本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，特別涉及一種替諾昔康的制備方法。

背景技術：

替諾昔康(tenoxicam，1)，化學名為4-羥基-2-甲基-n-(2-吡啶基)-2h-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，是瑞士羅氏公司開發(fā)的非甾體抗炎藥，1987年首次在丹麥、韓國和瑞士上市，臨床主治類風濕性關節(jié)炎、退化性關節(jié)病、關節(jié)外病變、扭傷、肩周炎、勞損及急性痛風等。

目前替諾昔康的合成方法主要有兩種，一是以3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯為原料，與甘氨酸甲酯鹽酸鹽反應，然后在堿性條件下環(huán)合，硫酸二甲酯或者碘甲烷甲基化，然后氨解制得替諾昔康，具體路線如下：

但該合成方法存在一定的缺陷，該合成路線用到碘甲烷或者硫酸二甲酯，劇毒，并且收率較低。

另一種合成方案同樣是以3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯為原料，與肌氨酸甲酯鹽酸鹽反應，在堿性條件下環(huán)合，然后氨解制得替諾昔康。具體路線如下：

上述兩個合成方案，共同存在一個問題：氨解反應溫度在130～140℃，且反應時間在18～35小時；在高溫條件下長時間反應，原料的產(chǎn)物部分發(fā)生分解，生成雜質(zhì)，導致產(chǎn)品色澤較差，雜質(zhì)難于分離純化，造成產(chǎn)品純度不高。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種能夠提高產(chǎn)品收率及改善產(chǎn)品純度，且綠色環(huán)保的替諾昔康的制備方法。

為解決上述技術問題，本發(fā)明的技術方案為：一種替諾昔康的制備方法，其創(chuàng)新點在于：所述制備方法包括如下步驟：

(1)boc甘氨酸與2-氨基吡啶溶解在極性溶劑中，以edci/hobt為縮合劑，室溫下反應合成酰胺，然后在鹽酸條件下脫boc保護，制得2-氨基-n-吡啶基乙酰胺；

(2)將2-氨基-n-吡啶基乙酰胺溶于乙酸乙酯中，加入縛酸劑，在0℃以下滴加3-氯磺?；绶?2-碳酸甲酯的乙酸乙酯溶液，室溫反應制備3-[[n-(乙酰氨基吡啶)]磺?；鵠-2-噻吩甲酸甲酯；

(3)將步驟(2)中的3-[[n-(乙酰氨基吡啶)]磺?；鵠-2-噻吩甲酸甲酯溶于醇中，加入相應的醇鈉，回流反應制備4-羥基-2h-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰氨基吡啶-1,1-二氧化物；

(4)將步驟(3)中的4-羥基-2h-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰氨基吡啶-1,1-二氧化物溶于極性溶劑中，在堿催化下與碳酸二甲酯反應制備替諾昔康；其制備路線如下：

進一步地，所述步驟(1)中的極性溶劑為四氫呋喃、二甲基甲酰胺或乙腈中的任一種。

進一步地，所述步驟(1)中的極性溶劑為四氫呋喃。

進一步地，所述步驟(1)中的boc-甘氨酸與2-氨基吡啶的摩爾量比為1:1.05-1.1，hobt的摩爾用量為boc-甘氨酸的1.02-1.05倍，edci的摩爾用量為boc-甘氨酸的1.1-1.3倍。

進一步地，所述步驟(2)中的縛酸劑為三乙胺、二異丙基乙胺、哌啶、吡啶、哌嗪或n-甲基哌嗪中的任一種。

進一步地，所述步驟(2)中的縛酸劑為三乙胺或二異丙基乙胺。

進一步地，所述步驟(2)中的2-氨基-n-吡啶基乙酰胺與3-氯磺?；绶?2-碳酸甲酯的摩爾量比為1:1，縛酸劑的摩爾用量為2-氨基-n-吡啶基乙酰胺的1.1倍，步驟(2)室溫反應4-6h。

進一步地，所述步驟(3)中的醇為甲醇、乙醇或叔丁醇中的任一種，步驟(3)中對應的醇鈉為甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉中的任一種。

進一步地，所述步驟(3)中的醇為甲醇，步驟(3)中對應的醇鈉為甲醇鈉。

進一步地，所述步驟(3)中醇鈉的摩爾用量為3-[[n-(乙酰氨基吡啶)]磺?；鵠-2-噻吩甲酸甲酯的4-6倍，步驟(3)中回流反應2-4h。

進一步地，所述步驟(4)中的極性溶劑為二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、n，n-二甲基乙酰胺或n-甲基吡咯烷酮中的任一種，步驟(4)中的堿為氫氧化鉀、碳酸鉀或1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯中的任一種。

進一步地，所述步驟(4)中的極性溶劑為二甲基甲酰胺或n，n-二甲基乙酰胺，步驟(4)中的堿為碳酸鉀。

進一步地，所述步驟(4)中的反應溫度為120-160℃，反應時間為3-5h。

本發(fā)明的優(yōu)點在于：本發(fā)明替諾昔康的制備方法，以3-氯磺?；绶?2-碳酸甲酯為起始原料，與2-氨基-n-吡啶基乙酰胺反應，然后在堿性條件下環(huán)合，碳酸二甲酯甲基化制得替諾昔康；所用原料價格便宜易得，節(jié)約生產(chǎn)成本，同時，該合成路線了，避免了最后一步的氨解，使得反應完全，收率≥85％，原料、產(chǎn)物不發(fā)生碳化和分解，副反應減少，產(chǎn)品易于純化，產(chǎn)品純度能達99.98％，是一條可實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝。

具體實施方式

下面的實施例可以使本專業(yè)的技術人員更全面地理解本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。

實施例12-氨基-n-吡啶基乙酰胺的制備(i)

boc-甘氨酸175kg，溶于800kgthf中，加入hobt150kg,三乙胺120kg，在0℃下分批加入220kgedci,加入完畢后，室溫反應2h，反應結束后，向反應體系中滴加2-氨基吡啶的四氫呋喃(thf)溶液(110kg2-氨基吡啶溶于150kgthf中)，1h滴加完畢，室溫反應過夜；反應結束后，過濾，濾液減壓回收thf，殘留物加入300kg甲醇，500kg稀鹽酸，加熱回流1h，反應結束好，減壓回收大部分甲醇，在0℃下滴加1mol/l的氫氧化鈉溶液，至ph值為9，并用500kg乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓回收200kg乙酸乙酯，冷卻結晶，得淡黃色固體粉末141kg,收率93％。

其具體反應如下：

實施例23-[[n-(乙酰氨基吡啶)]磺?；鵠-2-噻吩甲酸甲酯的制備(ii)

將2-氨基-n-吡啶基乙酰胺75kg,溶于150kg乙酸乙酯中，加入60kg三乙胺，冷卻至0℃，滴加3-氯磺?；绶?2-碳酸甲酯的乙酸乙酯溶液(120kg3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯溶于150kg乙酸乙酯中)，2h滴加完畢，升溫至室溫反應4-6h，反應結束后，加入300kg冰水水洗，乙酸乙酯層無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓回收100kg～110kg乙酸乙酯，冷卻結晶，得淡黃色固體粉末161kg,收率90％。

其具體反應如下：

實施例34-羥基-2h-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰氨基吡啶-1,1-二氧化物的制備(iii)

將3-[[n-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯35.5kg、質(zhì)量百分濃度為27％甲醇鈉80kg和無水甲醇60kg,攪拌回流反應2h，冷卻，加水(120l)稀釋，用質(zhì)量百分濃度為10％鹽酸調(diào)至中性，蒸除溶劑；剩余物冷卻后用質(zhì)量百分濃度為10％碳酸氫鈉調(diào)制ph至8-9，過濾，濾餅經(jīng)水洗、干燥，乙酸乙酯重結晶得黃綠色固體28kg,收率87％。

其具體反應如下：

實施例4.替諾昔康的制備(iiii)

4-羥基-2h-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰氨基吡啶-1,1-二氧化物(iii)323kg，溶于600kg二甲基甲酰胺(dmf)中，加入碳酸鉀150kg,升溫至140℃，滴加120kg的碳酸二甲酯，2h內(nèi)滴完，滴加完畢后，繼續(xù)反應5h。反應結束后，冷卻至室溫，過濾除去固體，減壓回收大部分溶劑dmf,殘留物加入質(zhì)量百分濃度為3％的氫氧化鈉堿水，活性炭脫色，過濾，濾液用精制鹽酸中和至ph＝3-4，析出淡黃色固體，離心，物料水洗至中性，烘干，得黃色固體299kg,收率89％,純度99.98％。

其具體反應如下：

以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征以及本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術人員應該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權利要求書及其等效物界定。