本申請是國際申請日為2013年4月26日、國際申請?zhí)枮閜ct/us2013/038458、中國國家申請?zhí)枮?01380033271.0且發(fā)明名稱為“用于治療神經(jīng)疾病的泛酸酯衍生物”的中國發(fā)明專利申請的分案申請。本申請要求于2012年4月27日提交的美國臨時申請?zhí)?1/639,602的權(quán)益，將其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合于此。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于治療神經(jīng)疾病(如泛酸激酶(pantothenatekinase)相關(guān)的神經(jīng)變性)的泛酸酯衍生物(泛酸衍生物，pantothenatederivatives)，包含這樣的化合物的藥物組合物，及它們在治療神經(jīng)疾病中的用途。
背景技術(shù)：
：泛酸激酶相關(guān)的神經(jīng)變性(pkan)是具有腦鐵積累的神經(jīng)變性(腦內(nèi)鐵沉積性神經(jīng)變性，neurodegenerationwithbrainironaccumulation)(nbia)的一種形式(被認為負責(zé)半數(shù))，其引起錐體外系功能失常(例如，張力失常(dystonia)、僵直(rigidity)、舞蹈手足徐動癥(choreoathetosis))(a.m.gregory和s.j.hayflick，“neurodegenerationwithbrainironaccumulation(具有腦鐵積累的神經(jīng)變性)”，orphanetencyclopedia，2004年9月)。pkan被認為是由酶泛酸激酶缺乏導(dǎo)致的遺傳疾病，泛酸激酶負責(zé)將泛酸酯(維生素b-5)轉(zhuǎn)化為4′-磷酸泛酸酯。4′-磷酸泛酸酯隨后被轉(zhuǎn)化為輔酶a(coa)(如以下所示)(r.leonardi，y.-m.zhang，c.o.rock，以及s.jackowski，“coenzymea：backinaction”，progressinlipidresearch，2005，44，125-153)。具體地，泛酸經(jīng)由酶泛酸激酶(pank)轉(zhuǎn)化為4′-磷酸泛酸，4′-磷酸泛酸經(jīng)由酶4′-磷酸泛酰半胱氨酸合酶(ppcs)轉(zhuǎn)化為4′-磷酸泛酰半胱氨酸，并且隨后由4′-磷酸泛酰半胱氨酸脫羧酶(ppcdc)脫去羧基成為4′-磷酸泛酰巰基乙胺。4′-磷酸泛酰巰基乙胺然后通過磷酸泛酰巰基乙胺腺嘌呤轉(zhuǎn)移酶(ppat)的作用連接到腺苷從而產(chǎn)生脫磷酸coa，脫磷酸coa最后經(jīng)由脫磷酸-coa激酶(dpck)轉(zhuǎn)化為輔酶a(coa)。典型的pkan通常出現(xiàn)在兒童的頭十到十五年，盡管也存在非典型的形式，其可能一直到40歲發(fā)生。pkan是進行性變性疾病，其導(dǎo)致肌肉骨骼功能喪失，對生活品質(zhì)具有毀滅性影響。治療pkan的一種方法可以是使用酶反應(yīng)的產(chǎn)物，即4′-磷酸泛酸酯。該方法已在文獻中被提及，但是已經(jīng)認識到高度帶電荷的分子不能夠透過親脂性細胞膜(c.j.balibar，m.f.hollis-symynkywicz，和j.tao，“pantethinerescuesphosphopantothenoylcysteinesynthetaseandphospho-pantothenoylcysteinedecarboxylasedeficiencyinescherichiacolibutnotinpseudomonasaeruginosa(泛酰巰基乙胺在大腸桿菌中但不在銅綠假單胞菌中拯救磷酸泛酰半胱氨酸合酶和磷酸泛酰半胱氨酸脫羧酶缺乏)”，j.bacteriol.，2011，193，3304-3312)。發(fā)明概述本發(fā)明涉及4′-磷酸泛酸酯(4′-磷酸泛酸，4′-phosphopantothenate)的前藥或4′-磷酸泛酸酯的代用品。這些前藥具有比4’-磷酸泛酸酯更大的細胞滲透性。不希望受制于任何特別的理論，據(jù)信4’-磷酸泛酸酯的替代，或其代用品的使用，將允許身體合成coa或其活性變體。因此，這些前藥可用于治療由4’-磷酸泛酸酯和/或coa缺乏導(dǎo)致的疾病。本發(fā)明的一個實施方案是4′-磷酸泛酸酯的前藥(3-{[(2r)-2-羥基-3，3-二甲基-4-(膦酰氧基)丁酰基]氨基}丙酸)。所述前藥可以具有與4’-磷酸泛酸酯連接的一個或多個前藥部分。優(yōu)選地，這些前藥部分減少化合物的電荷，由此增強其細胞滲透性。在一個實施方案中，一個或多個前藥部分連接到4’-磷酸泛酸酯的羧基和/或膦?；?。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述前藥具有一個與羧基相連的前藥部分和與膦?；噙B的兩個前藥部分。在一個更優(yōu)選的實施方案中，膦酰部分的一個羥基上的氫被前藥部分替代，并且膦酰部分的另一個羥基被氨基替代(例如，氨基酸，通過其氨基連接到磷原子)。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及4′-磷酸泛酸酯的前藥或在生理ph(例如，在約7.3至約7.5的ph，如在約7.3至約7.4的ph，如在約7.4的ph或在約7.365的ph)不形成離子的本發(fā)明的其他化合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及4′-磷酸泛酸酯的前藥或pka值為約7的本發(fā)明的其他化合物。本發(fā)明的另一個實施方案是一種具有下式的化合物或其藥用鹽：其中x是羥基，鹵素，-or6，或-sr6(其中r6是c1-c6烷基，c2-c6烯基，或c2-c6炔基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基)；q是羧酸(-cooh)，亞磺酸(-sooh)，磺酸(soooh)，或它們的酯(即，-coor1，-soor1，-sooor1)；r1選自取代或未取代的c1-c6烷基，取代或未取代的c2-c6烯基，取代或未取代的c2-c6炔基，取代或未取代的c3-c8環(huán)烷基，取代或未取代的c3-c8環(huán)烯基，取代或未取代的c3-c8環(huán)烷基(c1-c6烷基)，取代或未取代的c3-c8環(huán)烯基(c1-c6烷基)，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基烷基，取代或未取代的雜環(huán)基，取代或未取代的雜芳基，取代和未取代的雜環(huán)基烷基，以及取代和未取代的雜芳基烷基；(a)z是膦酸酯(-ch2p(o)or2)，磷酸酯(-op(o)or3r4)，硫代膦酸酯(-ch2p(s)or2)，硫代磷酸酯(-op(s)or3r4)，r2、r3和r4獨立地選自取代或未取代的c1-c6烷基，取代或未取代的c2-c6烯基，取代或未取代的c2-c6炔基，取代或未取代的c3-c8環(huán)烷基，取代或未取代的c3-c8環(huán)烯基，取代或未取代的c3-c8環(huán)烷基(c1-c6烷基)，取代或未取代的c3-c8環(huán)烯基(c1-c6烷基)，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基烷基，取代或未取代的雜環(huán)基，取代或未取代的雜芳基，取代和未取代的雜環(huán)基烷基，以及取代和未取代的雜芳基烷基；r5選自取代或未取代的c1-c6烷基(如未取代的c1-c6烷基)，取代或未取代的c2-c6烯基，取代或未取代的c2-c6炔基，取代或未取代的c3-c8環(huán)烷基，取代或未取代的c3-c8環(huán)烯基，取代或未取代的c3-c8環(huán)烷基(c1-c6烷基)，取代或未取代的c3-c8環(huán)烯基(c1-c6烷基)，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基烷基，取代或未取代的雜環(huán)基，取代或未取代的雜芳基，取代和未取代的雜環(huán)基烷基，以及取代和未取代的雜芳基烷基；y是下式的天然或非天然氨基酸酯：r7選自取代或未取代的c1-c6烷基(如未取代的c1-c6烷基)，取代或未取代的c2-c6烯基，取代或未取代的c2-c6炔基，取代或未取代的c3-c8環(huán)烷基，取代或未取代的c3-c8環(huán)烯基，取代或未取代的c3-c8環(huán)烷基(c1-c6烷基)，取代或未取代的c3-c8環(huán)烯基(c1-c6烷基)，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基烷基，取代或未取代的雜環(huán)基，取代或未取代的雜芳基，取代和未取代的雜環(huán)基烷基，以及取代和未取代的雜芳基烷基；r8和r9獨立地選自氫，氨基酸側(cè)鏈，c1-c6烷基，取代或未取代的c2-c6烯基，取代或未取代的c2-c6炔基，取代或未取代的c3-c8環(huán)烷基，取代或未取代的c3-c8環(huán)烯基，取代或未取代的c3-c8環(huán)烷基(c1-c6烷基)，取代或未取代的c3-c8環(huán)烯基(c1-c6烷基)，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基烷基，取代或未取代的雜環(huán)基，取代或未取代的雜芳基，取代和未取代的雜環(huán)基烷基，以及取代和未取代的雜芳基烷基；前提是r8和r9不都是氫。在一個優(yōu)選的實施方案中，r8和r9的定義中的氨基酸側(cè)鏈是天然氨基酸(例如，l-氨基酸)的側(cè)鏈。在式f中，r8和r9可以連接至所示的碳以使該碳具有r或s絕對構(gòu)型(d或l相對構(gòu)型)。在一個更優(yōu)選的實施方案中，r8和r9中的一個是氫而另一個是氨基酸側(cè)鏈(優(yōu)選地，天然l-氨基酸如蛋白氨基酸的氨基酸側(cè)鏈)。另一個實施方案是一種具有下式的化合物或其藥用鹽：其中r是氨基酸側(cè)鏈；r’選自c1-c6烷基取代或未取代的c1-c6烷基(如未取代的c1-c6烷基)，取代或未取代的c2-c6烯基，取代或未取代的c2-c6炔基，取代或未取代的c3-c8環(huán)烷基，取代或未取代的c3-c8環(huán)烯基，取代或未取代的c3-c8環(huán)烷基(c1-c6烷基)，取代或未取代的c3-c8環(huán)烯基(c1-c6烷基)，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基烷基，取代或未取代的雜環(huán)基，取代或未取代的雜芳基，取代和未取代的雜環(huán)基烷基，以及取代和未取代的雜芳基烷基；并且r”選自取代或未取代的c1-c6烷基，取代或未取代的c2-c6烯基，取代或未取代的c2-c6炔基，取代或未取代的c3-c8環(huán)烷基，取代或未取代的c3-c8環(huán)烯基，取代或未取代的c3-c8環(huán)烷基(c1-c6烷基)，取代的或未取代c3-c8環(huán)烯基(c1-c6烷基)，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基烷基，取代或未取代的雜環(huán)基，取代或未取代的雜芳基，取代和未取代的雜環(huán)基烷基，以及取代和未取代的雜芳基烷基.在一個優(yōu)選的實施方案中，r的定義中的氨基酸側(cè)鏈是天然氨基酸(例如，天然l-氨基酸)的側(cè)鏈。r可以連接到所示的碳以使該碳具有r或s絕對構(gòu)型(d或l相對構(gòu)型)。在一個更優(yōu)選的實施方案中，r是蛋白氨基酸的側(cè)鏈。在一個優(yōu)選的實施方案中，r基團的立體化學(xué)為使得所述分子具有以下立體化學(xué)：在式g的化合物的一個實施方案中，r’是c1-c6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基)，芐基，環(huán)己基，和甲基環(huán)丙基。在式g的化合物的一個實施方案中，r”是c1-c6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基)，芐基，環(huán)己基，和甲基環(huán)丙基。另一個實施方案是具有下式的化合物或其藥用鹽：其中r是氨基酸側(cè)鏈；x是鹵素(例如，f)；n是0，1，2，3，4或5(例如，0，1或2)；r’選自c1-c6烷基，c2-c6烯基，c2-c6炔基，c3-c8環(huán)烷基，c3-c8環(huán)烯基，c3-c8環(huán)烷基(c1-c6烷基)，c3-c8環(huán)烯基(c1-c6烷基)，芳基，芳基烷基，雜環(huán)基，雜芳基，雜環(huán)基烷基，和雜芳基烷基；其各自任選地被一個或多個鹵素(例如，氟)取代；并且r”選自c1-c6烷基，c2-c6烯基，c2-c6炔基，c3-c8環(huán)烷基，c3-c8環(huán)烯基，c3-c8環(huán)烷基(c1-c6烷基)，c3-c8環(huán)烯基(c1-c6烷基)，芳基，芳基烷基，雜環(huán)基，雜芳基，雜環(huán)基烷基，和雜芳基烷基；其各自任選地被一個或多個鹵素(例如，氟)取代。在一個優(yōu)選的實施方案中，n是0。在另一個優(yōu)選的實施方案中，n是1。在一個優(yōu)選的實施方案中，r的定義中的氨基酸側(cè)鏈是天然氨基酸(例如，天然l-氨基酸)的側(cè)鏈。r可以連接至所示的碳以使該碳具有r或s絕對構(gòu)型(d或l相對構(gòu)型)。在一個更優(yōu)選的實施方案中，r是蛋白氨基酸的側(cè)鏈。在一個優(yōu)選的實施方案中，r基團的立體化學(xué)為使得所述分子具有以下立體化學(xué)：在式h的化合物的一個實施方案中，r’是c1-c6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，或叔丁基)，芐基，環(huán)己基，或甲基環(huán)丙基，其各自任選地被一個或多個鹵素(例如，氟)取代。在式h的化合物的一個實施方案中，r”是c1-c6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，或叔丁基)，芐基，環(huán)己基，或甲基環(huán)丙基，其各自任選地被一個或多個鹵素(例如，氟)取代。本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括具有下式的那些或其藥用鹽：其中(其中bn是芐基，cy是環(huán)己基，et是乙基，hex是己基，ibu是異丁基，ipr是異丙基，me是甲基，mecypr是甲基環(huán)丙基(即，-ch2-環(huán)丙基，并且meindole是(1h-吲哚-3-基)甲基)。在一個實施方案中，上述化合物具有以下立體化學(xué)：另一個實施方案是一種包含本發(fā)明的化合物和藥用賦形劑的藥物組合物。在一個實施方案中，所述藥物組合物包含有效量的所述化合物以用于治療神經(jīng)疾病。所述藥物組合物可以是單位劑量形式，如片劑或膠囊。另一個實施方案是一種治療受試者的與泛酸激酶、4′-磷酸泛酸酯或輔酶a的缺乏相關(guān)的疾病的方法。所述方法包括向所述受試者施用有效量的本發(fā)明的化合物。另一個實施方案是一種治療受試者的泛酸激酶相關(guān)的神經(jīng)變性的方法。所述方法包括向所述受試者施用有效量的本發(fā)明的化合物。所述受試者可以患有具有腦鐵積累的神經(jīng)變性。另一個實施方案是一種治療受試者的帕金森病(parkinson’sdisease)的方法。所述方法包括向所述受試者施用有效量的本發(fā)明的化合物。另一個實施方案是一種處理(治療，treating)受試者的涉及特征在于異常的神經(jīng)元功能的病狀的細胞或組織的方法。所述方法包括向所述受試者施用有效量的本發(fā)明的化合物。所述病狀可以選自張力失常，錐體外系作用(extrapyramidaleffects)，吞咽困難(dysphagia)，肢體僵直和/或僵硬(rigidityand/orstiffnessoflimbs)，舞蹈手足徐動癥(choreoathetosis)，顫抖(tremor)，癡呆(dementia)，痙攣狀態(tài)(spasticity)，肌無力(muscleweakness)，和癲癇發(fā)作(seizure).另一個實施方案是一種處理(治療)涉及特征在于由與酶泛酸激酶相關(guān)的基因的誤調(diào)節(jié)(misregulation)引起的功能失常的神經(jīng)元細胞的病狀的細胞或組織的方法。所述方法包括向所述受試者施用有效量的本發(fā)明的化合物。另一個實施方案是一種治療受試者的特征在于由與酶泛酸激酶相關(guān)的基因的誤調(diào)節(jié)引起的功能失常的神經(jīng)元細胞的病狀的方法。所述方法包括向所述受試者施用有效量的本發(fā)明的化合物。另一個實施方案是一種處理(治療)涉及特征在于由與酶泛酸激酶相關(guān)的基因的表達的誤調(diào)節(jié)引起的功能失常的神經(jīng)元細胞的病狀的細胞或組織的方法。所述方法包括向所述受試者施用有效量的本發(fā)明的化合物。另一個實施方案是一種治療受試者的特征在于由與酶泛酸激酶相關(guān)的基因的表達的誤調(diào)節(jié)引起的功能失常的神經(jīng)元細胞的病狀的方法。所述方法包括向所述受試者施用有效量的本發(fā)明的化合物。另一個實施方案是一種治療具有鐵過度積累的神經(jīng)元細胞的受試者的方法。所述方法包括向所述受試者施用有效量的本發(fā)明的化合物。在上述方法中，所述受試者可以是兒童(例如，10至15歲)或成人。另一個實施方案是一種通過以下步驟制備式g或h的化合物的方法：(a)保護泛酸的兩個羥基；(b)酯化經(jīng)保護的泛酸的酸部分以形成下式的化合物：其中各個pg獨立地表示保護基團，并且r”如以上關(guān)于式g或h所定義；(c)對所述羥基去保護；(d)用下式的化合物磷酸化經(jīng)去保護的化合物：其中l(wèi)是離去基團(例如，鹵素如氯)，并且r和r’如以上關(guān)于式g或h所定義；以及(e)任選地，形成在步驟(d)中所形成的化合物的鹽。另一個實施方案是一種通過以下步驟制備式g或h的化合物的方法：(a)利用式r”oh的醇來酯化泛酸以形成下式的化合物：其中r”是如以上關(guān)于式g或h所定義的；(b)用下式的化合物磷酸化經(jīng)酯化的化合物：其中l(wèi)是離去基團(例如，鹵素)，并且r和r’如以上關(guān)于式g或h所定義；并且(c)任選地，形成在步驟(b)中所形成的化合物的鹽。步驟(a)中的酯化可以通過使泛酸經(jīng)受費歇爾(fischer)酯化條件進行。附圖簡述圖1是直方圖，其顯示在用實施例2、5、7和12的化合物處理后通過質(zhì)譜測量的人hek293t細胞中的乙酰coa的水平。圖2是直方圖，其顯示在未經(jīng)處理的pank1+/+小鼠(wt)、未經(jīng)處理的pank1-/-敲除小鼠(pank1ko)和施用實施例2的化合物后的pank敲除小鼠(pankko+實施例2)中的mbbrcoa的水平。發(fā)明詳述定義如在本文中使用的，某些項可以具有以下限定含義。如在說明書和權(quán)利要求中使用的，除非上下文明確另有所指，單數(shù)的“一個”、“一種”以及“該”包括復(fù)數(shù)指代。例如，術(shù)語“一個細胞”包括多個細胞，包括其混合物。類似地，除非上下文明確另有所指，如本文所述的將“一種化合物”用于治療或藥物制備考慮了將本發(fā)明的一種或多種化合物用于這樣的治療或制備。如在本文中使用的，術(shù)語“包含(或包括)”意在指所述組合物和方法包括列出的要件，但是不排除其他。因此，基本上由如本文所定義的要件組成的組合物將不排除來自分離和純化方法的痕量污染物以及藥用載體，如磷酸鹽緩沖鹽水、防腐劑等。“由……組成”是指排除其他成分的超過痕量元素和用于施用本發(fā)明的組合物的基本(或?qū)嵸|(zhì)性)方法步驟。由各個過渡術(shù)語限定的實施方案在本發(fā)明的范圍內(nèi)。術(shù)語“烷基”是指僅由碳和氫原子組成的不含不飽和度的直鏈或支鏈烴鏈基團。除非另有說明，術(shù)語“烷基”是指具有一至八個碳原子(例如，一至六個碳原子或一至四個碳原子)的基團，并且其通過單鍵連接至分子的剩余部分。烷基的實例包括，但不限于，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，仲丁基，正戊基，和仲戊基。術(shù)語“烯基“是指含有碳碳雙鍵的脂肪烴基團并且其可以是直鏈或支鏈或支化鏈。除非另有說明，術(shù)語“烯基”是指具有2至約10個碳原子的基團，例如，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基(烯丙基)，異丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，和2-丁烯基。術(shù)語“炔基”是指具有至少一個碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基團。除非另有說明，術(shù)語“炔基”是指具有2直至約12個碳原子(例如，2至102至10個碳原子)的基團，例如，乙炔基，丙炔基，和丁炔基。術(shù)語“環(huán)烷基”是指約3至12個碳原子的非芳族的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，和環(huán)己基。術(shù)語“環(huán)烷基烷基”是指與烷基直接相連的包含約3至8個碳原子的含環(huán)狀環(huán)的基團(所述烷基然后在該烷基中的任意碳處連接至主要結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生一個穩(wěn)定的結(jié)構(gòu))，如環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基乙基，和環(huán)戊基乙基。術(shù)語“芳基”是指具有6至20個碳原子的單環(huán)或多環(huán)芳族基團，如苯基，萘基，四氫萘基，茚滿基，和聯(lián)苯基。術(shù)語“芳基烷基”是指與如上所定義的烷基直接連接的如上所定義的芳基，例如，-ch2c6h5和-c2h5c6h5。術(shù)語“雜環(huán)基”是指非芳族的3至15元環(huán)基團，其由碳原子和選自氮、磷、氧和硫中的至少一個雜原子組成。雜環(huán)基團可以是單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或四環(huán)系統(tǒng)，其可以包括稠合、橋接或螺環(huán)系統(tǒng)，并且雜環(huán)基團中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以被任選地被氧化成各種氧化態(tài)。此外，氮原子可以任選地被季銨化。術(shù)語“雜環(huán)基烷基”是指與如上所定義的烷基直接連接的如上所定義的雜環(huán)基。術(shù)語“雜芳基”是指任選取代的5-14元芳族環(huán)，其具有一個或多個選自n、o和s中的雜原子作為環(huán)原子。雜芳基可以是單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)。這樣的雜芳基環(huán)基團的實例包括但不限于唑基，噻唑基，咪唑基，吡咯基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并噻唑基，苯并唑基，咔唑基，喹啉基和異喹啉基。術(shù)語“雜芳基烷基”是指與如上所定義的烷基直接連接的如上所定義的雜芳基，例如，-ch2c6h4n和-c2h5c6h4n。術(shù)語“鹵素”包括f，cl，br，和i。術(shù)語“氨基酸側(cè)鏈”是指式h2n-ch(r)-cooh的α氨基酸的側(cè)鏈r。例如，丙氨酸的側(cè)鏈是甲基，甘氨酸的側(cè)鏈是氫，纈氨酸的側(cè)鏈是異丙基，而色氨酸的側(cè)鏈是(1h-吲哚-3-基)甲基。本發(fā)明的化合物中的合適的氨基酸側(cè)鏈包括天然氨基酸(包括蛋白氨基酸)的側(cè)鏈。天然氨基酸的非限制性實例包括標(biāo)準氨基酸或蛋白氨基酸，其包括但不限于丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，組氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，吡咯賴氨酸，硒半胱氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，色氨酸，酪氨酸和纈氨酸。術(shù)語“取代的”，除非另有說明，是指被以下取代基中的任一個或以下取代基的任意組合取代：氫，羥基，鹵素，羧基，氰基，硝基，氧代(＝o)，硫代(＝s)，烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，雜環(huán)基，雜芳基，-coorx，-c(o)rx，-c(s)rx，-c(o)nrxry，-c(o)onrxry，-nryrz，-nrxconryrz，-n(rx)sory，-n(rx)so2ry，-(＝n-n(rx)ry)，-nrxc(o)ory，-nrxry，-nrxc(o)ry-，-nrxc(s)ry-nrxc(s)nryrz，-sonrxry-，-so2nrxry-，-orx，-orxc(o)nryrz，-orxc(o)ory-，-oc(o)rx，-oc(o)nrxry，-rxnryc(o)rz，-rxory，-rxc(o)ory，-rxc(o)nryrz，-rxc(o)rx，-rxoc(o)ry，-srx，-sorx，-so2rx，和-ono2，其中以上基團中各自的rx、ry和rz可以是氫原子，烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，氨基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，或者rx、ry和rz中的任意兩個可以結(jié)合而形成飽和或不飽和的3-10元環(huán)，所述環(huán)可以任選地包括雜原子，所述雜原子可以是相同的或不同的并且選自o、nh或s。在一個實施方案中，術(shù)語取代的是指被一個或多個鹵素(例如，氟)取代。術(shù)語“受試者(對象，subject)”是指哺乳動物，如家養(yǎng)寵物(例如，狗或貓)，或人。優(yōu)選地，所述受試者是人。短語“有效量”是指當(dāng)施用于受試者或患者以用于治療疾病時，足以實現(xiàn)對所述疾病的這樣的治療的量。″治療″或″處理″包括(1)抑制經(jīng)歷或顯示疾病的病狀或癥狀的受試者或患者中的所述疾病(例如，阻止病狀和/或癥狀的進一步發(fā)展)，(2)改善經(jīng)歷或顯示疾病的病狀或癥狀的受試者或患者中的所述疾病(例如，反轉(zhuǎn)病狀和/或癥狀)，和/或(3)實現(xiàn)經(jīng)歷或顯示疾病的病狀或癥狀的受試者或患者中的所述疾病的任何可測量的下降。藥物制劑和施用途徑本發(fā)明的化合物可以通過多種途徑施用，所述途徑包括經(jīng)口和通過注射(例如皮下、靜脈內(nèi)和腹膜內(nèi))。所述化合物可以以固體或液體劑量形式經(jīng)口施用。在這兩種情況中，所述化合物都可以用材料涂覆以保護其免受酸及可能使所述化合物失活的其他自然條件的作用。所述化合物可以被配制成水溶液，液體分散體，(可攝取的)片劑，頰含片，含片，膠囊，酏劑，混懸劑，糖漿和薄片。口服劑型可以包含本領(lǐng)域中已知的賦形劑，如粘合劑，崩解劑，調(diào)味劑，抗氧化劑和防腐劑。液體劑型可以包含稀釋劑如鹽水或水性緩沖液。所述化合物也可以通過注射施用。適用于注射的制劑可以包括無菌水溶液(在水可溶的情況下)或分散體，以及用于臨時制備無菌的可注射溶液或分散體的無菌粉末。所述組合物可以是無菌的并且是流動的，達到容易注射的程度。其在制備和儲存條件下可以是穩(wěn)定的并且被保護以免受微生物如細菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，包括，例如，水，乙醇，多元醇(如，甘油，丙二醇，和液體聚乙二醇)，其合適的混合物，以及植物油?？梢岳缤ㄟ^使用包衣如卵磷脂，通過保持所需的粒度(在分散體的情況中)，以及通過使用表面活性劑來保持適當(dāng)?shù)牧鲃有??？梢酝ㄟ^多種抗細菌劑和抗真菌劑，例如，對羥基苯甲酸酯類，氯丁醇，苯酚和抗壞血酸，來實現(xiàn)防止微生物的作用。在許多情況中，優(yōu)選的是在組合物包含等張劑，例如，糖，氯化鈉，或多元醇如甘露醇和山梨醇?？梢酝ㄟ^在組合物中包含延遲吸收的試劑(例如，單硬脂酸鋁或明膠)來產(chǎn)生可注射組合物的延長吸收。可以通過以下方式制備無菌注射液：將所需量的治療化合物與(當(dāng)需要時)以上列舉的成分之一或組合一起混合到合適的溶劑中，之后過濾滅菌。通常，通過以下方式制備分散體：將治療化合物與來自以上列舉的那些的所需其他成分混合到含有基本分散介質(zhì)的無菌載體中。在用于制備無菌注射液的無菌粉末的情況中，制備方法包括真空干燥和凍干，其產(chǎn)生活性成分(即，治療化合物)和來自其之前無菌過濾的溶液的任何額外的所需成分的粉末。向受試者施用的化合物的實際劑量可以由醫(yī)生以及生理因素如年齡，性別，體重，病癥的嚴重性，所治療的疾病的類型，之前或同時的治療干預(yù)，受試者的自發(fā)病以及施用途徑?jīng)Q定。這些因素可以由技術(shù)人員確定。負責(zé)給藥的醫(yī)生通常確定組合物中活性成分的濃度以及用于個體受試者的合適劑量。在一個實施方案中，人受試者被施用約0.01mg/kg至約100mg/kg的日劑量。考慮了所述化合物的單個劑量或多個劑量。遞送多個劑量的期望時間間隔可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員僅僅采用常規(guī)實驗確定。例如，可以以約12小時間隔每天向受試者施用兩個劑量。在一些實施方案中，所述化合物每天施用一次。所述化合物可以根據(jù)常規(guī)時間表施用。如在本文中使用的，常規(guī)時間表是指預(yù)定的指定時間段。常規(guī)時間表可以包括長度相同或不同的時間段，只要時間表是預(yù)定的。例如，常規(guī)時間表可以包括每天施用兩次，每天施用一次，每兩天施用一次，每三天施用一次，每四天施用一次，每五天施用一次，每六天施用一次，每周施用一次，每月施用一次或其間的任何設(shè)定的天數(shù)或周數(shù)。備選地，預(yù)定的常規(guī)時間表可以包括在第一周按照每天兩次施用，之后按每日一次施用達若干周。在其他實施方案中，本發(fā)明提供所述藥劑可以口服并且其時間安排取決于或不取決于食物攝取。因此，例如，可以在每個早晨和/或每個夜晚服用所述藥劑，而不管受試者在何時進過食或?qū)⒃诤螘r進食。聯(lián)合療法除了被用作單一治療以外，所述化合物也可以用于聯(lián)合療法。可以利用包含兩種藥劑的單一組合物或藥物制劑，或利用同時施用的兩種不同組合物或制劑(其中一個組合物包含本發(fā)明的化合物而另一個包含第二藥劑)來實現(xiàn)有效的聯(lián)合療法。備選地，所述治療可以以數(shù)分鐘至數(shù)月的間隔在另一種藥劑治療之前或之后。另外的一種或多種藥劑可以選自可用于治療神經(jīng)疾病的任意一種或多種藥劑，例如可用于治療泛酸激酶、4′-磷酸泛酸酯或輔酶a缺乏的任意一種或多種藥劑。在一個實施方案中，另外的一種或多種藥劑可用于改善認知功能，例如，乙酰膽堿酯酶抑制劑，如毒扁豆堿(physostigmine)，新斯的明(neostigmine)，吡啶斯的明(pyridostigmine)，阿伯農(nóng)(ambenonium)，demarcarium，利斯的明(rivastigmine)，加蘭他敏(galantamine)，多奈哌齊(donezepil)及其組合。在另一個實施方案中，另外的一種或多種藥劑是鐵螯合劑，如去鐵酮(deferiprone)，去鐵胺(deferoxamine)，去鐵斯若(deferasirox)及其組合。合成磷酸泛酸酯衍生物本發(fā)明的化合物可以制備自容易獲得的泛酸(維生素b5)。泛酸的合成描述于例如美國專利號2,676,976和2,870,188中。用于制備式g的化合物的以下合成可以適合于制備本發(fā)明的其他化合物，如式h的化合物。可以通過以下步驟制備式g的化合物：(a)保護泛酸的兩個羥基，(b)酯化經(jīng)保護的泛酸的酸部分以形成下式的化合物：其中各個pg獨立地表示保護基團，并且r”是如以上關(guān)于式g所定義的，(c)對所述羥基去保護，(d)用下式的化合物磷酸化經(jīng)去保護的化合物：其中l(wèi)是離去基團(例如，鹵素)，并且r和r’是如以上關(guān)于式g所定義的；以及(e)任選地，形成在步驟(d)中所形成的化合物的鹽。以下顯示該反應(yīng)方案(其中l(wèi)是cl)：(注：最后一步中的r1可以是氫。)保護步驟(a)可以通過用苯甲醛和氯化鋅處理泛酸以產(chǎn)生相應(yīng)的縮醛來進行(t.w.green和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis(有機合成中的保護基)，wiley-interscience，newyork，1999，217-224，716-719)。泛酸也可以通過用丙酮和甲苯磺酸處理泛酸(m.carmack和c.j.kelley，“synthesisofopticallyactivecleland′sreagent[(-)-1，4-dithio-l-threitol](光學(xué)活性cleland試劑[(-)-1，4-二硫代-l-蘇糖醇]的合成)”，j.org.chem.，1968，33，2171-2173)以產(chǎn)生相應(yīng)的縮醛而被保護。在另一個實例中，將泛酸用氫化鈉處理之后用芐基溴處理從而產(chǎn)生二-o-芐基化泛酸(t.w.green等，同上)。在羥基的二保護(diprotection)后，酯(r”)的形成可以通過例如將經(jīng)二保護的泛酸與合適的醇以及二環(huán)己基二碳二亞胺(dcc)或二乙基偶氮二羧酸酯(dead)以及三苯基膦反應(yīng)(mitsunobu反應(yīng))來實現(xiàn)。備選地，經(jīng)保護的泛酸可以被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯(例如，利用亞硫酰氯或草酰氯)，之后用相應(yīng)的醇處理。去保護可以通過本領(lǐng)域中已知的任何方法進行，如在t.w.green等(同上)中描述的。作為步驟(a)至(c)的備選方案，泛酸可以用式r”oh的醇進行酯化，例如，通過使泛酸經(jīng)歷費歇爾酯化條件(即，過量的醇，以及催化性酸，在回流下)。步驟(c)中形成的化合物上的伯醇羥基可以被選擇性磷酸化。見j.d.patrone，j.yao，n.e.scott和g.d.dotson，“selectiveinhibitorsofbacterialphosphopantothenoylcysteinesynthetase(細菌磷酸泛酰半胱氨酸的選擇性抑制劑)”，j.am.chem.soc.，2009，131，16340-16341)?？梢詫⒃赿.m.lehsten，d.n.baehr，t.j.lobl和a.r.vaino，“animprovedprocedureforthesynthesisofnucleosidephosphoramidates(用于合成核苷氨基磷酸酯的改進方法)”，organicprocessresearch&development，2002，6，819-822中描述的條件用于該反應(yīng)。以下顯示該方法以及用于制備磷酸化試劑的方法。任選地，通過對終產(chǎn)物或合成步驟之間的中間體中之一進行手性分離可以獲得光學(xué)純的產(chǎn)物。備選地，本發(fā)明的化合物可以通過b.s.ross，p.g.reddy，h.-r.zhang，s.rachakonda和m，j.sofia，“synthesisofdiastereomericallypurenucleotidephosphoramidates(合成非對映異構(gòu)體純的核苷氨基磷酸酯)”，j.org.chem.，2011，76，8311-8319中描述的途徑制備。該途徑可以在不進行最終手性分離步驟的情況下產(chǎn)生光學(xué)純的產(chǎn)物。實施例實施例1合成3-((2r)-4-(((((s)-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷?；?氧基)-2-羥基-3，3-二甲基丁酰胺)丙酸乙酯將l-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(0.50g，3.25mmol)懸浮在10ml的ch2cl2中并在-10℃并且在氮氣氛下用二氯化磷酸苯酯(0.50ml，3.35mmol)處理。然后該充分攪拌的混合物用n-甲基咪唑(1.0ml，12.5mmol)逐滴地處理。1小時后，并且仍然在-10℃，緩慢加入在3ml的ch2cl2中的泛酸乙酯(0.70g，2.8mmol)。允許該混合物溫?zé)嶂潦覝?，并且?小時后，加入2ml的甲醇。相繼用1mhcl、水、5％nahco3和鹽水進行萃取。將有機相干燥(na25o4)，并且將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生1.11g清澈無色的漿液。將該材料通過急驟柱色譜法純化，使用30g的硅膠，并且利用1∶1etoac/己烷(含5％etoh)洗脫。重復(fù)該過程直至獲得1.1g的氨基磷酸酯。hplc顯示產(chǎn)物為非對映異構(gòu)體的1∶1混合物，具有97％的純度。1hnmr(300mhz，cdcl3)：δ1.08(s，3h，ch3)，1.21(d，3h，j＝2.7hz，ch3)，1.27(m，6h，ch3)，1.35(t，3h，j＝6.9hz，ch3)，2.53(q，2h，j＝4.2hz，ch2)，3.50(m，2h，ch2)，3.60(m，1h，ch)，3.78(d，j＝7.5hz，ch)，3.9(m，2h，ch2)，4.10(m，6h，ch2)，4.79(t，1h，j＝6.5hz，ch)，7.15和7.40(2ms，5h，ph)。預(yù)期的分子量502.21，觀察到的分子量503.09(m+h+]實施例2合成3-((2r)-2-羥基-4-(((((s)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)-3，3-二甲基丁酰胺)丙酸甲酯將l-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(1.35g，9.65mmol)懸浮在二氯甲烷(20ml)中，并且在-78℃在氬氣氛下用二氯化磷酸苯酯處理(1.51ml，10.15mmol)。逐滴加入二異丙基乙基胺(2.6ml，20.27mmol)。將混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后使其溫?zé)嶂潦覝剡_1小時。將混合物冷卻至-5℃并且逐滴加入在二氯甲烷中的泛酸甲酯(1.6ml，20.27mmol)。加入n-甲基咪唑(1.6ml，20.27mmol)，并且在-5℃攪拌30分鐘以及室溫攪拌1小時后，加入2ml甲醇。將混合物相繼用水(30ml)、5％檸檬酸(30ml)和鹽水(10ml)洗滌。將有機相干燥(na2so4)，并且在減壓下除去溶劑。利用etoac∶己烷的1∶1混合物實現(xiàn)純化，產(chǎn)生清澈無色油狀的產(chǎn)物。(1.1g，24％收率)。hplc顯示產(chǎn)物為非對映異構(gòu)體的1∶1混合物，具有97％的純度。1hnmr(300mhz，cdcl3)：δ1.11(s，3h，ch3)，1.27，1.39和1.40(2ss，3h，ch3)，1.41(重疊的d，3h，j＝1.2hz，chch3)，3.55(m，2h，ch2)，3.60(m，1h，ch2)，3.63(m，1h，ch)，3.66和3.68(2ss，3h，coch3)，3.70和3.74(2ss，3h，coch3)，3.78(m，1hch)，4.03(m，1h，ch)，4.17(m，1h，ch)，7.16和7.35和7.40(2ms，5h，ph)。預(yù)期的分子量474.18，觀察到的分子量475.03(m+h+]。實施例3-14根據(jù)實施例1和2中概述的合成方法，使用合適的起始物料，制備下表中顯示的化合物。實施例15：體外細菌測試sj16是需要添加泛酸以進行增殖的大腸桿菌(escherichiacoli)菌株(即，其具有使得泛酸無活性的突變)。因此，其在確定化合物是否可以拯救pank不足(pkan的病因)的生物方面用作有用的測定。測試本發(fā)明的化合物的毒性以及在允許條件和非允許條件下支持大腸桿菌k-12菌株sj16(見，例如，jackowski等，j.bacteriol.，148，926-932，1981)和dv70(見，例如，vallari等，j.bacteriol.，169，5795-5800，1987)生長的能力。以8μm的終濃度將在溶劑(二甲亞砜，dmso)中的測試化合物添加到生長介質(zhì)中。以≤0.1％的終濃度將單獨的溶劑(dmso)添加到生長介質(zhì)中作為對照。將菌株sj16在含有瓊脂(1.5％)、m9最小必需鹽(見，miller，experimentsinmoleculargenetics(分子遺傳學(xué)中的實驗).coldspringharborlaboratory，coldspringharbor，newyork，1972)、葡萄糖(0.4％)、甲硫氨酸(50μg/ml)并且具有(允許)或不具有(非允許)泛酸鈣(1μm)的固體培養(yǎng)基上在37℃培養(yǎng)18小時。在補充泛酸鈣的情況下的缺乏生長指示毒性。在不補充泛酸鈣的情況下的生長指示細菌代謝所述化合物從而產(chǎn)生泛酸酯或β-丙氨酸的能力。在含有瓊脂(1.5％)、m9最小必需鹽、葡萄糖(0.4％)、甲硫氨酸(50μg/ml)和泛酸鈣(1μm)的固體培養(yǎng)基上將菌株dv70在30℃(允許)或42℃(非允許)培養(yǎng)18小時。在30℃的缺乏生長指示毒性。在42℃的生長指示細菌代謝所述化合物并且隨后將其轉(zhuǎn)化為輔酶a。實施例2、5、7和12的化合物的sj16恢復(fù)結(jié)果顯示在下表中?！笆恰苯Y(jié)果指示細菌在18小時后是存活的。實施例2、5、7和12的化合物不導(dǎo)致dv70菌株的恢復(fù)。實施例使用的dmsosj16恢復(fù)2＜10％是5＞50％是7＞60％是12＞70％是**測試化合物沉淀實施例16在永生人細胞(hek293t)中測試實施例2、5、7和12的化合物。通過質(zhì)譜測量施用實施例2、5、7和12的化合物后的乙酰-coa的量(pank的下游結(jié)果)。結(jié)果顯示在圖1中。如在圖1中可見，用200μm的實施例2的化合物處理hek293t細胞產(chǎn)生相對于基線的乙酰coa增加42％(p＜0.0005)。用20μm的實施例7的化合物處理hek293t細胞產(chǎn)生相對于基線的乙酰coa增加38％(p＜0.005)。實施例17：體內(nèi)測試測試本發(fā)明的化合物在pankl-/-小鼠(菌株129svjxc57bl/6j背景)中的效力，將pankl-/-小鼠與年齡相仿(8-12周齡)的pankl+/+(菌株129svjxc57bl/6j)同窩出生仔相比。將每只小鼠用編碼的耳標(biāo)識別并且在測試的第一天稱重。通過腹膜內(nèi)注射以1.2μmol/g體重的劑量將在5μl二甲亞砜中的每種化合物施用于4-5只小鼠，每天一次，持續(xù)5天，并且然后使小鼠禁食過夜，稱重并且進行安樂死。未處理的小鼠接受5μl二甲亞砜，每天一次，持續(xù)5天，然后使其禁食過夜，然后稱重并且進行安樂死。將肝從每只小鼠中切離，將等分試樣在液氮中速凍，并且保存在-80℃。在7天內(nèi)，將肝樣品在冰上解凍，稱重并且分析輔酶a含量，如下所述。效力由以下指示：pankl-/-小鼠中的肝輔酶a水平與來自未經(jīng)處理的pankl-/-小鼠的肝相比在統(tǒng)計學(xué)上顯著增加，并且與未經(jīng)處理的pankl+/+小鼠中的輔酶a水平相當(dāng)。coa測量：成纖維細胞和肝的提取以及在高壓液相色譜(hplc)前的輔酶a的衍生化通過改進之前所述的方法(見，minkler等，anal.biochem.，376，275-276，2008)進行成纖維細胞或肝的提取。通過改進之前所述的方法(見，shimada等，j.chromatogr.bbiomed.appl.，659，227-241，1994)進行輔酶a衍生化。將肝(20-50mg)在2ml的1mmkoh中勻漿化，并利用0.25mkoh將ph調(diào)節(jié)至12。將成纖維細胞從培養(yǎng)皿刮下并且收集在1ml水中，將其轉(zhuǎn)移到200μl的0.25mnaoh中。然后將肝勻漿在55℃溫育2小時，并且將成纖維細胞在55℃溫育1小時。利用1mtrizma-hcl將ph調(diào)節(jié)至ph8，并在黑暗中在2小時內(nèi)加入10μl的100mm單溴二胺(mbbr，lifetechnologies，ny)。將反應(yīng)用乙酸酸化，并且在500g離心15分鐘。然后將上清液添加到用1ml的50％甲醇/2％乙酸平衡的2-(2-吡啶基)乙基柱(supelco)。將所述柱用2x1ml50％甲醇/2％乙酸和1ml水洗滌。樣品用2x1ml在95％乙醇中的50mm甲酸銨洗脫。將樣品在氮氣下蒸發(fā)并且重懸在300μl的水中。使樣品旋轉(zhuǎn)通過spin-x離心管過濾器(0.22μm乙酸纖維素，costar)從而在hplc之前除去任何沉淀物。通過hplc量化輔酶a通過反相hplc，使用來自phenomenex(torrance，ca)的geminic183μm柱(150x4.60mm)分離輔酶a的mbbr衍生物。所用的層析系統(tǒng)為waterse2695分離模塊，其具有uv/vis檢測器，并且由empower3軟件控制。溶劑a是50mm磷酸鉀ph4.6，而溶劑b是100％乙腈。將20μl的樣品注入柱中，并且流速為0.5ml/min。hplc程序如下：起始溶劑混合物為90％a/10％b，0至2min無梯度的10％b，2至9min從10％b到25％b的線性梯度，9至23min從25％b到40％b的凹形梯度，23至25min從40％到10％的線性梯度，以及25至30min無梯度的10％b。將檢測器設(shè)定在λ393nm。對在mbbr衍生化的輔酶a峰下方的面積進行積分并將其與由市售輔酶a制備的mbbr-輔酶a的標(biāo)準濃度曲線比較。圖2顯示施用實施例2的化合物后在pank敲除小鼠中的mbbrcoa水平。如由圖2可見的，實施例2的化合物將coa水平恢復(fù)至在正常小鼠中觀察到的水平。這也顯示在下表中。本文中引述的所有出版物、專利和專利申請通過引用結(jié)合于此。當(dāng)前第1頁12