本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種伊拉地平雜質(zhì)ⅲ的制備方法。

背景技術(shù)：

伊拉地平是一種新型的二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑，由瑞士山德士(sandoz)公司開(kāi)發(fā)，1989年2月由英國(guó)汽巴嘉基(ciba-geigy)公司首次批準(zhǔn)上市。伊拉地平通過(guò)擴(kuò)張血管，減少周?chē)茏枇?，增加冠脈血流量，改善心肌供氧功能而達(dá)到降低血壓的目的。伊拉地平具有較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用，而無(wú)心臟抑制作用，幾乎不引起反射性心動(dòng)過(guò)速。臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，該藥具有明顯的降壓作用和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，通過(guò)維持或恢復(fù)左心室內(nèi)皮下的血流，防止局部缺血性損害，改善心絞痛及充血性心力衰竭病人的運(yùn)動(dòng)量，在治療高血壓的同時(shí)，對(duì)心臟有保護(hù)作用。伊拉地平能增加鈉離子和水的排泄，有利尿作用，能擴(kuò)張腎輸出動(dòng)脈，減少腎毛細(xì)血管壓，對(duì)腎有保護(hù)作用。據(jù)報(bào)導(dǎo)，研究人員發(fā)現(xiàn)治療高血壓藥伊拉地平還可以延緩、甚至中止帕金森氏癥病情。

伊拉地平是苯并呋咱二氫吡啶類(lèi)化合物，其合成比較復(fù)雜，特別是原料的純化尤為困難。美國(guó)專(zhuān)利us7329756公開(kāi)的采用苯并噁二唑-4-甲醛(化合物1)，乙酰乙酸甲酯(化合物3)，以及市場(chǎng)上易于購(gòu)買(mǎi)的3-氨基巴豆酸異丙酯(化合物4)為原料合成伊拉地平，是目前較為容易實(shí)現(xiàn)的工業(yè)化合成方法，具體合成路線如下：

專(zhuān)利us7329756對(duì)該合成方法進(jìn)行了詳細(xì)的闡述，研究中通過(guò)理論推導(dǎo)及高效液相色譜和質(zhì)譜等手段發(fā)現(xiàn)，按照上述合成路線，化合物1及化合物3以哌啶和冰醋酸為催化劑進(jìn)行反應(yīng)的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生一種雜質(zhì)(為與其它雜質(zhì)區(qū)別，將該雜質(zhì)稱(chēng)之為伊拉地平雜質(zhì)ⅲ)。伊拉地平雜質(zhì)ⅲ是由苯并噁二唑-4-甲醛(化合物1)與2-乙?；?3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸甲酯(化合物2)脫水縮合反應(yīng)生成，其結(jié)構(gòu)式如下：

伊拉地平雜質(zhì)ⅲ在制備化合物2的過(guò)程中產(chǎn)生，并可能殘留至最產(chǎn)品伊拉地平中去，影響最終產(chǎn)品伊拉地平的質(zhì)量，并且，分離困難。顯然，制備出純度較高的伊拉地平雜質(zhì)ⅲ并對(duì)其特征和性質(zhì)進(jìn)行研究，這對(duì)于優(yōu)化或簡(jiǎn)化伊拉地平的合成路線及工藝十分必要。并且，將伊拉地平雜質(zhì)ⅲ用于伊拉地平工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程的方法學(xué)研究，且作為對(duì)照品用于伊拉地平關(guān)鍵中間體(化合物2)的質(zhì)量研究都十分必要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種伊拉地平雜質(zhì)ⅲ的制備方法，所得伊拉地平雜質(zhì)ⅲ的純度可達(dá)98％以上，可作為對(duì)照品用于伊拉地平關(guān)鍵中間體(化合物2)的質(zhì)量研究，為伊拉地平的工藝優(yōu)化提供理論支持。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種伊拉地平雜質(zhì)ⅲ的制備方法，其特征在于：以苯并噁二唑-4-甲醛和2-乙?；?3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸甲酯為原料，在弱堿性、有機(jī)條件下發(fā)生縮合反應(yīng)，經(jīng)分離得到伊拉地平雜質(zhì)ⅲ，反應(yīng)式如下：

進(jìn)一步的，所述伊拉地平雜質(zhì)ⅲ的制備方法，具體包括以下步驟：

s1、將5-10g2-乙?；?3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸甲酯加入到100-180ml有機(jī)溶劑中攪拌，充分溶解后加入5-7g苯并噁二唑-4-甲醛、0.3－1.1g冰醋酸和0.1-0.5g催化劑，進(jìn)行升溫回流反應(yīng)；

s2、過(guò)濾步驟s1所得反應(yīng)液，得到過(guò)濾物；

s3、在步驟s2所得過(guò)濾物中加入10－30ml有機(jī)溶劑，加熱回流1-2h，降溫過(guò)濾；

s4、將步驟s3過(guò)濾所得過(guò)濾物60℃干燥后得伊拉地平雜質(zhì)ⅲ。

進(jìn)一步的，所述步驟s1中的有機(jī)溶劑為二甲亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、異丙醚、無(wú)水乙醇、無(wú)水甲醇、1,4-二氧六環(huán)或丙酮。

進(jìn)一步的，所述步驟s1中的有機(jī)溶劑為異丙醚或四氫呋喃。

進(jìn)一步的，所述步驟s1中的催化劑為吡啶、三乙胺、哌啶、n,n-二異丙基乙胺中的一種或幾種。

進(jìn)一步的，所述步驟s1中升溫回流反應(yīng)時(shí)間為2－5h。

進(jìn)一步的，所述步驟s3中加入的有機(jī)溶劑為無(wú)水甲醇、無(wú)水乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮。

本發(fā)明的有益技術(shù)效果：本發(fā)明伊拉地平雜質(zhì)ⅲ制備工藝簡(jiǎn)單，路線短，無(wú)需過(guò)柱純化，且原料易得，所得產(chǎn)品純度高(hplc≥98％)，可直接用于伊拉地平關(guān)鍵中間體(化合物2)的質(zhì)量研究。

具體實(shí)施方式

為進(jìn)一步了解本發(fā)明的技術(shù)特征，以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)闡述。

本發(fā)明提供了一種伊拉地平雜質(zhì)ⅲ的制備方法，其特征在于：以苯并噁二唑-4-甲醛和2-乙?；?3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸甲酯為原料，在弱堿性、有機(jī)條件下發(fā)生縮合反應(yīng)，經(jīng)分離得到伊拉地平雜質(zhì)ⅲ，反應(yīng)式如下：

進(jìn)一步的，所述伊拉地平雜質(zhì)ⅲ的制備方法，具體包括以下步驟：

s1、將5-10g2-乙?；?3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸甲酯加入到100-180ml有機(jī)溶劑中攪拌，充分溶解后加入苯并噁二唑-4-甲醛5-7g、冰醋酸0.3－1.1g和催化劑0.1-0.5g，進(jìn)行升溫回流反應(yīng)；

s2、過(guò)濾步驟s1所得反應(yīng)液，得到過(guò)濾物；

s3、在步驟s2所得過(guò)濾物中加入10－30ml有機(jī)溶劑，加熱回流1-2h，降溫過(guò)濾；

s4、將步驟s3過(guò)濾所得過(guò)濾物60℃干燥后得伊拉地平雜質(zhì)ⅲ。

進(jìn)一步的，所述步驟s1中的有機(jī)溶劑為二甲亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、異丙醚、無(wú)水乙醇、無(wú)水甲醇、1,4-二氧六環(huán)或丙酮。

進(jìn)一步的，所述步驟s1中的有機(jī)溶劑為異丙醚或四氫呋喃。

進(jìn)一步的，所述步驟s1中的催化劑為吡啶、三乙胺、哌啶、n,n-二異丙基乙胺中的一種或幾種。

進(jìn)一步的，所述步驟s1中升溫回流反應(yīng)時(shí)間為2－5h。

進(jìn)一步的，所述步驟s3中加入的有機(jī)溶劑為無(wú)水甲醇、無(wú)水乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮。

實(shí)施例1

向反應(yīng)瓶中依次加入130ml異丙醚，8.31g化合物2，充分?jǐn)嚢枞芙夂蠹尤?g化合物1，0.6g冰醋酸以及0.2g哌啶，升溫回流反應(yīng)4h；過(guò)濾反應(yīng)液得過(guò)濾物，向過(guò)濾物中加入15ml乙酸乙酯，攪拌并加熱回流1h，降溫過(guò)濾，60℃干燥過(guò)濾物得伊拉地平雜質(zhì)ⅲ，純度為99.5％，重量6.75g。

本實(shí)施例所得產(chǎn)品的質(zhì)譜數(shù)據(jù)和核磁數(shù)據(jù)檢測(cè)如下：esi-ms：377.30[m+h]⁺；1h-nmr:(δ-dmso)，δ3.814(3h,s)，δ7.515～7.542(1h,d)，δ7.578～7.627(2h,m)，δ7.831～7.858(1h,d)，δ7.905～7.916(1h,d)，δ7.986～7.995(1h,d)，δ8.041～8.079(1h,m)，δ8.079～8.091(1h,d)，δ8.229(1h,s)。

實(shí)施例2

向反應(yīng)瓶中依次加入100ml四氫呋喃，5g化合物2，充分?jǐn)嚢枞芙夂蠹尤?g化合物1，0.4g冰醋酸以及0.1g哌啶，升溫回流反應(yīng)2h；過(guò)濾反應(yīng)液得過(guò)濾物，在過(guò)濾物中加入10ml丙酮，攪拌并加熱回流2h，降溫過(guò)濾，60℃干燥過(guò)濾物得伊拉地平雜質(zhì)ⅲ，純度為98.9％，重量5.81g。

實(shí)施例3

向反應(yīng)瓶中依次加入150ml異丙醚，10g化合物2，充分?jǐn)嚢枞芙夂蠹尤?g化合物1，1.0g冰醋酸以及0.5g吡啶，升溫回流反應(yīng)5h；過(guò)濾反應(yīng)液得過(guò)濾物，在過(guò)濾物中加入30ml乙酸乙酯，攪拌并加熱回流2h，降溫過(guò)濾，60℃干燥過(guò)濾物得伊拉地平雜質(zhì)ⅲ，純度為99.1％，重量6.26g。

實(shí)施例4

向反應(yīng)瓶中依次加入125ml無(wú)水甲醇，8g化合物2，充分?jǐn)嚢枞芙夂蠹尤?g化合物1，0.6g冰醋酸以及0.3g三乙胺，升溫回流反應(yīng)4h；過(guò)濾反應(yīng)液得過(guò)濾物，在過(guò)濾物中加入18ml二氯甲烷，攪拌并加熱回流2h，降溫過(guò)濾，60℃干燥過(guò)濾物得伊拉地平雜質(zhì)ⅲ，純度為99.2％，重量7.04g。

實(shí)施例5

向反應(yīng)瓶中依次加入120mln，n-二甲基乙酰胺，9.25g化合物2，充分?jǐn)嚢枞芙夂蠹尤?g化合物1，0.5g冰醋酸以及0.4g哌啶，升溫回流反應(yīng)4h；過(guò)濾反應(yīng)液得過(guò)濾物，在過(guò)濾物中加入25ml乙酸乙酯，攪拌并加熱回流2h，降溫過(guò)濾，60℃干燥過(guò)濾物得伊拉地平雜質(zhì)ⅲ，純度為99.3％，重量6.45g。

以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。