本發(fā)明屬于制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及氟比洛芬鈉在固體狀態(tài)下存在的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ三種形式，以及三種晶型的制備方法。
背景技術(shù)：
：氟比洛芬鈉(為(RS)-2-(2-氟聯(lián)苯-4-基)丙酸鈉鹽或(RS)-2-(2-氟聯(lián)苯-4-基)丙酸鈉鹽二水合物)是一種苯丙酸類非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥。動物研究證明具有鎮(zhèn)痛、解熱和消炎作用，其作用機制主要為抑制環(huán)氧合酶(COX)活性，阻斷前列腺素的合成，緩解炎癥反應(yīng)。氟比洛芬鈉結(jié)構(gòu)如下：氟比洛芬鈉原料由美國博士倫公司生產(chǎn)，于1995年在美國上市。氟比洛芬鈉滴眼液(商品名：歐可芬)由美國眼力健公司研發(fā)生產(chǎn)，于1986年在美國上市，主要用于術(shù)后抗炎，治療激光小梁成形術(shù)后的炎癥反應(yīng)和其他眼前段炎癥，預(yù)防和治療白內(nèi)障人工晶狀體植入術(shù)后的黃斑囊樣水腫，也用于治療巨乳頭性結(jié)膜炎，抑制內(nèi)眼手術(shù)中的瞳孔縮小。目前尚未見氟比洛芬鈉晶體結(jié)構(gòu)或者相關(guān)多晶型的文獻報道，而不同的晶體結(jié)構(gòu)的藥物可能具有不同的穩(wěn)定性，因此，本發(fā)明對氟比洛芬鈉的不同晶型進行了研究。另外，現(xiàn)有制備氟比洛芬鈉的工藝生產(chǎn)中，氟比洛芬鈉產(chǎn)物的純度低，一般含有雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、雜質(zhì)D和雜質(zhì)E，上述雜質(zhì)歐洲藥典規(guī)定限度分別為：0.5％，0.2％，0.2％，0.2％，0.2％，氟比洛芬鈉中含有這些雜質(zhì)，會對藥物的性能有一定的影響。其中，雜質(zhì)A：雜質(zhì)B：雜質(zhì)C：雜質(zhì)D：雜質(zhì)E：技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供三種不同結(jié)晶形式的氟比洛芬鈉晶型，分別為氟比洛芬鈉晶型Ⅰ、氟比洛芬鈉晶型Ⅱ和氟比洛芬鈉晶型Ⅲ，并研究了三種晶型的穩(wěn)定性。本發(fā)明提供了一種氟比洛芬鈉晶型，其結(jié)構(gòu)如下：(0≤x≤2)；當(dāng)x＝2時，為氟比洛芬鈉晶型Ⅰ，其粉末X-射線衍射圖中在11.9366、17.9017、18.2903、18.8732、19.7087、20.0002、21.2826、22.6621、23.9834、27.3060、27.8695、28.9770、29.5016、31.4252、32.1636、32.4744和36.1273度的2θ處顯示主峰；當(dāng)x＝0時，為氟比洛芬鈉晶型Ⅱ，其粉末X-射線衍射圖中在11.9172、13.1413、17.5520、18.7955、19.9419、21.9627、22.6621、23.9640和27.6752度的2θ處顯示主峰；當(dāng)0＜x＜2時，為氟比洛芬鈉晶型Ⅲ，其粉末X-射線衍射圖中在11.9172、13.1219、17.8823、19.7282、20.0002、21.2632、22.6427、23.9640和36.1079度的2θ處顯示主峰。進一步的，上述氟比洛芬鈉晶型Ⅰ粉末X-射線衍射圖中在16.5207、17.0856、17.2994、17.4354、21.0689、22.2735、24.7800、26.5288、28.3164、30.0262、30.8229、35.2724、37.3903、37.9926和41.8593度的2θ處顯示次峰。進一步的，上述氟比洛芬鈉晶型Ⅱ粉末X-射線衍射圖中在17.9406、18.3292、21.3215、26.2567、26.5482、27.3837、29.0353、29.5210、30.1039、31.3669、32.5133、35.3307、36.1468、37.9732和41.8593度的2θ處顯示次峰。進一步的，上述氟比洛芬鈉晶型Ⅲ粉末X-射線衍射圖中在18.3098、18.8538、24.7800、26.4899、27.3060、27.9083、28.9964、29.5210、31.4058、32.2024、32.4744、38.0121和41.8398度的2θ處顯示次峰。另外，本發(fā)明還提供了三種氟比洛芬鈉晶型的制備方法，所述氟比洛芬鈉晶型Ⅰ制備方法如下：將氟比洛芬、抗氧劑和反應(yīng)溶劑混合攪拌下加熱升溫至50～100℃溶解，然后滴加NaOH水溶液攪拌反應(yīng)0.2～2h，停止反應(yīng)后緩慢冷卻至室溫，再降溫至-5～15℃下攪拌析晶0.5～5h，過濾，將所得固體在真空度0.08～0.095Mpa，溫度25～35℃條件下干燥4～6h，即得到白色粉末狀的氟比洛芬鈉晶型Ⅰ。所述氟比洛芬鈉晶型Ⅱ的制備方法如下：將氟比洛芬和反應(yīng)溶劑混合攪拌下加熱升溫至50～65℃溶解，然后滴加28％甲醇鈉甲醇溶液，攪拌反應(yīng)0.2～2h，反應(yīng)完全后，緩慢冷卻至室溫，再降溫至-5～15℃下攪拌析晶0.5～5h，過濾，將所得固體在真空度0.08～0.095Mpa，溫度25～75℃干燥4～6h，即得到白色粉末狀的氟比洛芬鈉晶型Ⅱ。所述氟比洛芬鈉晶型Ⅲ的制備方法如下：將氟比洛芬、抗氧劑和反應(yīng)溶劑混合攪拌下加熱升溫至50～100℃溶解，然后滴加NaOH水溶液攪拌反應(yīng)0.2～2h，停止反應(yīng)后緩慢冷卻至室溫，再降溫至-5～15℃下攪拌析晶0.5～5h，過濾，將所得固體在真空度0.08～0.095Mpa，溫度40～75℃條件下干燥4～6h，即得到白色粉末狀的氟比洛芬鈉晶型Ⅲ。進一步的，上述氟比洛芬鈉晶型Ⅰ、氟比洛芬鈉晶型Ⅱ和氟比洛芬鈉晶型Ⅲ制備方法中，所述抗氧劑均為抗壞血酸或亞硫酸鈉，抗氧劑的加入量為氟比洛芬投料量的0.03％～0.3％；所述氟比洛芬與反應(yīng)溶劑的配比均為1g:2～5ml；所述氟比洛芬與氫氧化鈉的摩爾投料配比均為1:1～1:1.2；所述氟比洛芬與甲醇鈉的摩爾投料配比為1:1～1:1.2。進一步的，上述氟比洛芬鈉晶型Ⅰ和氟比洛芬鈉晶型Ⅲ制備方法中，所述反應(yīng)溶劑為單一溶劑水或水與有機溶劑的混合物，所述有機溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、乙腈、1,4-二氧六環(huán)中的一種；所述氟比洛芬鈉晶型Ⅱ制備方法中，所述反應(yīng)溶劑為甲醇或乙醇。另一種實施方式，本發(fā)明還提供了采用氟比洛芬鈉晶型Ⅱ制備氟比洛芬鈉晶型Ⅰ方法：使用氟比洛芬鈉晶型Ⅱ為制備原料，于下部放置飽和氯化鈉的干燥器中25～35℃條件下吸水24～48h轉(zhuǎn)晶得到氟比洛芬鈉晶型Ⅰ。另一種實施方式，本發(fā)明還提供了采用氟比洛芬鈉晶型Ⅲ制備氟比洛芬鈉晶型Ⅰ方法：使用氟比洛芬鈉晶型Ⅲ為制備原料，于下部放置飽和氯化鈉的干燥器中25～35℃條件下吸水24～48h轉(zhuǎn)晶得到氟比洛芬鈉晶型Ⅰ。另一種實施方式，本發(fā)明還提供了采用氟比洛芬鈉晶型Ⅰ制備氟比洛芬鈉晶型Ⅲ方法：將氟比洛芬鈉晶型Ⅰ在真空度大于0.09Mpa，溫度40℃的真空干燥條件下干燥5h，即轉(zhuǎn)晶得到氟比洛芬鈉晶型Ⅲ。本發(fā)明的有益效果：(1)本發(fā)明中氟比洛芬鈉晶型Ⅰ具有良好的穩(wěn)定性，氟比洛芬鈉晶型Ⅰ在光照(5000Lux/天)、高溫(40±2℃)、高濕(75％±1％RH)條件的均能穩(wěn)定存在，在60±2℃的高溫條件下亦僅僅只有水分的減少。(2)本發(fā)明提供了氟比洛芬鈉晶型Ⅰ、氟比洛芬鈉晶型Ⅱ和氟比洛芬鈉晶型Ⅲ三種晶型的結(jié)構(gòu)表征，為其作為藥物的穩(wěn)定性研究提供了基礎(chǔ)科學(xué)的研究數(shù)據(jù)。(3)本發(fā)明提供了氟比洛芬鈉晶型Ⅰ、氟比洛芬鈉晶型Ⅱ和氟比洛芬鈉晶型Ⅲ三種晶型的制備方法，方法簡單，所得產(chǎn)物液相純度高，均能達到99％以上，所含雜質(zhì)種類少，氟比洛芬鈉晶型Ⅰ和氟比洛芬鈉晶型Ⅲ中僅含有雜質(zhì)A，雜質(zhì)A含量均小于0.1％，氟比洛芬鈉晶型Ⅱ中僅含雜質(zhì)A和雜質(zhì)B，雜質(zhì)總含量小于0.5％。(4)本發(fā)明在氟比洛芬鈉晶型制備過程中加入抗氧劑，有效提高了氟比洛芬鈉晶型的穩(wěn)定性。以下將結(jié)合附圖對本發(fā)明做進一步詳細說明。附圖說明圖1是實施例1制得的氟比洛芬鈉晶型Ⅰ粉末X-射線衍射譜圖。圖2是實施例1制得的氟比洛芬鈉晶型Ⅰ差熱掃描譜圖。圖3是實施例1制得的氟比洛芬鈉晶型Ⅰ熱重分析譜圖。圖4是實施例1制得的氟比洛芬鈉晶型Ⅰ核磁共振氫譜圖。圖5是實施例1制得的氟比洛芬鈉晶型Ⅰ核磁共振碳譜圖。圖6是實施例1制得的氟比洛芬鈉晶型Ⅰ紅外光譜圖。圖7是實施例1制得的氟比洛芬鈉晶型Ⅰ質(zhì)譜圖。圖8是實施例2制得的氟比洛芬鈉晶型Ⅱ粉末X-射線衍射譜圖。圖9是實施例3制得的氟比洛芬鈉晶型Ⅲ粉末X-射線衍射譜圖。圖10是實施例3制得的氟比洛芬鈉晶型Ⅲ差熱掃描及熱重分析譜圖。圖11是實施例4制得的氟比洛芬鈉晶型Ⅰ粉末X-射線衍射譜圖。圖12是實施例5制得的氟比洛芬鈉晶型Ⅰ粉末X-射線衍射譜圖。圖13是實施例7制得的氟比洛芬鈉晶型Ⅲ粉末X-射線衍射譜圖。具體實施方式下面將結(jié)合本發(fā)明實施例中的附圖，對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其它實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。本發(fā)明提供了氟比洛芬鈉的三種不同晶型——氟比洛芬鈉晶型Ⅰ、氟比洛芬鈉晶型Ⅱ、氟比洛芬鈉晶型Ⅲ，其結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)如下：(0≤x≤2)；當(dāng)x＝2時，為氟比洛芬鈉晶型Ⅰ，其粉末X-射線衍射圖中在11.9366、17.9017、18.2903、18.8732、19.7087、20.0002、21.2826、22.6621、23.9834、27.3060、27.8695、28.9770、29.5016、31.4252、32.1636、32.4744和36.1273度的2θ處顯示主峰。該氟比洛芬鈉晶型Ⅰ的制備方法如下：將氟比洛芬、抗氧劑和反應(yīng)溶劑混合攪拌下加熱升溫至50～100℃溶解，抗氧劑的加入量為氟比洛芬投料量的0.03％～0.3％，氟比洛芬與反應(yīng)溶劑的配比均為1g:2～5ml，然后滴加NaOH水溶液攪拌反應(yīng)0.2～2h，氟比洛芬與氫氧化鈉的摩爾投料配比為1:1～1:1.2，停止反應(yīng)后緩慢冷卻至室溫，再降溫至-5～15℃下攪拌析晶0.5～5h，過濾，將所得固體在真空度0.08～0.095Mpa，溫度25～35℃條件下干燥4～6h，即得到白色粉末狀的氟比洛芬鈉晶型Ⅰ。其中，抗氧劑為抗壞血酸或亞硫酸鈉；反應(yīng)溶劑為單一溶劑水或水與有機溶劑的混合物，所述有機溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、乙腈、1,4-二氧六環(huán)中的一種，水與有機溶劑的體積比為1:3～3:1。當(dāng)x＝0時，為氟比洛芬鈉晶型Ⅱ，其粉末X-射線衍射圖中在11.9172、13.1413、17.5520、18.7955、19.9419、21.9627、22.6621、23.9640和27.6752度的2θ處顯示主峰。該氟比洛芬鈉晶型Ⅱ的制備方法如下：將氟比洛芬和反應(yīng)溶劑混合攪拌下加熱升溫至50～65℃溶解，氟比洛芬與反應(yīng)溶劑的配比為1g:2～5ml，然后滴加濃度28％甲醇鈉甲醇溶液，氟比洛芬與甲醇鈉的摩爾投料配比為1:1～1:1.2，攪拌反應(yīng)0.2～2h，反應(yīng)完全后，緩慢冷卻至室溫，再降溫至-5～15℃下攪拌析晶0.5～5h，過濾，將所得固體在真空度0.08～0.095Mpa，溫度25～75℃干燥4～6h，即得到白色粉末狀的氟比洛芬鈉晶型Ⅱ。其中，反應(yīng)溶劑為甲醇或乙醇，當(dāng)0＜x＜2時，為氟比洛芬鈉晶型Ⅲ，其粉末X-射線衍射圖中在11.9172、13.1219、17.8823、19.7282、20.0002、21.2632、22.6427、23.9640和36.1079度的2θ處顯示主峰。該氟比洛芬鈉晶型Ⅲ的制備方法如下：將氟比洛芬、抗氧劑和反應(yīng)溶劑混合攪拌下加熱升溫至50～100℃溶解，抗氧劑的加入量為氟比洛芬投料量的0.03％～0.3％，氟比洛芬與反應(yīng)溶劑的配比均為1g:2～5ml，然后滴加NaOH水溶液攪拌反應(yīng)0.2～2h，氟比洛芬與氫氧化鈉的摩爾投料配比為1:1～1:1.2，停止反應(yīng)后緩慢冷卻至室溫，再降溫至-5～15℃下攪拌析晶0.5～5h，過濾，將所得固體在真空度0.08～0.095Mpa，溫度40～75℃條件下干燥4～6h，即得到白色粉末狀的氟比洛芬鈉晶型Ⅲ。其中，抗氧劑為抗壞血酸或亞硫酸鈉；反應(yīng)溶劑為單一溶劑水或水與有機溶劑的混合物，所述有機溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、乙腈、1,4-二氧六環(huán)中的一種，水與有機溶劑的體積比為1:3～3:1。下面通過具體實施例分別說明氟比洛芬鈉晶型Ⅰ、氟比洛芬鈉晶型Ⅱ、氟比洛芬鈉晶型Ⅲ的制備及其結(jié)構(gòu)特征檢測。實施例1：本實施例提供了氟比洛芬鈉晶型Ⅰ的制備過程：于反應(yīng)釜中加入1.221kg氟比洛芬，3.7g抗壞血酸，1.832kg水，1.447kg乙醇，攪拌下加熱升溫至70～75℃溶清；然后開始滴加30％NaOH水溶液(含NaOH0.200kg)；滴畢后，保持該溫度攪拌反應(yīng)1.5h；停止反應(yīng)，緩慢冷卻至室溫，再降溫至0～5℃下攪拌析晶2h；過濾，所得固體保持真空度大于0.08Mpa，溫度30～35℃干燥5h，得到白色粉末狀固體1.446kg，即為氟比洛芬鈉晶型Ⅰ。經(jīng)檢測，本實施例氟比洛芬鈉晶型Ⅰ的收率為95.7％，液相純度為99.89％，水分含量為11.89％，且所得氟比洛芬鈉晶型Ⅰ純度高，僅含有雜質(zhì)A，雜質(zhì)A含量為0.06％。本實施例制得的氟比洛芬鈉晶型Ⅰ粉末X-射線衍射譜圖如圖1所示。由圖1可知，氟比洛芬鈉晶型Ⅰ粉末X-射線衍射圖的全部2θ值為11.9366、16.5207、17.0856、17.2994、17.4354、17.9017、18.2903、18.8732、19.7087、20.0002、20.7968、21.0689、21.2826、22.2735、22.6621、23.9834、24.7800、26.5288、27.3060、27.8695、28.3164、28.9770、29.5016、30.0262、30.8229、31.4252、32.1636、32.4744、35.2724、36.1273、37.3903、37.9926、41.8593。本實施例制得的氟比洛芬鈉晶型Ⅰ的差熱掃描譜圖和熱重分析譜圖分別如圖2和3所示；測定結(jié)果分析分別見表1和表2。表1：氟比洛芬鈉晶型Ⅰ的DSC測定結(jié)果表2：氟比洛芬鈉晶型Ⅰ的熱重分析測定結(jié)果溫度范圍℃室溫-164℃164-475℃475-618℃618-700℃700℃剩余量失重量％12.0460.219.601.7516.40由表2可知，該氟比洛芬鈉晶型Ⅰ含水量為12.04％，與含兩分子水的氟比洛芬鈉水合物理論含水量(11.92％)接近。對氟比洛芬鈉晶型Ⅰ使用核磁共振氫譜進行分析，結(jié)果如圖4所示，對該圖譜1H-NMR(400MHz，MeOD)的δ(ppm)分析結(jié)果如下：1.45(3H，d，J＝7Hz)，3.62(1H，q，J＝7Hz)，7.21(1H，m)，7.23(1H，m)，7.32(1H，m)，7.35(1H，m)，7.40(2H，m)，7.50(2H，m)。對氟比洛芬鈉晶型Ⅰ使用核磁共振碳譜進行分析，結(jié)果如圖5所示，對該圖譜13C-NMR(400MHz，MeOD)的δ(ppm)的分析結(jié)果如下：19.82(1C，q)，49.95(1C，d),116.00(1C，d，JCF＝23Hz)，124.91(1C，d，JCF＝3Hz)，127.72(1C，d，JCF＝14Hz)，128.38(1C，d)，129.37(2C，s)，129.90(2C，s，JCF＝2Hz)，131.22(1C，d，JCF＝4Hz)，137.37(1C，s)，147.51(2C，s，JCF＝8Hz)，160.88(1C，s，JCF＝246Hz)，182.34(1C，s)。對氟比洛芬鈉晶型Ⅰ使用紅外光譜進行分析，結(jié)果如圖6所示，該氟比洛芬鈉晶型Ⅰ在3367cm-1(νOH(H2O))，3076cm-1、3033cm-1(ν＝C-H)，2976cm-1、2940cm-1、2882cm-1(νC-H(烷基))，1623cm-1(νC＝C(苯環(huán))、δH2O)，1554cm-1(νCOO-、νC＝C(苯環(huán)))，1482cm-1(νC＝C(苯環(huán)))，1449cm-1(δCH3),1408cm-1(νCOO-)，1361cm-1(δCH3)，1267cm-1(νC-F)，878cm-1(γ＝C-H(1H))，817cm-1(γ＝C-H(2H)),765cm-1、729cm-1(γ＝C-H(5H))，695cm-1(δ苯環(huán))，582cm-1(γH2O)處出現(xiàn)特征峰。對氟比洛芬鈉晶型Ⅰ使用質(zhì)譜進行分析，結(jié)果如圖7所示。該氟比洛芬鈉晶型Ⅰ的[2M-4H2O-2Na+H]-、[2M-4H2O-2Na]-、[M-2H2O-Na+HCOOH]-、[M-2H2O-Na+H]-、[M-2H2O-Na]-、[M-2H2O-Na-CO2+H]-和[M-2H2O-Na-CO2]-峰的質(zhì)荷比分別為487.9、486.9、289.0、244.1、243.0、200.1和199.0，該氟比洛芬鈉晶型Ⅰ分子量為302，與氟比洛芬鈉的分子量相同。氟比洛芬鈉晶型Ⅰ的分子量為偶數(shù)，分子結(jié)構(gòu)中應(yīng)含偶數(shù)個N原子，這與本品結(jié)構(gòu)中含0個N原子相符。實施例2：本實施例提供了氟比洛芬鈉晶型Ⅱ的制備過程：于反應(yīng)釜中加入1.221kg氟比洛芬，2.894kg甲醇，攪拌下加熱升溫65℃至溶清；然后開始滴加28％甲醇鈉甲醇溶液0.965kg；滴畢后，保持該溫度攪拌反應(yīng)1.5h；停止反應(yīng)，緩慢冷卻至室溫，再降溫至0～5℃下攪拌析晶2h，過濾，所得固體保持真空度大于0.08Mpa，溫度30～35℃干燥5h，得到白色粉末狀固體1.262kg，即為氟比洛芬鈉晶型Ⅱ。經(jīng)檢測，本實施例氟比洛芬鈉晶型Ⅱ的收率為94.8％，液相純度為99.55％，水分含量為0.15％，且制得的氟比洛芬鈉晶型Ⅱ純度高，其中僅含有雜質(zhì)A和雜質(zhì)B，雜質(zhì)A含量為0.31％，雜質(zhì)B含量為0.14％。本實施例制得的氟比洛芬鈉晶型Ⅱ粉末X-射線衍射譜圖如圖8所示。由圖8可知，氟比洛芬鈉晶型Ⅱ粉末X-射線衍射圖的全部2θ值為11.9172、13.1413、17.5520、17.9406、18.3292、18.7955、19.9419、21.3215、21.9627、22.6621、23.9640、26.2567、26.5482、27.3837、27.6572、29.0353、29.5210、30.1039、31.3669、32.5133、35.3307、36.1468、37.9732、41.8593。實施例3：本實施例提供了氟比洛芬鈉晶型Ⅲ的制備過程：于反應(yīng)釜中加入1.221kg氟比洛芬，3.7g抗壞血酸，1.832kg水，1.447kg乙醇，攪拌下加熱升溫至75℃溶清。開始滴加30％NaOH水溶液(含NaOH0.200kg)。滴畢后，保持該溫度攪拌反應(yīng)1.5h。停止反應(yīng)，緩慢冷卻至室溫。降溫至0～5℃下攪拌析晶2h。過濾，所得固體保持真空度大于0.08Mpa，溫度40℃～75℃干燥5h，得到白色粉末狀固體1.324kg，即為氟比洛芬鈉晶型Ⅲ。經(jīng)檢測，本實施例氟比洛芬鈉晶型Ⅲ的液相純度為99.87％，水分含量為10.27％，且其中僅含有雜質(zhì)A，雜質(zhì)A含量為0.05％。本實施例制得的氟比洛芬鈉晶型Ⅲ粉末X-射線衍射譜圖如圖9所示。由圖9可知，氟比洛芬鈉晶型Ⅲ粉末X-射線衍射圖的全部2θ值為11.9172、13.1219、17.8823、18.3098、18.8538、19.7282、20.0002、21.2632、22.6427、23.9640、24.7800、26.4899、27.3060、27.9083、28.9964、29.5210、31.4058、32.2024、32.4744、36.1079、38.0121、41.8398。氟比洛芬鈉晶型Ⅲ的差熱掃描及熱重分析如圖10所示，測定結(jié)果分析分別見表3和表4。表3：氟比洛芬鈉晶型Ⅲ的DSC測定結(jié)果表4：氟比洛芬鈉晶型Ⅲ的熱重分析測定結(jié)果實施例4：本實施例將氟比洛芬鈉晶型Ⅱ120.0g置于干燥器中(下部放置飽和氯化鈉),25～35℃條件下放置24～48h吸水，得氟比洛芬鈉晶型Ⅰ，白色粉末固體136.2g。經(jīng)檢測，得到的氟比洛芬鈉晶型Ⅰ的水分含量為11.92％。表明可以通過氟比洛芬鈉晶型Ⅱ轉(zhuǎn)化制備氟比洛芬鈉晶型Ⅰ。本實施例制得的氟比洛芬鈉晶型Ⅰ粉末X-射線衍射譜圖如圖11所示。實施例5：本實施例將氟比洛芬鈉晶型Ⅲ100.0g置于干燥器中(下部放置飽和氯化鈉)，25～35℃條件下放置24～48h吸水，得氟比洛芬鈉晶型Ⅰ，白色粉末固體103.0g。經(jīng)檢測，得到的氟比洛芬鈉晶型Ⅰ的水分含量為11.92％。表明可以通過氟比洛芬鈉晶型Ⅲ轉(zhuǎn)化制備氟比洛芬鈉晶型Ⅰ。本實施例制得的氟比洛芬鈉晶型Ⅰ粉末X-射線衍射譜圖如圖12所示。實施例6：本實施例將氟比洛芬鈉晶型Ⅰ1.0057g置于干燥器中(下部放置飽和氯化銨溶液)，25～35℃條件下放置24～48h，得氟比洛芬鈉晶型Ⅰ，白色粉末固體1.0064g。經(jīng)檢測，氟比洛芬鈉晶型Ⅰ引濕增重小于0.2％，表明氟比洛芬鈉晶型Ⅰ無引濕性。由上述實施例4-6可知，氟比洛芬鈉晶型Ⅰ較氟比洛芬鈉晶型Ⅱ和氟比洛芬鈉晶型Ⅲ穩(wěn)定。實施例7：本實施例提供了一種將氟比洛芬鈉晶型Ⅰ轉(zhuǎn)化為氟比洛芬鈉晶型Ⅲ的實施方式：將氟比洛芬鈉晶型Ⅰ100.0g置于真空干燥箱中，保持真空度大于0.09Mpa，溫度40～50℃的真空干燥條件下干燥4～6h，得氟比洛芬鈉晶型Ⅲ，白色粉末狀固體87.2g。經(jīng)檢測，得到的氟比洛芬鈉晶型Ⅲ的水分含量為9.27％。本實施例制得的氟比洛芬鈉晶型Ⅲ粉末X-射線衍射譜圖如圖13所示。實施例8：本實施例對氟比洛芬鈉晶型Ⅰ的穩(wěn)定性能進行了研究。1、影響因素試驗將上述實施例1制備所得氟比洛芬鈉晶型Ⅰ分別進行了光照(5000Lux/天)、高溫(60±2℃,40±2℃)、高濕(75％±1％RH)等影響因素試驗，并對其外觀、有關(guān)物質(zhì)、水分、氟比洛芬鈉含量等項目進行了檢測，結(jié)果如表5所示。表5：由表5結(jié)果表明，光照條件下10天，其考察項目均無明顯變化，表明氟比洛芬鈉晶型Ⅰ在光照條件下比較穩(wěn)定。60℃高溫條件下10天，因為高溫的原因，水分丟失，導(dǎo)致氟比洛芬鈉晶型Ⅰ水含量減少，其他考察項目無明顯變化。40℃高溫條件下10天，其考察項目均無明顯變化，表明氟比洛芬鈉晶型Ⅰ在40℃溫度條件下比較穩(wěn)定。高濕條件下10天，其考察項目均無明顯變化，表明氟比洛芬鈉晶型Ⅰ在高濕條件下比較穩(wěn)定。2、加速試驗將實施例1制備所得氟比洛芬鈉晶型Ⅰ放置于溫度40℃±2℃，濕度75％±5％RH的恒溫恒濕箱中放置6個月，于0、1、2、3、6個月各取樣分析，對其外觀、有關(guān)物質(zhì)、水分、含量等進行了檢測，結(jié)果如表6所示。表6：由表6結(jié)果表明，氟比洛芬鈉晶型Ⅰ在溫度40℃±2℃，濕度75％±5％的恒溫恒濕箱中放置6個月，其考察項目均無明顯變化。上述對氟比洛芬鈉晶型Ⅰ穩(wěn)定性能研究表明，氟比洛芬鈉晶型Ⅰ的穩(wěn)定性較好。以上例舉僅僅是對本發(fā)明的舉例說明，并不構(gòu)成對本發(fā)明的保護范圍的限制，凡是與本發(fā)明相同或相似的設(shè)計均屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3