本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及一種手性螺環(huán)磷酸催化合成光學(xué)活性二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物衍生物的方法。

背景技術(shù)：

磺內(nèi)酰胺衍生物是一種具有非常重要生物活性和藥理活性的特殊化合物，在生物醫(yī)藥等領(lǐng)域有著廣泛地應(yīng)用，包括鈣蛋白酶抑制劑(a)、凝血酶抑制劑(b)、金屬蛋白酶抑制劑(c)及hiv-1抑制劑(d)等，是目前藥物合成研究的熱點之一。

更加值得注意的是，3-取代-2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物衍生物因其廣泛存在于多種重要的生物活性結(jié)構(gòu)單元和藥物結(jié)構(gòu)的中間體中，一直備受關(guān)注，例如：5-ht2受體拮抗劑(e)、hcv(丙型肝炎病毒)ns5b抑制劑(f)、選擇性crth2拮抗劑(g)等。此外，3-取代-2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物及其類似物在有機(jī)合成領(lǐng)域中也有著廣泛的應(yīng)用，通常作為保護(hù)基、手性輔劑以及金屬化作用的導(dǎo)向基團(tuán)等。

另外，含有吡咯環(huán)結(jié)構(gòu)單元的化合物在自然界中廣泛存在，是迄今為止所發(fā)現(xiàn)最多的一類生物堿，數(shù)量占所有生物堿的五分之一。由于吡咯類化合物所特有的生物特性，使其在有機(jī)合成、材料科學(xué)、農(nóng)業(yè)化學(xué)與藥物學(xué)等研究領(lǐng)域中有著極其廣泛的應(yīng)用。不僅如此，由于吡咯類衍生物的骨架和官能團(tuán)的多樣性，使其具有良好的藥理活性功能，比如抗氧化、解毒和消炎止疼等。如何高效高對映選擇性的合成二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物衍生物的意義十分重大。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種反應(yīng)溫和、操作簡便、對映選擇性高的手性螺環(huán)磷酸催化合成光學(xué)活性二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物衍生物的方法。

本發(fā)明的手性螺環(huán)磷酸催化合成光學(xué)活性二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物衍生物的方法，其步驟是以3-甲氧羰基苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物和吡咯化合物為原料，以手性螺環(huán)磷酸為催化劑，在有機(jī)溶劑中室溫下反應(yīng)12～24小時，得到結(jié)構(gòu)式如式(4)所示的3-甲氧羰基-3-(3-吡咯基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物衍生物；所述的3-甲氧羰基苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物和吡咯化合物的摩爾比為1：1～1.2，手性螺環(huán)磷酸催化劑和3-甲氧羰基苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物的摩爾比為1-10：100；

所述的手性螺環(huán)磷酸催化劑為具有結(jié)構(gòu)式(1)的左旋或右旋的光學(xué)活性化合物：

所述的3-甲氧羰基苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物結(jié)構(gòu)式如式(2)所示：

所述的吡咯化合物結(jié)構(gòu)式如式(3)所示：

所述的3-甲氧羰基-3-(3-吡咯基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物的結(jié)構(gòu)式如式(4)所示：

上述式(2)、(3)、(4)中：r1選自h、鹵素、c1～c4的烷基或c1～c4的烷氧基；r2選自h、鹵素、c1～c4的烷基或c1～c4的烷氧基。

本發(fā)明中，所述的3-甲氧羰基苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物優(yōu)選為下列化合物之一：

本發(fā)明中，所述的有機(jī)溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷。

本發(fā)明的反應(yīng)方程式如下：

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點：

1)反應(yīng)條件溫和，無需金屬催化，反應(yīng)可在室溫下進(jìn)行，不需要苛刻的反應(yīng)條件；

2)含有取代基的吡咯能直接作為反應(yīng)底物，來源廣泛，降低了最終產(chǎn)品的制備成本；

3)可以獲得高光學(xué)活性的含非天然氨基酸酯季立體中心的3-甲氧羰基-3-(3-吡咯基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物衍生物。

具體實施方式

以下實施例將有助于理解本發(fā)明，但本發(fā)明不限于實施例。

實施例1

反應(yīng)瓶中加入3-甲氧羰基苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物(0.05mmol)、吡咯(0.075mmol)、如前述結(jié)構(gòu)式(1)所示的(r)-螺環(huán)磷酸(0.0025mmol)，注入1ml甲苯，室溫反應(yīng)18小時，反應(yīng)完成后，直接用硅膠柱層析，洗脫劑為用乙酸乙酯/石油醚＝1:2，得相應(yīng)的光學(xué)活性3-甲氧羰基-3-(3-吡咯基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物衍生物，產(chǎn)率90％；產(chǎn)物表征如下：

結(jié)構(gòu)式：

性狀：白色固體；m.p.158.8-160.2℃；光學(xué)純度：95％ee；hplc[daicelchiralcelas-hcolumn(250×4.6mm),n-hexane/i-proh＝70/30,0.8ml/min,254nm；tmajor＝37.049min,tminor＝29.016min]；[α]d²⁰＝+3.33°(c＝3.5,ch2cl2)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.84(s,1h),7.62(d,j＝8.0hz,1h),7.57(s,1h),7.37(d,j＝8.0hz,1h),6.73(dd,j＝4.2,2.6hz,1h),6.39-6.35(m,1h),6.17-6.14(m,2h),3.93(s,4h),2.45(s,4h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ168.63,145.03,137.52,131.67,131.18,127.44,126.74,120.85,119.05,109.26,107.28,66.74,54.53,21.98；ir(film):γ＝3389,3277,2956,1747,1599,1435,1301,1247,1185,1144,1025,910,735cm^-1；hrms(gc-tof):calcdforc14h14n2o4s306.0674,found306.0674。

實施例2

反應(yīng)瓶中加入3-甲氧羰基苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物(0.05mmol)、吡咯(0.075mmol)、如前述結(jié)構(gòu)式(1)所示的(s)-螺環(huán)磷酸(0.0025mmol)(式1)，注入1毫升二甲苯，室溫反應(yīng)24小時，反應(yīng)完成后，直接用硅膠柱層析，洗脫劑為用乙酸乙酯/石油醚＝1:2，得相應(yīng)的光學(xué)活性3-甲氧羰基-3-(3-吡咯基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑1,1-二氧化物衍生物，產(chǎn)率92％，光學(xué)純度：96％ee。