本發(fā)明屬于煙用香料技術(shù)領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及一種環(huán)丙香豆素的合成方法。
背景技術(shù)：
香豆素廣泛存在于天然植物中，具有特征的豆香香韻，是重要的香料產(chǎn)品。但是，由于其肝臟毒性和光敏性問題，在很多領(lǐng)域都已禁用或限用。環(huán)丙香豆素作為香豆素的最新替代產(chǎn)品，美國食品香料和萃取物制造協(xié)會(FEMA)認為其是安全的香原料，在香精香料領(lǐng)域可以替代香豆素使用。
但是現(xiàn)有合成環(huán)丙香豆素方法存在以下缺點：1)反應(yīng)條件苛刻；2)反應(yīng)時間過長；3)反應(yīng)收率較低，導(dǎo)致成本過高。
因此，本發(fā)明人在總結(jié)現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)之上，通過大量實驗研究與分析，終于完成了本發(fā)明。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
[要解決的技術(shù)問題]
本發(fā)明的目的是提供一種環(huán)丙香豆素的合成方法。
[技術(shù)方案]
本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)的。
本發(fā)明涉及一種環(huán)丙香豆素的合成方法。
該合成方法步驟如下：
在氮氣保護與冰浴冷卻的條件下，往18～22mL無水有機溶劑中滴加18～22mL 0.8～1.2M二乙基鋅正己烷溶液，接著滴加2.2～2.4g三氟醋酸在8～12mL無水有機溶劑中的溶液，攪拌混合18～22分鐘；然后滴加5.3～5.5g二碘甲烷在8～12mL無水有機溶劑中的溶液，攪拌混合18～22分鐘；最后滴加1.4～1.6g香豆素在8～12mL無水有機溶劑中的溶液，在室溫下進行攪拌反應(yīng)；
往該反應(yīng)體系中添加45～55mL鹽酸溶液淬滅反應(yīng)，再按照該反應(yīng)體系體積與鹽酸溶液體積的比為60～80：60～120用二氯甲烷萃取3～5次，收集合并二氯甲烷有機相，干燥，然后通過常規(guī)柱層析分離純化，得到所述的無色透明的環(huán)丙香豆素。
根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式，所述的無水有機溶劑是一種或多種選自二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃或苯的有機溶劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式，所述的冰浴冷卻溫度是0～5℃。
根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式，在滴加香豆素溶液后的反應(yīng)體系在溫度20～30℃下攪拌反應(yīng)3～8小時。
根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式，所述鹽酸溶液的濃度是0.1～1.0M。
根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式，合并的二氯甲烷有機相使用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥劑進行干燥。
根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式，常規(guī)柱層析分離純化時使用的層析柱是100～200目硅膠柱、300～400目硅膠柱、200～300目中性氧化鋁柱或200～300目堿性氧化鋁柱。
根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式，所述柱層析分離純化時使用的原始洗脫劑是石油醚與乙酸乙酯按照體積比10:1組成的洗脫劑。
下面將更詳細地描述本發(fā)明。
本發(fā)明涉及一種環(huán)丙香豆素的合成方法。
合成環(huán)丙香豆素的化學(xué)反應(yīng)方程式如下：
該合成方法步驟如下：
在氮氣保護與冰浴冷卻的條件下，往18～22mL無水有機溶劑中滴加18～22mL 0.8～1.2M二乙基鋅正己烷溶液，接著滴加2.2～2.4g三氟醋酸在8～12mL無水有機溶劑中的溶液，攪拌混合18～22分鐘；然后滴加5.3～5.5g二碘甲烷在8～12mL無水有機溶劑中的溶液，攪拌混合18～22分鐘；最后滴加1.4～1.6g香豆素在8～12mL無水有機溶劑中的溶液，在室溫下進行攪拌反應(yīng)。
往無水有機溶劑中滴加二乙基鋅正己烷溶液，接著滴加三氟醋酸的主要作用是與二乙基鋅形成CF3CO2ZnEt，活化并穩(wěn)定鋅試劑。在本發(fā)明中，如果二乙基鋅正己烷溶液濃度小于0.8M，則參與反應(yīng)的鋅試劑用量不足，收率降低；如果二乙基鋅正己烷溶液濃度大于1.2M，則參與反應(yīng)的鋅試劑用量過大，成本增加；因此，二乙基鋅正己烷溶液濃度為0.8～1.2M是恰當(dāng)?shù)摹Ｍ瑯拥?，如果三氟醋酸用量小?.2g，則鋅試劑的活化量不夠，收率降低；如果三氟醋酸用量大于2.4g，則體系三氟醋酸剩余過多，影響反應(yīng)；因此，三氟醋酸用量為2.2～2.4g是合理的。
在本發(fā)明中，二碘甲烷的主要作用是進一步與鋅試劑形成CF3CO2ZnCH2I，活化鋅試劑提高反應(yīng)效率。如果二碘甲烷用量小于5.3g，則鋅試劑的活化量不夠，收率降低；如果二碘甲烷用量大于5.5g，則體系二碘甲烷剩余過多，影響反應(yīng)；因此，二碘甲烷用量為5.3～5.5g是適當(dāng)?shù)摹?/p>
同樣地，如果香豆素用量小于1.4g，則反應(yīng)收率過低；如果香豆素用量大于1.6g，則原料剩余過多，成本上升；因此，香豆素用量為1.4～1.6g是適當(dāng)?shù)摹?/p>
本發(fā)明使用的無水有機溶劑是通常使用無水碳酸鈣除水干燥的有機溶劑。本發(fā)明使用的無水有機溶劑是一種或多種選自二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃或苯的有機溶劑。這些有機溶劑都是常規(guī)使用的有機溶劑，是目前市場上普遍銷售的產(chǎn)品。
根據(jù)本發(fā)明，所述的冰浴冷卻溫度是0～5℃。
本發(fā)明使用的冰浴冷卻設(shè)備與氮氣保護設(shè)備都是目前實驗室通常使用的冰浴冷卻設(shè)備。
根據(jù)本發(fā)明，在滴加香豆素溶液后的反應(yīng)體系在溫度20～30℃下攪拌反應(yīng)3～8小時。如果這個反應(yīng)時間短于3小時，則反應(yīng)不完全，收率降低；如果這個反應(yīng)時間長于8小時，則能耗增加，成本上升；因此，這個反應(yīng)時間為3～8小時是可行的。
往該反應(yīng)體系中添加45～55mL鹽酸溶液淬滅反應(yīng)，再按照該反應(yīng)體系體積與鹽酸溶液體積的比為60～80：60～120用二氯甲烷萃取3～5次，收集合并二氯甲烷有機相，干燥，然后通過常規(guī)柱層析分離純化，得到所述的無色透明的環(huán)丙香豆素。
往該反應(yīng)體系中添加鹽酸溶液淬滅反應(yīng)可以理解是對于少量剩余的活化鋅試劑進行滅活處理。
根據(jù)本發(fā)明，所述鹽酸溶液的濃度是0.1～1.0M。鹽酸溶液的濃度超過這個范圍都是不利的，其原因鹽酸濃度過低達不到淬滅效率，濃度過高增加成本。
用二氯甲烷萃取的主要目的是把目標(biāo)產(chǎn)物從反應(yīng)體系中提取出來。
用二氯甲烷萃取使用的設(shè)備是市售常規(guī)分液漏斗。
合并的二氯甲烷有機相使用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥劑進行干燥。
本發(fā)明進行常規(guī)柱層析分離純化方法可以參見邢其毅編著的《基礎(chǔ)有機化學(xué)》，高等教育出版社出版，第14章，出版時間2005年。
本發(fā)明在常規(guī)柱層析分離純化時使用的層析柱是100～200目硅膠柱、300～400目硅膠柱、200～300目中性氧化鋁柱或200～300目堿性氧化鋁柱，它們都是目前市場上銷售的產(chǎn)品。
根據(jù)本發(fā)明，使用的原始洗脫劑是石油醚與乙酸乙酯按照體積比10:1組成的洗脫劑，以梯度洗脫方式進行洗脫。
梯度洗脫方式具體地是逐步增加乙酸乙酯的用量直至石油醚與乙酸乙酯的體積比為5:1。
洗脫得到的無色透明產(chǎn)物采用核磁共振氫譜、碳譜分析技術(shù)進行了分析。
核磁共振譜分析條件如下：
樣品溶解于氘代氯仿中，加入到核磁管內(nèi)
核磁共振譜分析儀器：Bruker DRX-400核磁共振儀
分析結(jié)果及其結(jié)果分析如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.35(dd，1H，CH),7.22～7.16(m，1H，CH),7.11～7.06(m，1H，CH),6.97(dd，1H，CH)，2.61～2.53(m，1H，cyclopropane-H),2.35～2.28(m，1H,cyclopropane-H),1.78～1.70(m，1H,cyclopropane-H),1.01(q，1H，cyclopropane-H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δppm 17.4,21.5,23.2,116.2,117.7,118.3,125.3,129.3,149.0,183.6；
洗脫得到的無色透明產(chǎn)物進一步采用高分辨質(zhì)譜分析技術(shù)進行了分析。
高分辨質(zhì)譜分析儀器：HP 5985質(zhì)譜儀。
分析結(jié)果及其結(jié)果分析：HRMS計算值C10H8O2[M+H]+161.0524，實測值161.0528。
由核磁共振氫譜、碳譜及高分辨質(zhì)譜分析結(jié)果確定，本發(fā)明方法獲得的無色透明產(chǎn)物是環(huán)丙香豆素。
[有益效果]
本發(fā)明的有益效果是：與傳統(tǒng)方法(WO 2006/111740)相比，本發(fā)明利用一步反應(yīng)合成環(huán)丙香豆素減少了反應(yīng)步驟，降低了成本；本發(fā)明方法原料易得，反應(yīng)時間短，傳統(tǒng)方法通常用8小時以上，而本發(fā)明方法只是需要用3小時。傳統(tǒng)方法收率低于50％，而本發(fā)明方法收率達到90％，比傳統(tǒng)方法收率高40％。操作簡便，易于規(guī)?；a(chǎn)。
【具體實施方式】
通過下述實施例將能夠更好地理解本發(fā)明。
實施例1：環(huán)丙香豆素合成
該實施例的實施步驟如下：
在氮氣保護與冰浴冷卻溫度2℃的條件下，往18mL無水二氯甲烷中滴加18mL 1.0M二乙基鋅正己烷溶液，接著滴加2.2g三氟醋酸在10mL無水二氯甲烷中的溶液，攪拌混合18分鐘；然后滴加5.4g二碘甲烷在8mL無水二氯甲烷中的溶液，攪拌混合18分鐘；最后滴加1.4g香豆素在10mL無水二氯甲烷中的溶液，在溫度28℃下攪拌反應(yīng)5小時；
往該反應(yīng)體系中添加45mL濃度為0.4M的鹽酸溶液淬滅反應(yīng)，再按照該反應(yīng)體系體積與鹽酸溶液體積的比為70：60用二氯甲烷萃取3次，收集合并二氯甲烷有機相，使用無水硫酸鈉干燥劑進行干燥，然后使用100～200目硅膠柱進行柱層析分離純化，使用的原始洗脫劑是石油醚與乙酸乙酯按照體積比10:1組成的洗脫劑，以逐步增加乙酸乙酯的用量直至石油醚與乙酸乙酯的體積比為5:1的梯度洗脫方式進行洗脫，得到1.44g無色透明的產(chǎn)物。采用本說明書中描述的核磁共振譜分析，其分析結(jié)果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.35(dd，1H，CH),7.22～7.16(m，1H，CH),7.11～7.06(m，1H，CH),6.97(dd，1H，CH)，2.61～2.53(m，1H，cyclopropane-H),2.35～2.28(m，1H,cyclopropane-H),1.78～1.70(m，1H,cyclopropane-H),1.01(q，1H，cyclopropane-H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δppm 17.4,21.5,23.2,116.2,117.7,118.3,125.3,129.3,149.0,183.6；HRMS計算值C10H8O2[M+H]+161.0524，實測值161.0528。
由上述核磁共振氫譜、碳譜及高分辨質(zhì)譜分析結(jié)果確定，該實施例合成的無色透明產(chǎn)物是環(huán)丙香豆素，其環(huán)丙香豆素收率為90％。
實施例2：環(huán)丙香豆素合成
該實施例的實施步驟如下：
在氮氣保護與冰浴冷卻溫度0℃的條件下，往20mL無水苯中滴加20mL 0.8M二乙基鋅正己烷溶液，接著滴加2.0g三氟醋酸在8mL無水苯中的溶液，攪拌混合20分鐘；然后滴加5.3g二碘甲烷在12mL無水苯中的溶液，攪拌混合20分鐘；最后滴加1.6g香豆素在8mL無水苯中的溶液，在溫度20℃下攪拌反應(yīng)3小時；
往該反應(yīng)體系中添加50mL濃度為0.1M的鹽酸溶液淬滅反應(yīng)，再按照該反應(yīng)體系體積與鹽酸溶液體積的比為60：120用二氯甲烷萃取4次，收集合并二氯甲烷有機相，使用無水硫酸鎂干燥劑進行干燥，然后使用300～400目硅膠柱進行柱層析分離純化，使用的原始洗脫劑是石油醚與乙酸乙酯按照體積比10:1組成的洗脫劑，以逐步增加乙酸乙酯的用量直至石油醚與乙酸乙酯的體積比為5:1的梯度洗脫方式進行洗脫，得到1.34g無色透明的產(chǎn)物。采用本說明書中描述的核磁共振氫譜、碳譜及高分辨質(zhì)譜分析，其分析結(jié)果與實施例1的分析結(jié)果一致。
由核磁共振譜分析結(jié)果確定，該實施例合成的無色透明產(chǎn)物是環(huán)丙香豆素，其收率為80％。
實施例3：環(huán)丙香豆素合成
該實施例的實施步驟如下：
在氮氣保護與冰浴冷卻溫度5℃的條件下，往22mL乙醚與四氫呋喃無水混合物溶劑(體積比1:1)中滴加22mL 1.0M二乙基鋅正己烷溶液，接著滴加2.4g三氟醋酸在10mL乙醚與四氫呋喃無水混合物溶劑(體積比1:1)中的溶液，攪拌混合22分鐘；然后滴加5.5g二碘甲烷在10mL乙醚與四氫呋喃無水混合物溶劑(體積比1:1)中的溶液，攪拌混合22分鐘；最后滴加1.5g香豆素在10mL無水乙醚與四氫呋喃混合物溶劑(體積比1:1)中的溶液，在溫度30℃下攪拌反應(yīng)8小時；
往該反應(yīng)體系中添加55mL濃度為0.8M的鹽酸溶液淬滅反應(yīng)，再按照該反應(yīng)體系體積與鹽酸溶液體積的比為80：80用二氯甲烷萃取5次，收集合并二氯甲烷有機相，使用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥劑進行干燥，然后使用200～300目中性氧化鋁柱進行柱層析分離純化，使用的原始洗脫劑是石油醚與乙酸乙酯按照體積比10:1組成的洗脫劑，以逐步增加乙酸乙酯的用量直至石油醚與乙酸乙酯的體積比為5:1的梯度洗脫方式進行洗脫，得到1.36g無色透明的產(chǎn)物。采用本說明書中描述的核磁共振氫譜、碳譜及高分辨質(zhì)譜分析，其分析結(jié)果與實施例1的分析結(jié)果一致。
由核磁共振譜分析結(jié)果確定，該實施例合成的無色透明產(chǎn)物是環(huán)丙香豆素，其收率為84％。
實施例4：環(huán)丙香豆素合成
該實施例的實施步驟如下：
在氮氣保護與冰浴冷卻溫度4℃的條件下，往20mL二氯甲烷與苯無水混合物溶劑(體積比3:1)中滴加20mL 1.2M二乙基鋅正己烷溶液，接著滴加2.0g三氟醋酸在12mL二氯甲烷與苯無水混合物溶劑(體積比3:1)中的溶液，攪拌混合20分鐘；然后滴加5.4g二碘甲烷在10mL二氯甲烷與苯無水混合物溶劑(體積比3:1)中的溶液，攪拌混合20分鐘；最后滴加1.5g香豆素在12mL二氯甲烷與苯無水混合物溶劑(體積比3:1)中的溶液，在溫度24℃下攪拌反應(yīng)6小時；
往該反應(yīng)體系中添加50mL濃度為1.0M的鹽酸溶液淬滅反應(yīng)，再按照該反應(yīng)體系體積與鹽酸溶液體積的比為70：100用二氯甲烷萃取4次，收集合并二氯甲烷有機相，使用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥劑進行干燥，然后使用200～300目堿性氧化鋁柱進行柱層析分離純化，使用的原始洗脫劑是石油醚與乙酸乙酯按照體積比10:1組成的洗脫劑，以逐步增加乙酸乙酯的用量直至石油醚與乙酸乙酯的體積比為5:1的梯度洗脫方式進行洗脫，得到1.38g無色透明的產(chǎn)物。采用本說明書中描述的核磁共振譜分析，其分析結(jié)果與實施例1的分析結(jié)果一致。由核磁共振氫譜、碳譜及高分辨質(zhì)譜分析結(jié)果確定，該實施例合成的無色透明產(chǎn)物是環(huán)丙香豆素，其收率為86％。