本發(fā)明涉及農(nóng)藥領(lǐng)域，具體涉及一種吡蚜酮原藥合成新工藝。
背景技術(shù)：
茚蟲威是美國杜邦公司開發(fā)的新型噁二嗪殺蟲劑。已在美國、澳大利亞、中國等國作為“降低風險產(chǎn)品”注冊。茚蟲威為鈉通道抑制廣譜殺蟲劑，它基于一種新的殺蟲作用機制，即阻斷神經(jīng)細胞的鈉離子通道，因此減少了和常用殺蟲劑發(fā)生交互抗性的可能。茚蟲威本身是一種前體殺蟲劑，通過在昆蟲體內(nèi)代謝去除酰胺氮原子上的甲氧羰基(-cooch3)后轉(zhuǎn)化為活性化合物。它在廣譜范圍內(nèi)具有很高的殺蟲活性而且融合了環(huán)境相容性好、對哺乳動物毒性低和對鳥類、魚類以及益蟲安全的優(yōu)點。因此，它作為替代有機磷殺蟲劑的理想品種之一，是昆蟲控制史上的一個重大突破。茚蟲威的合成以(s)-5-氯-2,3-二氫-2-羥基-2-甲氧羰基-1-氧代-2h-茚-2-羧酸甲酯為合成茚蟲威的關(guān)鍵中間體，常規(guī)方法合成該中間體存在產(chǎn)品收率低、純度低等弊端。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為解決上述問題，本發(fā)明提供了一種茚蟲威母藥的制備方法，提高產(chǎn)品收率及純度。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：
一種茚蟲威母藥的制備方法，包括以下步驟：
a、以5-氯茚酮為原料合成：(s)-5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1h-茚-2-羧酸甲酯；
b、由(s)-5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1h-茚-2-羧酸甲酯和肼基甲酸芐先縮合后再與二乙氧基甲烷環(huán)合成：2-苯甲氧基羧基-7-氯茚并[1,2-p][1,3,4]噁二嗪-2,4a-羧酸甲酯；
c、以對三氟甲氧基苯胺為原料與氯甲酸甲酯,1，2-二苯基乙二胺為縛酸劑反應生成4-（三氟甲氧基)苯基氨基甲酸甲酯再與甲醇鈉、固光酰化生成氯甲?；?4-三氟甲氧苯基)氨基甲酸甲酯；
d、由2-苯甲氧基羧基-7-氯茚并[1,2-p][1,3,4]噁二嗪-2,4a-羧酸甲酯加氫脫保護基，再與氯甲酰基(4-三氟甲氧苯基)氨基甲酸甲酯合成茚蟲威。
進一步的，步驟a的產(chǎn)品純度≥96%，收率≥80%；步驟b的產(chǎn)品純度≥97%，收率≥90%；步驟c的產(chǎn)品純度≥97%，收率≥90%；步驟d的產(chǎn)品純度≥95%，收率≥94%。
進一步的，根據(jù)所述制備方法制備的茚蟲威母藥ph值范圍為5.0-8.0。
本發(fā)明的有益效果是：反應得率高，大大提高了生產(chǎn)效率，所得產(chǎn)品純度高，且對環(huán)境無污染。
具體實施方式
為了加深對本發(fā)明的理解，下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳述，該實施例僅用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對本發(fā)明保護范圍的限定。
一種茚蟲威母藥的制備方法，其具體實施方式如下：
a、(s)-5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1h-茚-2-羧酸甲酯的合成：將200kg的甲苯，50kg5-氯茚酮，26.5kg碳酸二甲酯投入配料釜攪拌溶解后抽入高位槽中。成鹽釜，將360kg甲苯和16kg甲醇鈉投入反應釜中攪拌升溫至110℃回流，再從高位槽中滴加混合液，當塔頂溫度降到75℃時采集生成的甲醇，控制塔頂溫度在70-75℃，滴加時間約8小時，滴完繼續(xù)采集甲醇至塔頂110℃，降溫將物料轉(zhuǎn)入結(jié)晶釜中。結(jié)晶釜，開攪拌，降溫至0℃，保溫2小時，放料，過濾，離心。濾餅鈉鹽投入下一步酸化水洗釜中，母液進回收釜回收甲苯。在酸化水洗釜中投入280kg水,320kg甲苯，鈉鹽，攪拌均勻，然后滴加35.8kg鹽酸至中性，然后分水，再100*2水洗兩次，油層轉(zhuǎn)入蒸餾釜。油層轉(zhuǎn)入蒸餾釜后，真空脫去部分甲苯后的酯甲苯溶液轉(zhuǎn)入合成釜。合成釜中，開攪拌，加入水200kg，控制溫度在40℃左右滴加雙氧水9.4kg，滴加時間約5小時，滴完保溫10小時，反應結(jié)束后加熱水洗滌2次后轉(zhuǎn)入結(jié)晶釜。結(jié)晶釜中攪拌、降溫、放料、離心，濾餅烘干得(s)-5-氯-2，3-二氫-2-羥基-1-氧代-1h-茚-2-羧酸甲酯的合成約58.8kg，母液進回收釜。母液蒸餾釜中，開攪拌升溫，粗蒸甲苯，剩余殘液送固廢倉庫，粗甲苯上塔精餾處理，回收套用。
b、2-苯甲氧基羧基-7-氯茚并[1,2-p][1,3,4]噁二嗪-2,4a-羧酸甲酯的合成：縮合釜，將450kg的甲苯、中間體i:58.8kg，39.8kg肼基甲酸芐酯投入反應釜中，攪拌，升溫到110℃左右脫水，脫水結(jié)束后降溫到40℃?zhèn)溆铆h(huán)合釜，將250kg的甲苯，23.2kg二乙氧基甲烷投入反應釜中，升溫至110℃回流，滴加縮合物，當塔頂溫度降到85℃時采集生成的甲醇，控制塔頂溫度在80-85℃，滴加時間約8小時，滴完繼續(xù)采集乙醇至塔頂110℃，降溫將物料經(jīng)過壓濾器壓入脫溶釜。脫溶，在脫溶釜中，開攪拌升溫，負壓脫溶，脫完甲苯后加入212kg的甲醇溶液后轉(zhuǎn)入結(jié)晶釜。結(jié)晶，結(jié)晶釜中，開攪拌，緩慢降溫到10℃以下，放料離心，干燥后得中間體ii烘干約82.6kg，母液進蒸餾釜回收甲醇，殘液送固廢倉庫。
c、氯甲?；?4-三氟甲氧苯基)氨基甲酸甲酯的合成：合成釜，將300kg的甲苯、39.3kg對三氟甲氧基苯胺，19kg碳酸氫鈉投入釜中，降溫到30℃以下滴加21kg氯甲酸甲酯，控制溫度在30-35℃，滴完保溫2小時，反應結(jié)束后加水洗滌3次，然后油層轉(zhuǎn)入成鹽釜，水層為廢水。成鹽釜轉(zhuǎn)料結(jié)束后，開攪拌，加入12kg甲醇鈉，升溫至80℃保溫10小時，然后緩慢升溫蒸出產(chǎn)物甲醇，蒸好后將物料轉(zhuǎn)入酯化釜酯化釜中加入100kg甲苯和22kg固光，開攪拌，降溫到20℃以下，加入成鹽液，加完升溫到40-50℃保溫2小時，反應結(jié)束后轉(zhuǎn)入水洗釜中水洗釜中加入300*3次，洗滌至中性，然后轉(zhuǎn)入脫溶釜。脫溶釜中，升溫，負壓脫出甲苯，蒸凈甲苯后加入石油醚60kg溶解，然后轉(zhuǎn)入結(jié)晶釜。在結(jié)晶釜中，降溫至0℃左右，放料離心，濾餅烘干得中間體iii約61.3kg,，母液進母液釜回收釜。母液回收釜中，攪拌升溫回收石油醚，剩余殘液送固廢倉庫。
d、茚蟲威母藥的合成：溶解：將800kg醋酸乙酯，82.6kg2-苯甲氧基羧基-7-氯茚并[1,2-p][1,3,4]噁二嗪-2,4a-羧酸甲酯投入釜中，攪拌升溫溶解后轉(zhuǎn)入加氫釜。在加氫釜中，加入180kg的水，1kg催化劑，將2-苯甲氧基羧基-7-氯茚并[1,2-p][1,3,4]噁二嗪-2,4a-羧酸甲酯溶液一并抽入后降溫至20℃，開始通氫，直至反應結(jié)束，反應結(jié)束后通過壓濾器壓濾催化劑，物料轉(zhuǎn)入合成釜。在合成釜中投入26kg液堿，43kg水，61.3kg氯甲酰基(4-三氟甲氧苯基)氨基甲酸甲酯，攪拌1小時，轉(zhuǎn)入分層釜中；物料在分層釜中靜置1小時，分出下層水相，上層油相轉(zhuǎn)入脫溶釜。脫溶釜中，開攪拌升溫，負壓蒸出醋酸乙酯，脫干溶劑后加入400kg甲醇溶解，然后轉(zhuǎn)入結(jié)晶釜結(jié)晶釜中，攪拌降溫到0℃以下，放料離心，濾餅干燥后得茚蟲威原藥105.2kg，母液進母液回收釜。母液回收釜中，攪拌升溫，負壓脫出粗甲醇，殘液做固廢處理。粗甲醇上塔精餾回收套用。