776,12mmol)和二甲基甲酰胺(DMF)60mL，室溫?cái)嚢枋甿in后再滴加碘甲烷(10.508g,74mmol)與DMF 60mL的混合液，加畢室溫反應(yīng)1h，再加熱至50℃反應(yīng)9h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，加水100mL，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并乙酸乙酯萃取液，無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液旋蒸除去溶劑，然后過柱(乙酸乙酯：石油醚＝1：25)，即制得化合物2(黃色固體)7.682g,收率68.9％，¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ3.49(s,3H,CH₃),3.90(s,6H,CH₃),7.00(s,1H,Ar-3-H),7.17(d,J＝6.8Hz,1H,Ar-5-H),7.80(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-6-H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ:29.63,51.42,111.10,115.11,119.16,130.23,135.21,150.24,165.28,168.59；MS(m/z,％):224(M+1,100)。

實(shí)施例2

在250mL燒瓶中，加入化合物2(7.375g,33mmol)、水80mL、甲醇60mL和氫氧化鈉(3.330g,83mmol)，加熱至80℃反應(yīng)1h，反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去甲醇，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH＝2，析出黃色固體，抽濾，濾餅用水洗滌(30mL×3)后干燥，即制得化合物3(黃色固體)5.920g,收率92％，¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ3.49(s,3H,CH₃),7.77(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-5-H),7.83(s,1H,Ar-3-H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-6-H),11.70(s,1H,COOH),13.58(s,1H,COOH)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)；δ29.63,111.76,112.16,119.14,130.22,134.21,150.29,166.38,169.52；MS(m/z,％):196(M+1,100)。

實(shí)施例3

在帶有干燥管的100mL燒瓶中，加入尿素(17.400g,290mmol)，加熱至尿素完全溶解后，再加入化合物3(5.732g,29.mmol)，加熱至150℃反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至100℃，加水80mL，攪拌20min，冷卻至室溫，加鹽酸至PH＝2,放置后抽濾，濾餅用水洗滌(50mL×3)，干燥，即制得中間體4(肉色固體)5.742g,收率90.0％,¹H NMR(600MHz,DMSO):δ3.49(s,3H,CH3)7.77(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-4-H),7.83(s,1H,Ar-6-H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-3-H),11.70(s,1H,COOH),13.58(s,1H,COOH)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ30.05,120,86,126.77,127.63,131.13,133.25,136.25,150.29,161.51,166.54；MS(m/z,％):221(M+1,100)

實(shí)施例4

在帶有干燥管的250mL燒瓶中，加入化合物4(4.400g,20mmol)，碳酸鉀(2.760g,40mmol)，DMF 40mL，無水硫酸鈉(0.710g,5mmol),室溫?cái)嚢柘戮徛驘恐械渭拥饧淄?.680g,40mmol)與DMF 30mL的混合液，滴完后室溫反應(yīng)1h，然后加熱至55℃反應(yīng)6h，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，抽濾，濾液倒入200mL水中，攪拌，用乙酸乙酯萃取(50mL×4)，硫酸鎂干燥乙酸乙酯層，抽濾，濾液旋蒸除去溶劑，得到淡黃色固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到化合物5(白色松軟固體)4.072g,收率87.0％。¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ3.50(s,3H,CH₃),3.67(s,3H,CH₃),3.99(s,3H,CH₃),7.90-7.87(m,2H,quinazolone-5,8-H),8.29(s,1H,quinazolone-6-H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ29.01,30.92,52.95,119.83,11.93,123.69,127.16,132.97,136.48,150.8,161.2,165.9；MS(m/z,％):249(M+1,100)。

實(shí)施例5

在250mL燒瓶中，加入化合物5(4.031g,16mmol)、水40mL、甲醇30mL和氫氧化鈉(6.400g,160mmol)，加熱至60℃反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去甲醇，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH＝2，析出黃色固體，抽濾，濾餅用水洗滌(30mL×3)后干燥，即制得中間體6(黃色固體)3.440g,收率92％，¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ3.32(s,3H,CH₃),3.57(s,1H,CH₃),7.83(d,J＝9.7Hz,2H,quinazolone-5,6-H),8.14(s,1H,quinazolone-8-H),13.55(s,1H,COOH).¹³C NMR(75MHz,DMSO-d₆):δ29.0,30.95,120.81,120.93,126.62,127.13,131.93,136.42,150.8,161.2,165.9；MS(m/z,％):235(M+1,100)。

實(shí)施例6

在50mL圓底燒瓶中加入7a(0.456g,5mmol),CH₂Cl₂(10mL),碳酸氫鈉(1.050g,25mmol)室溫?cái)嚢?0min,冰浴滴加氯乙酰氯(0.672g,6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，冰浴反應(yīng)2h，停止反應(yīng)，加水40mL，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有機(jī)層，用水(30mL×3)洗有機(jī)層,硫酸鎂干燥有機(jī)層，旋去溶劑得白色固體，用石油醚和乙酸乙酯混合溶劑重結(jié)晶得白色粉末狀固體8、化合物8b–8u的合成與8a相同.8a-8u的物理常數(shù)及光譜數(shù)據(jù)如下所示。

N-苯基-2-氯乙酰胺8a

白色粉末,產(chǎn)率89％，熔點(diǎn)141.4-142.6℃,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ4.19(s,2H,CH₂),7.19(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-4-H),7.36(t,J＝7.7Hz,2H,Ar-3,5-H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-2,6-H),8.26(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):170(M+1,100)。

N-(4-甲氧基苯基)-2-氯-乙酰胺8b

白色粉末,產(chǎn)率90％,熔點(diǎn)101.2-102.1℃,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ3.68(s,3H,O-CH₃),4.21(s,2H,CH₂),6.86(d,J＝9.1Hz,2H,Ar-3,5-H),7.46(d,J＝9.1Hz,2H,Ar-2,4-H),8.23(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):200(M+1,100)。

N-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氯-乙酰胺8c

白色針狀固體,產(chǎn)率92％,熔點(diǎn)161.2-162.3℃,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ4.22(s,2H,CH₂),7.62(d,J＝12Hz,2H,Ar-3,5-H),7.69(d,J＝9Hz,2H,Ar-2,4-H),8.36(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):238(M+1,100)。

N-(2-氯苯基)-2-氯-乙酰胺8d

粉色粉末,產(chǎn)率80％,熔點(diǎn)73.8–74.6℃,¹H NMR(600MHz,CDCl3):δ4.21(s,2H,CH₂),7.11(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-4-H),7.30(t,J＝12.0Hz,1H,Ar-5-H,),7.36(d,J＝9.1Hz,1H,Ar-3-H),8.47(d,J＝6.2Hz,1H,Ar-6-H),8.94(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):204(M+1,100)。

N-(4-氯苯基)-2-氯-乙酰胺8e

白色針狀固體,產(chǎn)率82％,熔點(diǎn)180.4–181.3℃,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ4.10(s,2H,CH₂),7.22(d,J＝9.1Hz,2H,Ar-3,5-H),7.53(d,J＝12.0Hz,2H,Ar-2,4-H),8.27(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):204(M+1,100)。

N-(2-甲苯基)-2-氯-乙酰胺8f

白色粉末,產(chǎn)率84％,熔點(diǎn)109.7–111.1℃,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.87(s,3H,CH₃),4.18(s,2H,CH₂),7.07(t,J＝8.1Hz,1H,Ar-4-H),7.28(t,J＝8.1Hz,1H,Ar-5-H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-6-H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-3-H),8.30(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):184(M+1,100)。

N-(4-甲苯基)-2-氯-乙酰胺8g

白色粉末,產(chǎn)率75％,熔點(diǎn)169.2–170.1℃,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ3.43(s,3H,CH₃),4.18(s,2H,CH₂),6.90(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-3,5-H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-2,4-H),8.30(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):184(M+1,100)。

N-(4-氟苯基)-2-氯-乙酰胺8h

白色針狀固體,產(chǎn)率83％,熔點(diǎn)129.9–131.0℃,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ4.26(s,2H,CH₂),7.22(d,J＝9.1Hz,2H,Ar-3,5-H),7.63(d,J＝12.0Hz,2H,Ar-2,4-H),8.27(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):188(M+1,100)。

N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氯-乙酰胺8i

白色粉末,產(chǎn)率74％,熔點(diǎn)75.9–77.4℃,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ4.26(s,2H,CH₂),7.40(d,J＝6.8Hz,1H,Ar-5-H),7.56(d,J＝7.0Hz,1H,Ar-6-H),7.92(s,1H,Ar-2-H),8.28(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):222(M+1,100)。

N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氯-乙酰胺8j

白色粉末,產(chǎn)率90％,熔點(diǎn)176.7–178.0℃,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ4.26(s,2H,CH₂),7.40(d,J＝6.8Hz,1H,Ar-5-H),7.58(d,J＝7.0Hz,1H,Ar-6-H),7.82(s,1H,Ar-2-H),8.30(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):218(M+1,100)。

N-芐基-2-氯乙酰胺8k

粉色粉末,產(chǎn)率80％,熔點(diǎn)95.1–96.1℃,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ4.26(s,2H,CH₂),4.49(d,J＝6.1Hz,2H,Ar-CH2),6.89(s,1H,CONH),7.29–7.38(m,5H,Ar-H)；MS(m/z,％):184(M+1,100)。

N-(3-甲苯基)-2-氯-乙酰胺8l

白色粉末,產(chǎn)率86％,熔點(diǎn)90.2–91.1℃,¹H NMR(600MHz,CDCl₃),δ:2.37(s,3H,CH₃),4.18(s,2H,CH₂),6.97(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-4-H),7.28(t,J＝8.1Hz,1H,Ar-5-H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-6-H),7.48(s,1H,Ar-2-H),8.30(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):184(M+1,100)。

N-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-氯乙酰胺8m

白色粉末,產(chǎn)率86％,熔點(diǎn)90.2–91.2℃,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ4.23(s,2H,CH₂),7.68(s,1H,Ar-4-H),8.17(s,2H,Ar-2,6-H),8.30(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):306(M+1,100)。

N-(4-硝基苯)-2-氯-乙酰胺8n

淡黃色粉末,產(chǎn)率88％,熔點(diǎn)190.6–191.8℃,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ4.26(s,2H,CH₂),7.26(d,J＝6.2Hz,2H,Ar-3,5-H),8.63(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-2,6-H),8.27(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):215(M+1,100)。

N-(3,4-二氯苯基)-2-氯-乙酰胺8o

白色粉末,產(chǎn)率76％,熔點(diǎn)75.2–76.8℃,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ4.26(s,2H,CH₂),7.53(d,J＝6.8Hz,1H,Ar-5-H),7.64(d,J＝7.0Hz,1H,Ar-6-H),7.92(s,1H,Ar-2-H),8.28(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):238(M+1,100)。

2-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸甲酯8p

白色粉末,產(chǎn)率80％,熔點(diǎn)98.3–99.4℃,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ3.96(s,3H,CH₃),4.22(s,2H,CH₂),7.16(t,J＝9.1Hz,1H,Ar-4-H),7.28(s,1H,CONH),7.57(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-5-H),8.06(d,J＝3.2Hz,1H,Ar-3-H),8.70(d,J＝9.5Hz,1H,Ar-6-H)；MS(m/z,％):228(M+1,100)。

N-(6-甲氧吡啶)-2-氯-乙酰胺8q

白色粉末,產(chǎn)率72％,熔點(diǎn)127.6–128.2℃,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ3.72(s,3H,CH₃),4.26(s,2H,CH₂),7.56(s,1H),8.28(s,1H,CONH),8.57(s,1H)；MS(m/z,％):202(M+1,100)。

N-(1-萘)-2-氯-乙酰胺8r

白色粉末,產(chǎn)率68％,熔點(diǎn)162.3–163.1℃,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ4.26(s,2H,CH₂),6.89(d,J＝6.7Hz,1H,naphthalen-2-H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H,naphthalen-3-H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H,naphthalen-7-H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-6-H),7.66(d,J＝5.1Hz,1H,naphthalen-4-H),8.03(d,J＝5.1Hz,1H,naphthalen-5-H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H,naphthalen-8-H),9.86(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):220(M+1,100)。

N-乙基-2-氯-乙酰胺8s

淡黃色液體,產(chǎn)率75％,¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ:1.07(t,J＝6.1Hz,3H,CH₃),3.11(t,J＝6.1Hz,2H,CH₂),4.19(s,2H,CH2),8.08(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):122(M+1,100)。

N,N-二乙基-2-氯-乙酰胺8t

淡黃色液體,產(chǎn)率70％,¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ:1.17(t,J＝6.2Hz,6H,CH3),3.47(t,J＝6.2Hz,4H,CH2),4.19(s,2H,CH2)；MS(m/z,％):150(M+1,100)。

N-叔丁基-2-氯乙酰胺8u

淡黃色液體,產(chǎn)率82％,1HNMR(600MHz,CDCl3):δ1.37(s,9H,CH3),4.19(s,2H,CH2),8.01(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):150(M+1,100)。

實(shí)施例7

在100mL圓底燒瓶中加入化合物8a(2.535g,15mmol),乙腈(40mL)，K₂CO₃(3.105g,22.5mmol)，滴加N-甲基乙醇胺(1.100g,15mmol)的乙腈(10mL)溶液，滴加完后60℃反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋去乙腈，加入乙酸乙酯10mL，有機(jī)層用水洗至PH＝7，取有機(jī)層，旋去溶劑得化合物9a。其他化合物9b–9u的合成方法同上。9a-9u的物理常數(shù)及光譜數(shù)據(jù)如下所示。

N-苯基-2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺9a

淡黃色液體,產(chǎn)率82％,1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.34(s,3H,CH₃),2.64(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),3.32(s,2H,CH₂),3.47(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),7.03(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-4-H),7.28(t,J＝7.8Hz,2H,Ar-3,5-H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-2,6-H),9.78(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):209(M+1,100)。

N-(4-甲氧基苯基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺9b

淡黃色液體,產(chǎn)率85％,1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.50(s,3H,CH₃),3.29(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),3.32(s,2H,CH₂),3.47(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),3.81(s,3H,CH₃),7.08(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-3,5-H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-2,6-H),9.36(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):239(M+1,100)。

N-(4-(三氟甲基)苯基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺9c

黃色液體,產(chǎn)率86％,1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.60(s,3H,CH₃),3.31(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),3.33(s,2H,CH₂),3.47(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),7.10(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-3,5-H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-2,6-H),9.75(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):277(M+1,100)。

N-(2-氯苯基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺9d

淡黃色液體,產(chǎn)率85％,1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.52(s,3H,CH₃),2.64(t,J＝5.3Hz,2H,CH₂),3.32(s,2H,CH₂),3.47(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),7.03(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-4-H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H,Ar-5-H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-3-H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-6-H),9.75(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):243(M+1,100)。

N-(4-氯苯基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺9e

淡黃色液體,產(chǎn)率82％,1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.63(s,3H,CH₃),3.32(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),3.35(s,2H,CH₂),3.47(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),7.37(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-3,5-H),7.63(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-2,6-H),9.69(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):243(M+1,100)。

N-(2-甲苯基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺9f

淡黃色液體,產(chǎn)率88％,1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.12(s,3H,CH₃),2.60(s,3H,CH₃),3.29(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),3.35(s,2H,CH₂),3.47(t,J＝5.5Hz,2H,CH₂),6.93(t,J＝7.2Hz,1H,Ar-4-H),7.17(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-5-H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-6-H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-3-H),9.86(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):223(M+1,100)。

N-(4-甲苯基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺9g

淡黃色液體,產(chǎn)率84％,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.22(s,3H,CH₃),2.44(s,3H,CH₃),3.27(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),3.32(s,2H,CH₂),3.47(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),7.11(t,J＝8.2Hz,2H,Ar-3,5-H),7.46(t,J＝8.3Hz,2H,Ar-2,6-H),9.76(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):223(M+1,100)。

N-(4-氟苯基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺9h

淡黃色液體,產(chǎn)率82％,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.16(s,3H,CH₃),3.27(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),3.31(s,2H,CH₂),3.47(t,J＝5.5Hz,2H,CH₂),7.12(t,J＝7.6Hz,2H,Ar-3,5-H),7.50(t,J＝7.7Hz,2H,Ar-2,6-H),9.85(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):223(M+1,100)。

N-(3-氯-4-氟苯基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺9i

淡黃色液體,產(chǎn)率76％,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.26(s,3H,CH₃),3.27(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),3.31(s,2H,CH₂),3.47(t,J＝5.5Hz,2H,CH₂),7.29(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-5-H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-6-H),7.85(s,1H,Ar-2-H),9.73(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):261(M+1,100)。

N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺9j

淡黃色液體,產(chǎn)率83％,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.23(s,3H,CH₃),2.44(s,3H,CH₃),3.27(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),3.33(s,2H,CH₂),3.47(t,J＝5.5Hz,2H,CH₂),7.09(d,J＝7.0Hz,1H,Ar-5-H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-6-H),7.87(s,1H,Ar-2-H),9.85(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):257(M+1,100)。

N-芐基-2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺9k

淡黃色液體,產(chǎn)率70％,1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.60(s,3H,CH₃),3.29(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),,4.32(s,2H,CH₂),3.47(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),4.31(s,2H,CH₂),7.03(d,J＝7.3Hz,2H,Ar-2,6-H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-4-H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-3,5-H),9.86(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):223(M+1,100)。

N-(3-甲苯基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺9l

淡黃色液體,產(chǎn)率87％,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.16(s,3H,CH₃),2.24(s,3H,CH₃),3.27(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),3.31(s,2H,CH₂),3.47(t,J＝5.5Hz,2H,CH2),6.92(d,J＝5.0Hz,1H,Ar-4-H),7.24(t,J＝7.2Hz,1H,Ar-5-H),7.42(d,J＝5.0Hz,1H,Ar-6-H),7.64(s,1H,Ar-2-H),9.85(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):223(M+1,100)。

N-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺9m

淡黃色液體,產(chǎn)率76％,¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ:2.16(s,3H,CH₃),3.27(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),3.31(s,2H,CH₂),3.47(t,J＝5.5Hz,2H,CH₂),7.75(s,1H,Ar-4-H),8.14(s,2H,Ar-2,6-H),9.85(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):345(M+1,100)。

N-(4-硝基苯基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺9n

淡黃色液體,產(chǎn)率67％,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.26(s,3H,CH₃),3.27(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),3.32(s,2H,CH₂),3.47(t,J＝5.5Hz,2H,CH₂),7.82(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-2,6-H),8.24(t,J＝7.7Hz,2H,Ar-3,5-H),9.85(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):254(M+1,100)。

N-(3,4-二氯苯基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺9o

淡黃色液體,產(chǎn)率77％,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.23(s,3H,CH₃),3.27(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),3.34(s,2H,CH₂),3.49(t,J＝5.5Hz,2H,CH₂),7.39(d,J＝8.3Hz,1H,Ar-5-H),7.50(t,J＝8.7Hz,1H,Ar-6-H),7.93(s,1H,Ar-2-H),9.85(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):277(M+1,100)。

2-(2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯9p

淡黃色液體,產(chǎn)率85％,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.12(s,3H,CH₃),3.29(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),3.35(s,2H,CH₂),3.47(t,J＝5.5Hz,2H,CH₂),3.87(s,3H,CH₃),7.20(t,J＝7.2Hz,1H,Ar-4-H),7.47(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-5-H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-3-H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-6-H),9.86(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):267(M+1,100)。

N-(6-甲氧吡啶)-2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺9q

淡黃色液體,產(chǎn)率67％,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.16(s,3H,CH₃),3.27(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),3.36(s,2H,CH₂),3.47(t,J＝5.5Hz,2H,CH₂),3.86(s,3H,CH3),7.46(s,1H,aromatic-H),9.30(s,1H,aromatic-H),9.85(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):241(M+1,100)。

N-(1-萘)-2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺9r

淡黃色液體,產(chǎn)率72％,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.12(s,3H,CH₃),3.29(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),3.41(s,2H,CH₂),3.47(t,J＝5.5Hz,2H,CH₂),6.89(d,J＝6.7Hz,1H,naphthalen-2-H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H,naphthalen-3-H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H,naphthalen-7-H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-6-H),7.66(d,J＝5.1Hz,1H,naphthalen-4-H),8.06(d,J＝5.1Hz,1H,naphthalen-5-H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H,naphthalen-8-H),9.86(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):259(M+1,100)。

N-乙基-2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺9s

淡黃色液體,產(chǎn)率79％,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ1.04(t,J＝6.7Hz,3H,CH₃),2.12(s,3H,CH₃),3.29(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),3.31(s,2H,CH₂),3.33(m,2H,CH₂)3.47(t,J＝5.5Hz,2H,CH₂),8.86(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):161(M+1,100)。

N，N-二乙基-2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺9t

淡黃色液體,產(chǎn)率78％,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ1.04(t,J＝6.7Hz,6H,CH₃),2.12(s,3H,CH₃),3.29(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),3.30(s,2H,CH₂),3.34(m,4H,CH₂),3.47(t,J＝5.5Hz,2H,CH₂)；MS(m/z,％):189(M+1,100)。

N-叔丁基-2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰胺9u

淡黃色液體,產(chǎn)率79％,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ1.34(s,9H,CH₃),2.12(s,3H,CH₃),3.29(t,J＝5.4Hz,2H,CH₂),3.32(s,2H,CH₂),3.48(t,J＝5.5Hz,2H,CH₂),8.86(s,1H,CONH)；MS(m/z,％):189(M+1,100)。

實(shí)施例8

在100mL圓底燒瓶中加入化合物6(1.200g,2.5mmol),CH₂C_l2(15mL),DMAP(0.060g,0.003mmol)，DCC(1.038g,2.5mmol)，冰浴下滴加9a(1.045g,2.5mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液，室溫反應(yīng)6h。反應(yīng)結(jié)束后，-15℃冷卻2h。過濾，干法過柱(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)得產(chǎn)物10a.化合物10b–10u合成方法同上。

上述制得的化合物，經(jīng)X-6精密顯微熔點(diǎn)測定儀測定熔點(diǎn)(未校正)；¹H CNMR譜用BrukerAV-300型傅立葉變換核磁共振儀測定，使用Shimadzu LC-MS-2010A/EV測定，其具體分析數(shù)據(jù)如下：

白色粉末,產(chǎn)率68％,熔點(diǎn)156.5-157.3℃,1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.44(s,3H,CH₃),2.93(t,J＝5.0Hz,2H,CH₂),3.20(s,2H,CH₂),3.44(s,3H,CH₃),3.48(s,3H,CH₃),4.49(t,J＝5.2Hz,2H,CH₂),6.95(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-4-H),7.11(t,J＝7.8Hz,2H,Ar-3,5-H),7.31(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-2,6-H),7.70(s,1H,CONH),7.76(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-6-H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-5-H),8.93(s,1H,quinolin-8-H)；13C NMR(75MHz,CDCl₃):δ29.81,30.80,43.52,58.06,61.64,62.28,119.63,119.92,121.68,125.64,127.59,128.03,128.91,133.72,136.15,138.58,151.30,161.92,165.93,168.52；MS(m/z,％):425(M+1,100)。

黃色粉末,產(chǎn)率80％,熔點(diǎn)133.3-134.8℃,1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.51(s,3H,CH₃),2.98(t,J＝4.7Hz,2H,CH₂),3.25(s,2H,CH₂),3.50(s,3H,CH₃),3.51(s,3H,CH₃),3.73(s,1H,CH₃),4.55(t,J＝5.2Hz,2H,CH₂),6.68(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-3,5-H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-2,6-H),7.73(s,1H,quinolin-8-H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-6-H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-5-H),8.87(s,1H,CONH)；13C NMR(75MHz,CDCl₃):δ28.64,30.88,43.65,55.44,56.81,62.17,63.12,113.96,115.04,118.59,121.06,123.16,129.29,130.60,135.48,140.40,150.90,156.34,161.26,165.41,168.14；MS(m/z,％):455(M+1,100)。

黃色粉末,產(chǎn)率68％,熔點(diǎn)133.1-134.0℃,1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.54(s,3H,CH₃),3.02(t,J＝4.7Hz,2H,CH₂),3.31(s,2H,CH₂),3.49(s,3H,CH₃),3.53(s,3H,CH₃),4.58(t,J＝5.2Hz,2H,CH₂),7.42(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-3,5-H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-2,6-H),7.73(s,1H,CONH),7.83(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-6-H),8.26(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-5-H),9.24(s,1H,quinolin-8-H)；13C NMR(75MHz,CDCl₃):δ29.60,30.84,43.77,56.81,62.14,63.17,114.96,118.64,119.95,123.96,125.36,125.61,129.32,132.10,133.71,135.29,140.60,150.48,161.12,165.39,168.80；MS(m/z,％):493(M+1,100)。

黃色固體,產(chǎn)率68％,熔點(diǎn)197.8-199.0℃,1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.54(s,3H,CH₃),3.02(t,J＝5.0Hz,2H,CH₂),3.29(s,2H,CH₂),3.49(s,3H,CH₃),3.53(s,3H,CH₃),4.58(t,J＝5.2Hz,2H,CH₂),7.12(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-4-H),7.33(t,J＝8.4Hz,1H,Ar-5-H),7.63(d,J＝6.4Hz,1H,Ar-3-H),7.79(d,J＝6.2Hz,1H,Ar-6-H),7.83(s,1H,CONH),7.96(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-6-H),8.26(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-5-H),9.24(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-8-H)；13C NMR(75MHz,CDCl₃)δ:28.63,30.84,43.77,56.81,62.14,63.20,114.96,118.64,118.95,123.06,125.96,129.32,135.29,140.60,150.48,161.12,165.39,168.80；MS(m/z,％):459(M+1,100)。

黃色粉末,產(chǎn)率77％,熔點(diǎn)135.4-136.7℃,1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.52(s,3H,CH₃),2.99(t,J＝5.2Hz,2H,CH₂),3.26(s,2H,CH₂),3.50(s,3H,CH₃),3.51(s,3H,CH₃),4.55(t,J＝5.2Hz,2H,CH₂),7.11(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-3,5-H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-2,6-H),7.72(s,1H,CONH),7.82(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-6-H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-5-H),9.03(s,1H,quinolin-8-H)；13C NMR(75MHz,CDCl₃):δ28.65,30.85,43.73,56.81,62.17,63.17,114.96,118.04,120.59,123.06,128.16,129.09,130.10,135.48,136.01,140.90,150.85,161.16,165.41,168.4；MS(m/z,％):459(M+1,100)。

白色粉末,產(chǎn)率79％,熔點(diǎn)130.3-131.5℃,1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.07(s,3H,CH₃),2.56(s,3H,CH₃),3.02(t,J＝5.3Hz,2H,CH₂),3.31(s,2H,CH₂),3.49(s,3H,CH₃),3.53(s,3H,CH₃),4.56(t,J＝5.3Hz,2H,CH₂),6.97(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-4-H),7.03(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-5-H),7.15(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-6-H),7.74(s,1H,CONH),7.77(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-3-H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-6-H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-5-H),9.04(s,1H,quinolin-8-H)；13C NMR(75MHz,CDCl₃)δ:17.43,28.63,30.84,43.77,56.81,62.14,63.20,114.96,118.52,121.95,123.06,124.96,126.32,127.29,129.20,130.60,135.39,139.44,140.30,150.48,161.12,165.39,168.80；MS(m/z,％):439(M+1,100)。

黃色粉末,產(chǎn)率80％,熔點(diǎn)137.6-139.0℃,1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.51(s,3H,CH₃),2.64(s,3H,CH₃),2.98(t,J＝4.7Hz,2H,CH₂),3.25(s,2H,CH₂),3.50(s,3H,CH₃),3.73(s,1H,CH₃),4.55(t,J＝5.2Hz,2H,CH2),7.21(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-3,5-H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-2,6-H),7.73(s,1H,CONH),7.86(d,J＝8.0Hz,1H,quinolin-6-H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-5-H),8.87(s,1H,quinolin-8-H)；13C NMR(75MHz,CDCl₃):δ21.64,30.88,43.65,55.44,56.81,62.17,63.12,113.96,115.04,118.59,121.06,123.16,129.29,130.60,135.48,140.40,150.90,156.34,161.26,165.41,168.14；MS(m/z,％):439(M+1,100)

黃色粉末,產(chǎn)率68％,熔點(diǎn)113.7-114.5℃,1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.39(s,3H,CH₃),2.74(s,3H,CH₃),2.86(t,J＝4.7Hz,5H,CH₂,CH₃),3.16(s,2H,CH₂),4.36(m,2H,CH₂),,6.33(s,1H,CONH),6.85–6.79(m,2H,Ar-3,5-H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-2,6-H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-6-H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-5-H),9.04(s,1H,quinolin-8-H)；13CNMR(75MHz,CDCl₃)δ28.60,30.84,43.77,56.81,62.14,63.17,114.96,119.63,119.91,120.35,125.69,127.64,133.75,134.11,136.12,151.38,161.97,162.95,165.85,168.53；MS(m/z,％):443(M+1,100)

黃色粉末,產(chǎn)率77％,熔點(diǎn)131.2-132.0℃,1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.26(s,3H,CH₃),2.89(t,J＝5.1Hz,2H,CH₂),3.30(s,2H,CH₂),3.36(s,3H,CH₃),3.51(s,3H,CH₃),4.65(t,J＝5.1Hz,2H,CH₂),7.11(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-5-H),7.23(s,1H,CONH),7.32(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-6-H),7.72(s,1H,quinolin-6-H),7.85(s,1H,Ar-2-H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-5-H),9.03(s,1H,quinolin-8-H)；13C NMR(75MHz,CDCl₃):δ28.65,30.85,43.73,56.71,62.23,63.17,114.96,118.04,119.90,120.59,123.06,124.21,125.63,127.65,133.10,135.48,136.01,149.90,154.85,161.16,165.41,168.48；MS(m/z,％):477(M+1,100)

黃色粉末,產(chǎn)率73％,熔點(diǎn)129.7-131.0℃,1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.26(s,3H,CH₃),2.37(s,3H,CH₃)2.89(t,J＝5.1Hz,2H,CH₂),3.30(s,2H,CH₂),3.36(s,3H,CH₃),3.51(s,3H,CH₃),4.65(t,J＝5.1Hz,2H,CH₂),7.01(d,J＝8.3Hz,1H,Ar-5-H),7.13(s,1H,CONH),7.32(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-6-H),7.64(s,1H,quinolin-6-H),7.85(s,1H,Ar-2-H),8.12(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-5-H),9.03(s,1H,quinolin-8-H)；13C NMR(75MHz,CDCl₃):δ26.72,28.65,30.85,43.73,56.71,62.23,63.17,114.96,118.04,120.59,123.06,128.16,129.09,130.10,135.48,136.01,138.90,150.85,161.16,165.41,168.48；MS(m/z,％):473(M+1,100)

白色粉末,產(chǎn)率79％,熔點(diǎn)158.2-159.7℃,¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.37(s,3H,CH₃),2.83(t,J＝5.0Hz,2H,CH₂)3.03(s,3H,CH₃),3.48(s,3H,CH₃),,3.17(s,2H,CH₂),4.33(t,J＝5.2Hz,2H,CH₂),4.38(d,J＝6.2Hz,2H,CH₂),6.87(s,1H,CONH),7.05(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-4-H),7.11(t,J＝7.8Hz,2H,Ar-2,6-H),7.21(t,J＝7.8Hz,2H,Ar-3,5-H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-6-H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-5-H),8.03(s,1H,quinolin-8-H)；13C NMR(75MHz,CDCl₃)δ:28.65,30.85,43.73,44.67,56.71,62.23,63.17,114.96,118.04,120.59,123.06,128.16,129.09,130.10,135.48,136.01,138.90,150.85,161.16,165.41,168.48；MS(m/z,％):439(M+1,100)

黃色粉末,產(chǎn)率73％,熔點(diǎn)126.5-128.7℃，1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.31(s,3H,CH₃),2.44(s,3H,CH₃),2.98(t,J＝4.7Hz,2H,CH₂),3.25(s,2H,CH₂),3.50(s,3H,CH₃),3.73(s,1H,CH₃),4.55(t,J＝5.2Hz,2H,CH₂),6.96(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-4-H),7.23(s,1H,CONH),7.31(t,J＝8.6Hz,1H,Ar-2-H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H,quinolin-6-H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-5-H),8.87(s,1H,quinolin-8-H)；13C NMR(75MHz,CDCl₃)δ:21.64,28.36,30.88,43.65,56.81,62.17,63.12,118.96,119.04,119.59,121.06,123.16,124.53,128.06,129.29,135.48,137.21,138.56,150.90,160.34,161.26,165.41,168.14；MS(m/z,％):439(M+1,100)

黃色粉末,產(chǎn)率77％,熔點(diǎn)153.2-154.0℃，1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.26(s,3H,CH₃),2.89(t,J＝5.1Hz,2H,CH₂),3.30(s,2H,CH₂),3.26(s,3H,CH₃),3.51(s,3H,CH₃),4.67(t,J＝5.1Hz,2H,CH₂),7.23(s,1H,CONH),7.64(s,1H,Ar-4-H),7.72(s,1H,quinolin-6-H),8.12(s,2H,Ar-2,6-H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-5-H),9.03(s,1H,quinolin-8-H)；13C NMR(75MHz,CDCl₃)δ28.65,30.85,43.73,56.71,62.23,63.17,114.96,118.04,120.59,123.06,124.4,128.16,129.09,130.10,135.48,136.01,149.90,150.85,161.16,165.41,168.48；MS(m/z,％):561(M+1,100)

黃色粉末,產(chǎn)率68％,熔點(diǎn)158.2-159.1℃,1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.63(s,3H,CH₃),3.02(t,J＝4.7Hz,2H,CH₂),3.31(s,2H,CH₂),3.49(s,3H,CH₃),3.53(s,3H,CH₃),4.58(t,J＝5.2Hz,2H,CH₂),7.73(s,1H,CONH),7.82(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-2,6-H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-6-H),8.14(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-3,5-H),8.26(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-5-H),9.04(s,1H,quinolin-8-H)；13C NMR(75MHz,CDCl₃):δ28.60,30.84,43.77,56.81,62.14,63.17,118.96,118.64,119.05,123.06,125.96,129.32,135.29,144.60,150.48,161.12,165.39,168.80；MS(m/z,％):470(M+1,100)

黃色粉末,產(chǎn)率77％,熔點(diǎn)130.2-131.1℃，1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.47(s,3H,CH₃),2.84(t,J＝5.1Hz,2H,CH₂),2.97(s,3H,CH₃),2.98(s,3H,CH₃),3.15(s,2H,CH₂),4.65(t,J＝5.1Hz,2H,CH2),6.92(s,1H,CONH),7.11(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-5-H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-6-H),7.43(s,1H,quinolin-6-H),7.85(s,1H,Ar-2-H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-5-H),9.03(s,1H,quinolin-8-H)；13C NMR(75MHz,CDCl₃)δ28.65,30.85,43.73,56.71,62.23,63.17,115.06,117.64,118.79,119.86,123.16,129.49,130.10,131.60,134.01,135.90,136.25,140.28,151.45,161.16,165.41,168.48；MS(m/z,％):493(M+1,100)

白色粉末,產(chǎn)率79％,熔點(diǎn)138.5-139.7℃,1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.57(s,3H,CH₃),3.01(s,2H,CH₂),3.32(t,J＝5.3Hz,2H,CH₂),3.51(s,3H,CH₃),3.59(s,3H,CH₃),3.83(s,3H,CH₃),4.66(t,J＝5.3Hz,2H,CH₂),7.01(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-4-H),7.50(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-5-H),7.74(s,1H,CONH),7.80(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-6-H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-3-H),8.16(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-6-H)),8.66(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-5-H),10.04(s,1H,quinolin-8-H)；13C NMR(75MHz,CDCl₃)28.63,30.84,43.77,51.5,56.81,62.14,63.20,115.36,119.52,121.95,123.06,124.26,126.32,127.29,129.20,133.60,136.39,139.44,141.30,149.48,161.12,165.39,168.80,169.20；MS(m/z,％):483(M+1,100)

黃色粉末,產(chǎn)率73％,熔點(diǎn)169.3-170.0℃，1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.31(s,3H,CH₃),2.44(s,3H,CH₃),2.98(t,J＝4.7Hz,2H,CH₂),3.25(s,2H,CH₂),3.50(s,3H,CH₃),3.73(s,1H,CH₃),4.55(t,J＝5.2Hz,2H,CH₂),7.56(s,1H,Ar-6-H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H,quinolin-6-H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-5-H),8.33(s,1H,CONH),8.87(s,1H,quinolin-8-H),9.01(s,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl₃),δ:28.36,30.88,43.65,54.36,56.81,62.17,63.12,101.4,119.59,119.97,125.06,127.16,134.53,136.10,150.90,151.3,160.34,161.26,165.41,168.14,169.72；MS(m/z,％):457(M+1,100)

白色粉末,產(chǎn)率79％,熔點(diǎn)166.6-168.3℃，1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ2.67(s,3H,CH₃),3.07(s,2H,CH₂),3.15(s,3H,CH₃),3.41(s,2H,CH₂),3.50(s,3H,CH₃),4.60(t,J＝5.3Hz,2H,CH₂),7.11(t,J＝7.5Hz,1H,naphthalen-2-H),7.28(t,J＝7.3Hz,1H,naphthalen-3-H),7.37(s,1H,CONH),7.40(t,J＝6.3Hz,1H,naphthalen-5-H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-6-H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H,naphthalen-6-H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H,naphthalen-7-H),7.63(t,J＝7.3Hz,1H,naphthalen-4-H),7.83(d,J＝7.1Hz,1H,naphthalen-4-H),8.46(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-5-H),9.62(s,1H,quinolin-8-H)；13C NMR(75MHz,CDCl₃)28.63,30.84,43.77,58.5,62.14,63.20,105.36,119.02,119.65,119.91,121.02,124.26,125.32,125.69,126.20,127.31,128.59,133.60,134.39,135.44,136.30,151.12,161.39,165.80,168.20；MS(m/z,％):475(M+1,100)

黃色粉末,產(chǎn)率77％,熔點(diǎn)101.2-103.0℃，1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ1.04(t,J＝7.1Hz,3H,CH₃),2.47(s,3H,CH₃),2.84(t,J＝5.1Hz,2H,CH₂),2.90(m,2H,CH₂),2.97(s,3H,CH₃),2.98(s,3H,CH₃),3.15(s,2H,CH₂),4.65(t,J＝5.1Hz,2H,CH₂),6.92(s,1H,CONH),7.43(s,1H,quinolin-6-H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-5-H),9.03(s,1H,quinolin-8-H)；13C NMR(75MHz,CDCl₃)δ15.70,29.65,30.85,33.86,43.73,58.71,62.03,63.17,119.56,119.90,125.16,127.49,133.10,136.60,151.45,161.16,165.41,168.48；MS(m/z,％):377(M+1,100)

黃色粉末,產(chǎn)率77％,熔點(diǎn)110.7-118.8℃，1H NMR(600MHz,CDCl₃):δ1.24(t,J＝7.1Hz,6H,CH₃),2.47(s,3H,CH₃),2.84(t,J＝5.1Hz,2H,CH₂),2.90(m,4H,CH₂),2.97(s,3H,CH₃),3.06(s,3H,CH₃),3.15(s,2H,CH₂),4.65(t,J＝5.1Hz,2H,CH₂),7.43(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-6-H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-5-H),9.13(s,1H,quinolin-8-H)；13C NMR(75MHz,CDCl₃)δ14.70,29.65,30.85,33.86,43.73,58.71,62.03,63.17,119.56,119.90,125.16,127.49,133.10,136.60,151.45,161.16,165.41,168.48；MS(m/z,％):405(M+1,100)

黃色粉末,產(chǎn)率77％,熔點(diǎn)104.7-105.6℃，¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ1.26(s,9H,CH₃),2.47(s,3H,CH₃),2.94(t,J＝5.1Hz,2H,CH₂),2.97(s,2H,CH₂),3.51(s,3H,CH₃),3.76(s,3H,CH₃),4.65(t,J＝5.1Hz,2H,CH₂),7.07(s,1H,CONH),7.83(d,1H,J＝8.1Hz,quinolin-6-H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H,quinolin-5-H),8.45(s,1H,quinolin-8-H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ29.20,29.65,30.85,33.86,43.73,58.71,62.03,63.17,119.56,119.90,125.16,127.49,133.10,136.60,151.45,161.16,165.41,168.48；MS(m/z,％):405(M+1,10

實(shí)施例9：1，3-二甲基-7-取代喹唑啉-2，4-二酮類化合物抗微生物活性實(shí)驗(yàn)

本發(fā)明化合物用DMSO溶解后，用高壓滅菌的蒸餾水制成溶液備用，將96孔板，西林瓶，槍頭等物品高壓滅菌，用移液槍移取稀釋好的菌液溶液100uL到96孔板中，，用氧氟沙星，鏈霉素；氟康唑，多氧霉素B作為參比對照。細(xì)菌，真菌在37度培養(yǎng)24h，觀察現(xiàn)象。結(jié)果見附表。

附表1、本發(fā)明1，3-二甲基-7-取代喹唑啉-2，4-二酮類化合物抗細(xì)菌微生物活性數(shù)據(jù)(MICμg/mL)

附表2 1，3-二甲基-7-取代喹唑啉-2，4-二酮類化合物抗真菌微生物活性數(shù)據(jù)(MICμg/mL)

上述實(shí)驗(yàn)以鏈霉素，氧氟沙星，氟康唑，多氧霉素B為對照藥，屬抗生素藥物，是公認(rèn)的抗微生物活性很強(qiáng)的抗生素，但它目前已出現(xiàn)微生物耐藥現(xiàn)象。本發(fā)明新化合物無耐藥性，上述活性數(shù)據(jù)結(jié)果表明，本發(fā)明新化合物具有較明顯的抑菌作用，特別地，化合物10h對細(xì)菌均表現(xiàn)出顯著的抑制作用，其對變形桿菌MIC可達(dá)到64μg/mL，對大腸桿菌MIC可達(dá)到32μg/mL?；衔?0l對真菌黃曲霉菌MIC可達(dá)到32μg/mL，優(yōu)于多氧霉素B 64μg/mL。

實(shí)施例10：1，3-二甲基-7-取代喹唑啉-2，4-二酮類化合物幾丁質(zhì)酶抑制活性實(shí)驗(yàn)

幾丁質(zhì)合成酶來源于啤酒酵母細(xì)胞膜，酶與底物在微孔板上一起孵化反應(yīng)，產(chǎn)生的幾丁質(zhì)與板上包被的WGA結(jié)合在一起而被固定，然后加入WGA-HRP，WGA-HRP可與固定在板上的幾丁質(zhì)結(jié)合，將多余的試劑用蒸餾水洗掉，然后使用TMB底物溶液檢測HRP的活性，使用2M的硫酸終止反應(yīng)后在450nm處檢測其OD，計(jì)算出化合物的IC₅₀值。

其結(jié)果見附圖1。

對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然本發(fā)明不限于上述示范性實(shí)施例的細(xì)節(jié)，而且在不背離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，能夠以其他的具體形式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。因此，無論從哪一點(diǎn)來看，均應(yīng)將實(shí)施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求而不是上述說明限定，因此旨在將落在權(quán)利要求的等同要件的含義和范圍內(nèi)的所有變化囊括在本發(fā)明內(nèi)。不應(yīng)將權(quán)利要求中的任何附圖標(biāo)記視為限制所涉及的權(quán)利要求。