本發(fā)明屬于化學(xué)合成甾體藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種5(10)位α環(huán)氧甾族化合物的合成方法。

背景技術(shù)：

抗孕激素米非司酮、醋酸烏利司他及其類似物現(xiàn)有技術(shù)的合成過程中，5(10)位α環(huán)氧的構(gòu)建是其中的關(guān)鍵步驟。而對5(10),9(11)-雙烯-雌甾的環(huán)氧化反應(yīng)時(shí)，總會(huì)得到一定比例的α/β環(huán)氧化物異構(gòu)體，兩者的分離也比較困難。因此，找到一種能夠簡便、高效、高收率且高立體選擇性的合成甾體中的5(10)位α環(huán)氧結(jié)構(gòu)單元的方法，變得至關(guān)重要。

為提高收率降低成本，我們需提高環(huán)氧高效選擇性。但在過去的研究中，產(chǎn)物α環(huán)氧和β環(huán)氧還不能做到更高的選擇。

如Kinh-Luan Dao制備的3,3-乙烷二氧基-5(10)-α-環(huán)氧-9(11)-烯-雌甾(Bioconjugate Chem.2012,23,785-795)，其收率僅有56％，而副產(chǎn)物異構(gòu)(β)就有18％。反應(yīng)式如下：

如Yi Zhao制備的3,3,20,20-二(乙烷二氧基)-17β-甲基-5(10)-α-環(huán)氧-19甲基-9(11)-烯-雌甾(Steroids 95(2015)7–16)，其收率僅有75％，而副產(chǎn)物異構(gòu)(β)就有25％。反應(yīng)式如下：

綜上所述：制備環(huán)氧化合物過程中產(chǎn)生大量的異構(gòu)體副產(chǎn)物，其環(huán)氧選擇性太低，成本居高不下。

以上背景技術(shù)內(nèi)容的公開僅用于輔助理解本發(fā)明的發(fā)明構(gòu)思及技術(shù)方案，其并不必然屬于本專利申請的現(xiàn)有技術(shù)，在沒有明確的證據(jù)表明上述內(nèi)容在本專利申請的申請日已經(jīng)公開的情況下，上述背景技術(shù)不應(yīng)當(dāng)用于評價(jià)本申請的新穎性和創(chuàng)造性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提出一種環(huán)氧選擇性高、生產(chǎn)成本低的環(huán)氧化甾族化合物的合成方法，以解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的環(huán)氧化的過程中產(chǎn)生大量異構(gòu)體、環(huán)氧選擇性低、生產(chǎn)成本高等問題。

為此，本發(fā)明提出一種5(10)位α環(huán)氧甾族化合物的合成方法，具體的技術(shù)方案如下：

一種5(10)位α環(huán)氧甾族化合物的合成方法，該方法以化合物I為原料，溶解在溶劑中，加入堿性溶液，再加入第一催化劑、第二催化劑、氧化劑，經(jīng)化學(xué)合成得化合物Ⅱ，化學(xué)反應(yīng)式為：

所述第一催化劑為：三氯乙腈、六氟丙酮和\或六氯丙酮；

所述第二催化劑為：α-苯基乙胺、酒石酸和\或樟腦酸；

其中，環(huán)A代表以下基團(tuán)：

環(huán)B代表以下基團(tuán)：

R₁為C₁-C₃的烴基，R₂為H或C₁-C₃的烴基。

以上所述5(10)位α環(huán)氧甾族化合物的合成方法，所述氧化劑優(yōu)選為雙氧水。

以上所述5(10)位α環(huán)氧甾族化合物的合成方法，所述溶劑優(yōu)選為二氯甲烷、三氯甲烷和\或四氯化碳。

以上所述的5(10)位α環(huán)氧甾族化合物的合成方法，所述堿性溶液優(yōu)選為有機(jī)堿和\或無機(jī)堿。進(jìn)一步優(yōu)選，所述有機(jī)堿為三乙胺、三正丁胺、吡啶、DBU和\或4-二甲氨基吡啶；所述無機(jī)堿為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、碳酸鈉和\或碳酸氫鈉配制的溶液。

以上所述5(10)位α環(huán)氧甾族化合物的合成方法，所述化學(xué)合成的溫度優(yōu)選為-30～0℃。

更進(jìn)一步地，以上所述5(10)位α環(huán)氧甾族化合物的合成方法，還包括以下步驟：在經(jīng)化學(xué)合成得化合物Ⅱ的溶液中，加入硫代硫酸鈉溶液終止反應(yīng)，分液，取有機(jī)層，洗滌有機(jī)層，過濾，濃縮，重結(jié)晶，干燥，即得。

以上所述5(10)位α環(huán)氧甾族化合物的合成方法，所述洗滌有機(jī)層的溶液分別優(yōu)選為飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化納溶液。

以上所述5(10)位α環(huán)氧甾族化合物的合成方法，所述濃縮溫度優(yōu)選為50℃以下，所述干燥溫度優(yōu)選為70℃以下。

以上所述5(10)位α環(huán)氧甾族化合物的合成方法，所述重結(jié)晶溶劑優(yōu)選為異丙醚、四氫呋喃或石油醚。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，有以下優(yōu)勢：

1.本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了化學(xué)合成的高立體選擇性，可使α環(huán)氧構(gòu)型的化合物Ⅱ的轉(zhuǎn)化率高達(dá)97％以上，能避免99.5％以上的β環(huán)氧構(gòu)型甾族化合物異構(gòu)體副產(chǎn)物的產(chǎn)生，α環(huán)氧化的收率較現(xiàn)有技術(shù)提高了30％以上，具有良好的工業(yè)應(yīng)用前景。

2.本發(fā)明以化合物I為原料，合成工藝簡單、收率高，大大降低了生產(chǎn)成本。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明一種5(10)位α環(huán)氧甾族化合物的合成方法作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。

為便于準(zhǔn)確理解，以下是后文中將出現(xiàn)的技術(shù)術(shù)語的準(zhǔn)確定義：

W：與化合物I的重量比；

V：與化合物I的體積比。

實(shí)施例1

一種5(10)位α環(huán)氧甾族化合物的合成方法：

S1：在四口燒瓶中加入10V二氯甲烷，攪拌下加入1W化合物I，降溫至-15℃以下，依次加0.04V吡啶，0.1266V三氯乙腈及0.01W L-酒石酸。滴加0.96V 30％雙氧水，滴加過程控制溫度-30℃以下，滴加完畢，-30℃保溫至84h。TLC跟蹤反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止攪拌，TLC展開劑為丙酮與石油醚的體積比為2:1。

S2：滴加5％硫代硫酸鈉3.4V，終止反應(yīng)。分液，將有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液飽和氯化納溶液3.4V各萃取一次。

S3：在過濾器中鋪好0.14W中性氯化鋁和0.3W無水硫酸鈉，有機(jī)層過濾，50℃常壓回收溶劑，35℃減壓濃縮至無二氯甲烷餾分滴出。趁熱加1V異丙醚溶解，繼續(xù)攪拌至固體完全析出。

S4：料液過濾，濾餅于70℃烘干15～17h，烘至干燥失重≤0.5％。其收率為102％，產(chǎn)物用高效液相色譜檢測，液相含量為99.5％，產(chǎn)物異構(gòu)體為0.3％。

反應(yīng)路線如下：

實(shí)施例2

一種5(10)位α環(huán)氧甾族化合物的合成方法：

S1：四口燒瓶中加入9V三氯甲烷，攪拌下加1W化合物I，攪拌降溫至-10℃以下，依次加0.031V三正丁胺、0.012V三乙胺，0.0966V六氯丙酮及0.015W(+)-樟腦酸。滴加0.6V 30％雙氧水，滴加過程控制溫度-20℃，-20℃保溫反應(yīng)至48h。TLC跟蹤反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止攪拌，TLC展開劑為丙酮與石油醚的體積比為2:1。

S2：滴加5％硫代硫酸鈉3.4V，終止反應(yīng)。分液，有機(jī)層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液飽和氯化納溶液3.4V各萃取一次。

S3：在過濾器中鋪好0.14W中性氯化鋁和0.3W無水硫酸鈉備用。過濾，濾液濃縮(控制外溫50℃以下)，50℃減壓濃縮至無溶劑滴出。趁熱加1V石油醚溶解，繼續(xù)攪拌至固體完全析出。

S4：過濾，濾餅于60℃烘干15～17h，烘至干燥失重≤0.5％。其收率高達(dá)103％，產(chǎn)物用高效液相色譜檢測，液相含量為99.5％，異構(gòu)產(chǎn)物:為0.3％。

工藝路線如下：

實(shí)施例3

一種5(10)位α環(huán)氧甾族化合物的合成方法：

S1：四口燒瓶中加入9V四氯甲烷，攪拌下加1W化合物I，攪拌降溫至-15℃以下，依次加0.15V 20％碳酸氫鈉溶液，0.06V六氟丙酮及0.013Wα-苯基乙胺。滴加0.83V 30％雙氧水，滴加過程控制溫度0℃以下，0℃保溫反應(yīng)至84h。TLC跟蹤反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止攪拌，TLC展開劑為丙酮與石油醚的體積比為2:1。

S2：滴加5％硫代硫酸鈉3.4V，終止反應(yīng)。分液，有機(jī)層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液飽和氯化納溶液3.4V各洗一次。

S3：在過濾器中鋪好0.14W中性氯化鋁和0.3W無水硫酸鈉備用。過濾，濾液濃縮(控制外溫50℃以下)，35℃減壓濃縮至無溶劑滴出。趁熱加2V四氫呋喃溶解，繼續(xù)攪拌至固體完全析出。

S4：過濾，濾餅于55℃烘干15～17h，烘至干燥失重≤0.5％，其收率為100％，用HPLC(高效液相色譜)法測定其純度為98.7％，異構(gòu)產(chǎn)物為0.5％。

反應(yīng)路線如下：

實(shí)施例4

一種5(10)位α環(huán)氧甾族化合物的合成方法：

S1：四口燒瓶中加入4V二氯甲烷、3V三氯甲烷，攪拌下加1W化合物I，攪拌降溫至-15℃以下，依次加0.22V 20％磷酸氫二鈉溶液、0.02VDBU，0.06V六氟丙酮及0.015W D-酒石酸。滴加0.9V 30％雙氧水，滴加過程控制溫度-15℃，保溫反應(yīng)至84h。TLC跟蹤反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止攪拌，TLC展開劑為丙酮與石油醚的體積比為2:1。

S2：滴加5％硫代硫酸鈉3.4V，終止反應(yīng)。分液，有機(jī)層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液飽和氯化納溶液3.4V各洗一次。

S3：在過濾器中鋪好0.14W中性氯化鋁和0.3W無水硫酸鈉備用。過濾，濾液濃縮(控制外溫50℃以下)，35℃減壓濃縮至無溶劑滴出。趁熱加1V異丙醚溶解，繼續(xù)攪拌至固體完全析出。

S4：過濾，濾餅于65℃烘料15～17h。烘至干燥失重≤0.5％，其收率為101％，用HPLC(高效液相色譜)法測定其純度為99.1％，異構(gòu)產(chǎn)物為0.5％。

反應(yīng)路線如下：

實(shí)施例5

一種5(10)位α環(huán)氧甾族化合物的合成方法：

S1：四口燒瓶中加入3V四氯甲烷、3V三氯甲烷，攪拌下加1W化合物I，攪拌降溫至-15℃以下，依次加0.2V 20％磷酸二氫鈉溶液、0.1V 20％碳酸鈉溶液，0.06V六氯丙酮及0.013W DL-酒石酸。滴加0.92V 30％雙氧水，滴加過程控制溫度-10℃以下，-10℃保溫反應(yīng)至84h。TLC跟蹤反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止攪拌，TLC展開劑為丙酮與石油醚的體積比為2:1。

S2：滴加5％硫代硫酸鈉3.4V，終止反應(yīng)。分液，有機(jī)層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液飽和氯化納溶液3.4V各洗一次。

S3：在過濾器中鋪好0.14W中性氯化鋁和0.3W無水硫酸鈉備用。過濾，濾液濃縮(控制外溫50℃以下)，35℃減壓濃縮至無溶劑滴出。趁熱加1V石油醚溶解，繼續(xù)攪拌至固體完全析出。

S4：過濾，濾餅于50℃烘干15～17h，烘至干燥失重≤0.5％，其收率為101％，用HPLC(高效液相色譜)法測定其純度為99.1％，異構(gòu)產(chǎn)物為0.5％。

反應(yīng)路線如下：

實(shí)施例6

一種5(10)位α環(huán)氧甾族化合物的合成方法：

S1：四口燒瓶中加入6V四氯甲烷，攪拌下加1W化合物I，攪拌降溫至-15℃以下，依次加0.2V 20％磷酸二氫鈉溶液、0.1V 20％碳酸鈉溶液，0.06V六氯丙酮及0.013W DL-酒石酸。滴加0.92V 30％雙氧水，滴加過程控制溫度-10℃以下，-10℃保溫反應(yīng)至84h。TLC跟蹤反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止攪拌，TLC展開劑為丙酮與石油醚的體積比為2:1。

S2：滴加5％硫代硫酸鈉3.4V，終止反應(yīng)。分液，有機(jī)層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液飽和氯化納溶液3.4V各洗一次。

S3：在過濾器中鋪好0.14W中性氯化鋁和0.3W無水硫酸鈉備用。過濾，濾液濃縮(控制外溫50℃以下)，35℃減壓濃縮至無溶劑滴出。趁熱加1V石油醚溶解，繼續(xù)攪拌至固體完全析出。

S4：過濾，濾餅于50℃烘干15～17h，烘至干燥失重≤0.5％，其收率為101％，用HPLC(高效液相色譜)法測定其純度為99.1％，異構(gòu)產(chǎn)物為0.5％。

反應(yīng)路線如下：

實(shí)施例7

一種5(10)位α環(huán)氧甾族化合物的合成方法：

S1：四口燒瓶中加入7V三氯甲烷，攪拌下加1W化合物I，攪拌降溫至-15℃以下，依次加0.2V 20％磷酸二氫鈉溶液、0.1V 20％碳酸鈉溶液，0.06V六氯丙酮及0.013W DL-酒石酸。滴加0.92V 30％雙氧水，滴加過程控制溫度-10℃以下，-10℃保溫反應(yīng)至84h。TLC跟蹤反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止攪拌，TLC展開劑為丙酮與石油醚的體積比為2:1。

S2：滴加5％硫代硫酸鈉3.4V，終止反應(yīng)。分液，有機(jī)層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液飽和氯化納溶液3.4V各洗一次。

S3：在過濾器中鋪好0.14W中性氯化鋁和0.3W無水硫酸鈉備用。過濾，濾液濃縮(控制外溫50℃以下)，35℃減壓濃縮至無溶劑滴出。趁熱加1V石油醚溶解，繼續(xù)攪拌至固體完全析出。

S4：過濾，濾餅于50℃烘干15～17h，烘至干燥失重≤0.5％，其收率為101％，用HPLC(高效液相色譜)法測定其純度為99.1％，異構(gòu)產(chǎn)物為0.5％。

反應(yīng)路線如下：

以上內(nèi)容是結(jié)合具體的/優(yōu)選的實(shí)施方式對本發(fā)明所作的進(jìn)一步詳細(xì)說明，不能認(rèn)定本發(fā)明的具體實(shí)施只局限于這些說明。對于本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，其還可以對這些已描述的實(shí)施例做出若干替代或變型，而這些替代或變型方式都應(yīng)當(dāng)視為屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。