本發(fā)明屬于催化2-胺基苯乙烯合成吲哚化合物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及2-胺基苯乙烯反馬氏wacker氧化成吲哚的方法。

背景技術(shù)：

合成吲哚的反應(yīng)在化工和有機藥物合成等領(lǐng)域應(yīng)用十分廣泛，吲哚合成的傳統(tǒng)方法是埃米爾·費歇爾(emilfischer)吲哚合成法，但反應(yīng)需要在強酸或者加熱到180-250℃條件下發(fā)生。近年來發(fā)展使用過渡金屬作為催化劑使2-胺基苯乙烯c-h鍵直接氧化成吲哚，但反應(yīng)需要加入額外的當量的苯醌或二價銅作為助氧化劑，n,n-二甲基甲酰胺或二甲亞砜作為溶劑。雖然非金屬催化劑在這一領(lǐng)域也得到一定的發(fā)展，但是必須使用當量的2,3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌或亞碘酰苯作為氧化劑，這限制了它的發(fā)展。至今，在使用金屬和非金屬作為催化劑，氧氣條件下氧化2-胺基苯乙烯成吲哚時底物范圍要么針對2-胺基苯乙烯類，要么針對苯乙烯基苯胺類的底物，從而限制了底物的適用范圍。對于吲哚的c4-，c5-，c6-，c7-官能團化通常在吲哚的c3-位或者n上引入導向基團，但反應(yīng)存在一定區(qū)域選擇性。至今，吲哚的合成以及吲哚的官能團化反應(yīng)仍然需要發(fā)展更好的方法。

《美國化學會志》(j.am.chem.soc.1976，98,2674-2676.)報道的一種鈀催化的分子內(nèi)烯烴胺化合成吲哚的方法，使用當量的pd(ch3cn)2cl2作為催化劑，四氫呋喃作為溶劑，在回流條件下氧化取代的烯丙基苯胺，得到2-甲基吲哚。該方法使用當量的pd(ch3cn)2cl2作為氧化劑從而導致過渡金屬的浪費問題，且底物范圍較窄。

《有機化學》(j.org.chem.1984,49,2657-2662.)報道了一種鈀催化的分子內(nèi)烯烴胺化合成含氮雜環(huán)化合物的方法，通過加入催化量的pd(ch3cn)2cl2和當量的苯醌(bq，cas:106-51-4)或cu²⁺作為助氧化劑來實現(xiàn)分子內(nèi)胺化合成2-甲基吲哚，該方法盡管實現(xiàn)了催化量的pd(ch3cn)2cl2合成吲哚，但是反應(yīng)使用了當量的苯醌從而會導致氧化體系較復雜，副反應(yīng)較多的問題。

《德國應(yīng)用化學》(angew.chem.,int.ed.2012,51,9562-9566.)報道了一種可見光介導的ru催化的由芳基取代的苯乙烯基苯胺類化合物合成芳基取代的吲哚的方法，是用4mol％的[ru(bpz)3](pf6)2作為催化劑，乙腈作為溶劑，加入硅膠，空氣條件下，在室溫條件下18w可見光照射來實現(xiàn)由芳基取代的苯乙烯基苯胺類化合物合成芳基取代的吲哚，反應(yīng)2-18小時后，得到芳基取代的吲哚，收率為52％-83％。該方法盡管反應(yīng)條件較為溫和，但是反應(yīng)底物只適用與芳基取代的吲哚的合成。

德國《合成快報》(synlett2015,26,335-339.)報道了一種銅催化的氧氣作為氧化劑，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo，cas：2564-83-2)作為助催化劑的芳基或磺酰基保護的鄰氨基苯乙烯類化合物合成吲哚的方法，是用15mol％cu(eh)2作為催化劑，20mol％2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo，cas：2564-83-2)作為助氧化劑，甲苯作為溶劑，氧氣作為氧化劑，在120℃條件下氧化芳基或磺酰基保護的鄰氨基苯乙烯類化合物，反應(yīng)24小時后，得到芳基或磺?；Ｗo的吲哚。該方法雖然采用tempo作為協(xié)同氧化劑，但是反應(yīng)底物較為局限且收率較低。

《德國應(yīng)用化學》(angew.chem.,int.ed.2014,53,7349-7353.)報道了一種基于修飾的koser試劑合成吲哚的方法，是用1.1當量的phio作為氧化劑，加入1.1當量的2,4,5-三異丙基苯磺酸(tipbsa)，chcl3作為溶劑，在室溫條件下氧化鄰胺基苯乙烯化合物，反應(yīng)0.5-4小時后得到氮上保護的吲哚。該方法適用于不同氮上保護基團保護的吲哚合成，且保護基較易脫除，但反應(yīng)收率總體偏低，底物范圍只報道了c2-，c3-位未有取代基的吲哚的合成。

美國《有機快報》(org.lett.2014,16,3720-3723.)報道了一種基于非金屬催化的c-h胺化合成吲哚的方法，是用2當量的2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4苯醌(ddq，cas:84-58-2)作為氧化劑，ch3ccl3作為溶劑，在120℃條件下對甲苯磺?；Ｗo的苯乙烯基苯胺，反應(yīng)0.5-24小時后得到芳基取代的吲哚。該方法底物適用于不同芳基取代的吲哚的合成，且產(chǎn)物收率較高，但反應(yīng)底物只報道了對甲苯磺酰基保護的苯乙烯基苯胺，且反應(yīng)需要加入兩當量的2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4苯醌(ddq，cas:84-58-2)作為氧化劑。

美國《有機快報》(org.lett.2015,17,2748-2751.)報道了一種基于硒催化的烯烴的氧化c(sp²)-h胺化合成(雜)吲哚的方法，是用2.5mol％(phse)2作為催化劑，加入1.05當量n-氟代雙苯磺酰胺(nfsi,cas:133745-75-2)分子篩，甲苯作為溶劑，在100℃條件下氧化乙烯基苯胺或乙烯基胺基吡啶，反應(yīng)16小時后得到c2-位取代的(雜)吲哚。該方法對于合成c2-位取代基的吲哚有較好的收率，但對于c2-,c3-位未有取代基的吲哚的合成則未見相關(guān)報道。

《德國應(yīng)用化學》(angew.chem.,int.ed.2017,56,3966-3971.)報道了一種在吲哚的3-位引入三甲基乙?；鳛閷蚧鶊F實現(xiàn)吲哚c4-,c5-位官能團化的方法，是用5mol％pd(pph3)2cl2作為催化劑，加入2當量的芳基碘，1.2當量的ag2o，1當量的1,8-二氮二環(huán)[5.4.0]-7-十一烯(dbu，cas：6674-22-2)，分子篩，1ml六氟異丙醇(hfip，cas:920-66-1)作為溶劑，80℃條件下反應(yīng)12h實現(xiàn)吲哚的c4-位官能團化，或在加入10mol％噻吩-2-甲酸酮(cutc，cas:1292766-17-6)作為催化劑，加入1當量的2，6-二叔丁基吡啶(dtpby，cas：585-48-8)，1.4當量的ph2iotf或armesiotf,1ml二氯甲烷作為溶劑，40℃條件下反應(yīng)12h實現(xiàn)吲哚的c5-位官能團化。該方法對于吲哚的c4-，c5-位官能團化具有中等的收率，但反應(yīng)存在一定的區(qū)域選擇性，且c3-位導向基團三甲基乙酰基需要在乙二醇作為溶劑在回流條件下才能脫除，反應(yīng)條件較為劇烈。

可見現(xiàn)有技術(shù)大多底物適用范圍較窄，官能團化存在區(qū)域選擇性，不能夠較好的實現(xiàn)官能團化吲哚的合成。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提出一種鈀-有機亞硝酸鹽共同催化的環(huán)化合成吲哚的方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷。

本發(fā)明鈀-有機亞硝酸鹽共同催化的環(huán)化合成吲哚的方法，其特征在于：在氧氣氛圍中，按鈀化合物與含取代基的2-乙烯基苯胺類化合物摩爾比為7.5:100，有機亞硝酸鹽與含取代基的2-乙烯基苯胺類化合物摩爾比為20:100，混合后，在溶劑中于70℃反應(yīng)7-24h，以石油醚/乙醚按體積比200～50:1混合作為洗脫劑柱層析分離，即得到目標產(chǎn)物。

所述鈀化合物選自二苯甲腈二氯化鈀、二苯乙腈二氯化鈀、醋酸鈀、四三苯基膦鈀或氯化鈀。

所述有機亞硝酸鹽選自亞硝酸叔丁酯、亞硝酸正丁酯或亞硝酸異戊酯。

所述含取代基的2-乙烯基苯胺類化合物選自n-(4-甲苯磺酰)基-2-乙烯基苯胺、n-甲酸甲酯-2-乙烯基苯胺、n-碳酸叔丁酯-2-乙烯基苯胺、n-甲酸芐酯-2-乙烯基苯胺、n-甲酸甲酯-2-乙烯基-3-氯-苯胺、n-甲酸甲酯-2-乙烯基-4-氯苯胺、n-甲酸甲酯-2-乙烯基-5-氯苯胺、n-甲酸甲酯-2-乙烯基-6-氯苯胺、n-甲酸甲酯-2-乙烯基-5，6-二甲氧基苯胺、n-甲酸甲酯-2-乙烯基-5，6-亞甲基二氧苯胺、(e)-n-甲酸甲酯-2-苯乙烯基-4-甲基苯胺、(e)-n-甲酸甲酯-2-苯乙烯基-5，6-亞甲基二氧苯胺、(e)-n-(4-甲苯磺酰)基-2-(4-氟苯乙烯)基苯胺、(e)-n-甲酸甲酯-2-(1-丙烯)基-4-甲氧基苯胺、(z)-n-甲酸甲酯-2-(1-丙烯)基-4-甲氧基苯胺、(e)-n-甲酸甲酯-2-(4-甲氧基苯乙烯)基-4-甲氧基苯胺或(e)-n-甲酸甲酯-2-(1-十三烯)基苯胺。

所述溶劑選自叔丁醇、乙醇、異丙醇、1，4-二氧六環(huán)、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、正辛烷或四氫呋喃。

由于本發(fā)明是在氧氣氛圍中采取了鈀化合物和有機亞硝酸鹽作為協(xié)同催化體系，與之前采用加入當量的鈀或者加入催化量的鈀和cu²⁺/苯醌(bq，cas:106-51-4)作為協(xié)同催化劑相比，避免了cu²⁺/苯醌(bq，cas:106-51-4)的加入。與現(xiàn)有埃米爾·費歇爾(emilfischer)吲哚合成法技術(shù)相比本發(fā)明方法反應(yīng)條件溫和，避免了反應(yīng)體系需要較高的溫度進行。由于本發(fā)明通過提前在2-乙烯基苯胺的芳環(huán)上引入cl-取代基，高效合成對應(yīng)cl-取代的吲哚后可通過偶聯(lián)反應(yīng)實現(xiàn)吲哚不同位置的官能團化，避免了在吲哚n上或者在吲哚c3-位上導向基團以及選擇性的調(diào)控，操作簡單；反應(yīng)后用石油醚/乙酸乙酯按體積比200～50:1作為洗脫劑，快速柱層析分離得到目標產(chǎn)物。由于本發(fā)明中的催化體系使用氧氣氧化，綠色經(jīng)濟環(huán)保。不同于以往氧化環(huán)化合成吲哚的催化體系不能夠同時適用于c2-位有取代基或者沒有取代基的合成，本發(fā)明對于合成c2-位有取代基或者沒有取代基的吲哚均能夠以較好的收率實現(xiàn)，且吲哚n上保護基較易脫除，避免了n上固定的保護基。采取本發(fā)明的方法可以經(jīng)過幾步轉(zhuǎn)化高效合成合成吲哚美辛和具有一定抗乳腺癌活性的2-(4-甲氧基苯基)-3-甲?；?5-甲氧基吲哚。

具體實施方式

實施例1：

n-(4-甲苯磺?；?吲哚的合成

在25ml的schlenk反應(yīng)管中加入pd(phcn)2cl2(0.025mmol)，抽真空干燥15分鐘后，置換氧氣三次，在氧氣氛圍中，加入2ml叔丁醇，亞硝酸叔丁酯(0.05mmol)，n-(4-甲苯磺酰)基-2-乙烯基苯胺(0.25mmol)，70℃反應(yīng)7h。反應(yīng)完成后，將得到的產(chǎn)物快速柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙醚(v:v＝200:1)，柱層析得n-(4-甲苯磺?；?吲哚。產(chǎn)物收率74％，黃色液體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.00-7.97(m,1h),7.77-7.74(m,2h),7.56(d,j＝3.6hz,1h),7.52(d,j＝8.0hz,1h),7.32-7.28(m,1h),7.24-7.20(m,3h),6.65(dd,j＝3.6,0.8hz,1h),2.33(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ145.3,135.6,135.1,131.1,130.2,127.1,126.7,124.9,123.6,121.7,113.9,109.4,21.9.hrms(esi)calcdforc15h14no2s[m+h]⁺272.0745,found272.0743.

實施例2：

n-甲酸甲酯吲哚的合成

在25ml的schlenk反應(yīng)管中加入pd(phcn)2cl2(0.025mmol)，抽真空干燥15分鐘后，置換氧氣三次，在氧氣氛圍中，加入2ml叔丁醇，亞硝酸叔丁酯(0.05mmol)，n-甲酸甲酯-2-乙烯基苯胺(0.25mmol)，70℃反應(yīng)24h。反應(yīng)完成后，將得到的產(chǎn)物快速柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙醚(v:v＝200:1)，柱層析得n-甲酸甲酯吲哚。收率56％，黃色液體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.19(d,j＝8.0hz,1h),7.61(s,1h),7.57(d,j＝7.6hz,1h),7.34(t,j＝7.6hz,1h),7.27-7.23(m,1h),6.60(d,j＝2.8hz,1h),4.05(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ152.0,135.5,130.8,125.8,124.8,123.3,121.3,115.4,108.5,54.1.

實施例3：

n-碳酸叔丁酯吲哚的合成

在25ml的schlenk反應(yīng)管中加入pd(phcn)2cl2(0.025mmol)，抽真空干燥15分鐘后，置換氧氣三次，在氧氣氛圍中，加入2ml叔丁醇，亞硝酸叔丁酯(0.05mmol)，n-碳酸叔丁酯-2-乙烯基苯胺(0.25mmol)，70℃反應(yīng)14h。反應(yīng)完成后，將得到的產(chǎn)物快速快速柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙醚(v:v＝200:1)，柱層析得n-碳酸叔丁酯吲哚。收率50％。黃色液體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.14(d,j＝7.6hz,1h),7.59(s,1h),7.56(d,j＝8.0hz,1h),7.31(t,j＝7.6hz,1h),7.22(t,j＝7.6hz,1h),6.56(d,j＝2.4hz,1h),1.67(s,9h),¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ150.1,135.5,130.9,126.2,124.5,122.9,121.2,115.5,107.6,83.9,28.5.

實施例4：

n-甲酸芐酯吲哚的合成

在25ml的schlenk反應(yīng)管中加入pd(phcn)2cl2(0.025mmol)，抽真空干燥15分鐘后，置換氧氣三次，在氧氣氛圍中，加入2ml叔丁醇，亞硝酸叔丁酯(0.05mmol)，n-甲酸芐酯-2-乙烯基苯胺(0.25mmol)，70℃反應(yīng)16h。反應(yīng)完成后，將得到的產(chǎn)物快速快速柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙醚(v:v＝200:1)，柱層析得n-甲酸芐酯吲哚。收率40％，無色液體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.20(s,1h),7.62(d,j＝2.0hz,1h),7.55(d,j＝7.6hz,1h),7.48(d,j＝7.2hz,2h),7.42-7.37(m,3h),7.31(t,j＝7.8hz,1h),7.25-7.22(m,1h),6.58(d,j＝3.6hz,1h),5.44(s,2h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ151.2,135.6,135.4,130.8,129.1,129.0,128.8,125.8,124.9,123.4,121.3,115.5,108.5,69.0.

實施例5：

n-甲酸甲酯-4-氯吲哚的合成

在25ml的schlenk反應(yīng)管中加入pd(phcn)2cl2(0.025mmol)，抽真空干燥15分鐘后，置換氧氣三次，在氧氣氛圍中，加入2ml叔丁醇，亞硝酸叔丁酯(0.05mmol)，n-甲酸甲酯-2-乙烯基-3-氯苯胺(0.25mmol)，70℃反應(yīng)16h。反應(yīng)完成后，將得到的產(chǎn)物快速柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙醚(v:v＝200:1)，柱層析得n-甲酸甲酯-4-氯吲哚。收率73％，黃色液體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.08(s,1h),7.63(d,j＝3.2hz,1h),7.25(d,j＝4.8hz,2h),6.72(d,j＝3.6hz,1h),4.05(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ151.6,136.2,129.5,126.5,126.4,125.5,123.1,114.0,106.6,54.4.hrms(esi)calcdforc10h8clno2na[m+na]⁺232.0136,found232.0135.

實施例6：

n-甲酸甲酯-5-氯吲哚的合成

在25ml的schlenk反應(yīng)管中加入pd(phcn)2cl2(0.025mmol)，抽真空干燥15分鐘后，置換氧氣三次，在氧氣氛圍中，加入2ml叔丁醇，亞硝酸叔丁酯(0.05mmol)，n-甲酸甲酯-2-乙烯基-4-氯苯胺(0.25mmol)，70℃反應(yīng)12h。反應(yīng)完成后，將得到的產(chǎn)物快速柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙醚(v:v＝200:1)，柱層析得n-甲酸甲酯-5-氯吲哚。收率81％，白色固體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.09(d,j＝8.0hz,1h),7.60(d,j＝2.8hz,1h),7.52(s,1h),7.27(d,j＝9.2hz,1h),6.53(d,j＝3.6hz,1h),4.03(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ151.5,133.9,131.9,129.0,127.1,125.0,120.9,116.4,107.8,54.3.

實施例7：

n-甲酸甲酯-6-氯吲哚的合成

在25ml的schlenk反應(yīng)管中加入pd(phcn)2cl2(0.025mmol)，抽真空干燥15分鐘后，置換氧氣三次，在氧氣氛圍中，加入2ml叔丁醇，亞硝酸叔丁酯(0.05mmol)，n-甲酸甲酯-2-乙烯基-5-氯苯胺(0.25mmol)，70℃反應(yīng)20h。反應(yīng)完成后，將得到的產(chǎn)物快速柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙醚(v:v＝200:1)，柱層析得n-甲酸甲酯-6-氯吲哚。收率73％，黃色液體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.19(brs,1h),7.58(d,j＝2.8hz,1h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.22(d,j＝8.4hz,1h),6.56(d,j＝4.0hz,1h),4.05(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ151.5,135.8,130.8,129.2,126.4,123.9,122.0,115.7,108.2,54.4.hrms(esi)calcdforc10h8clno2na[m+na]⁺232.0136,found232.0138.

實施例8：

n-甲酸甲酯-7-氯吲哚的合成

在25ml的schlenk反應(yīng)管中加入pd(phcn)2cl2(0.025mmol)，抽真空干燥15分鐘后，置換氧氣三次，在氧氣氛圍中，加入2ml叔丁醇，亞硝酸叔丁酯(0.05mmol)，n-甲酸甲酯-2-乙烯基-6-氯苯胺(0.25mmol)，70℃反應(yīng)15h。反應(yīng)完成后，將得到的產(chǎn)物快速柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙醚(v:v＝200:1)，柱層析得n-甲酸甲酯-7-氯吲哚。收率66％，黃色液體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:7.58(d,j＝3.6hz,1h),7.47(dd,j＝8.0,0.8hz,1h),7.34(d,j＝7.2hz,1h),7.18(t,j＝8.0hz,1h),6.60(d,j＝4.0hz,1h),4.03(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ151.2,134.5,132.3,129.2,127.2,124.4,120.9,120.1,108.1,54.5.hrms(esi)calcdforc10h8clno2na[m+na]⁺232.0136,found232.0139.

實施例9：

n-甲酸甲酯-6，7-二甲氧基吲哚的合成

在25ml的schlenk反應(yīng)管中加入pd(phcn)2cl2(0.025mmol)，抽真空干燥15分鐘后，置換氧氣三次，在氧氣氛圍中，加入2ml叔丁醇，亞硝酸叔丁酯(0.05mmol)，n-甲酸甲酯-2-乙烯基-5，6-二甲氧基苯胺(0.25mmol)，70℃反應(yīng)20h。反應(yīng)完成后，將得到的產(chǎn)物快速柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙醚(v:v＝200:1～50：1)，柱層析得n-甲酸甲酯-6，7-二甲氧基吲哚。收率63％，黃色油；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:7.50(d,j＝3.6hz,1h),7.22(d,j＝8.4hz,1h),6.95(d,j＝8.4hz,1h),6.49(d,j＝3.6hz,1h),4.01(s,3h),3.96(s,3h),3.93(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ151.7,151.5,138.2,129.1,128.0,127.8,116.2,111.0,108.0,61.6,57.6,54.4.hrms(esi)calcdforc12h13no4na[m+na]⁺258.0742,found258.0744.

實施例10：

n-甲酸甲酯-6,7-亞甲基二氧吲哚的合成

在25ml的schlenk反應(yīng)管中加入pd(phcn)2cl2(0.025mmol)，抽真空干燥15分鐘后，置換氧氣三次，在氧氣氛圍中，加入2ml叔丁醇，亞硝酸叔丁酯(0.05mmol)，n-甲酸甲酯-2-乙烯基-5，6-亞甲基二氧苯胺(0.25mmol)，70℃反應(yīng)17h。反應(yīng)完成后，將得到的產(chǎn)物快速柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙醚(v:v＝200:1～20：1)，柱層析得n-甲酸甲酯-6,7-亞甲基二氧吲哚。收率65％，無色液體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:7.44(d,j＝4.0hz,1h),7.03(d,j＝8.0hz,1h),6.87(d,j＝8.4hz,1h),6.52(d,j＝3.6hz,1h),6.05(s,2h),4.01(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ151.1,146.3,133.9,128.5,125.5,119.3,114.1,109.3,106.2,101.0,54.4.hrms(esi)calcdforc11h9no4na[m+na]⁺242.0429,found242.0434.

實施例11：

n-甲酸甲酯-2-苯基-5-甲基吲哚的合成

在25ml的schlenk反應(yīng)管中加入pd(phcn)2cl2(0.025mmol)，抽真空干燥15分鐘后，置換氧氣三次，在氧氣氛圍中，加入2ml叔丁醇，亞硝酸叔丁酯(0.05mmol)，(e)-n-甲酸甲酯-2-苯乙烯基-4-甲基苯胺(0.25mmol)，70℃反應(yīng)23h。反應(yīng)完成后，將得到的產(chǎn)物快速柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙醚(v:v＝200:1)，柱層析得n-甲酸甲酯-2-苯基-5-甲基吲哚。收率90％.白色固體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.02(d,j＝8.8hz,1h),7.43-7.35(m,6h),7.15(d,j＝7.6hz,1h),6.53(s,1h),3.80(s,3h),2.45(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ152.6,140.9,135.6,134.5,133.1,130.0,129.0,128.1,128.0,126.2,120.8,115.5,111.0,53.6,21.6.hrms(esi)calcdforc17h15no2na[m+na]⁺288.1000,found288.0998.

實施例12：

n-甲酸甲酯-2-苯基-6,7-亞甲基二氧吲哚的合成

在25ml的schlenk反應(yīng)管中加入pd(phcn)2cl2(0.025mmol)，抽真空干燥15分鐘后，置換氧氣三次，在氧氣氛圍中，加入2ml叔丁醇，亞硝酸叔丁酯(0.05mmol)，(e)-n-甲酸甲酯-2-苯乙烯基-5，6-亞甲基二氧苯胺(0.25mmol)，70℃反應(yīng)17h。反應(yīng)完成后，將得到的產(chǎn)物快速柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙醚(v:v＝200:1～20:1)，柱層析得n-甲酸甲酯-2-苯基-6,7-亞甲基二氧吲哚。收率63％，黃色液體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:7.44-7.34(m,5h),7.04(d,j＝8.4hz,1h),6.89(d,j＝8.4hz,1h),6.54(s,1h),6.05(s,2h),3.78(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ152.1,146.3,140.4,133.9,133.8,128.9,128.2,128.1,127.3,121.5,113.8,111.5,106.3,101.0,54.0.hrms(esi)calcdforc17h13no4na[m+na]⁺318.0742,found318.0746.

實施例13：

n-(4-甲苯磺?；?-2-(4-氟苯基)吲哚的合成

在25ml的schlenk反應(yīng)管中加入pd(phcn)2cl2(0.025mmol)，抽真空干燥15分鐘后，置換氧氣三次，在氧氣氛圍中，加入2ml叔丁醇，亞硝酸叔丁酯(0.05mmol),(e)-n-(4-甲苯磺酰)基-2-(4-氟苯乙烯)基苯胺(0.25mmol)，70℃反應(yīng)18h。反應(yīng)完成后，將得到的產(chǎn)物快速柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙醚(v:v＝200:1)，柱層析得n-甲酸甲酯2-苯基-6,7-亞甲基二氧吲哚。收率78％，白色固體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.31(d,j＝8.0hz,1h),7.47-7.44(m,3h),7.36(t,j＝7.4hz,1h),7.29-7.24(m,3h),7.11(t,j＝8.6hz,2h),7.05(d,j＝8.4hz,2h),6.52(s,1h),2.29(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ163.3(d,j＝246.5hz),145.0,141.2,138.5,134.9,132.4(d,j＝8.8hz),130.7,129.6,128.7(d,j＝4.1hz),127.0,125.2,124.7,121.0,116.9,114.9(d,j＝22.4hz),114.0,21.8.¹⁹f(376mhz,cdcl3)δ-112.6.

實施例14：

n-甲酸甲酯-2-甲基-5-甲氧基吲哚的合成

在25ml的schlenk反應(yīng)管中加入pd(phcn)2cl2(0.025mmol)，抽真空干燥15分鐘后，置換氧氣三次，在氧氣氛圍中，加入2ml叔丁醇，亞硝酸叔丁酯(0.05mmol),(e)-n-甲酸甲酯-2-(1-丙烯)基-4-甲氧基苯胺(0.25mmol)，70℃反應(yīng)23h。反應(yīng)完成后，將得到的產(chǎn)物快速柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙醚(v:v＝50:1)，柱層析得n-甲酸甲酯-2-甲基-5-甲氧基吲哚。收率57％，黃色固體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:7.95(d,j＝8.8hz,1h),6.91(s,1h),6.84(d,j＝9.2hz,1h),6.27(s,1h),4.02(s,3h),3.84(s,3h),2.58(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ156.3,152.9,138.8,131.3,130.7,116.5,111.9,108.8,102.8,55.9,53.6,17.1.

實施例15：n-甲酸甲酯-2-甲基-5-甲氧基吲哚

n-甲酸甲酯-2-甲基-5-甲氧基吲哚的合成

在25ml的schlenk反應(yīng)管中加入pd(phcn)2cl2(0.025mmol)，抽真空干燥15分鐘后，置換氧氣三次，在氧氣氛圍中，加入2ml叔丁醇，亞硝酸叔丁酯(0.05mmol),(z)-n-甲酸甲酯-2-(4-甲氧基苯乙烯)基-4-甲氧基苯胺(0.25mmol)，70℃反應(yīng)23h。反應(yīng)完成后，將得到的產(chǎn)物快速柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙醚(v:v＝50:1)，柱層析得n-甲酸甲酯-2-甲基-5-甲氧基吲哚。收率67％，黃色固體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:7.95(d,j＝8.8hz,1h),6.91(s,1h),6.84(d,j＝9.2hz,1h),6.27(s,1h),4.02(s,3h),3.84(s,3h),2.58(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ156.3,152.9,138.8,131.3,130.7,116.5,111.9,108.8,102.8,55.9,53.6,17.1.

實施例16：n-甲酸甲酯-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲氧基吲哚

抗乳腺癌活性的2-(4-甲氧基苯基)-3-甲?；?5-甲氧基吲哚的合成

在1000ml的圓底瓶中加入pd(phcn)2cl2(5.8mmol)，抽真空干燥15分鐘后，置換氧氣三次，在氧氣氛圍中，加入400ml叔丁醇，亞硝酸叔丁酯(15.4mmol),(e)-n-甲酸甲酯-2-(4-甲氧基苯乙烯)基-4-甲氧基苯胺(76.9mmol)，70℃反應(yīng)20h。反應(yīng)完成后，將得到的產(chǎn)物快速柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙醚(v:v＝100:1～10:1)，柱層析得n-甲酸甲酯-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲氧基吲哚。收率80％，白色色固體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.02(d,j＝9.2hz,1h),7.37-7.34(m,2h),7.01(d,j＝2.4hz,1h),6.95-6.91(m,3h),6.48(d,j＝0.4hz,1h),3.86(s,3h),3.86(s,3h),3.82(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ159.7,156.5,152.6,141.5,131.9,130.7,130.3,126.9,116.7,113.5,113.2,110.6,103.3,56.0,55.6,53.7.hrms(esi)calcdforc18h18no4[m+h]⁺312.1236,found312.1235.

在1000ml的圓底瓶中加入n-甲酸甲酯-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲氧基吲哚(61.9mmol)，300ml甲醇，3nkoh31ml，回流條件下反應(yīng)4h。反應(yīng)完成后反應(yīng)加入30ml水，過濾反應(yīng)析出的固體，水洗，紅外干燥等干燥后得2-(4-甲氧基苯基)-5-甲氧基吲哚。收率87％，白色固體。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.25(s,1h),7.75(d,j＝8.8hz,2h),7.25(d,j＝8.8hz,1h),7.03-6.99(m,3h),6.70(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),6.67(s,1h),3.80(s,3h),3.75(s,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ158.7,153.5,138.3,132.0,129.2,126.2,125.0,114.3,111.7,111.1,101.4,97.3,55.2(twopeaks).

實施例17：

n-甲酸甲酯-2-(十一烷基)-吲哚的合成

在25ml的schlenk反應(yīng)管中加入pd(phcn)2cl2(0.025mmol)，抽真空干燥15分鐘后，置換氧氣三次，在氧氣氛圍中，加入2ml叔丁醇，亞硝酸叔丁酯(0.05mmol),(e)-n-甲酸甲酯-2-(4-甲氧基苯乙烯)基-4-甲氧基苯胺(0.25mmol)，70℃反應(yīng)15h。反應(yīng)完成后，將得到的產(chǎn)物快速柱層析分離，洗脫劑為石油醚/乙醚(v:v＝200:1～20:1)，柱層析得n-甲酸甲酯-2-(十一烷基)吲哚。收率65％，無色液體；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝8.0hz,1h),7.45(d,j＝7.2hz,1h),7.21(q,j＝7.2hz,2h),6.36(s,1h),4.03(s,3h),2.99(t,j＝7.6hz,2h),1.72-1.65(m,2h),1.45-1.27(m,16h),0.88(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ152.9,143.0,136.7,129.9,123.7,123.2,120.1,115.9,107.9,53.7,32.3,30.2,30.0(threepeaks),29.9,29.8,29.7,29.1,23.0,14.5.hrms(esi)calcdforc21h31no2na[m+na]⁺352.2247,found352.2248.

通過上述對2-乙烯基苯胺類化合物氧化環(huán)化成吲哚所列舉的不同底物的一系列實施例可以看出，本發(fā)明在氧氣氛圍中使用鈀-有機亞硝酸鹽共同催化體系，使2-乙烯基苯胺類化合物氧化環(huán)化成吲哚，反應(yīng)完用石油醚/乙酸乙酯按體積比200:1～50:1作為洗脫劑，快速柱層析分離得到目標產(chǎn)物，操作簡單，本發(fā)明中的底物普遍適應(yīng)性良好；本發(fā)明采取的是有機亞硝酸鹽作為助催化劑，避免了使用cu²⁺或苯醌作為協(xié)同催化劑，本發(fā)明中的催化體系使用氧氣氧化，綠色經(jīng)濟環(huán)保；本發(fā)明通過提前在2-乙烯基苯胺的芳環(huán)上引入cl-取代基，高效合成對應(yīng)cl-取代的吲哚后可通過偶聯(lián)反應(yīng)實現(xiàn)吲哚不同位置的官能團化，避免了在吲哚n上引入導向基團以及區(qū)域選擇性的調(diào)控，為吲哚的官能團化提供了一種新方法。