本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯類甾體藥物的制備方法。

背景技術(shù)：

甾體藥物在防治疾病方面發(fā)揮重要作用，包括醫(yī)藥、獸藥和農(nóng)藥，國(guó)外已經(jīng)上市的甾體類藥物有400多種，我國(guó)現(xiàn)有品種僅占其三分之一，離世界先進(jìn)水平還有很大的差距，在甾體藥物研究開(kāi)發(fā)方面與世界先進(jìn)國(guó)家相比還有一定的差距，主要表現(xiàn)為甾體藥物合成步驟多，反應(yīng)復(fù)雜，基團(tuán)的遠(yuǎn)程效應(yīng)十分明顯，收率低，特別是分離純化困難。許多甾體藥物特別是技術(shù)含量高的甾體藥物的研究在我國(guó)還是空白，急需去研究開(kāi)發(fā)。

甾體藥物替勃龍是荷蘭歐加農(nóng)(organon)公司在上世紀(jì)60年代研究生產(chǎn)的藥物，最早用于治療骨質(zhì)疏松癥。因其具有弱的雌激素、孕激素樣活性。它能使更年期婦女的下丘腦垂體系統(tǒng)穩(wěn)定，能明顯抑制血漿促卵泡激素水平。對(duì)促黃體激素的抑制程度較輕，不影響泌乳素，對(duì)育齡婦女有抑制排卵作用，很快被批準(zhǔn)作為激素替代治療(hrt)藥物，用于緩解婦女絕經(jīng)后更年期癥狀。1988年organon公司首次在荷蘭上市，現(xiàn)已在80多個(gè)國(guó)家上市。我國(guó)60周歲以上婦女達(dá)7000萬(wàn)以上，進(jìn)入絕經(jīng)期的婦女超過(guò)一億人。甾體藥物替勃龍以其補(bǔ)充雌激素消除絕經(jīng)期綜合癥狀，防止丟失怛而不引起子宮癌變和乳房癌變的突出優(yōu)點(diǎn)，成為提高更年期婦女生活質(zhì)量的首選藥物。3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯是甾體藥物替勃龍的重要前體藥物，該藥物的合成是一個(gè)關(guān)鍵步驟。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對(duì)上述現(xiàn)狀，旨在提供一種工藝過(guò)程簡(jiǎn)單，條件溫和，產(chǎn)率高的3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯制備方法。

一種3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯的制備方法，其步驟為按先后順序向反應(yīng)器內(nèi)加入諾龍、一水合對(duì)甲苯磺酸、乙酸異丙酯，在磁力攪拌、110-125℃油浴鍋中加熱反應(yīng)，當(dāng)體系開(kāi)始冷凝回流時(shí)，用注射器向反應(yīng)體系中注入異丙烯基醋酸酯，用tlc檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行蒸餾，蒸出部分溶劑后，將反應(yīng)體系溫度降至75-80℃，向體系加入一定量的吡啶，再將反應(yīng)體系溫度降至65-75℃，逐滴加入一定量的異丙醇，有白色固體產(chǎn)物析出，投料完成后，將反應(yīng)體系冷卻到-15℃至-5℃，然后進(jìn)行抽濾，用0℃至5℃的異丙醇清洗產(chǎn)物，收集白色固體產(chǎn)物，干燥后即得3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯純產(chǎn)品。

進(jìn)一步地，其中諾龍、一水合對(duì)甲苯磺酸、乙酸異丙酯的質(zhì)量比是(20-40):1:(110-120)。

優(yōu)選的，蒸出溶劑的量相當(dāng)于諾龍的進(jìn)料量。

優(yōu)選的，吡啶的加入質(zhì)量是諾龍的1-5％。

優(yōu)選的，異丙醇的加入質(zhì)量是諾龍的1-3倍。

優(yōu)選的，用tlc每隔30min檢測(cè)反應(yīng)，但不限于本范圍，根據(jù)檢測(cè)精度要求，可適當(dāng)增大或縮小檢測(cè)時(shí)間間隔。

優(yōu)選的，油浴鍋的溫度為120℃。

優(yōu)選的，油浴加熱時(shí)，反應(yīng)器底端浸沒(méi)在硅油中，浸沒(méi)深度為硅油高度高于反應(yīng)器內(nèi)反應(yīng)液高度。

優(yōu)選的，諾龍的純度為98％，一水合對(duì)甲苯磺酸的純度為99％，乙酸異丙酯純度為99％，異丙烯基醋酸酯的純度為99％，吡啶的純度為99.5％，異丙醇的純度為99.7％。

優(yōu)選的，磁力攪拌器轉(zhuǎn)速為500轉(zhuǎn)/s，但不限于本范圍，根據(jù)反應(yīng)要求，可適當(dāng)調(diào)整轉(zhuǎn)速。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果：

本發(fā)明反應(yīng)操作工藝簡(jiǎn)單、條件溫和、產(chǎn)率較高及對(duì)環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。合成的3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯類甾體藥物在醫(yī)藥、獸藥和農(nóng)藥領(lǐng)域都有重要的應(yīng)用價(jià)值。該甾體藥物也是替勃龍的重要前體藥物。

附圖說(shuō)明

圖1本發(fā)明產(chǎn)品的核磁共振氫譜；

圖2本發(fā)明產(chǎn)品的核磁共振碳譜；

圖3本發(fā)明產(chǎn)品的紅外光譜；

其中，核磁共振氫譜儀器型號(hào)：brukerdpx-400，¹hnmr(400mhz,cdcl3)；核磁共振碳譜儀器型號(hào)：brukerdpx-400，¹³cnmr(100mhz,cdcl3)；紅外光譜

儀器型號(hào)：nicoletis50ft-ir。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的反應(yīng)通式為

本發(fā)明在250ml雙頸燒瓶中按先后順序加入4.8g諾龍、168mg的一水合對(duì)甲苯磺酸、6.2ml的乙酸異丙酯和15號(hào)磁子，將球形冷凝管由下至上通冷凝水后將反應(yīng)器置于120℃油浴鍋中加熱反應(yīng)。當(dāng)體系開(kāi)始冷凝回流時(shí)，用注射器向反應(yīng)體系中緩慢注入6.4ml異丙烯基醋酸酯，用tlc每隔30min檢測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，改冷凝回流裝置為蒸餾裝置，蒸出2體積的溶劑(相當(dāng)于諾龍的進(jìn)料量)。蒸餾結(jié)束后，將反應(yīng)體系溫度降至75-80℃，在溫度區(qū)間范圍內(nèi)向體系加入16.4ml的吡啶。再將反應(yīng)體系溫度降至75℃，隨后逐滴加入9.6ml的異丙醇，會(huì)有白色固體產(chǎn)物析出。投料完成后，將反應(yīng)體系冷卻到-5℃，隨后用500ml的布氏漏斗抽濾，用冷的異丙醇清洗產(chǎn)物(50ml*2次)。收集白色固體產(chǎn)物，干燥后即得3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯純產(chǎn)品，產(chǎn)率為90％。

以下是本發(fā)明產(chǎn)品的表征結(jié)果，其與文獻(xiàn)記載一致，確定為3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯純品。

圖1為產(chǎn)品核磁共振氫譜¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ0.82(s,3h),0.90–0.99(m,1h),1.07–1.16(m,1h),1.18–1.28(m,3h),1.31–1.38(m,1h),1.43–1.56(m,2h),1.60–1.73(m,2h),1.76–1.78(m,1h),1.86–1.92(m,2h),2.04(s,3h),2.07–2.11(m,1h),2.13(s,3h),2.15–2.22(m,3h),2.43–2.49(m,1h),4.62(t,j＝8.44hz,1h),5.47(s,1h),5.76–5.77(m,1h)。

圖2為核磁共振碳譜¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ11.9,21.1,21.2,23.3,26.2,27.2,27.5,28.0,30.9,36.6,36.6,40.6,42.6,43.5,50.3,82.8,117.6,123.7,134.6,148.7,169.2,171.2。

圖3為紅外光譜ir(cm^-1):1737,1656,1248,1202,1126。

技術(shù)特征：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及明涉及3,5?雌甾二烯?3,17β?二醋酸酯類甾體藥物的合成，本發(fā)明的合成路線是以諾龍為底物一鍋煮法進(jìn)行羰基和羥基乙?；Ｗo(hù)，合成3,5?雌甾二烯?3,17β?二醋酸酯，此藥物是替勃龍的重要前體藥物，收率為90％。本發(fā)明提供了一條簡(jiǎn)便易操作、高產(chǎn)率合成3,5?雌甾二烯?3,17β?二醋酸酯類甾體藥物的方法。

技術(shù)研發(fā)人員：李棟;張謙;潘高峰;盧方欣;系祖斌;賀一君
受保護(hù)的技術(shù)使用者：湖北共同生物科技有限公司;湖北工業(yè)大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：2017.07.12
技術(shù)公布日：2017.09.26