本發(fā)明屬于有機合成中的抗腫瘤及白血病類藥物合成領域，具體涉及一種合成來那度胺的方法。

背景技術：

來那度胺是美國gelgene公司研發(fā)的用于治療致死性血液疾病以及癌癥的新型免疫調節(jié)口服制劑。分子式如下：

來那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，臨床數(shù)據(jù)顯示其藥效是沙利度胺的100倍，并且沒有發(fā)現(xiàn)其藥效具有致崎變的毒性，故來那度胺是目前治療多發(fā)性骨髓瘤療效最為顯著的藥物，超過50％的病人服用該藥物后可以明顯延長其存活時間。目前全球大約有30萬人患有骨髓增生異常綜合癥，而來拿度胺是目前可以有效治療這類惡性血液疾病最為有效的藥物，藥效強、毒性低是其受市場歡迎最為主要的原因。

現(xiàn)有文獻報道來拿度胺的合成主要有以后幾種方法：

方法一：

在專利cn97080299.8中報道了上面合成方法，以2-甲基-3-硝基-苯甲酸為原料，經(jīng)過甲酯化與溴代反應而得到2-溴甲基3-硝基-苯甲酸甲酯，隨后與3-氨基-2，6-哌啶二酮鹽酸鹽發(fā)生縮合與關環(huán)反應而得到來3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮，再經(jīng)過還原反應而得到來拿度胺。該方法報道時間較早，其中2-溴甲基3-硝基-苯甲酸甲酯在制備過程中是通過紫外光的照射使其與nbs發(fā)生自由基反應，用四氯化碳或三氯甲烷做溶劑長時間回流溴化得到。反應條件比較苛刻，不易生產(chǎn)放大，同時使用大量的毒性溶劑，對生產(chǎn)工人的勞動保護困難，目前已經(jīng)少有人使用。

方法二：

專利cn200910142160.9中以4-氨基-2，3-二氫-1-氫-異吲哚-1-酮和-溴代戊二酸二甲脂在強堿存在的條件下經(jīng)過縮合可以一步合成3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮，隨后經(jīng)過還原得到來拿度胺。

方法三：

國際專利wo2005005409中報道了以2-溴甲基3-硝基-苯甲酸甲酯和脫保護后的l-谷氨酰胺甲酯經(jīng)過縮合反應而得到中間體n-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氫-2h-異吲哚-2-基)-l-谷氨酰胺甲酯，再經(jīng)過分子內縮合與硝基還原而得到來拿度胺。

上述提到的三種方法合成中均涉及到了一種來那度胺前體硝基物經(jīng)過還原硝基反應而得到來那度胺的關鍵步驟，反應式如下：

目前該步反應在文獻中公開的合成方法主要有兩種：1).金屬還原：用鐵粉或鋅粉做還原劑在強酸性條件下還原硝基而得到來那度胺，該方法的最大不足是反應結束后會產(chǎn)生大量的廢酸與廢渣，隨著最嚴格環(huán)保法的出臺和國家對環(huán)境治理力度的不斷加大，該方法已經(jīng)被工業(yè)生產(chǎn)所淘汰；2).催化加氫：目前該方法是合成來拿度胺的主要手段，但是傳統(tǒng)的釜氏加氫反應器因使用和空氣混合形成爆炸性混合物的氫氣和在高溫高壓下反應、在生產(chǎn)中極易發(fā)生劇烈爆炸而產(chǎn)生重大安全事故，例如近年來專利cn103554082和cn104031024有關于該步反應的詳細描述，其中反應時間甚至在40小時以上，工業(yè)生產(chǎn)中釜內大量的氫氣給反應帶來了很大的安全隱患，因而傳統(tǒng)釜式催化加氫反應已經(jīng)被列為“國家重點監(jiān)管的危險化工工藝目錄”，在工業(yè)化廠房防爆設計、在線安全監(jiān)控、項目上馬時的安全評價和環(huán)境評價等方面投入巨大，項目獲批難度極大，項目獲批上馬后會受到國家監(jiān)管部門的高頻次嚴格監(jiān)管，造成生產(chǎn)難度大，成本高。

同時在傳統(tǒng)釜式反應器中進行催化加氫中有非常明顯的缺點，例如非均相之間傳質效率低下導致反應需要在高溫高壓下進行，能耗較高，而來那度胺由于熱穩(wěn)定性差導致高溫下產(chǎn)生大量的降解雜質，產(chǎn)品收率低、純度不高、催化劑回收套用次數(shù)低(一般在2-3次)等問題。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明為了解決傳統(tǒng)來那度胺合成反應中收率低、純度低、產(chǎn)生大量有害廢物污染環(huán)境、環(huán)保治理成本過高、易發(fā)生劇烈爆炸產(chǎn)生危險、高溫下反應時間長造成降解、催化劑回收套用次數(shù)低的問題，提供了一種來那度胺的合成方法。

一種來那度胺的合成方法，該合成方法包括以下步驟：

一、將來那度胺前體硝基物加入到有機溶劑中至來那度胺前體硝基物的濃度為0.1mol/l～0.3mol/l，再加入pd負載量為10％(質量含量)的活性炭催化劑后，將混合物作為物料i進入微通道反應器的預熱模塊；

二、物料i預熱后與物料ii氫氣分別打入微通道反應器的反應模塊組在反應溫度為100℃～140℃的條件下進行反應15s～60s，收集流出的反應液，處理得到來那度胺，即3-(7-氨基-3-氧代-1h-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；

步驟一中來那度胺前體硝基物與步驟二中氫氣的摩爾比為1:3.5；

步驟一中來那度胺前體硝基物與pd負載量為10％的活性炭催化劑的質量比為1:0.01～0.10。

步驟一中所述的來那度胺前體硝基物為來3-(4-硝基-1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮。

步驟一中所述的預熱模塊為直型模塊。

步驟一中所述的有機溶劑為甲醇或乙醇的一種或二種任意比的混合物。

步驟一中所述微通道反應器的預熱模塊及微通道反應器的反應模塊組內的壓力為0.5mpa～1.5mpa。

步驟一中所述的微通道反應器的反應模塊組和微通道反應器的預熱模塊的材質為特種玻璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蝕層的不銹鋼金屬及聚四氯乙烯中的一種以上，可承受的最大安全壓力為1.5～1.8mpa。

步驟一中所述的微通道反應器的反應模塊組由1-6個心型單進單出模塊和/或心型兩進一出模塊串聯(lián)或并聯(lián)組合而成。

步驟一中所述微通道反應器的預熱模塊為直型模塊。

當反應在微通道反應器中進行時，所述預熱模塊為直型結構或兩進一出的心型結構模塊；連接順序為預熱模塊、兩進一出結構的反應模塊、單進單出結構的反應模塊，兩進一出心型結構模塊用于預熱后混合反應，單進單出結構的反應模塊用于延長反應停留時間。使用的微通道反應器包括預熱模塊組和反應模塊組，預熱模塊組與反應模塊組串聯(lián)，微通道反應器的預熱模塊包括一個預熱模塊或兩個以上并聯(lián)的預熱模塊，反應模塊組包括一個反應模塊或兩個以上串聯(lián)的反應模塊；物料i經(jīng)過漿料泵進入預熱模塊1，預熱模塊1與反應模塊2串聯(lián)；物料ii通過氣體流量計a進入反應模塊2(如圖4所示)。

本發(fā)明提供的合成來那度胺的方法中，利用微通道反應器中特有的心型結構，在流動過程中強化了氣-液-固三相混合后的接觸面積，能夠大幅度的提高本征反應速度，反應的時間能夠大為縮短，把來拿度胺降解雜質含量由5％減少至0.2％以下，同時極小的持液量大大降低了氫氣泄露燃燒爆炸的安全隱患，提高了催化劑pd/c的回收利用率。

本發(fā)明本質安全：來那度胺前體硝基物的催化加氫是強放熱反應，傳統(tǒng)釜式反應催化加氫時反應溫度極易失控，加之所用氫氣和空氣極易形成爆炸性混合氣體，在生產(chǎn)中經(jīng)常出現(xiàn)爆炸事故而造成重大人身傷亡和和財產(chǎn)損失。

對于強放熱反應，通常要考慮以下三點：

1)反應放熱的速率；

2)反應混合物中通過反應器壁的傳導或對流除去熱量的速率；

3)從反應器壁通過環(huán)境的熱量傳導速率。而微通道反應器與常規(guī)反應釜比較而言，化學反應熱沒有不同，這主要取決與化學反應本身，但是由于二者本身設計不同會導致比較面積相差100倍以上，所以反應器壁的導熱速率與反應器壁通過環(huán)境的熱量傳導速率有了明顯的差別，而傳統(tǒng)反應釜換熱能力及導熱速率的大小往往取決于反應器的大小，攪拌棒的大小，攪拌和液位。這些影響的不確定性也導致了傳統(tǒng)反應釜式反應器里工藝放大的難度，但是對于微通道反應器而言尺寸的縮小意味著反應器壁除去熱量的速率以及反應器壁通過環(huán)境的熱量傳到速率大大提升，學反應的安全性得到了極大的保障。

同時從事故爆炸破壞力分析，來那度胺中間體的催化加氫的傳統(tǒng)釜式高壓加氫500立升反應釜的持液體積在350～400立升左右，持有氣體的體積在150～200立升，而2000立升/年的微通道反應器的每個模塊的持液體積只有2000÷80×8＝200毫升＝0.2立升，持有氫氣的體積也只有0.2×80％＝1.6立升，即2000立升/年微通道反應器的持液體積是釜式反應器的0.2÷400＝1/2000；同理氣體的持有量也只有釜式反應器的1.6÷200＝1/125，即便出現(xiàn)微通道反應器爆破問題，也只相當于過年放的一個小小鞭炮的爆破威力而已，不會造成較大破壞力。

加之，在傳熱速率方面，來拿度胺前體硝基物的催化加氫微通道反應是傳統(tǒng)釜式反應的1000倍，和傳統(tǒng)釜式反應器相比，微通道反應器具有超大的換熱面積，因而具有超強的傳熱效率，極易把強放熱反應過程中產(chǎn)生的熱量交換出去，避免產(chǎn)生大量熱量聚集而造成爆炸等安全事故。

因此，運用微通道反應器進行來那度胺前體硝基物的催化加氫反應在理論和實踐上都是本質安全的。

本發(fā)明綠色環(huán)保：來那度胺前體硝基物催化加氫的微通道反應的傳質速率是傳統(tǒng)釜式反應的100倍，大大的提升了催化加氫效率，從而大大減少了催化劑的用量，通常只是傳統(tǒng)催化加氫用量的10～20％；同時由于只有幾十秒的快速反應使催化劑pd/c表面結構及活性改變降低，提高了催化劑pd/c的循環(huán)套用次數(shù)，在催化劑使用數(shù)量和套用次數(shù)疊加的情況下大大減少了重污染pd/c催化劑固體廢棄物的產(chǎn)生。因此本發(fā)明方法催化加氫來那度胺的反應中體現(xiàn)了較強的綠色、環(huán)保特性。

本發(fā)明還產(chǎn)生了其它有益的技術效果：

1)反應收率高、純度高：來拿度胺前體硝基物的加氫還原是典型的氣-液-固三相反應，常規(guī)高壓釜中由于設備的局限使得三相之間接觸面積十分有限，故該步反應的加氫還原通常需要在高溫高壓下進行，反應時間長，降解雜質多，收率低，反應收率只有60～70％，純度不超過97％；而本發(fā)明所提高的連續(xù)流微通道反應器因其微結構的獨特設計對氣-液-固三相非均相有非常好的接觸，無需在很高的壓力下反應時間可以由24小時縮短到不足1分鐘，降解雜質由原來的5％減少為不足0.1％，該步反應的收率由不到80％提高至95％以上，純度由97％提高至99％以上，同時大大降低了反應的能耗及工藝的經(jīng)濟成本。

2)經(jīng)濟性好，由于微通道或微反應進行來那度胺前體硝基物催化加氫反應中催化劑pd/c用量減少和循環(huán)套用次數(shù)大幅增加(實驗結果表明催化劑在循環(huán)8次使用后仍有很高的活性)，pd/c成本降低。

3)可連續(xù)生產(chǎn)和實現(xiàn)自動化，沒有放大效應，可直接進行工業(yè)規(guī)模的放大生產(chǎn)，本發(fā)明在運用微通道或微反應技術制備來那度胺過程中具有傳質傳熱效率高、操作方便、可以精確控制反應時間，易于連續(xù)生產(chǎn)和易于實現(xiàn)自動化控制。

附圖說明

圖1是有機玻璃材質微通道反應器的心型單進單出模塊物料流通管道形狀結構示意圖；

圖2是有機玻璃材質微通道反應器的心型兩進一出模塊物料流通管道形狀結構示意圖；

圖3是有機玻璃材質微通道反應器的直型模塊物料流通管道形狀結構示意圖；

圖4是催化加氫反應流程及微通道反應器連接關系示意圖，其中a為氣體流量計，b為漿料泵，1為直型模塊，2為心型兩進一出反應模塊，3-6分別為心型單進單出反應模塊。

具體實施方式

下面結合具體具體實施方式進一步闡明本技術發(fā)明；應該理解以下所列舉的具體實施方式僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍；此外應理解，在閱讀本發(fā)明所描述的內容之后，本領域技術人員可以對本發(fā)明作各種修改或變動，但這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。

具體實施方式1

稱取來那度胺前體硝基物200g加入5.0l的甲醇,攪拌均勻后加入10g的pd負載量為10％pd/c活性炭催化劑，充分攪拌混合形成物料i；調節(jié)漿料泵的流速使物料i的流速為28.0g/min，調節(jié)h2氣體流量計流速為300ml/min，反應溫度為120℃，來那度胺前體硝基物與h2的摩爾比為1:3.5，反應的停留時間為35s，反應壓力為1.2mpa；收集從微通道反應器出口流出的反應液，25℃下減壓蒸餾回收溶劑，隨后加入2l的dmf，室溫下攪拌30分鐘，隨后過濾回收負載量為10％pd/c活性炭催化劑，量取6l的水滴入濾液中，大約30分鐘滴加完畢，析出大量固體，0℃下保溫攪拌1小時，過濾，水洗濾餅，50℃真空干燥12小時，得來那度胺169.41g，收率94.50％，液相純度99.5％。

具體實施方式2

稱取來那度胺前體硝基物200g加入5.0l的乙醇,攪拌均勻后加入8g的pd負載量為10％pd/c活性炭催化劑，充分攪拌混合形成物料i；調節(jié)漿料泵的流速使物料i的流速為28.0g/min，調節(jié)h2氣體流量計流速為300ml/min，反應溫度為120℃，來那度胺前體硝基物與h2的摩爾比為1:3.5，反應的停留時間為35s，反應壓力為1.2mpa；收集從微通道反應器出口流出的反應液，25℃下減壓蒸餾回收溶劑，隨后加入2l的dmf，室溫下攪拌30分鐘，隨后過濾回收負載量為10％pd/c活性炭催化劑，量取6l的水滴入濾液中，大約30分鐘滴加完畢，析出大量固體，0～10℃下保溫攪拌1小時，過濾，水洗濾餅，50℃真空干燥12小時，得來那度胺170.20g，收率94.94％，液相純度99.6％。

具體實施方式3

稱取來那度胺前體硝基物160g加入4.0l的甲醇,攪拌均勻后加入8g的pd負載量為10％pd/c活性炭催化劑，充分攪拌混合形成物料i；調節(jié)漿料泵的流速使物料i的流速為32.0g/min，調節(jié)h2氣體流量計流速為350ml/min，反應溫度為130℃，來那度胺前體硝基物與h2的摩爾比為1:3.5，反應的停留時間為30s，反應壓力為1.2mpa；收集從微通道反應器出口流出的反應液，25℃下減壓蒸餾回收溶劑，隨后加入1.6l的dmf，室溫下攪拌30分鐘，隨后過濾回收負載量為10％pd/c活性炭催化劑，量取4.8l的水滴入濾液中，大約30分鐘滴加完畢，析出大量固體，1℃下保溫攪拌1小時，過濾，水洗濾餅，50℃真空干燥12小時，得來那度胺136.96g，收率95.50％，液相純度99.3％。

具體實施方式4

稱取來那度胺前體硝基物300g加入7.5l的乙醇,攪拌均勻后加入20g的pd負載量為10％pd/c活性炭催化劑，充分攪拌混合形成物料i；調節(jié)漿料泵的流速使物料i的流速為28.0g/min，調節(jié)h2氣體流量計流速為300ml/min，反應溫度為140℃，來那度胺前體硝基物與h2的摩爾比為1:3.5，反應的停留時間為34s，反應壓力為1.5mpa；收集從微通道反應器出口流出的反應液，25℃下減壓蒸餾回收溶劑，隨后加入3l的dmf，室溫下攪拌30分鐘，隨后過濾回收負載量為10％pd/c活性炭催化劑，量取9l的水滴入濾液中，大約30分鐘滴加完畢，析出大量固體，5℃下保溫攪拌1小時，過濾，水洗濾餅，50℃真空干燥12小時，得來那度胺258.44g，收率96.11％，液相純度99.4％。

具體實施方式5

稱取來那度胺前體硝基物200g加入5.0l的乙醇,攪拌均勻后加入14g的pd負載量為10％pd/c活性炭催化劑，充分攪拌混合形成物料i；調節(jié)漿料泵的流速使物料i的流速為28.0g/min，調節(jié)h2氣體流量計流速為300ml/min，反應溫度為110℃，來那度胺前體硝基物與h2的摩爾比為1:3.5，反應的停留時間為35s，反應壓力為1.5mpa；收集從微通道反應器出口流出的反應液，25℃下減壓蒸餾回收溶劑，隨后加入2l的dmf，室溫下攪拌30分鐘，隨后過濾回收負載量為10％pd/c活性炭催化劑，量取6l的水滴入濾液中，大約30分鐘滴加完畢，析出大量固體，8℃下保溫攪拌1小時，過濾，水洗濾餅，50℃真空干燥12小時，得來那度胺171.27g，收率95.55％，液相純度99.5％。

具體實施方式6

稱取來那度胺前體硝基物240g加入5.0l的甲醇,攪拌均勻后加入10g的pd負載量為10％pd/c活性炭催化劑，充分攪拌混合形成物料i；調節(jié)漿料泵的流速使物料i的流速為30.0g/min，調節(jié)h2氣體流量計流速為320ml/min，反應溫度為130℃，來那度胺前體硝基物與h2的摩爾比為1:3.4，反應的停留時間為34s，反應壓力為1.2mpa；收集從微通道反應器出口流出的反應液，25℃下減壓蒸餾回收溶劑，隨后加入2.4l的dmf，室溫下攪拌30分鐘，隨后過濾回收負載量為10％pd/c活性炭催化劑，量取7.2l的水滴入濾液中，大約30分鐘滴加完畢，析出大量固體，9℃下保溫攪拌1小時，過濾，水洗濾餅，50℃真空干燥12小時，得來那度胺203.96g，收率94.81％，液相純度99.2％。

具體實施方式7

稱取來那度胺前體硝基物150g加入4.0l的甲醇,攪拌均勻后加入15g的pd負載量為10％pd/c活性炭催化劑，充分攪拌混合形成物料i；調節(jié)漿料泵的流速使物料i的流速為35.0g/min，調節(jié)h2氣體流量計流速為400ml/min，反應溫度為140℃，來那度胺前體硝基物與h2的摩爾比為1:3.2，反應的停留時間為27s，反應壓力為1.4mpa；收集從微通道反應器出口流出的反應液，25℃下減壓蒸餾回收溶劑，隨后加入1.5l的dmf，室溫下攪拌30分鐘，隨后過濾回收負載量為10％pd/c活性炭催化劑，量取4.5l的水滴入濾液中，大約30分鐘滴加完畢，析出大量固體，10℃下保溫攪拌1小時，過濾，水洗濾餅，50℃真空干燥12小時，得來那度胺128.91g，收率95.88％，液相純度99.6％。

在工藝參數(shù)的篩選和優(yōu)化過程中，為了考查催化劑的回收套用效果，共設計了循環(huán)套用8次的實驗內容，其中保證每次反應的催化劑用量均是7％，反應的壓力為1.2mpa，氫氣用量為3.5eq，120℃下反應35秒鐘，重點研究了反應的轉化率及收率，結果如下：

以上實例說明pd負載量為10％pd/c活性炭催化劑回收套用8次后依然有很好的活性，能夠保證較高的產(chǎn)品收率和純度。

對比例1

具體催化加氫還原操作如下：向5l的高壓釜中加入來那度胺前體硝基物100.0g，加入2.5l的甲醇和25g的催化劑10％鈀炭，向高壓釜內通入h2，保證反應釜內的壓力為1.0～2.0mpa，升溫至40℃并保溫反應10小時，降溫至室溫，25℃下減壓蒸餾回收溶劑，隨后加入隨后加入1l的dmf，室溫下攪拌30分鐘，隨后過濾回收催化劑pd/c，量取3l的水滴入濾液中，析出大量固體，0～10℃下保溫攪拌1小時，過濾，水洗濾餅，50℃真空干燥12小時，得來那度胺65.07g，收率72.60％，液相純度97.5％。

以上結果顯示常規(guī)反應釜與微通道反應器相比由于氣-液-固三相交換效果差反應需要在高溫高壓下長時間才能保證反應完畢，而這其中來拿度胺由于降解產(chǎn)生了大量的雜質，對最終產(chǎn)品的質量與純度都有很大的影響。通過對比不能看出微通道反應器與常規(guī)釜式反應器相比具有反應時間短、氫氣持有量小、安全環(huán)保、收率高、產(chǎn)品質量更佳等優(yōu)勢。