本發(fā)明屬于醫(yī)用藥物領域，特別涉及一種含氟類內脂環(huán)化合物還原的新方法，具體說是索非布韋中間體，((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯，((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-氯-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯，(2'R)-N-苯甲?；?2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯，((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰基氧基)-4-氟-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲基苯甲酸的合成方法，以及最終目標化合物(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成方法。

背景技術：

丙肝類病毒目前嚴重影響著人類的健康，全世界感染丙肝的人群大約占有3％。由此，吉利德公司開發(fā)用于治療慢性丙肝的新藥，索非布韋(又譯為索氟布韋，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)，于2013年12月6日經美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準在美國上市，2014年1月16日經歐洲藥品管理局(EMEA)批準在歐盟各國上市。索非布韋作為一種治療丙肝的新藥，成為了研究的重點，具有很大的市場前景。

索非布韋合成路線有報道過，第一步：用氫化鋁鋰作為還原劑，但是這種方法還原劑的作用太強，有開環(huán)與頂?shù)舴碾s質。

現(xiàn)有技術中，第二步，此反應有第一步雜質01被氯代后產生的雜質，結構如下：

現(xiàn)有技術中，第三步，此反應容易生成的雜質結構式如下：

現(xiàn)有技術中，第四步，此反應容易生成的雜質結構式如下：

此雜質在很多不同方法中避免不掉。

現(xiàn)有技術中，第五步，容易生成的雜質：

中間態(tài)：

技術實現(xiàn)要素：

為解決現(xiàn)有技術的缺點和不足，本發(fā)明提供了一種合成索非布韋的中間體化合物，所述中間體化合物為4個中間產物和1個目標化合物，其中4個中間產物分別為：((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯，((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-氯-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯，(2'R)-N-苯甲?；?2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯和((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲?；趸?-4-氟-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲基苯甲酸，最終目標化合物為(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷。

進一步地，本發(fā)明還公開了所述索非布韋中間體化合物的合成方法，所述((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯化合物(化合物2)由起始原料還原得到，其中所述起始原料的化學結構為：

進一步地，所述還原劑為DIBAL，反應的溫度為-20～25℃，其反應式為：

進一步地，本發(fā)明還公開了所述索非布韋中間體化合物的合成方法，所述((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-氯-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯是所述((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯經過NCS氯代得到，其反應式為：

進一步地，本發(fā)明還公開了所述索非布韋中間體化合物的合成方法，所述(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯是經過((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯與硅烷化的胞嘧啶經過用四氯化錫做路易斯酸糖苷化反應得到，其反應式為：

進一步地，本發(fā)明還公開了所述索非布韋中間體化合物的合成方法，所述((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲?；趸?-4-氟-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲基苯甲酸是所述(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯經過甲酸的水溶液在高溫下回流脫掉苯甲酰胺基得到，其反應式為：

進一步地，本發(fā)明還公開了所述索非布韋中間體化合物的合成方法，所述最終目標化合物(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷是經過所述((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰基氧基)-4-氟-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲基苯甲酸在堿性氨水的條件下脫掉保護基苯甲?；玫剑浞磻綖椋?/p>

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明所述索非布韋中間體化合物的合成方法相比于現(xiàn)有的合成法目標化合物含量高，合成過程中產生的雜質含量少。且合成方法得到的結果穩(wěn)定，操作簡單，適用于大規(guī)模地工業(yè)生產和技術推廣。

具體實施方式

下面結合實施例對本發(fā)明做進一步說明，應該理解的是，這些實施例僅用于例證的目的，絕不限制本發(fā)明的保護范圍。

本發(fā)明包含4個片段，((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯，((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-氯-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯，(2'R)-N-苯甲?；?2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯和((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲?；趸?-4-氟-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲基苯甲酸。其中，(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷是主要的目標化合物。其合成是由糖環(huán)與嘧啶環(huán)連接最后脫保護而得。具體步驟為：

1.((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯化合物(化合物2)是起始的化合物1(市場上可以購買到，其CAS號為：874638-80-9)經過DIBAL還原而得到的。本發(fā)明主要運用了選擇性還原劑DIBAL，選擇性的將化合物1中的一個內酯羰基還原為羥基，而苯甲?；系聂驶疤黔h(huán)上的氟沒有被還原。本步驟主要的合成產物(化合物2)如下所示：

本步驟的合成反應式為：

此發(fā)明中運用的還原劑為DIBAL，篩選過別的還原劑：氫化鋁鋰，鈉氫，硼氫化鈉，醋酸硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉，紅鋁，三叔丁氧基鋁鋰氫等。溶劑應用二氯甲烷，篩選過的溶劑有：四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，醋酸異丙酯，二氧六環(huán)，二氯乙烷。反應的溫度：-20～25℃。實現(xiàn)本步驟所述合成反應式的具體操作如下：

a.首先測試本次實驗的各種溶劑及試劑的水分。(二氯甲烷，水分KF＝0.03％)。然后將100g化合物1加入到2000mL的夾套瓶R1中，在氮氣保護下，將1000mL的二氯甲烷加入到R1中，調整R1的內溫為-10～-18℃。保持R1內溫為-10～-18℃，攪拌0.5h。將DIBAL100mL在氮氣保護下，加到滴液漏斗中，控制R1的內溫不超過-5℃，緩慢地將滴液漏斗中的液體滴加到R1中。保持R1內溫在-5℃下攪拌2h。

b.反應原料全部轉化完畢后，將500mL的37％的鹽酸加入到夾套瓶R2中，調整R2的內溫為0～10℃，將R1中的反應液緩慢地滴加到R2中。滴加完成后，將100mL的二氯甲烷沖洗一下R1，也滴加到R2中。將500mL的工藝水緩慢的加入到R2中，保持R2的內溫為25～30℃，攪拌1h。

c.靜置分液，有機相留在R2中，將水相分走。然后將1000mL的15％的檸檬酸加入到R2中，保持R2的內溫在25～30℃，攪拌1h后分液，把有機相轉移至R1中。然后再將1000mL的8％的碳酸氫鈉加入到R1中，攪拌R1半小時，靜置分層，有機相轉移至R2中，水相分走。將500mL的工藝水加入到R2中，控制R2的內溫為20～30℃攪拌30min，靜置分層，有機相轉移至R1中?？刂芌1內溫小于50℃，減壓蒸餾至3倍原化合物1的體積。將300mL的二氯甲烷加入到R1中，控制R1內溫小于50℃，減壓蒸餾至3倍原化合物1的體積。取樣測試化合物2的純度，重量含量。重量含量：(1550-292)×7.4％＝93.1％，收率：94％。

2.((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-氯-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯是經過化合物2經過NCS氯代得到我們要的化合物3?；衔?的結構式如下所示：

本步驟的合成反應式如下所示：

此步驟中用N-氯代丁二酰亞胺作為氯代試劑。與三苯基膦配合使用，提高了優(yōu)勢構型比例。篩選過的氯代試劑：草酰氯，氯化亞砜，三氯氧磷等，最終確定了化合物3的合成方法。溫度范圍的確定：-10℃至40℃。實現(xiàn)本步驟所述合成反應式的具體操作如下：

a.準備工作：物料及溶劑的水分。(二氯甲烷，水分KF＝0.02％)。

b.將100g化合物2和500ml二氯甲烷加入到2000mL三口燒瓶S1中，再將43g的三苯基膦加入到S1中，開啟攪拌。在氮氣保護下將S1的內溫控制0～10℃。將NCS分批加入到S1中，加完后調整S1內溫為15℃，并在此溫度下攪拌1h，取樣中控，當化合物2/化合物3的比率≤0.5％，反應結束。向S1中加入300ml飽和碳酸鈉溶液洗滌兩次，再用300ml水洗滌兩次，控制熱水浴溫度50℃下減壓蒸餾至無餾分，降溫至室溫。然后加入500g異丙醚，室溫攪拌1h，再降溫至-10℃攪拌1h。攪拌后控制溫度在-10℃過濾，用預冷的異丙醚淋洗濾餅，濾液在控制熱水浴溫度50℃下減壓蒸餾至無餾分。再加入200g氯苯繼續(xù)蒸餾至無餾分，降至室溫。加入900g氯苯攪拌溶解后，進行下步反應，化合物3的收率95％。

3.(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯是經過化合物2與硅烷化的胞嘧啶4經過用四氯化錫做路易斯酸糖苷化反應得到我們要的化合物5?；衔?的結構式如下所示：

本步驟的合成反應式如下所示：

此步驟中使用硫酸銨做催化加快了硅烷化反應速度，后處理用堿淬滅代替酸洗，減少了三廢產生。實現(xiàn)本步驟所述合成反應式的具體操作如下：

a.準備工作：連接好裝置，檢查裝置的氣密性，控制無水條件。

b.將125g N4-苯甲?；奏ぁ?.2g硫酸銨、94g六甲基二硅氨烷和550ml氯苯加入到3000ml的三口燒瓶T1中，升溫至130℃反應，直至體系溶清后，再保溫反應2h，保溫后降溫至60℃?？刂茻崴囟?0℃以下減壓蒸餾至無餾分，切換高真空蒸餾0.5～1h。降溫至室溫，得到化合物4。向化合物4中加入90g的化合物2的氯苯溶液(1000ml)和四氯化錫，升溫至75℃反應8～10h，取樣中控，化合物2/化合物5比值≤5.0％時反應結束。降溫至室溫，加入1000ml二氯甲烷稀釋。將470g碳酸氫鈉固體、150g硅藻土和1000ml二氯甲烷加入到10L的反應瓶T2中，開啟攪拌，將T1中物料轉入T2，控溫T2的內溫為25℃以下，滴加84g水，加完后保溫攪拌2h，緩慢升溫至45℃攪拌回流1h，降溫至室溫。過濾，濾餅用1000ml二氯甲烷打漿兩次。濾液常壓蒸餾至內溫達到90℃，停止蒸餾?？販?0℃打漿3h，降溫至0℃結晶3h后過濾，濾餅用100ml異丙醇洗滌得到白色固體?？販?0℃干燥至恒重，得到化合物5干品85g，收率65％。

4.((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲?；趸?-4-氟-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲基苯甲酸是經過化合物5經過甲酸的水溶液在高溫下回流脫掉苯甲酰胺基得到我們要的化合物6?；衔?的結構式如下所示：

本步驟的合成反應式如下所示：

此步驟中用甲酸水溶液作為脫去保護基的試劑。避免了過多的副反應苯甲?；拿摰?。篩選過的酸：苯甲酸，苯乙酸，醋酸，甲酸，醋酸酐，硫酸，鹽酸等，一系列酸。也有路易斯酸：三氯化鋁，氯化鋅，氯化錫等，效果不好。酸與水的比例篩選，最終確定了化合物6的合成方法。溫度范圍的確定：室溫25℃至125℃。實現(xiàn)本步驟所述合成反應式的具體操作如下：

a.準備工作：測試化合物6的異構體含量少于0.5％。

b.將100g化合物5加入到2000mL三口燒瓶U1中，將600mL的甲酸加入到U1中，開啟攪拌，保持U1內溫為25℃，將300mL的工藝水加入到U1中，調整U1內溫為35℃，在此溫度下攪拌0.5h，緩慢升高溫度至90～100℃，保持此溫度攪拌6h。取樣中控，化合物5/化合物6≤0.5％，反應結束。緩慢降低U1的內溫為25℃，在25℃下攪拌2h。將U1中的反應液放至抽濾機F1中，真空抽濾F1中的反應液，濾液轉移至三口燒瓶U2中，將100mL的甲醇加入到F1中打漿并真空抽濾，濾液轉移至U2中，取U2中濾液測試母液殘留。將F1中的固體轉移至烘箱D1中，調整D1的內溫為65℃真空烘干20h，可以有微量氮氣流。得到72g固體化合物6，收率93％。

5.(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷是經過化合物6在堿性氨水的條件下脫掉保護基苯甲酰基得到最終化合物7?；衔?的結構式如下所示：

本步驟的合成反應式如下所示：

此步驟中，應用堿性的氨水做脫掉苯甲?；Ｗo基的試劑，條件容易控制，反應比較干凈，所用的氨水也可以回收循環(huán)利用，做到了環(huán)境友好。篩選過不同的堿：固體堿，如碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫，碳酸氫鈉等。液體堿：如三乙胺，氨水，二異丙基乙基胺，吡啶，等。此外溶劑的選擇：如純水的環(huán)境，氨氣甲醇溶液，二氯甲烷體系等。溫度范圍：0～35℃。實現(xiàn)本步驟所述合成反應式的具體操作如下：

a.準備工作：連接好裝置，檢查裝置的氣密性。

b.將1000g氨水加入到2000mL的三口燒瓶V1中，開啟攪拌，緩慢降低溫度，控制V1內溫在0～5℃。然后將100g的化合物6加入到V1中，保持V1的內溫為10～15℃，攪拌20h。

c.取樣中控：(化合物6/化合物7≤0.5％時)調整V1內溫至40～45℃，減壓蒸餾至100～200mL，將200g的甲醇加入V1中，保持V1內溫為40～45℃，減壓蒸餾至100～200mL。保持V1內溫為45～50℃，將2000mL的甲苯加入到R1中，減壓蒸餾至1500～1600mL，再將500mL的甲苯加入到V1中，保持V1內溫為45～50℃，減壓蒸餾至1600～1700mL。緩慢升高V1的內溫為80℃，保持V1的內溫為80℃，攪拌6h。趁熱過濾取樣測試固體純度：99％。在80℃條件下將V1中的物料轉移至抽濾機F1中真空抽濾，濾液轉移至V2中。將100g的80℃的甲苯加入F1中真空抽濾。將抽濾后的固體放至烘箱D1中，保持D1內溫為50℃下，可以保持為氮氣流下，真空烘干20h。得到白色固體55g，白色的固體即為化合物7，其純度為99％，收率98％。