本發(fā)明涉及醫(yī)藥、化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及到利用羰基化反應(yīng)一鍋法合成cox-2酶抑制劑的新合成方法。
背景技術(shù)：
：環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，cox)是一類(lèi)重要的限速酶，由其轉(zhuǎn)化而來(lái)的前列腺素參與了多種生理病理過(guò)程，如發(fā)熱、炎癥和出血凝過(guò)程。經(jīng)證實(shí)，環(huán)氧化酶存在兩種同工酶：cox-1和cox-2。cox-1為結(jié)構(gòu)酶，是維持人體生理需要的要素酶，可以促進(jìn)前列腺素的合成，調(diào)節(jié)血管阻力，維持腎血流量，對(duì)胃黏膜起到保護(hù)作用；cox-2為誘導(dǎo)酶，在炎癥分子的誘導(dǎo)下可以大量表達(dá)。研究表明，cox-2在腫瘤的發(fā)生、增殖、分化、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后也表現(xiàn)了明顯的相關(guān)性。另外，隨著人們對(duì)cox-2研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)cox-2不僅僅參與炎癥和腫瘤的發(fā)生，同時(shí)還與阿爾茨海默癥(ad)和動(dòng)脈粥樣硬化(as)等疾病的發(fā)生關(guān)系密切，正是由于cox-2的這些特性，使得合成cox-2酶抑制劑成為新藥研發(fā)領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)。我們利用羰基化反應(yīng)一鍋法合成了一種cox-2酶抑制劑，其合成路線(xiàn)如下：本發(fā)明合成的cox-2酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)式如下：通過(guò)羰基化反應(yīng)一鍋法合成了cox-2酶抑制劑，為該類(lèi)化合物的合成提供了新穎的合成路徑，因其簡(jiǎn)單的合成線(xiàn)路、溫和的反應(yīng)條件使其具有巨大的應(yīng)用價(jià)值。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及利用羰基化反應(yīng)一鍋法合成cox-2酶抑制劑的方法。該方法以對(duì)甲基苯甲醛和3,4,5-三甲氧基苯胺作為反應(yīng)原料經(jīng)胺醛縮合、氧化羰基化反應(yīng)，一鍋法合成cox-2酶抑制劑。該方法具有操作簡(jiǎn)便、原料易得、反應(yīng)條件溫和的特點(diǎn)。本發(fā)明技術(shù)方案如下。利用羰基化反應(yīng)一鍋法合成cox-2酶抑制劑的方法，合成路線(xiàn)如下：上述方法中，所述cox-2酶抑制劑由化合物1與化合物2經(jīng)胺醛縮合、氧化羰基化反應(yīng)制得；所述化合物1為對(duì)甲基苯甲醛；所述化合物2為3,4,5-三甲氧基苯胺；具體步驟如下：(1)取化合物1和化合物2混合于試管中，加入催化劑、氧化劑和溶劑，于10-60℃下攪拌1-48小時(shí)；(2)取步驟(1)反應(yīng)結(jié)束后的試管中，套上充有一氧化碳和氧氣氣體的氣球，于40-150℃下攪拌1-72小時(shí)，分離提純得到cox-2酶抑制劑；所述一氧化碳和氧氣的體積比為10:1-1:10。上述方法中，所述催化劑為鈀鹽；所述氧化劑為氧氣，對(duì)苯醌，二氧化錳，碳酸銀，醋酸銅，氧化銅或過(guò)硫酸鉀；所述溶劑為甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)的混合溶劑，其中甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)的混合體積比例為1：100～100：1；所述羰基化反應(yīng)溫度為40-150℃。上述方法中，所述化合物1與化合物2的摩爾比為1：(1～4)。上述方法中，所述催化劑的加入量滿(mǎn)足：催化劑與化合物1的摩爾比為(0.05～0.5):1；所述氧化劑的加入量滿(mǎn)足：氧化劑與化合物1的摩爾比為(1～4):1。上述方法中，所述充有一氧化碳和氧氣氣體的氣球壓力為1～100個(gè)大氣壓。上述方法中，羰基化反應(yīng)結(jié)束后采用柱層析將產(chǎn)物分離純化；所述柱層析洗脫液為石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，石油醚和乙酸乙酯之間的體積比為1～40:1。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于：提供了一種cox-2酶抑制劑的新穎合成方法，該方法利用羰基化反應(yīng)過(guò)程一鍋法構(gòu)建目標(biāo)產(chǎn)物，原料簡(jiǎn)單易得，操作簡(jiǎn)易，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率優(yōu)良；同時(shí)反應(yīng)具有較高的原子經(jīng)濟(jì)性和步驟經(jīng)濟(jì)性，符合綠色化學(xué)的發(fā)展要求。附圖說(shuō)明圖1為實(shí)施例1中得到的cox-2酶抑制劑的核磁共振氫譜；圖2為實(shí)施例1中得到的cox-2酶抑制劑的核磁共振碳譜。具體實(shí)施方式下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)該發(fā)明作進(jìn)一步的描述。實(shí)施例1在25ml的試管中加入對(duì)甲基苯甲醛0.2毫摩爾，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑，體積比為10:1，于常溫下攪拌12小時(shí)。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌48小時(shí)。tlc(薄層色譜法)檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過(guò)濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過(guò)柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物cox-2酶抑制劑，所用的柱層析洗脫液為體積比為10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率78％。本實(shí)施例所得產(chǎn)品結(jié)構(gòu)見(jiàn)照?qǐng)D1與圖2。實(shí)施例2在25ml的試管中加入對(duì)甲基苯甲醛0.2毫摩爾，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)作為溶劑，于常溫下攪拌12小時(shí)。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌48小時(shí)。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測(cè)，沒(méi)有檢測(cè)到目標(biāo)產(chǎn)物。實(shí)施例3在25ml的試管中加入對(duì)甲基苯甲醛0.2毫摩爾，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為溶劑，于常溫下攪拌12小時(shí)。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌48小時(shí)。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測(cè)，沒(méi)有檢測(cè)到目標(biāo)產(chǎn)物。實(shí)施例4在25ml的試管中加入對(duì)甲基苯甲醛0.2毫摩爾，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入乙腈(ch3cn)作為溶劑，于常溫下攪拌12小時(shí)。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌48小時(shí)。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測(cè)，沒(méi)有檢測(cè)到目標(biāo)產(chǎn)物。實(shí)施例5在25ml的試管中加入對(duì)甲基苯甲醛0.2毫摩爾，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入1,4-二氧六環(huán)(dioxane)作為溶劑，于常溫下攪拌12小時(shí)。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌48小時(shí)。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測(cè)，沒(méi)有檢測(cè)到目標(biāo)產(chǎn)物。實(shí)施例6在25ml的試管中加入對(duì)甲基苯甲醛0.2毫摩爾，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入二甲基亞砜(dmso)作為溶劑，于常溫下攪拌12小時(shí)。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌48小時(shí)。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測(cè)，沒(méi)有檢測(cè)到目標(biāo)產(chǎn)物。實(shí)施例7在25ml的試管中加入對(duì)甲基苯甲醛0.2毫摩爾，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑，體積比為5:1，于常溫下攪拌12小時(shí)。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌48小時(shí)。tlc(薄層色譜法)檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過(guò)濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過(guò)柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物cox-2酶抑制劑，所用的柱層析洗脫液為體積比為10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率降為31％。實(shí)施例8在25ml的試管中加入對(duì)甲基苯甲醛0.2毫摩爾，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑，體積比為1:1，于常溫下攪拌12小時(shí)。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌48小時(shí)。tlc(薄層色譜法)檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過(guò)濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過(guò)柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物cox-2酶抑制劑，所用的柱層析洗脫液為體積比為10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率只有17％。實(shí)施例9在25ml的試管中加入對(duì)甲基苯甲醛0.2毫摩爾，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑，體積比為10:1，于常溫下攪拌12小時(shí)。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于常溫下攪拌48小時(shí)。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測(cè)，沒(méi)有檢測(cè)到目標(biāo)產(chǎn)物。實(shí)施例10在25ml的試管中加入對(duì)甲基苯甲醛0.2毫摩爾，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑，體積比為10:1，于常溫下攪拌12小時(shí)。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于80攝氏度下攪拌48小時(shí)。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測(cè)，只能檢測(cè)到痕量的目標(biāo)產(chǎn)物。實(shí)施例11在25ml的試管中加入對(duì)甲基苯甲醛0.2毫摩爾，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑，體積比為10:1，于常溫下攪拌12小時(shí)。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于90攝氏度下攪拌48小時(shí)。tlc(薄層色譜法)檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過(guò)濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過(guò)柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物cox-2酶抑制劑，所用的柱層析洗脫液為體積比為10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率44％。實(shí)施例12在25ml的試管中加入對(duì)甲基苯甲醛0.2毫摩爾，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑，體積比為10:1，于常溫下攪拌12小時(shí)。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于110攝氏度下攪拌48小時(shí)。tlc(薄層色譜法)檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過(guò)濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過(guò)柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物cox-2酶抑制劑，所用的柱層析洗脫液為體積比為10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率51％。實(shí)施例13在25ml的試管中加入對(duì)甲基苯甲醛0.2毫摩爾，3,4,5-三甲氧基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑，體積比為10:1，于常溫下攪拌12小時(shí)。然后套上含有一氧化碳和氧氣(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于120攝氏度下攪拌48小時(shí)。tlc(薄層色譜法)檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過(guò)濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過(guò)柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物cox-2酶抑制劑，所用的柱層析洗脫液為體積比為10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率14％。上述實(shí)施例中的測(cè)試結(jié)果見(jiàn)表1和表2。表1solvent(溶劑)產(chǎn)率(％)phme0dmf0ch3cn0dioxane0dmso0phme/dmf(10:1)78phme/dmf(5:1)31phme/dmf(1:1)17表2t/℃(溫度)產(chǎn)率(％)常溫?zé)o反應(yīng)80痕量9044100781105112014本發(fā)明的溶劑和溫度參數(shù)設(shè)定會(huì)使反應(yīng)產(chǎn)率明顯提高。目前關(guān)于該類(lèi)化合物的合成多數(shù)使用單一溶劑作為反應(yīng)溶劑，但是本發(fā)明使用單一溶劑作為反應(yīng)溶劑時(shí)，都檢測(cè)不到目標(biāo)產(chǎn)物，只有換用甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑時(shí)，反應(yīng)才能發(fā)生。并且溶劑的配比也對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率有很大影響，只有溶劑比例為phme/dmf(10:1)時(shí)，反應(yīng)的效果才是最好的；除此之外，本發(fā)明的溫度參數(shù)設(shè)定也會(huì)使反應(yīng)產(chǎn)率明顯提高。當(dāng)前第1頁(yè)12