一種制備克拉霉素雜質的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一種制備克拉霉素雜質的方法。
【背景技術】
[0002] 克拉霉素（Clarithromycin)，CAS號為 81103-11-9,其結構式為：
[0003]
[0004] 克拉霉素是一種抗菌譜廣的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素。對革蘭氏陽性菌如金黃色葡萄球 菌、鏈球菌、肺炎球菌等有抑制作用，對部分革蘭氏陰性菌如流感嗜血桿菌、百日咳桿菌、淋 病奈瑟菌、嗜肺軍團菌和部分厭氧菌如脆弱擬桿菌、消化鏈球菌、痤瘡丙酸桿菌等也有抑制 作用，此外對支原體也有抑制作用。具有確切的療效，較低的毒副作用，是目前抗生素的主 力品
[0005] 目前我國年產(chǎn)克拉霉素1000噸以上，是世界上克拉霉素原料藥的主要生產(chǎn)國。隨 著國內(nèi)外先進檢測水平的提高，對克拉霉素質量提出了更高的要求，因此，對克拉霉素的雜 質進行研究，對于提高克拉霉素的質量有著重要的意義。克拉霉素雜質P，其結構如式（II) 所示：
[0006] 其是歐美藥典的規(guī)定的雜質，因此，克拉 .，： 霉素雜質P被納入克拉霉素原料藥質量研究范疇，克拉霉素雜質P的含量不能超過歐美藥 典規(guī)定的限度。因此，必須制備出高純度的克拉霉素雜質P作為對照品供克拉霉素API質 量研究用。
[0007] 克拉霉素雜質P的制備需要高度選擇性的在克拉霉素糖環(huán)上進行羥基甲基化，由 于克拉霉素分子上的羥基較多，采用通常羥基保護基保護之后再進行羥基甲基化，甲基化 的選擇性很差，如大環(huán)11位和12位的羥基也會發(fā)生羥基甲基化，導致雜質增多，純化困難， 收率較低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種羥基甲基化選擇性尚，尚廣率尚純度的克拉霉素雜質P 的制備方法，所述克拉霉素雜質P的結構如式（Π)所示：
[0009]
[0010] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用以下技術方案：
[0011] -種制備克拉霉素雜質P的方法，
[0013] (1)將紅霉素肟，式（A)所示化合物加入到酯類溶劑中，降溫至大約15°C后加入 1，1-二異丙氧基環(huán)己烷，攪拌均勻后，再加入吡啶鹽酸鹽，保溫反應完畢后得到含式（B)所 示化合物的反應液，具體反應式如下：
[0014]
[0015] (2)往步驟⑴得到的反應液中加入三甲基氯硅燒，升溫至大約30°C，反應完畢 后，降溫至大約10°c，加入氫氧化鈉水溶液，分液后，蒸干有機層得到式（C)所示化合物粗 品，具體反應式如下：
[0017] (3)往步驟（2)制得的式（C)所示化合物粗品中加入甲苯與二甲亞砜混合溶劑，降 溫至10 °c，加入溴甲烷和氫氧化鉀，保溫反應，反應完畢后，加入水，分液，蒸干甲苯層制得 式（D)所示化合物粗品，具體反應式如下：
[0019] (4)往步驟（3)得到的式（D)所示化合物粗品中加入醇類溶劑和水，升溫至50°C， 加入冰醋酸，50°C下反應2~6h后，加入亞硫酸氫鈉，升溫至70°C反應4~8h后，降溫至 30°C，加入乙酸乙酯，調節(jié)pH至10~11，分液，有機層蒸干后得到克拉霉素雜質P粗品，具 體反應式如下：
[0020]
[0021] 在步驟⑴中，所述酯類溶劑選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丁酯或乙酸正丁酯 等中的一種或幾種，優(yōu)選乙酸乙酯。
[0022] 在步驟（2)中，所述氫氧化鈉水溶液的濃度可為1~5mol/L，優(yōu)選3mol/L。
[0023] 在步驟（3)中，所述甲苯與二甲亞砜混合溶劑的體積比可為1:1。
[0024] 在步驟（4)中，所述醇類溶劑可為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇等中的一 種或幾種，優(yōu)選乙醇；所述醇類溶劑和水的體積比可為1:1。
[0025] 在一個實施方案中，所述制備克拉霉素雜質P的方法，其包括以下步驟：將10g紅 霉素肟加入到30mL乙酸乙酯中，降溫至15°C，加入6. 0g1，1-二異丙氧基環(huán)己烷，攪拌均 勻后，再加入3. 0g吡啶鹽酸鹽，保溫反應3h后往反應液中加入2. 3g三甲基氯硅烷，升溫至 30°C，反應4h后，降溫至10°C，加入10mL3mol/L氫氧化鈉水溶液，分液后，蒸干有機層，得 到濃縮物，往所得的濃縮物中加入40mL甲苯和40mLDMS0,降溫至10°C，加入3. 0溴甲烷和 1. 8g氫氧化鉀，保溫反應lh后，加入30mL水，分液，蒸干上層甲苯層，所得濃縮物直接用于 下一步，往上一步的濃縮物中加入40mL乙醇和40mL水，升溫至50°C，加入6. 0冰醋酸，50°C 反應4h后，加入5. 0g亞硫酸氫鈉，升溫至70°C反應6h后，降溫至30°C，加入80mL乙酸乙 酯，調節(jié)pH至10,分液，有機層蒸干后得到9. 3克拉霉素雜質P粗品。
[0026] 本發(fā)明還提供一種純化克拉霉素雜質P粗品的方法，其包括：將克拉霉素雜質P粗 品加入到乙醇中，升溫至回流，固體全部溶解后梯度降溫至〇°C，攪拌，過濾、干燥得到高純 度的克拉霉素雜質P。
[0027] 所述梯度降溫為每小時降溫10°C;所述乙醇與克拉霉素粗品的質量體積比為5g/ mL~10g/mL，優(yōu)選 7. 5g/mL〇
[0028] 本發(fā)明將紅霉素肟的肟羥基用1，1-二異丙氧基環(huán)己烷保護好后，選擇性的對脫 氧氨基糖糖環(huán)進行保護，然后經(jīng)甲基化、脫保護、純化得到高純度的克拉霉素雜質P，提供對 照品供克拉霉素API質量研究使用。本發(fā)明甲基化選擇性高，后處理簡便，純化之后克拉霉 素雜質P的純度達到99%以上。
【具體實施方式】
[0029] 為了使本領域的技術人員更好地理解本發(fā)明的技術方案，下面進一步披露一些非 限制實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明。
[0030] 本發(fā)明的所用到的原料或試劑均可從市場上購買得到。
[0031] 本發(fā)明上下文中，"約"或"大約"是指數(shù)值在+/-10%以內(nèi)或+/-5%以內(nèi)。
[0032] 實施例1制備克拉霉素雜質P
[0033] 將10g紅霉素肟加入到30mL乙酸乙酯中，降溫至15°C，加入6. 0g1，1-二異丙氧 基環(huán)己烷，攪拌均勻后，再加入3. 0g吡啶鹽酸鹽，保溫反應3h，取反應液進行HPLC檢測，純 度為96. 6 %;往反應液中加入2. 3g三甲基氯硅烷，升溫至30°C，反應4h后，降溫至10°C，加 入10mL3mol/L氫氧化鈉水溶液，分液后，蒸干