本發(fā)明屬于精細(xì)化工領(lǐng)域，具體涉及一種落新婦苷衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)：

落新婦苷是二氫黃酮類化合物，具有多酚和鼠李糖兩類羥基結(jié)構(gòu)，是土茯苓、水紅花子等中藥的有效成分。研究表明落新婦苷具有多種顯著的生物學(xué)活性，包括抑制輔酶a還原酶、抑制醛糖還原酶、抗水腫以及選擇性免疫抑制等作用。落新婦苷易溶于甲醇、乙醇等有機(jī)溶劑，其水溶性在25℃僅為250ug/ml，屬極微溶解樣品。對(duì)落新婦苷藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，落新婦苷在大鼠體內(nèi)生物利用度僅為0.066％，屬于口服吸收較差的化合物。通過藥劑學(xué)方法可改善落新婦苷的生物利用度，但其效果仍十分有限。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種生物利用度高的落新婦苷衍生物。

本發(fā)明進(jìn)一步要解決的技術(shù)問題是提供一種工藝可靠、操作簡單、收率高的落新婦苷衍生物制備方法。

本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：

一種落新婦苷衍生物，所述的衍生物為ab-n-x或ab-h-x；

ab-n-x的通用化學(xué)式為：

其中r1表示：甘氨酸、亮氨酸、脯氨酸、絲氨酸或丙氨酸；

ab-h-x的通用化學(xué)式為：

其中r2表示：

一種落新婦苷衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

a、將重量份數(shù)為2～3的原料落新婦苷ab加有機(jī)溶劑溶解，在催化劑作用下加入重量份數(shù)為0.8～1.2的卞氯或卞溴進(jìn)行取代反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加水，通過萃取劑進(jìn)行萃取并精制后得白色固體的中間體ab-n-1；

b、將步驟a得到的中間體ab-n-1加有機(jī)溶劑溶解，加入天然氨基酸進(jìn)行成酯反應(yīng)，精制得到中間化合物ab-n-2；其中中間體ab-n-1:天然氨基酸的重量比為1～2:0.5～1.2；天然氨基酸選擇boc-甘氨酸、boc-亮氨酸、boc-脯氨酸、boc-絲氨酸或boc-丙氨酸。

或者將步驟a得到的中間體ab-n-1加有機(jī)溶劑溶解，加入酸酐進(jìn)行酯化反應(yīng)，精制得到中間化合物ab-h-1；其中中間體ab-n-1酸酐的重量比為1～2:0.4～1；

c、將步驟b得到的中間化合物ab-n-2，催化劑催化下通入氫氣反應(yīng)，精制后再與三氟乙酸反應(yīng)得到最終產(chǎn)物ab-n-x；

或者將步驟b得到的中間化合物ab-h-1催化劑催化下通入氫氣反應(yīng)，精制得到最終產(chǎn)物ab-h-x。

所述的落新婦苷衍生物的制備方法中，優(yōu)選所述步驟a中，所述有機(jī)溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或n,n-二甲基乙酰胺；取代反應(yīng)溫度為50～70℃，反應(yīng)時(shí)間為5～7h。

所述的落新婦苷衍生物的制備方法中，優(yōu)選所述步驟a中，所述催化劑為k2co3和ki的混合物，重量份數(shù)分別為1～2和0.1～0.5。

所述的落新婦苷衍生物的制備方法中，優(yōu)選所述步驟a中，所述萃取劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷；

所述的落新婦苷衍生物的制備方法中，優(yōu)選所述步驟a中，所述精制為：將有機(jī)溶劑萃取后的有機(jī)相依次進(jìn)行酸洗、水洗、除水，減壓旋干，得白色固體中間體ab-n-1。

所述的落新婦苷衍生物的制備方法中，優(yōu)選所述步驟b中，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、三氯甲烷、四氫呋喃或二甲基亞砜；

所述成酯反應(yīng)溫度為20～35℃，反應(yīng)時(shí)間為18～20h；或者所述酯化反應(yīng)溫度為20～35℃，反應(yīng)時(shí)間為3～5h。

所述的落新婦苷衍生物的制備方法中，優(yōu)選所述步驟b中，所述精制為：將反應(yīng)液抽濾后加水，萃取、依次進(jìn)行酸洗、水洗、除水，減壓旋干，得白色固體中間體ab-n-2。

所述的落新婦苷衍生物的制備方法中，優(yōu)選所述步驟b中，所述酸酐選擇丁二酸酐、馬來酸酐或酒石酸。

所述的落新婦苷衍生物的制備方法中，優(yōu)選所述步驟c中，所述催化劑為pd-c。

本發(fā)明的落新婦苷氨基酸衍生物(ab-n-x)、落新婦苷酸酐衍生物(ab-h-x)相比落新婦苷具有較高的生物利用度。由于落新婦苷分子中二氫黃酮結(jié)構(gòu)中c-5位羥基與c-4羰基氧原子之間形成內(nèi)氫鍵，導(dǎo)致其反應(yīng)活性在酚羥基中最低，落新婦苷分子中酚羥基的化學(xué)反應(yīng)活性順序?yàn)椋篶-7>c-4′>c-3′>c-5。本發(fā)明的ab-n-x在c-5、c-3′位引入氨基酸，ab-h-x在c-5、c-3′位引入酸酐，沒有內(nèi)氫鍵的形成，反應(yīng)活性提高，相應(yīng)大大提高了生物利用度。

本發(fā)明的制備方法根據(jù)落新婦苷分子中酚羥基化學(xué)反應(yīng)活性差異，利用c-5羥基化學(xué)反應(yīng)活性最低的特點(diǎn)進(jìn)行對(duì)其化學(xué)修飾。本發(fā)明主要通過對(duì)落新婦苷的酚羥基和鼠李糖羥基進(jìn)行選擇性保護(hù)和脫保護(hù)，在二氫黃酮的c-5、c-3′位羥基引入氨基酸制備落新婦苷氨基酸衍生物(ab-n-x)，或在c-5、c-3′位引入酸酐制備落新婦苷酸酐衍生物(ab-h-x)，以提高落新婦苷的生物利用度，制備方法工藝可靠、操作簡單、收率高。

附圖說明

下面將結(jié)合附圖及實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，附圖中：

圖1為ab-n-x的制備方法工藝圖。

圖2為ab-h-x的制備方法工藝圖。

具體實(shí)施方式

為了對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征、目的和效果有更加清楚的理解，現(xiàn)對(duì)照附圖詳細(xì)說明本發(fā)明的具體實(shí)施方式。

一種落新婦苷衍生物，所述的衍生物為ab-n-x或ab-h-x；

ab-n-x的通用化學(xué)式為：

其中r1表示：甘氨酸、亮氨酸、脯氨酸、絲氨酸或丙氨酸；

ab-h-x的通用化學(xué)式為：

其中r2表示：

一種落新婦苷衍生物的制備方法，包括以下步驟：

a、將重量份數(shù)為2～3的原料落新婦苷ab加有機(jī)溶劑溶解，所述有機(jī)溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或n,n-二甲基乙酰胺；在催化劑作用下再加入重量份數(shù)為0.8～1.2的卞氯或卞溴進(jìn)行取代反應(yīng)，取代反應(yīng)溫度為50～70℃，反應(yīng)時(shí)間為5～7h，所述催化劑為重量份數(shù)1～2的k2co3、重量份數(shù)0.1～0.5的ki。反應(yīng)結(jié)束后加水，通過萃取劑進(jìn)行萃取并精制后得白色固體的中間體ab-n-1；所述萃取劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷；所述精制為：將有機(jī)溶劑萃取后的有機(jī)相依次進(jìn)行酸洗、水洗、除水，減壓旋干，得白色固體中間體ab-n-1。其中酸洗中選擇稀鹽酸進(jìn)行酸洗，除水中選擇飽和nacl、無水mgso4、無水na2so4、無水cacl2進(jìn)行除水。

b、將步驟a得到的中間體ab-n-1加有機(jī)溶劑溶解，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、三氯甲烷、四氫呋喃或二甲基亞砜；再加入天然氨基酸進(jìn)行成酯反應(yīng)，成酯反應(yīng)溫度為20～35℃，反應(yīng)時(shí)間為18～20h；精制得到中間化合物ab-n-2；所述精制為：將反應(yīng)液抽濾后加水，萃取、依次進(jìn)行酸洗、水洗、除水，減壓旋干，得白色固體中間體ab-n-2。其中中間體ab-n-1:天然氨基酸的重量比為1～2:0.5～1.2；天然氨基酸選擇boc-甘氨酸、boc-亮氨酸、boc-脯氨酸、boc-絲氨酸或boc-丙氨酸。

或者將步驟a得到的中間體ab-n-1加有機(jī)溶劑溶解，加入酸酐進(jìn)行酯化反應(yīng)，所述酸酐選擇丁二酸酐、馬來酸酐或酒石酸，所述酯化反應(yīng)溫度為20～35℃，反應(yīng)時(shí)間為3～5h。精制得到中間化合物ab-h-1；所述精制為：將反應(yīng)液抽濾后加水，萃取、依次進(jìn)行酸洗、水洗、除水。其中中間體ab-n-1:酸酐的重量比為1～2:0.4～1，除水中選擇飽和nacl、無水mgso4、無水na2so4、無水cacl2進(jìn)行除水。

c、將步驟b得到的中間化合物ab-n-2，催化劑催化下通入氫氣反應(yīng)，精制后再與三氟乙酸反應(yīng)得到最終產(chǎn)物ab-n-x；或者將步驟b得到的中間化合物ab-h-1催化劑催化下通入氫氣反應(yīng)，精制得到最終產(chǎn)物ab-h-x。優(yōu)選所述步驟c中，所述催化劑為pd-c。

以下通過具體實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)說明：

實(shí)施例1、如圖1所示，落新婦苷衍生物的制備方法，包括以下步驟：

a、ab-n-1的制備

向單口瓶中加入ab原料5.2g，30mldmf溶解，加入無水k2co34g，ki0.8g，加入6.86ml卞氯，50℃下攪拌反應(yīng)7h。反應(yīng)結(jié)束后向體系中加入50ml水，三氯甲烷萃取(30ml×3)，有機(jī)相用稀hcl洗(20ml×3)，水洗(20ml×3)，飽和nacl洗(20ml×3)，減壓旋干，得白色固體3.54g，收率35％。

b、ab-n-2的制備

向反應(yīng)瓶中加入ab-n-10.24g，用5ml二氯甲烷溶解，加入0.15gboc-甘氨酸，再加入0.05gdmap，0.1gdcc，20℃攪拌反應(yīng)20h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液抽濾，濾液旋干，加入10ml水，二氯甲烷萃取(20ml×3)，有機(jī)相用稀hcl洗(10ml×3)，水洗(10ml×3)，飽和nacl洗(10ml×3)，減壓旋干，得白色固體0.17g，收率62％。

c、ab-n-3的制備：

向反應(yīng)瓶中加入ab-n-20.8g，加入3ml乙酸乙酯和3ml乙醇溶解，加入0.2gpd-c，持續(xù)通入氫氣，室溫?cái)嚢?8h。反應(yīng)結(jié)束后抽濾，濾液旋干，少量乙酸乙酯溶解，滴入石油醚中，析出白色固體0.255g，收率51％。

ab-n-x的制備：

取ab-n-31g，10ml二氯甲烷溶解，加入0.5ml三氟乙酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后，旋出二氯甲烷，濃縮液加入20ml水，乙酸乙酯萃取，減壓旋干，得固體0.35g，收率40％。esi-msm/z:587{[m+na]⁺}.

實(shí)施例2、如圖1所示，落新婦苷衍生物的制備方法，包括以下步驟：

a、ab-n-1的制備

向單口瓶中加入ab原料4g，20ml四氫呋喃溶解，加入無水k2co33.5g，ki0.5g，加入10.97ml卞氯，70℃攪拌反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后向體系中加入50ml水，乙酸乙酯萃取(30ml×3)，有機(jī)相用稀hcl洗(20ml×3)，水洗(20ml×3)，飽和nacl洗(20ml×3)，減壓旋干，得白色固體4.05g，收率38％。

b、ab-n-2的制備

向反應(yīng)瓶中加入ab-n-10.5g，用5ml四氫呋喃溶解，加入2.62gboc-亮氨酸，再加入0.05gdmap，0.1gdcc，35℃攪拌反應(yīng)18h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液抽濾，濾液旋干，加入10ml水，三氯甲烷萃取(20ml×3)，有機(jī)相用稀hcl洗(10ml×3)，水洗(10ml×3)，飽和nacl洗(10ml×3)，減壓旋干，得白色固體0.126g，收率47％。

c、ab-n-3的制備：

向反應(yīng)瓶中加入1gab-n-2，加入5ml乙酸乙酯和5ml乙醇溶解，加入0.3gpd-c，持續(xù)通入氫氣，室溫?cái)嚢?8h。反應(yīng)結(jié)束后抽濾，濾液旋干，少量乙酸乙酯溶解，滴入石油醚中，析出白色固體0.309g，收率56％。

ab-n-x的制備：

向反應(yīng)瓶中加入2gab-n-3，15ml二氯甲烷溶解，加入1ml三氟乙酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3.5h，反應(yīng)結(jié)束后，旋出二氯甲烷，濃縮液加入30ml水，乙酸乙酯萃取，減壓旋干，得固體1.12g，收率66％。esi-msm/z:665{[m+h]⁺}.

實(shí)施例3、落新婦苷衍生物的制備方法，包括以下步驟：

a、ab-n-1的制備

向單口瓶中加入ab原料7.8g，40mldmf溶解，加入無水k2co35.2g，ki1.5g，加入10.97ml卞氯，60℃下攪拌反應(yīng)6h。反應(yīng)結(jié)束后向體系中加入50ml水，二氯甲烷萃取(30ml×3)，有機(jī)相用稀hcl洗(20ml×3)，水洗(20ml×3)，飽和nacl洗(20ml×3)，減壓旋干，得白色固體3.25g，收率31.2％。

b、ab-n-2的制備

向反應(yīng)瓶中加入ab-n-15g，用5ml二氯甲烷溶解，加入3gboc-脯氨酸，再加入0.05gdmap，0.1gdcc，30℃攪拌反應(yīng)17h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液抽濾，濾液旋干，加入30ml水，ea萃取(20ml×3)，有機(jī)相用稀hcl洗(20ml×3)，水洗(10ml×3)，無水na2so4除水處理，減壓旋干，得白色固體2.02g，收率69％。.

c、ab-n-3的制備：

向反應(yīng)瓶中加入1gab-n-2，加入5ml乙酸乙酯和5ml乙醇溶解，加入0.3gpd-c，持續(xù)通入氫氣，室溫?cái)嚢?8h。反應(yīng)結(jié)束后抽濾，濾液旋干，少量乙酸乙酯溶解，滴入石油醚中，析出白色固體0.32g，收率58.8％。

ab-n-x的制備：

向反應(yīng)瓶中加入1.5gab-n-3，15ml二氯甲烷溶解，加入1ml三氟乙酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3.5h，反應(yīng)結(jié)束后，旋出二氯甲烷，濃縮液加入30ml水，乙酸乙酯萃取，減壓旋干，得固體0.789g，收率62％。esi-msm/z:645{[m+h]⁺}.

實(shí)施例4、如圖2所示，落新婦苷衍生物的制備方法，包括以下步驟：

a、ab-n-1的制備

向單口瓶中加入ab原料5g，30mln,n-二甲基乙酰胺溶解，加入無水k2co35g，ki0.25g，加入10.97ml卞氯，70℃攪拌反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后向體系中加入50ml水，ea萃取(30ml×3)，有機(jī)相用稀hcl洗(20ml×3)，水洗(20ml×3)，飽和nacl洗(20ml×3)，減壓旋干，得白色固體3.67g，收率34.5％。

b、ab-h-1的制備

向反應(yīng)瓶中加入1gab-n-1，15mldmf溶解，加入0.5ml三乙胺，加入0.4g丁二酸酐，20℃攪拌反應(yīng)5h。反應(yīng)完成后向體系中加入20ml水，ea萃取(30ml×3)，有機(jī)相用稀hcl洗(20ml×3)，水洗(20ml×3)，飽和nacl洗(20ml×3)，無水硫酸鎂干燥，減壓旋干，得白色固體0.64g，收率51％。

c、ab-h-x的制備

向反應(yīng)瓶中加入ab-h-11g，8ml乙酸乙酯和8ml乙醇溶解，加入0.25gpd-c，持續(xù)通入h2，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)18h，反應(yīng)結(jié)束后抽濾，濾液旋干，少量乙酸乙酯溶解，滴入石油醚中，得產(chǎn)品0.36g，收率63％。esi-msm/z:651{[m+h]⁺}.

實(shí)施例5、如圖2所示，落新婦苷衍生物的制備方法，包括以下步驟：

a、ab-n-1的制備

向單口瓶中加入ab原料2.5g，20ml四氫呋喃溶解，加入無水k2co31.5g，ki0.8g，加入10ml卞溴，70℃下攪拌反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后向體系中加入50ml水，乙酸乙酯萃取(30ml×3)，有機(jī)相用稀hcl洗(20ml×3)，水洗(20ml×3)，飽和nacl洗(20ml×3)，減壓旋干，得白色固體4.05g，收率38％。

b、ab-h-1的制備

向反應(yīng)瓶中加入1gab-n-1，15mldmf溶解，加入0.5ml三乙胺，加入0.2g馬來酸酐，35℃攪拌反應(yīng)3h。反應(yīng)完成后向體系中加入10ml水，ea萃取(30ml×3)，有機(jī)相用稀hcl洗(20ml×3)，水洗(20ml×3)，飽和nacl洗(20ml×3)，無水硫酸鎂干燥，減壓旋干，得白色固體0.49g，收率39％。

c、ab-h-x的制備

向反應(yīng)瓶中加入ab-h-10.8g，5ml乙酸乙酯和5ml乙醇溶解，加入0.2gpd-c，持續(xù)通入h2，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)18h，反應(yīng)結(jié)束后抽濾，濾液旋干，少量乙酸乙酯溶解，滴入石油醚中，得產(chǎn)品0.3g，收率59％。esi-msm/z:647{[m+h]⁺}.

實(shí)施例6、如圖2所示，落新婦苷衍生物的制備方法，包括以下步驟：

a、ab-n-1的制備

向單口瓶中加入ab原料5.1g，30mldmf溶解，加入無水k2co31.7g，ki0.85g，加入10.97ml卞氯，70℃下攪拌反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后向體系中加入50ml水，ea萃取(30ml×3)，有機(jī)相用稀hcl洗(20ml×3)，水洗(20ml×3)，無水cacl2除水處理，減壓旋干，得白色固體3.47g，收率32.7％。

b、ab-h-1的制備

向反應(yīng)瓶中加入1gab-n-1，15mldmf溶解，加入0.5ml三乙胺，加入1g酒石酸，30℃攪拌反應(yīng)4h。反應(yīng)完成后向體系中加入20ml水，三氯甲烷萃取(30ml×3)，有機(jī)相用稀hcl洗(20ml×3)，水洗(20ml×3)，飽和nacl洗(20ml×3)，無水硫酸鎂干燥，減壓旋干，得白色固體0.53g，收率42％。

c、ab-h-x的制備

反應(yīng)瓶中加入ab-h-10.85g，6ml乙酸乙酯和6ml乙醇溶解，加入0.2gpd-c，持續(xù)通入h2，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)18h，反應(yīng)結(jié)束后抽濾，濾液旋干，少量乙酸乙酯溶解，滴入石油醚中，得產(chǎn)品0.31g，收率60％。esi-msm/z:715{[m+h]⁺}.