本發(fā)明屬于化工合成領(lǐng)域，具體涉及一種利用微通道反應(yīng)裝置制備氘代苯胺類(lèi)化合物的方法。

背景技術(shù)：

苯胺類(lèi)化合物I是制藥、染料和紡織等工業(yè)的重要化工原料。隨著化工工業(yè)的發(fā)展，苯胺類(lèi)化學(xué)品的需求呈明顯上升趨勢(shì)。目前，國(guó)內(nèi)每年生產(chǎn)苯胺8萬(wàn)噸以上，其下游產(chǎn)品有150余種，如：酸性嫩黃、金光紅、毒草安等。因此，近年來(lái)苯胺類(lèi)化合物I一直是研究學(xué)者研究的熱點(diǎn)。

在研究過(guò)程中，由于氨基具有很高的活性，在有機(jī)化學(xué)中我們常把苯胺類(lèi)化合物I作為中間體，再對(duì)其進(jìn)行化學(xué)修飾來(lái)獲得目標(biāo)化合物。當(dāng)我們獲得有效而又簡(jiǎn)便的方法實(shí)現(xiàn)基團(tuán)的轉(zhuǎn)換后，我們一般會(huì)對(duì)其機(jī)理進(jìn)行進(jìn)一步的探索。

在有機(jī)反應(yīng)機(jī)理研究中，有一種特殊的取代基效應(yīng)即同位素原子作為取代基產(chǎn)生的效應(yīng)。通過(guò)測(cè)定化學(xué)中由于同位素所具有的特性而提供各種有價(jià)值的信息，進(jìn)而結(jié)合其他信息推測(cè)出比較合理的反應(yīng)歷程。目前主要有兩種應(yīng)用同位素的方法：1)作為示蹤原子；2)測(cè)量同位素取代時(shí)引起的反應(yīng)速率的變化。

制備高純度氘代苯胺類(lèi)化合物I一直受到科學(xué)家得注意。Andrew Martins和Mark Lautens研究出一種制備氘代苯胺類(lèi)化合物I方法。在180℃下，苯胺類(lèi)化合物I在鹽酸、重水、微波場(chǎng)得作用下，反應(yīng)30min得到高產(chǎn)率得氘代苯胺。但其具有以下缺點(diǎn)：1)重水使用量大；2)反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)；3)氘代不完全；4)制備成本昂貴；5)無(wú)法大量制備。

因此，有必要開(kāi)發(fā)新的制備氘代苯胺類(lèi)化合物I方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題提供一種制備氘代苯胺類(lèi)化合物的方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的重水使用量較大、反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、氘代不完全、成本昂貴等問(wèn)題。

為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明采用技術(shù)方案如下：

一種利用微通道反應(yīng)裝置制備氘代苯胺類(lèi)化合物的方法，其反應(yīng)方程式如下式所示，

包括以下步驟：

(1)把苯胺類(lèi)化合物I、酸和重水混合后超聲均勻得到混合液；

(2)將步驟(1)中的得到的混合液泵入微通道反應(yīng)裝置的微通道反應(yīng)器中，在微波場(chǎng)或超聲波作用下反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，收集反應(yīng)液即得氘代苯胺類(lèi)化合物II。

所述的苯胺類(lèi)化合物I的苯環(huán)上有一個(gè)或多個(gè)取代基R，所述R基各自獨(dú)立的選自H、烷基、酯基、鹵素、羧基、羥基、醛基、苯基，所述的苯胺類(lèi)化合物I的氨基的鄰或?qū)ξ恢兄辽僖粋€(gè)為H；

所述化合物II的苯環(huán)上有一個(gè)或多個(gè)取代基R，所述R基各自獨(dú)立的選自H、烷基、酯基、鹵素、羧基、羥基、醛基、苯基，所述的苯胺類(lèi)化合物I的氨基的鄰或?qū)ξ恢兄辽僖粋€(gè)為D。

優(yōu)選的，所述的苯胺類(lèi)化合物I選自鄰氨基苯甲睛、苯胺、間氯苯胺、對(duì)氯苯胺、對(duì)氨基甲苯。

步驟(1)中，所述的酸包括鹽酸、高氯酸、氫氟酸、硫酸、碳酸、硝酸、磷酸、苯甲酸、甲酸、乙酸、苯乙酸中的任意一種或多種，所述酸在重水中的濃度為0.05mol/L～2.0mol/L，優(yōu)選的為0.15mol/L～0.25mol/L。

步驟(1)中，所述的苯胺類(lèi)化合物I每1.0mmol使用的重水量為0.5mL～4.5mL。

步驟(2)中，所述反應(yīng)的溫度為150～250℃，優(yōu)選為160～220℃。

步驟(2)中所述反應(yīng)的流速為0.1～10mL/min，優(yōu)選為，0.5mL/min～2mL/min；所述反應(yīng)的保留時(shí)間為0.5～30min，優(yōu)選為，為0.5min～4min。

步驟(2)中所述反應(yīng)的超聲波的波長(zhǎng)范圍為8.0*10-3～10.0*10-3m，優(yōu)選的為：8.5*10-3～9.8*10-3m。所述微波的波長(zhǎng)范圍為1.0*10-1～1.4*-1m，優(yōu)選的為：1.1*10-1～1.3*-1m。

所述的微反應(yīng)裝置包括進(jìn)樣器1、微波消解儀或超聲波清洗器2、微通道反應(yīng)器3、接收器4、計(jì)算機(jī)5和溫度控制器6，所述的進(jìn)樣器1、微通道反應(yīng)器3和接收器4通過(guò)管道相連接，所述微通道反應(yīng)器3置于微波消解儀或超聲波清洗器2中，所述計(jì)算機(jī)5、溫度控制器6和微波消解儀或超聲波清洗器2通過(guò)電路相連。

所述微反應(yīng)器的內(nèi)徑為0.1～9mm，外徑為0.2～10mm。

本發(fā)明方法得到的產(chǎn)物為苯環(huán)上鄰對(duì)位的H全部氘代的化合物II。

與現(xiàn)有的技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)勢(shì)：

(1)本發(fā)明通過(guò)使用微反應(yīng)裝置來(lái)制備氘代苯胺類(lèi)化合物，有利于反應(yīng)物之間有效碰撞。重水使用量大大減少，反應(yīng)時(shí)間大大縮短，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較高，操作簡(jiǎn)單，安全性高，可以有效的克服傳統(tǒng)反應(yīng)瓶的缺點(diǎn)。

(2)本發(fā)明的產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率為86.8～99.9％、氘代率83.1～99.4％、產(chǎn)率高達(dá)80.7～98.2％。

所述氘代率指：苯胺類(lèi)化合物的鄰對(duì)位的H完全氘代的比例。

傳統(tǒng)反應(yīng)釜中反應(yīng)周期長(zhǎng)，需要包含升溫時(shí)間、反應(yīng)時(shí)間和冷卻時(shí)間，并且反應(yīng)的最大容量相對(duì)較小，放大效應(yīng)明顯。本發(fā)明由于是連續(xù)性的，每小時(shí)的產(chǎn)量比瓶中大很多，所以其適合制備大量的氘代苯胺類(lèi)化合物并且還能保持較高的產(chǎn)率。本發(fā)明大大降低了重水的用量，使得制備成本大幅度降低。

有益效果：本發(fā)明方法具有反應(yīng)溫度較低、轉(zhuǎn)化率較高、氘代率較高、產(chǎn)率較高等優(yōu)點(diǎn)。從而使得后處理簡(jiǎn)單、獲得高純度產(chǎn)物。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明的反應(yīng)流程和裝置示意圖，其中包括：進(jìn)樣器1、微波消解儀或超聲波清洗器2、微通道反應(yīng)器3、接收器4、計(jì)算機(jī)5和溫度控制器6。

具體實(shí)施方式

根據(jù)下述實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實(shí)施例所描述的內(nèi)容僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會(huì)限制權(quán)利要求書(shū)中所詳細(xì)描述的本發(fā)明。

實(shí)施例1：

稱(chēng)取鄰氨基苯甲睛(1.0equiv,4.0mmol)、量取鹽酸重水溶液(1.0equiv,0.2M,20.0mL)置于錐形瓶中密封超聲混合30min；采用注射器抽取上述超聲混合后的混合溶液，排盡注射器中的空氣后通過(guò)注射泵以流速為1.0mL/min推入微通道反應(yīng)器中，停留時(shí)間為4min。上述微通道反應(yīng)器置于微波場(chǎng)中，內(nèi)徑為0.5mm。上述反應(yīng)溫度為180℃，反應(yīng)結(jié)束后收集反應(yīng)液。轉(zhuǎn)化率為99.3％、氘代率為99.4％、分離產(chǎn)率為97.3％。

實(shí)施例2：

稱(chēng)取苯胺(1.0equiv,4.0mmol)、量取鹽酸重水溶液(1.0equiv,0.2M,20.0mL)置于錐形瓶中密封超聲混合30min；采用注射器抽取上述超聲混合后的混合溶液，排盡注射器中的空氣后通過(guò)注射泵以流速為1.0mL/min推入微通道反應(yīng)器中，停留時(shí)間為4min。上述微通道反應(yīng)器置于微波場(chǎng)中，內(nèi)徑為0.5mm。上述反應(yīng)溫度為180℃，反應(yīng)結(jié)束后收集反應(yīng)液。轉(zhuǎn)化率為95.7％、氘代率為83.1％、分離產(chǎn)率為82.8％。

實(shí)施例3：

稱(chēng)取間氯苯胺(1.0equiv,4.0mmol)、量取鹽酸重水溶液(1.0equiv,0.2M,20.0mL)置于錐形瓶中密封超聲混合30min；采用注射器抽取上述超聲混合后的混合溶液，排盡注射器中的空氣后通過(guò)注射泵以流速為1.0mL/min推入微通道反應(yīng)器中，停留時(shí)間為4min。上述微通道反應(yīng)器置于微波場(chǎng)中，內(nèi)徑為0.5mm。上述反應(yīng)溫度為180℃，反應(yīng)結(jié)束后收集反應(yīng)液。轉(zhuǎn)化率為98.4％、氘代率為89.7％、分離產(chǎn)率為85.5％。

實(shí)施例4：

稱(chēng)取對(duì)氯苯胺(1.0equiv,4.0mmol)、量取鹽酸重水溶液(1.0equiv,0.2M,20.0mL)置于錐形瓶中密封超聲混合30min；采用注射器抽取上述超聲混合后的混合溶液，排盡注射器中的空氣后通過(guò)注射泵以流速為1.0mL/min推入微通道反應(yīng)器中，停留時(shí)間為4min。上述微通道反應(yīng)器置于微波場(chǎng)中，內(nèi)徑為0.5mm。上述反應(yīng)溫度為180℃，反應(yīng)結(jié)束后收集反應(yīng)液。轉(zhuǎn)化率為95.3％、氘代率為94.4％、分離產(chǎn)率為91.9％。

實(shí)施例5：

稱(chēng)取對(duì)氨基甲苯(1.0equiv,4.0mmol)、量取鹽酸重水溶液(1.0equiv,0.2M,20.0mL)置于錐形瓶中密封超聲混合30min；采用注射器抽取上述超聲混合后的混合溶液，排盡注射器中的空氣后通過(guò)注射泵以流速為1.0mL/min推入微通道反應(yīng)器中，停留時(shí)間為4min。上述微通道反應(yīng)器置于微波場(chǎng)中，內(nèi)徑為0.5mm。上述反應(yīng)溫度為180℃，反應(yīng)結(jié)束后收集反應(yīng)液。轉(zhuǎn)化率為95.6％、氘代率為93.1％、分離產(chǎn)率為90.7％。

實(shí)施例6：

稱(chēng)取鄰氨基苯甲睛(1.0equiv,4.0mmol)、量取鹽酸重水溶液(0.5equiv,0.2M,10.0mL)置于錐形瓶中密封超聲混合30min；采用注射器抽取上述超聲混合后的混合溶液，排盡注射器中的空氣后通過(guò)注射泵以流速為1.0mL/min推入微通道反應(yīng)器中，停留時(shí)間為4min。上述微通道反應(yīng)器置于微波場(chǎng)中，內(nèi)徑為0.5mm。上述反應(yīng)溫度為180℃，反應(yīng)結(jié)束后收集反應(yīng)液。轉(zhuǎn)化率為99.2％、氘代率為98.7％、分離產(chǎn)率為98.2％。

實(shí)施例7：

稱(chēng)取鄰氨基苯甲睛(1.0equiv,4.0mmol)、量取鹽酸重水溶液(0.5equiv,0.4M,5.0mL)置于錐形瓶中密封超聲混合30min；采用注射器抽取上述超聲混合后的混合溶液，排盡注射器中的空氣后通過(guò)注射泵以流速為1.0mL/min推入微通道反應(yīng)器中，停留時(shí)間為4min。上述微通道反應(yīng)器置于微波場(chǎng)中，內(nèi)徑為0.5mm。上述反應(yīng)溫度為180℃，反應(yīng)結(jié)束后收集反應(yīng)液。轉(zhuǎn)化率為97.9％、氘代率為96.3％、分離產(chǎn)率為96.0％。

實(shí)施例8：

稱(chēng)取鄰氨基苯甲睛(1.0equiv,4.0mmol)、量取硫酸重水溶液(0.5equiv,0.2M,5.0mL)置于錐形瓶中密封超聲混合30min；采用注射器抽取上述超聲混合后的混合溶液，排盡注射器中的空氣后通過(guò)注射泵以流速為1.0mL/min推入微通道反應(yīng)器中，停留時(shí)間為4min。上述微通道反應(yīng)器置于微波場(chǎng)中，內(nèi)徑為0.5mm。上述反應(yīng)溫度為180℃，反應(yīng)結(jié)束后收集反應(yīng)液。轉(zhuǎn)化率為95.6％、氘代率為93.1％、分離產(chǎn)率為91.8％。

實(shí)施例9：

稱(chēng)取鄰氨基苯甲睛(1.0equiv,4.0mmol)、量取硝酸重水溶液(0.5equiv,0.2M,5.0ml)置于錐形瓶中密封超聲混合30min；采用注射器抽取上述超聲混合后的混合溶液，排盡注射器中的空氣后通過(guò)注射泵以流速為1.0mL/min推入微通道反應(yīng)器中，停留時(shí)間為4min。上述微通道反應(yīng)器置于微波場(chǎng)中，內(nèi)徑為0.5mm。上述反應(yīng)溫度為180℃，反應(yīng)結(jié)束后收集反應(yīng)液。轉(zhuǎn)化率為88.4％、氘代率為83.2％、分離產(chǎn)率為80.8％。

實(shí)施例10：

稱(chēng)取鄰氨基苯甲睛(1.0equiv,4.0mmol)、苯甲酸(0.5equiv,0.2mmol)、量取重水(5.0mL)置于錐形瓶中密封超聲混合30min；采用注射器抽取上述超聲混合后的混合溶液，排盡注射器中的空氣后通過(guò)注射泵以流速為1.0mL/min推入微通道反應(yīng)器中，停留時(shí)間為4min。上述微通道反應(yīng)器置于微波場(chǎng)中，內(nèi)徑為0.5mm。上述反應(yīng)溫度為180℃，反應(yīng)結(jié)束后收集反應(yīng)液。轉(zhuǎn)化率為86.8％、氘代率為84.2％、分離產(chǎn)率為81.4％。

實(shí)施例11：

稱(chēng)取鄰氨基苯甲睛(1.0equiv,4.0mmol)、量取鹽酸重水溶液(0.5equiv,0.2M,5.0mL)置于錐形瓶中密封超聲混合30min；采用注射器抽取上述超聲混合后的混合溶液，排盡注射器中的空氣后通過(guò)注射泵以流速為0.5mL/min推入微通道反應(yīng)器中，停留時(shí)間為4min。上述微通道反應(yīng)器置于微波場(chǎng)中，內(nèi)徑為0.5mm。上述反應(yīng)溫度為180℃，反應(yīng)結(jié)束后收集反應(yīng)液。轉(zhuǎn)化率為99.2％、氘代率為97.0％、分離產(chǎn)率為96.3％。

實(shí)施例12：

稱(chēng)取鄰氨基苯甲睛(1.0equiv,4.0mmol)、量取鹽酸重水溶液(0.5equiv,0.2M,5.0mL)置于錐形瓶中密封超聲混合30min；采用注射器抽取上述超聲混合后的混合溶液，排盡注射器中的空氣后通過(guò)注射泵以流速為2.0mL/min推入微通道反應(yīng)器中，停留時(shí)間為4min。上述微通道反應(yīng)器置于微波場(chǎng)中，內(nèi)徑為0.5mm。上述反應(yīng)溫度為180℃，反應(yīng)結(jié)束后收集反應(yīng)液。轉(zhuǎn)化率為90.7％、氘代率為89.3％、分離產(chǎn)率為88.7％。

實(shí)施例13：

稱(chēng)取鄰氨基苯甲睛(1.0equiv,4.0mmol)、量取鹽酸重水溶液(0.5equiv,0.2M,5.0mL)置于錐形瓶中密封超聲混合30min；采用注射器抽取上述超聲混合后的混合溶液，排盡注射器中的空氣后通過(guò)注射泵以流速為1.0mL/min推入微通道反應(yīng)器中，停留時(shí)間為2.0min。上述微通道反應(yīng)器置于微波場(chǎng)中，內(nèi)徑為0.5mm。上述反應(yīng)溫度為180℃，反應(yīng)結(jié)束后收集反應(yīng)液。轉(zhuǎn)化率為99.0％、氘代率為97.8％、分離產(chǎn)率為97.3％。

實(shí)施例14：

稱(chēng)取鄰氨基苯甲睛(1.0equiv,4.0mmol)、量取鹽酸重水溶液(0.5equiv,0.2M,5.0mL)置于錐形瓶中密封超聲混合30min；采用注射器抽取上述超聲混合后的混合溶液，排盡注射器中的空氣后通過(guò)注射泵以流速為1.0mL/min推入微通道反應(yīng)器中，停留時(shí)間為1.0min。上述微通道反應(yīng)器置于微波場(chǎng)中，內(nèi)徑為0.5mm。上述反應(yīng)溫度為180℃，反應(yīng)結(jié)束后收集反應(yīng)液。轉(zhuǎn)化率為98.6％、氘代率為97.9％、分離產(chǎn)率為96.7％。

實(shí)施例15：

稱(chēng)取鄰氨基苯甲睛(1.0equiv,4.0mmol)、量取鹽酸重水溶液(0.5equiv,0.2M,5.0mL)置于錐形瓶中密封超聲混合30min；采用注射器抽取上述超聲混合后的混合溶液，排盡注射器中的空氣后通過(guò)注射泵以流速為1.0mL/min推入微通道反應(yīng)器中，停留時(shí)間為0.5min。上述微通道反應(yīng)器置于微波場(chǎng)中，內(nèi)徑為0.5mm。上述反應(yīng)溫度為180℃，反應(yīng)結(jié)束后收集反應(yīng)液。轉(zhuǎn)化率為94.2％、氘代率為89.6％、分離產(chǎn)率為88.5％。

實(shí)施例16：

稱(chēng)取鄰氨基苯甲睛(1.0equiv,4.0mmol)、量取鹽酸重水溶液(0.5equiv,0.2M,5.0mL)置于錐形瓶中密封超聲混合30min；采用注射器抽取上述超聲混合后的混合溶液，排盡注射器中的空氣后通過(guò)注射泵以流速為1.0mL/min推入微通道反應(yīng)器中，停留時(shí)間為1.0min。上述微通道反應(yīng)器置于微波場(chǎng)中，內(nèi)徑為1.0mm。上述反應(yīng)溫度為180℃，反應(yīng)結(jié)束后收集反應(yīng)液。轉(zhuǎn)化率為92.5％、氘代率為90.4％、分離產(chǎn)率為88.6％。

實(shí)施例17：

稱(chēng)取鄰氨基苯甲睛(1.0equiv,4.0mmol)、量取鹽酸重水溶液(0.5equiv,0.2M,5.0mL)置于錐形瓶中密封超聲混合30min；采用注射器抽取上述超聲混合后的混合溶液，排盡注射器中的空氣后通過(guò)注射泵以流速為1.0mL/min推入微通道反應(yīng)器中，停留時(shí)間為1.0min。上述微通道反應(yīng)器置于微波場(chǎng)中，內(nèi)徑為0.5mm。上述反應(yīng)溫度為160℃，反應(yīng)結(jié)束后收集反應(yīng)液。轉(zhuǎn)化率為87.8％、氘代率為83.9％、分離產(chǎn)率為80.7％。

實(shí)施例18：

稱(chēng)取鄰氨基苯甲睛(1.0equiv,4.0mmol)、量取鹽酸重水溶液(0.5equiv,0.2M,5.0mL)置于錐形瓶中密封超聲混合30min；采用注射器抽取上述超聲混合后的混合溶液，排盡注射器中的空氣后通過(guò)注射泵以流速為1.0mL/min推入微通道反應(yīng)器中，停留時(shí)間為1.0min。上述微通道反應(yīng)器置于微波場(chǎng)中，內(nèi)徑為0.5mm。上述反應(yīng)溫度為190℃，反應(yīng)結(jié)束后收集反應(yīng)液。轉(zhuǎn)化率為98.6％、氘代率為97.9％、分離產(chǎn)率為96.5％。

實(shí)施例19：

稱(chēng)取鄰氨基苯甲睛(1.0equiv,4.0mmol)、量取鹽酸重水溶液(0.5equiv,0.2M,5.0mL)置于錐形瓶中密封超聲混合30min；采用注射器抽取上述超聲混合后的混合溶液，排盡注射器中的空氣后通過(guò)注射泵以流速為1.0mL/min推入微通道反應(yīng)器中，停留時(shí)間為1.0min。上述微通道反應(yīng)器置于微波場(chǎng)中，內(nèi)徑為0.5mm。上述反應(yīng)溫度為200℃，反應(yīng)結(jié)束后收集反應(yīng)液。轉(zhuǎn)化率為99.9％、氘代率為98.2％、分離產(chǎn)率為97.8％。

實(shí)施例20：

稱(chēng)取鄰氨基苯甲睛(1.0equiv,4.0mmol)、量取鹽酸重水溶液(0.5equiv,0.2M,5.0mL)置于錐形瓶中密封超聲混合30min；采用注射器抽取上述超聲混合后的混合溶液，排盡注射器中的空氣后通過(guò)注射泵以流速為1.0mL/min推入微通道反應(yīng)器中，停留時(shí)間為1.0min。上述微通道反應(yīng)器置于超聲波中，內(nèi)徑為0.5mm。上述反應(yīng)溫度為200℃，反應(yīng)結(jié)束后收集反應(yīng)液。轉(zhuǎn)化率為98.3％、氘代率為97.5％、分離產(chǎn)率為95.7％。

實(shí)施例1～20的主要參數(shù)見(jiàn)表1，以表1為準(zhǔn)。

表1：苯胺類(lèi)化合物氘代實(shí)施例，其中a為轉(zhuǎn)化率，b為氘代率，c為分離產(chǎn)率，d酸的濃度為0.2mol/L,e為超聲波場(chǎng)。