本發(fā)明涉及一種SMND-309化合物的制備方法。
(二)
背景技術(shù):
SMND-309是丹酚酸B的代謝產(chǎn)物,近幾年的藥理實(shí)驗(yàn)顯示其對(duì)心臟和大腦神經(jīng)具有一定的保護(hù)作用,可抗肝臟纖維化,降低肝臟的損害,對(duì)HIV-1整合酶具有一定的抑制作用,因此SMND-309在治療和預(yù)防很多疾病方面有著極大的應(yīng)用潛力。關(guān)于SMND-309的合成研究的文獻(xiàn)報(bào)道很少,且步驟較為繁瑣,反應(yīng)條件較為苛刻,需要用到劇毒試劑,限制了其應(yīng)用性,因此開發(fā)新型、高效的SMND-309的全合成方法具有重要實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。
(三)
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:
本發(fā)明的目的在于提供一條合成式6所示的SMND-309化合物6的新方法,以式1所示的溴苯甲醛類化合物1為原料與四溴化碳反應(yīng)制得式2所示的化合物2,然后,式2所示的化合物2依次通過(guò)芐基保護(hù)、?;eck反應(yīng)、Perkins縮合反應(yīng)及脫保護(hù)得到SMND-309化合物。
為實(shí)現(xiàn)上述目的,本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
一種式6所示的SMND-309的合成方法,所述方法按如下步驟進(jìn)行:
(a)式1所示的化合物1與四溴化碳及三苯基膦反應(yīng)即得式2所示的化合物2;
(b)式2所示的化合物2在碳酸鉀存在下與芐溴反應(yīng)使酚羥基形成芐醚,再在四氫吡咯作用下即得式3所示的化合物3;
(c)式3所示的化合物3在醋酸鈀、三苯基膦、三乙胺及碳酸鉀作用下,通過(guò)Heck反應(yīng)導(dǎo)入丙烯酸甲酯基團(tuán),再通過(guò)鹽酸水解,即得式4所示的化合物4;
(d)式4所示的化合物4在對(duì)甲苯磺酸作用下,與胡椒醛通過(guò)Perkins縮合反應(yīng),再與甲醇酯化,即得式5所示的化合物5;
(e)式5所示的化合物在三溴化硼作用下脫保護(hù),即得式6所示的目標(biāo)化合物SMND-309,
進(jìn)一步,本發(fā)明所述的方法具體按如下步驟進(jìn)行:
(a)將式1所示的化合物1和四溴化碳溶于有機(jī)溶劑A中,加入三苯基膦,在0℃~回流下反應(yīng)0.1~5h,所得反應(yīng)液A經(jīng)后處理得到式2所示的化合物2;所述式1所示的化合物1、四溴化碳及三苯基膦的物質(zhì)的量之比為:1:0.5~5.0:0.5~8.0;所述有機(jī)溶劑A的加入量以式1所示的化合物1的物質(zhì)的量計(jì)為1~5mL/mmol;
(b)將式2所示的化合物2溶于有機(jī)溶劑B中,依次加入堿性物質(zhì)A和芐溴,在室溫下攪拌5~20h,將所得反應(yīng)液B經(jīng)后處理得到式3所示的化合物3;所述式2所示的化合物2、堿性物質(zhì)和芐溴的物質(zhì)的量之比為:1:1.0~2.5:1.0~3.0;所述堿性物質(zhì)A為K2CO3、NaOH、NaHCO3,三乙胺或吡啶;所述有機(jī)溶劑B的加入量以式2所示的化合物2的物質(zhì)的量計(jì)為1~10mL/mmol;
(c)將式3所示的化合物3溶于有機(jī)溶劑C中,依次加入丙烯酸甲酯、三乙胺、堿性物質(zhì)B及三苯基膦,在催化劑醋酸鈀的作用下,在氮?dú)獗Wo(hù)下,于60~150℃下反應(yīng)3~20小時(shí),所得反應(yīng)液C經(jīng)后處理得到式4所示的化合物4;所述式3所示的化合物3、丙烯酸甲酯、三乙胺、堿性物質(zhì)B、三苯基膦及醋酸鈀的物質(zhì)的量之比為1:1~10:1~10:1~10:0.01~0.1:0.01~0.1;所述堿性物質(zhì)B為K2CO3、K3PO4、Cs2CO3或CsOAc;所述有機(jī)溶劑C的加入量以式3所示的化合物3的物質(zhì)的量計(jì)為1~10mL/mmol;
(d)將式4所示的化合物4和胡椒醛溶于有機(jī)溶劑D中,在對(duì)甲苯磺酸作用下,在40~150℃條件下加熱回流0.5~10小時(shí),所得反應(yīng)液D經(jīng)后處理得到式5所示的化合物5;所述式4所示的化合物4、胡椒醛及對(duì)甲苯磺酸的物質(zhì)的量之比為:1:1.0~4.0:0.1~0.8;所述有機(jī)溶劑D的加入量以化合物4的物質(zhì)的量計(jì)為4~15mL/mmol;所述有機(jī)溶劑D為:甲苯、二氧六環(huán)、DMF或DMSO;
(e)將式5所示的化合物5溶于有機(jī)溶劑E中,加入三溴化硼,在-10℃~室溫下反應(yīng)0.5~10小時(shí),反應(yīng)液E經(jīng)后處理得到式6所示的SMND-39;式5所示的化合物5與三溴化硼的物質(zhì)的量之比為1:1.0~30;所述有機(jī)溶劑E的加入量以化合物5的物質(zhì)的量計(jì)為5~20mL/mmol;所述有機(jī)溶劑E為二氯甲烷、氯仿、1,4-二氯乙烷或四氫呋喃。
進(jìn)一步,所述式1所示的化合物根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道方法(Smil,D.V.;Laurent,A.;Spassova,N.S.;Fallis,A.G.Tetrahedron Lett.2003,44,5129)進(jìn)行合成。
再進(jìn)一步,步驟(a)中所述有機(jī)溶劑A為:二氯甲烷、1,4-二氯乙烷、氯仿、氯苯或四氫呋喃。
再進(jìn)一步,步驟(a)中所述反應(yīng)液A后處理方法為:反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)液A減壓蒸除溶劑,加入甲醇和碳酸氫鈉體積比為2:1的水溶液,在室溫下攪拌10小時(shí),減壓蒸除溶劑,用二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,分別用水、飽和食鹽水進(jìn)行洗滌,用無(wú)水硫酸鈉干燥,經(jīng)過(guò)濾,濃縮得粗品,重結(jié)晶得式2所示的化合物2。
再進(jìn)一步,步驟(b)中所述有機(jī)溶劑B為:甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈或DMF。
再進(jìn)一步,步驟(b)中反應(yīng)液B的后處理方法為:反應(yīng)結(jié)束后,反應(yīng)液B減壓蒸除溶劑,用二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,濃縮得到濃縮產(chǎn)物,然后向所述濃縮產(chǎn)物中加入體積比為5~20:1的四氫吡咯和水的混合溶液,在0~80℃下攪拌0.1~5h,減壓蒸除溶劑,加入稀鹽酸后析出固體,經(jīng)抽濾、重結(jié)晶得到式3所示的化合物3。
再進(jìn)一步,步驟(c)中所述有機(jī)溶劑C為:N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)或DMSO。
再進(jìn)一步,步驟(c)中所述反應(yīng)液C的后處理方法為:反應(yīng)結(jié)束后,反應(yīng)液C用二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,用飽和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,濃縮,經(jīng)柱層析分離,將得到的白色晶體加入鹽酸和二氧六環(huán)的混合溶液中,在40℃~回流下反應(yīng)0.5~8h,濃縮得到的固體用石油醚洗滌,得到式4所示的化合物4。
再進(jìn)一步,步驟(d)中所述反應(yīng)液D的后處理方法為:反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)液D減壓蒸除溶劑,以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進(jìn)行洗脫,過(guò)濾,將固體再溶于甲醇中,室溫下滴加二氯亞砜,在65℃下加熱回流3小時(shí),減壓蒸除溶劑,經(jīng)硅膠柱層析純化,得到式5所示的化合物5。
再進(jìn)一步,步驟(e)的后處理方式為:向反應(yīng)液E中加入水,用乙酸乙酯萃取3次,合并有機(jī)相,重結(jié)晶得到式6所示的SMND-39。
與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明的有益效果在于:
本發(fā)明的SMND-309合成方法具有反應(yīng)步驟少,收率高,操作方便,反應(yīng)條件溫和,產(chǎn)物構(gòu)型單一,為SMND-309的進(jìn)一步應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
(四)具體實(shí)施方式
下面將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明,但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。
實(shí)施例1:
式1化合物的制備
將2-甲?;?6-甲基苯基乙酸酯(12.33g,63.49mmol),Br2(3.91mL,76.19mmol)and KBr(22.67g,190.47mmol)加入到水中(100mL),在室溫下反應(yīng)24h.,過(guò)濾,收集固體,重結(jié)晶得式1化合物(16.2089g,),收率為94%.
實(shí)施例2:
式2化合物的制備
將式1所示的化合物(14.67g,53.72mmol)和CBr4(35.63g,107.44mmol)溶于二氯甲烷(70mL)中,在0℃條件下,滴加PPh3(42.27g,161.16mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液,反應(yīng)0.5小時(shí)后,將二氯甲烷除去,再加入500mL甲醇,250mL水及碳酸氫鈉(65g,773.76mmol),在室溫下攪拌10小時(shí),將甲醇除去,用二氯甲烷(200mL×3)萃取,合并有機(jī)相,用水、飽和食鹽水各洗一次,無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,濃縮得粗品,重結(jié)晶得式2所示的化合物2(20.34g),收率為97.8%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.28(s,1H),7.10(d,J=8.7Hz,1H),6.75(d,J=8.7Hz,1H),5.91(s,1H),3.92(s,3H).
實(shí)施例3:
將反應(yīng)溫度改為40℃其他操作同實(shí)施例2,得到目標(biāo)化合物2(12.48g),收率為60%。
實(shí)施例4:
將反應(yīng)時(shí)間改為0.1小時(shí),其他操作同實(shí)施例2,得到目標(biāo)化合物2(11.4g),收率為55%。
實(shí)施例5:
將反應(yīng)時(shí)間改為5小時(shí),其他操作同實(shí)施例2,得到目標(biāo)化合物2(18.72g),收率為90%。
實(shí)施例6:
將CBr4的量改為(8.91g,26.86mmol),其他操作同實(shí)施例2,得到目標(biāo)化合物2(6.66g),收率為32%。
實(shí)施例7:
將CBr4的量改為(89.1g,268.6mmol),其他操作同實(shí)施例2,得到目標(biāo)化合物2(13.52g),收率為65%。
實(shí)施例8:
將PPh3的量改為(7.05g,26.86mmol),其他操作同實(shí)施例2,得到目標(biāo)化合物2(5.82g),收率為28%。
實(shí)施例9:
將PPh3的量改為(108.45g,429.76mmol),其他操作同實(shí)施例2,得到目標(biāo)化合物2(11.02g),收率為53%。
實(shí)施例10:
將二氯甲烷溶劑改為1,4-二氯乙烷,其他操作同實(shí)施例2,得到目標(biāo)化合物2(14.97g),收率為72%
實(shí)施例11:
將二氯甲烷溶劑改為氯仿,其他操作同實(shí)施例2,得到目標(biāo)化合物2(16.22g),收率為78%
實(shí)施例12:
將二氯甲烷溶劑改為氯苯,其他操作同實(shí)施例2,得到目標(biāo)化合物2(10.61g),收率為51%
實(shí)施例13:
將二氯甲烷溶劑改為四氫呋喃,其他操作同實(shí)施例2,得到目標(biāo)化合物2(5.82g),收率為28%
實(shí)施例14:
將二氯甲烷溶劑的量改為53.75mL,其他操作同實(shí)施例2,得到目標(biāo)化合物2(12.89g),收率為62%
實(shí)施例15:
將二氯甲烷溶劑的量改為268.75mL,其他操作同實(shí)施例2,得到目標(biāo)化合物2(11.44g),收率為55%
實(shí)施例16:
式3化合物的制備
將式2所示的化合物2(18.97g,49.04mmol)溶于200mL甲醇中,依次加入K2CO3(8.13g,58.84mmol)、BnBr(6.99mL,58.84mmol),室溫?cái)嚢?4小時(shí)后,將甲醇除去,加水(100mL),用二氯甲烷(30mL×3)萃取,合并有機(jī)相,濃縮得白色固體。然后,將四氫吡咯(200mL)和水(20mL)的混合溶液加入該白色固體中,在室溫下攪拌半小時(shí)。將四氫吡咯減壓除去,加入1mol/L稀鹽酸(50mL)后,有大量白色固體析出,抽濾,重結(jié)晶得式3所示的化合物3(18.12g),收率91.4%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.45~7.44(m,2H),7.38~7.35(m,2H),7.33~7.32(m,1H),7.29(d,J=8.9Hz,1H),6.78(d,J=8.9Hz,1H),5.05(s,2H),3.87(s,3H),3.78(s,2H),3.46~3.42(m,4H),1.94~1.89(m,2H),1.84~1.78(m,2H).
實(shí)施例17:
將反應(yīng)時(shí)間改為5小時(shí),其他操作同實(shí)施例16,得到目標(biāo)化合物3(5.75g),收率為29%。
實(shí)施例18:
將反應(yīng)時(shí)間改為20小時(shí),其他操作同實(shí)施例16,得到目標(biāo)化合物3(17.62g),收率為89%。
實(shí)施例19:
將K2CO3的量改為(6.77g,49.04mmol),其他操作同實(shí)施例16,得到目標(biāo)化合物3(12.87g),收率為65%。
實(shí)施例20:
將K2CO3的量改為(16.925g,122.60mmol),其他操作同實(shí)施例16,得到目標(biāo)化合物3(16.83g),收率為85%。
實(shí)施例21:
將BnBr的量改為(5.83mL,49.04mmol),其他操作同實(shí)施例16,得到目標(biāo)化合物3(13.86g),收率為70%。
實(shí)施例22:
將BnBr的量改為(17.49mL,147.12mmol),其他操作同實(shí)施例16,得到目標(biāo)化合物3(16.83g),收率為85%。
實(shí)施例23:
將四氫吡咯的量改為(100mL),攪拌溫度改為80℃,時(shí)間改為5小時(shí),其他操作同實(shí)施例16,得到目標(biāo)化合物3(4.75g),收率為24%。
實(shí)施例24:
將四氫吡咯的量改為(400mL),溫度改為0℃,時(shí)間改為0.1小時(shí)其他操作同實(shí)施例16,得到目標(biāo)化合物3(6.732g),收率為34%。
實(shí)施例25
將甲醇溶劑改為乙醇,時(shí)其他操作同實(shí)施例16,得到目標(biāo)化合物3(13.86g),收率為70%。
實(shí)施例26
將甲醇溶劑改為四氫呋喃,時(shí)其他操作同實(shí)施例16,得到目標(biāo)化合物3(6.14g),收率為31%。
實(shí)施例27
將甲醇溶劑改為乙腈,時(shí)其他操作同實(shí)施例16,得到目標(biāo)化合物3(5.74g),收率為29%。
實(shí)施例28
將甲醇溶劑改為DMF,時(shí)其他操作同實(shí)施例16,得到目標(biāo)化合物3(6.34g),收率為32%。
實(shí)施例29
將K2CO3改為NaOH(2.35g,58.84mmol),時(shí)其他操作同實(shí)施例16,得到目標(biāo)化合物3(11.29g),收率為57%。
實(shí)施例30
將K2CO3改為NaHCO3(4.94g,58.84mmol),時(shí)其他操作同實(shí)施例16,得到目標(biāo)化合物3(12.47g),收率為63%。
實(shí)施例31
將K2CO3改為三乙胺(5.95g,58.84mmol),時(shí)其他操作同實(shí)施例16,得到目標(biāo)化合物3(10.89g),收率為55%。
實(shí)施例32
將K2CO3改為吡啶(4.65g,58.84mmol),時(shí)其他操作同實(shí)施例16,得到目標(biāo)化合物3(8.91g),收率為45%。
實(shí)施例33
將甲醇的量改為49.04mL,時(shí)其他操作同實(shí)施例16,得到目標(biāo)化合物3(9.9g),收率為50%。
實(shí)施例34
將甲醇的量改為490.4mL,時(shí)其他操作同實(shí)施例16,得到目標(biāo)化合物3(8.91g),收率為45%。
實(shí)施例35:
式4化合物的制備
將式3所示的化合物3(6.00g,14.84mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL),依次加入丙烯酸甲酯(6.72mL,74.20mmol)、三乙胺(10.43mL,74.20mmol),碳酸鉀(10.26g,74.20mmol)、三苯基膦(194.62mg,0.7420mmol)以及醋酸鈀(0.1665g,0.7420mmol),在氮?dú)獗Wo(hù)下于110℃反應(yīng)8小時(shí)后,加50mL水,用二氯甲烷(20mL×3)萃取,合并有機(jī)相,飽和食鹽水洗一次,無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,濃縮,柱層析得白色晶體.向該白色晶體中加6N鹽酸(35mL)和二氧六環(huán)(35mL)的混合溶液中,在100℃下加熱3.5小時(shí)后,濃縮得固體用石油醚洗滌,得式4所示的化合物4(2.98g),收率為79.6%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=12.27(br,s,2H),8.90(s,1H),7.66(d,J=15.7Hz,1H),7.25(d,J=8.6Hz,1H),6.92(d,J=8.6Hz,1H),6.28(d,J=15.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.69(s,2H).
實(shí)施例36:
將溶劑DMF改為四氫呋喃,其他操作同實(shí)施例35,得到目標(biāo)化合物4(1.12g),收率為30%。
實(shí)施例37:
將溶劑DMF改為二氧六環(huán),其他操作同實(shí)施例35,得到目標(biāo)化合物4(1.31g),收率為35%。
實(shí)施例38:
將溶劑DMF改為DMSO,其他操作同實(shí)施例35,得到目標(biāo)化合物4(1.87g),收率為50%。
實(shí)施例39:
將碳酸鉀改為磷酸鉀(15.75g,74.2mmol),其他操作同實(shí)施例35,得到目標(biāo)化合物4(2.09g),收率為56%。
實(shí)施例40:
將碳酸鉀改為碳酸銫(24.17g,74.2mmol),其他操作同實(shí)施例35,得到目標(biāo)化合物4(1.65g),收率為44%。
實(shí)施例41:
將碳酸鉀改為醋酸銫(14.24g,74.2mmol),其他操作同實(shí)施例35,得到目標(biāo)化合物4(0.82g),收率為22%。
實(shí)施例42:
將溶劑的量改為14.84mL,其他操作同實(shí)施例35,得到目標(biāo)化合物4(1.76g),收率為47%。
實(shí)施例43:
將溶劑的量改為148.4mL,其他操作同實(shí)施例35,得到目標(biāo)化合物4(1.91g),收率為51%。
實(shí)施例44:
將反應(yīng)時(shí)間改為3小時(shí),其他操作同實(shí)施例35,得到目標(biāo)化合物4(1.46g),收率為39%。
實(shí)施例45:
將反應(yīng)時(shí)間改為20小時(shí),其他操作同實(shí)施例35,得到目標(biāo)化合物4(2.69g),收率為72%。
實(shí)施例46:
將丙烯酸甲酯的量改為(1.34mL,14.84mmol),其他操作同實(shí)施例35,得到目標(biāo)化合物4(0.94g),收率為25%。
實(shí)施例47:
將丙烯酸甲酯的量改為(13.4mL,148.4mmol),其他操作同實(shí)施例35,得到目標(biāo)化合物4(2.28g),收率為61%。
實(shí)施例48:
將三乙胺的量改為(2.09mL,14.84mmol),其他操作同實(shí)施例35,得到目標(biāo)化合物4(1.61g),收率為43%。
實(shí)施例49:
將三乙胺的量改為(20.9mL,148.4mmol),其他操作同實(shí)施例35,得到目標(biāo)化合物4(2.47g),收率為66%。
實(shí)施例50:
將碳酸鉀的量改為(2.05g,14.84mmol),其他操作同實(shí)施例35,得到目標(biāo)化合物4(1.2g),收率為32%。
實(shí)施例51:
將碳酸鉀的量改為(20.5g,148.4mmol),其他操作同實(shí)施例35,得到目標(biāo)化合物4(2.21g),收率為59%。
實(shí)施例52:
將三苯基膦的量改為(39.34mg,0.15mmol),其他操作同實(shí)施例35,得到目標(biāo)化合物4(1.27g),收率為34%。
實(shí)施例53:
將三苯基膦的量改為(393.4mg,1.5mmol),其他操作同實(shí)施例35,得到目標(biāo)化合物4(2.43g),收率為65%。
實(shí)施例54:
將醋酸鈀的量改為(0.034g,0.15mmol),其他操作同實(shí)施例35,得到目標(biāo)化合物4(0.94g),收率為25%。
實(shí)施例55:
將醋酸鈀的量改為(0.34g,1.5mmol),其他操作同實(shí)施例35,得到目標(biāo)化合物4(2.51g),收率為67%。
實(shí)施例56:
將反應(yīng)溫度改為60℃,其他操作同實(shí)施例35,得到目標(biāo)化合物4(0.67g),收率為18%。
實(shí)施例57:
將反應(yīng)溫度改為150℃,其他操作同實(shí)施例35,得到目標(biāo)化合物4(1.31g),收率為35%。
實(shí)施例58:式5化合物的制備
將式4所示的化合物4(0.527g,2.09mmol)和胡椒醛(0.627g,4.18mmol)溶于15mL甲苯中,加入對(duì)甲苯磺酸(0.179mg,1.04mmol),在110℃下加熱回流3小時(shí)后,將甲苯除去,用石油醚(10mL)和乙酸乙酯(10mL)洗滌,過(guò)濾,將固體再溶于20mL甲醇中,室溫下滴加二氯亞砜(1.29mL,12.8mmol),在65℃下加熱回流3小時(shí)后,除去溶劑,柱層析分離得式5所示的化合物5(0.691g),收率80.3%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=8.90(s,1H),7.86(s,1H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.35(d,J=15.9Hz,1H),7.09(d,J=8.6Hz,1H),6.88~6.83(m,2H),6.38(d,J=15.9Hz,1H),6.33(s,1H),5.96(d,J=4.7Hz,2H),3.90(s,3H),3.65(s,3H),3.62(s,3H).
實(shí)施例59:
將溶劑甲苯的量改為8.36mL,其他操作同實(shí)施例58,得到目標(biāo)化合物5(0.43g),收率為50%。
實(shí)施例60:
將溶劑甲苯的量改為31.35mL,其他操作同實(shí)施例58,得到目標(biāo)化合物5(0.525g),收率為61%。
實(shí)施例61:
將溶劑甲苯改為二氧六環(huán),其他操作同實(shí)施例58,得到目標(biāo)化合物5(0.542g),收率為63%。
實(shí)施例62:
將溶劑甲苯改為DMF,其他操作同實(shí)施例58,得到目標(biāo)化合物5(0.387g),收率為45%。
實(shí)施例63:
將溶劑甲苯改為DMSO,其他操作同實(shí)施例58,得到目標(biāo)化合物5(0.293g),收率為34%。
實(shí)施例64:
將反應(yīng)時(shí)間改為0.5小時(shí),其他操作同實(shí)施例58,得到目標(biāo)化合物5(0.189g),收率為22%。
實(shí)施例65:
將反應(yīng)時(shí)間改為10小時(shí),其他操作同實(shí)施例58,得到目標(biāo)化合物5(0.671g),收率為78%。
實(shí)施例66:
將反應(yīng)溫度改為40℃,其他操作同實(shí)施例58,得到目標(biāo)化合物5(0.129g),收率為15%。
實(shí)施例67:
將反應(yīng)溫度改為150℃,溶劑改為DMF,其他操作同實(shí)施例58,得到目標(biāo)化合物5(0.224g),收率為26%。
實(shí)施例68:
將胡椒醛的量改為(0.314g,2.09mmol),溶劑改為DMF,其他操作同實(shí)施例58,得到目標(biāo)化合物5(0.258g),收率為30%。
實(shí)施例69:
將胡椒醛的量改為(1.256g,8.36mmol),其他操作同實(shí)施例58,得到目標(biāo)化合物5(0.525g),收率為61%。
實(shí)施例70:
將對(duì)甲苯磺酸的量改為(0.036g,0.21mmol),其他操作同實(shí)施例58,得到目標(biāo)化合物5(0.189g),收率為22%。
實(shí)施例71:
將對(duì)甲苯磺酸的量改為(0.29g,1.68mmol),其他操作同實(shí)施例58,得到目標(biāo)化合物5(0.671g),收率為78%。
實(shí)施例72:
SMND-309的制備
將式5所示的化合物5(0.1g,0.244mmol)溶于干燥的二氯甲烷(4mL),在0℃下,滴加三溴化硼(0.4mL,4.0mmol),反應(yīng)2小時(shí)后,加20mL水,用乙酸乙酯(10mL)萃取三次,合并有機(jī)相,重結(jié)晶得SMND-309(0.071g),收率81.7%。
1H NMR(500MHz,Acetone-d6):δ=10.62(br,s,2H),8.66(s,1H),8.31(s,1H),8.01(s,1H),7.94(s,1H),7.63(d,J=15.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.70~6.67(m,3H),6.27(d,J=15.9Hz,1H).
實(shí)施例73:
將溶劑的量改為1.22mL,其他操作同實(shí)施例72,得到目標(biāo)化合物SMND-309(0.035g),收率為40%。
實(shí)施例74:
將溶劑的量改為4.9mL,其他操作同實(shí)施例72,得到目標(biāo)化合物SMND-309(0.057g),收率為66%。
實(shí)施例75:
將溶劑改為氯仿,其他操作同實(shí)施例72,得到目標(biāo)化合物SMND-309(0.049g),收率為56%。
實(shí)施例76:
將溶劑改為1,4-二氯乙烷,其他操作同實(shí)施例72,得到目標(biāo)化合物SMND-309(0.055g),收率為63%。
實(shí)施例77:
將溶劑改為四氫呋喃,其他操作同實(shí)施例72,得到目標(biāo)化合物SMND-309(0.024g),收率為28%。
實(shí)施例78:
將反應(yīng)時(shí)間改為0.5小時(shí),其他操作同實(shí)施例72,得到目標(biāo)化合物SMND-309(0.029g),收率為33%。
實(shí)施例79:
將反應(yīng)時(shí)間改為10小時(shí),其他操作同實(shí)施例72,得到目標(biāo)化合物SMND-309(0.065g),收率為75%。
實(shí)施例80:
將反應(yīng)溫度改為-10℃,其他操作同實(shí)施例72,得到目標(biāo)化合物SMND-309(0.043g),收率為50%。
實(shí)施例81:
將反應(yīng)溫度改為室溫,其他操作同實(shí)施例72,得到目標(biāo)化合物SMND-309(0.017g),收率為20%。
實(shí)施例82:
將三溴化硼(0.4mL,4.0mmol)的量改為(0.03mL,0.244mmol),其他操作同實(shí)施例72,得到目標(biāo)化合物SMND-309(0.015g),收率為17%。
實(shí)施例83:
將三溴化硼(0.4mL,4.0mmol)的量改為(0.9mL,7.32mmol),其他操作同實(shí)施例72,得到目標(biāo)化合物SMND-309(0.055g),收率為63%。
以上所述僅為本發(fā)明的最佳實(shí)施例,并不用以限制本發(fā)明,凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所做的任何修改、等同替換和改進(jìn)等,均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。