本發(fā)明涉及一種坎地沙坦的制備方法。

背景技術(shù)：

坎地沙坦(candesartan)是一種長(zhǎng)效血管緊張素ⅱ亞型ⅰ受(at1)的拮抗劑，為非肽類(lèi)藥物分子。為克服坎地沙坦口服不易吸收的缺點(diǎn)，其前藥——坎地沙坦酯(candesartancilexetil)已上市。坎地沙坦的化學(xué)名為2-乙氧基-1-[[2′-(1h-四唑-5-基)[1,1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1h-苯并咪唑-7-羧酸。坎地沙坦酯的化學(xué)名為(±)-2-乙氧基-1-[[2′-(1h-四唑-5-基)[1,1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1h-苯并咪唑-7-羧酸1-(環(huán)己氧基羰氧基)乙基。

現(xiàn)有制備坎地沙坦方法存在合成工藝復(fù)雜，污染較為嚴(yán)重。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了改善上述問(wèn)題，本發(fā)明涉及一種坎地沙坦的制備方法。

本發(fā)明通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種坎地沙坦的制備方法，其合成過(guò)程如下：

r1為甲基或乙基；r2為三苯甲基或叔丁基二甲基硅基，x為cl-或br-。

進(jìn)一步地，化合物3是由2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸酯和四氮唑化合物，經(jīng)n-烷基化反應(yīng)；

具體是：在以堿作為縛酸劑條件下，并在有機(jī)溶劑中縮合反應(yīng)，再經(jīng)混合溶劑去除異構(gòu)體，最后重結(jié)晶制得。

再進(jìn)一步地，所述縛酸劑為nah、k2co3、叔丁醇鉀、三乙胺、甲醇鈉、ki中的任意一種，優(yōu)選叔丁醇鉀；所述縛酸劑投料摩爾比例為0.1～3.0，優(yōu)選0.5～1.5。

更進(jìn)一步地，所述有機(jī)溶劑為甲苯、二氯甲烷、thf、乙腈、乙酸乙酯、dmac中的任意一種，優(yōu)選dmac。

另外，所述混合溶劑為乙酸乙酯和環(huán)己烷，兩者體積比為10：1～3:1；或混合溶劑為thf與異丙醇，兩者體積比為5:1～1:2；或混合溶劑為乙酸乙酯和氯仿，兩者體積比為5:1～1:3。

此外，化合物4是由化合物3在酸性條件下，有機(jī)溶劑中加熱脫去三苯甲基保護(hù)基制得。

進(jìn)一步地，化合物3制備化合物4時(shí)，所使用的酸為鹽酸、硫酸、氫氟酸、磷酸中的任意一種，優(yōu)選鹽酸。

再進(jìn)一步地，所述有機(jī)溶劑為甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、thf、甲醇、乙腈中的任意一種。

更進(jìn)一步地，化合物3制備化合4時(shí)，反應(yīng)溫度為0～100℃，優(yōu)選40～80℃。

另外，化合物ⅰ是由化合物4在醇溶液中堿性條件下水解，調(diào)酸后所得。

值得說(shuō)明的是，化合物1+化合物2經(jīng)n-烷基化反應(yīng)得到化合物3，化合物3經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)得到化合物4，化合物4經(jīng)酯水解反應(yīng)得到坎地沙坦。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)及有益效果：

本發(fā)明直接采用2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸酯為起始物料，引入四氮唑化合物，避免使用疊氮化鈉、三丁基氯化錫或三丁基疊氮化錫等毒害性大、環(huán)保壓力大的化合物，并較現(xiàn)有工藝步驟短，操作簡(jiǎn)便，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1為坎地沙坦hplc檢測(cè)圖譜。

圖2為坎地沙坦紅外檢測(cè)圖譜。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，本發(fā)明的實(shí)施方式包括但不限于下列實(shí)施例。

實(shí)施例

一種坎地沙坦的制備方法，其合成過(guò)程如下：

其中，化合物3的具體制備如下：

在反應(yīng)容器中加入1000mldmac，攪拌下加入2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯50g(化合物1)，n-(3-苯基甲基)-5-(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑126g(化合物2)，待溶清后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢加入叔丁醇鉀25.5g，反應(yīng)溫度控制在60±5℃，反應(yīng)3～4小時(shí)，待化合物1反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液緩慢滴加入1000ml冰水中，滴加完畢后，在0～10℃保溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾，得粗品146g。經(jīng)hplc檢測(cè)，純度為85.6％，異構(gòu)體10.2％。

純化方案一：

將50g粗品投入200ml乙酸乙酯/氯仿體積比為3:1的混合溶劑中，加熱攪拌至溶清，回流半小時(shí)，降溫至5～10℃析晶2小時(shí)，抽濾，干燥后得產(chǎn)品44.5g。hplc檢測(cè)純度98.73％，異構(gòu)體0.36％。

純化方案二：

將50g粗品投入200mlthf/異丙醇體積比為1:1的混合溶劑中，加熱攪拌至溶清，回流半小時(shí)，降溫至0～10℃析晶1小時(shí)，抽濾，干燥后得產(chǎn)品43.6g。hplc檢測(cè)純度99.28％，異構(gòu)體0.24％。

純化方案三：

將50g粗品投入200ml乙酸乙酯/環(huán)己烷體積比為2:1的混合溶劑中，加熱攪拌至溶清，回流半小時(shí)，降溫至10～20℃析晶2小時(shí)，干燥后得產(chǎn)品46.2g。hplc檢測(cè)純度98.24％，異構(gòu)體0.43％。

上述反應(yīng)中，所得粗品中的異構(gòu)體結(jié)構(gòu)式(化合物5)如下：

在上述反應(yīng)中，需要控制的叔丁醇鉀的摩爾比例0.1～3.0，優(yōu)選為0.5～1.5，量少不利于反應(yīng)，量大后成本偏高，采用乙酸乙酯和氯仿混合溶劑，能夠有效的控制異構(gòu)體含量不高于0.5％，從而保證最終產(chǎn)品質(zhì)量。

化合物4的具體制備如下：

在反應(yīng)容器中加1000ml甲醇，攪拌下投100g化合物3，向反應(yīng)液中緩慢滴加鹽酸45ml，滴加完畢，將反應(yīng)液加熱至回流，保溫反應(yīng)2～3小時(shí)，待原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液降溫至5～10℃，保溫1小時(shí)后過(guò)濾，濾餅用水洗滌至中性。干燥，得淡黃色固體56g，hplc檢測(cè)，純度96.72％。

坎地沙坦的具體制備如下：

在反應(yīng)容器中加入甲醇500ml，氫氧化鈉5g，50g化合物3，攪拌下升溫至50±5℃，保溫反應(yīng)3小時(shí)，tlc檢測(cè)反應(yīng)完全后，用鹽酸調(diào)ph至3～4，攪拌析晶1小時(shí)，過(guò)濾。濾餅用水洗滌2次，干燥得白色或類(lèi)白色固體44.5g，hplc檢測(cè)純度99.16％(見(jiàn)譜圖1、2)。

按照上述實(shí)施例，便可很好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。

技術(shù)特征：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種坎地沙坦的制備方法。本發(fā)明以2?乙氧基苯并咪唑?7?羧酸酯和四氮唑化合物為原料，經(jīng)N?烷基化反應(yīng)，脫保護(hù)反應(yīng)，酯水解反應(yīng)得到坎地沙坦。本發(fā)明避免使用疊氮化鈉、三丁基氯化錫或三丁基疊氮化錫等毒害性大、環(huán)保壓力大的化合物，并較現(xiàn)有工藝步驟短，操作簡(jiǎn)便，更有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：魯成憲;譙在銀;田健宏;車(chē)尚澤
受保護(hù)的技術(shù)使用者：峨眉山宏昇藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：2017.01.09
技術(shù)公布日：2017.08.18