本發(fā)明涉及一種氟可拉定的合成方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

氟可拉定是在阿可拉定的基礎(chǔ)上經(jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化得來的全新有效單體，其結(jié)構(gòu)式如下式(a)所示：

在2010年的《生物有機(jī)和藥物化學(xué)雜志(bioorganic&medicinalchemistryletters20(2010))》5709-5712頁(yè)中公開了名稱為《7-o-芳基甲基高良姜精作為新的抗丙肝抑制劑支持物(7-o-arylmethylgalanginasanovelscaffoldforanti-hcvagents)》的文章。該文章中給出了氟可拉定的前體化合物的制備反應(yīng)路線，通過以下路線得到了化合物2-(4-三氟甲基苯基)-3,5,7-三羥基-4h-苯并吡喃-4-酮。以下結(jié)構(gòu)式中r¹為三氟甲基(-cf3)，該反應(yīng)路線如下：

步驟1的反應(yīng)條件為吡啶溶劑，室溫；步驟2反應(yīng)分為兩個(gè)部分，第一部分為成環(huán)反應(yīng)，第二部分為氫化反應(yīng)，其中成環(huán)反應(yīng)的試劑為k2co3和四丁基溴化銨(bu4nbr)，氫化反應(yīng)的試劑為碳鈀催化劑(pd/c)，反應(yīng)溶劑為體積比1：1的二氯甲烷和甲醇(ch2c12/meoh)。

在申請(qǐng)?zhí)枮閣o2013104263名稱為“多羥基苯并吡喃酮類化合物的合成及其抗腫瘤作用”的專利申請(qǐng)文件的實(shí)施例1步驟4公開了氟可拉定的制備方法。該方法以2-(4-三氟甲基苯基)-3,5,7-三羥基-4h-苯并吡喃-4-酮為原料，將該化合物與碳酸銫溶于水中，在冰水浴條件下滴加異戊烯基溴。加完后，反應(yīng)體系在室溫下反應(yīng)過夜，用鹽酸調(diào)節(jié)ph值，然后用乙酸乙酯萃取2次。合并有機(jī)相，飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。過濾濃縮后，粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，以乙酸乙酯/石油醚(1:25)為洗脫液，得到目標(biāo)化合物氟可拉定。

然而，本申請(qǐng)發(fā)明人在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，通過現(xiàn)有技術(shù)得到的氟可拉定產(chǎn)率低，副產(chǎn)物分離困難。此外，硅膠柱層析的操作在大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)中導(dǎo)致效率低和成本過高。

因此，需要在原有文獻(xiàn)專利的基礎(chǔ)上，做進(jìn)一步的探索研究，以期得到適合大規(guī)模工業(yè)化的合成工藝來進(jìn)行氟可拉定的生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供了一種氟可拉定的合成方法。該方法以3,5,7-三羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮為起始原料，經(jīng)過四步反應(yīng)來制備氟可拉定。

本發(fā)明提供了一種氟可拉定的方法，該方法包括以下步驟：

a.以式i化合物為原料，進(jìn)行3、7位酚羥基保護(hù)，得到式ii化合物；

b.將式ii化合物與式iii化合物反應(yīng)，得到式iv化合物；

c.將式iv化合物進(jìn)行重排反應(yīng)，得到式v化合物

d.將式v化合物去保護(hù)，得到式a化合物，其中，步驟c重排反應(yīng)的催化劑為含硅的催化劑。

優(yōu)選地，所述的式ii化合物、式iv化合物和式v化合物的3位和7位酚羥基的保護(hù)基pg選自甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、乙氧乙基、四氫吡喃基、芐氧基甲基、芐基、對(duì)甲氧芐基和三苯甲基中的一種或幾種。

優(yōu)選地，所述的式i化合物通過與選自溴甲基甲醚、氯甲基甲醚、2-甲氧基乙氧基氯甲烷、2-溴乙基乙醚、2-氯乙基乙醚、二氫吡喃、芐基溴甲基醚、芐基氯甲基醚、芐溴、對(duì)甲氧基芐溴、對(duì)甲氧基芐基氯和三苯甲基氯中的一種反應(yīng)，得到式ii化合物。

優(yōu)選地，式iii化合物中的取代基x選自溴、氯、羥基、對(duì)甲苯磺酸酯基和甲磺酸酯基中的一種或幾種。

最優(yōu)選地，所述的式iii化合物選自異戊烯基溴、異戊烯基氯、異戊烯醇、對(duì)甲苯磺酸異戊烯醇酯和甲磺酸異戊烯醇酯中的一種或幾種。

優(yōu)選地，在所述的步驟a中，反應(yīng)溶劑選自醚類溶劑、鹵代烷烴和酰胺溶劑中的一種或幾種。

更優(yōu)選地，所述的醚類溶劑選自二乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、1,2-二甲氧基乙烷和1,2-二乙氧基乙烷中的一種或幾種；所述的鹵代烷烴溶劑包括二氯甲烷或氯仿；所述的酰胺溶劑包括n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基乙酰胺和n,n-二甲基甲酰胺中的一種或幾種。

優(yōu)選地，還向反應(yīng)溶劑中加入縛酸劑。

更優(yōu)選地，所述的縛酸劑選自有機(jī)胺、堿性含氮芳香化合物、氫化物或者碳酸鹽，所述的有機(jī)胺選自n,n-二異丙基乙胺或三乙胺；所述的堿性含氮芳香化合物選自吡啶或其衍生物；所述的氫化物為氫化鈉；所述的碳酸鹽為碳酸鉀，反應(yīng)溫度為0-40℃。

優(yōu)選地，在所述的步驟b中，反應(yīng)溶劑含有堿和光延反應(yīng)助劑中的一種與非質(zhì)子極性溶劑，反應(yīng)溫度為-20-70℃。

更優(yōu)選地，所述的非質(zhì)子極性溶劑選自醚類、芳香烴類、酮類、酰胺類溶劑和鹵代烷烴溶劑中的一種或多種。

再優(yōu)選地，所述的醚類溶劑選自二乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、1,2-二甲氧基乙烷和1,2-二乙氧基乙烷溶劑中的一種或幾種；所述的芳香烴類溶劑選自甲苯或二甲苯溶劑；所述的酮類溶劑選自丙酮、甲基丁酮和甲基異丁酮溶劑中的一種或幾種；所述的酰胺類溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺和n-甲基吡咯烷酮溶劑中的一種或幾種；所述的鹵代烷烴溶劑選自二氯甲烷或氯仿溶劑。

優(yōu)選地，所述的堿選自堿金屬的碳酸鹽、醇鹽、氨鹽、有機(jī)胺鹽、氫氧化物、氫化物、烷基鋰化物和含氮有機(jī)堿中的一種或幾種。

最優(yōu)選地，所述的堿金屬的碳酸鹽選自碳酸鉀或碳酸銫；堿金屬的醇鹽選自甲醇鈉或叔丁醇鉀；堿金屬的氨鹽選自氨基鈉或氨基鉀；堿金屬的有機(jī)胺鹽選自二異丙基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉或六甲基二硅基胺基鉀；堿金屬的氫氧化物為氫氧化鉀或氫氧化鈉；堿金屬的氫化物為氫化鈉；烷基鋰化物選自正丁基鋰或苯基鋰；所述的含氮有機(jī)堿為1,8-二氮雜二環(huán)-雙環(huán)(5,4,0)-7-十一烯。

優(yōu)選地，所述的光延反應(yīng)助劑包括三苯基膦和三丁基膦中的一種與偶氮二甲酸二異丙酯和偶氮二甲酸二乙酯中的一種組成的混合試劑。

優(yōu)選地，還在步驟b中加入催化劑。

更優(yōu)選地，所述的催化劑為碘化鈉或四丁基溴化銨。

優(yōu)選地，所述步驟c的反應(yīng)溶劑為非質(zhì)子極性溶劑，選自甲苯和二甲苯中的一種或幾種。

更優(yōu)選地，所述的非質(zhì)子極性溶劑為甲苯。

優(yōu)選地，所述的含硅的催化劑選自包含二氧化硅、弗羅里硅土和蒙脫石中的一種或幾種成分的催化劑。

最優(yōu)選地，所述的含硅的催化劑為弗羅里硅土。

優(yōu)選地，在所述的步驟d中，反應(yīng)溶劑選自水、羧酸、酰胺、酯類、醇類和醚類溶劑中的一種或幾種。

更優(yōu)選地，所述的反應(yīng)溶劑選自醇類和醚類中的一種或兩種。

最優(yōu)選地，所述的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃中的一種與異丙醇的混合溶劑。

優(yōu)選地，還在步驟d中加入脫保護(hù)試劑。

更優(yōu)選地，所述的脫保護(hù)試劑包括脫烷基醚保護(hù)劑。

更優(yōu)選地，所述的脫烷基醚保護(hù)劑為質(zhì)子酸或路易斯酸。

最優(yōu)選地，所述的質(zhì)子酸為硫酸或鹽酸。

優(yōu)選地，在所述的步驟a和步驟b之間還包括步驟e:純化產(chǎn)物ii。

更優(yōu)選地，向步驟a的反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯、分液，純化有機(jī)相。

優(yōu)選地，向有機(jī)相中加入結(jié)晶溶劑結(jié)晶純化，所述的結(jié)晶溶劑為異丙醇。

更優(yōu)選地，還向步驟a中的反應(yīng)液中加入弱酸溶液中和未反應(yīng)的縛酸劑。

最優(yōu)選地，所述的弱酸溶液為氯化銨溶液。

優(yōu)選地，在所述的步驟b和步驟c之間還包括步驟f:純化反應(yīng)產(chǎn)物iv。

更優(yōu)選地，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和水，分液。

更優(yōu)選地，通過向有機(jī)相中加入c6-c9直鏈有機(jī)烷烴結(jié)晶，過濾，收集濾餅。

再優(yōu)選地，還用氯化銨溶液中和反應(yīng)液中的堿。

最優(yōu)選地，所述的c6-c9直鏈有機(jī)烷烴為正己烷或正庚烷。

優(yōu)選地，在所述的步驟c和步驟d之間還包括步驟g：將步驟c的反應(yīng)液過濾，除去反應(yīng)液中的含硅催化劑，用甲烷氯化物洗滌濾餅，合并濾液，提純。

更優(yōu)選地，向有機(jī)相中加入結(jié)晶溶劑，進(jìn)行結(jié)晶。

最優(yōu)選地，還向有機(jī)相中加入乙腈或乙醇，濃縮去除甲烷氯化物，再向其中加入乙腈或乙醇作為結(jié)晶溶劑，降溫到-5℃至5℃，結(jié)晶，過濾得到式v化合物。

優(yōu)選地，在所述的步驟d之后還包括步驟h：將步驟d的反應(yīng)液加入水，過濾，收集濾餅，乙醇溶解濾餅，純化，得到式a化合物。

優(yōu)選地，在所述的步驟d之后還包括步驟i:向步驟d的反應(yīng)液中加入含有乙酸乙酯的有機(jī)溶劑和水溶液分液，濃縮，冷卻濃縮液，得到式a化合物。

更優(yōu)選地，在所述的步驟d和步驟i之間還包括步驟j:向反應(yīng)液中加入碳酸鹽或碳酸氫鹽水溶液中和未反應(yīng)的脫保護(hù)試劑。

最優(yōu)選地，在所述的步驟i中，含有乙酸乙酯的有機(jī)溶劑包括乙酸乙酯和選自四氫呋喃、乙醇、乙腈、1,4-二氧六烷、二甲酰胺以及丙酮溶劑中任意一種。

本發(fā)明的有益效果在于，本發(fā)明提供了一種新的氟可拉定的合成方法，該合成方法使用廉價(jià)易得含硅的催化劑，例如選自二氧化硅、弗羅里硅土和蒙脫石中的一種或幾種，反應(yīng)溫度為60-120℃，與現(xiàn)有技術(shù)相比，反應(yīng)更易操作，后處理操作更為簡(jiǎn)單，本發(fā)明中重排反應(yīng)的收率可以達(dá)到約50％。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，利用本專利發(fā)明的化學(xué)合成工藝獲得的氟可拉定，成本較低，操作簡(jiǎn)單、可靠，產(chǎn)品易于純化，最終得到的氟可拉定產(chǎn)品相對(duì)于原料3,5,7-三羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮，收率達(dá)到30％以上，純度可以達(dá)到98％以上。

具體實(shí)施方式

除非另外說明，本文中的3,5,7-三羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮，即式i化合物，是指具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物：

除非另外說明，本文中的“mom”表示甲氧基甲基。

除非另外說明，本文中的“醚類溶劑”表示結(jié)構(gòu)為醚類的溶劑，醚是由一個(gè)氧原子連接兩個(gè)烷基或芳基所形成，醚的通式為：r-o-r’，其中r和r’表示相互之間相同或不同的烷基或芳基。

除非另外說明，本文中的“酰胺類溶劑”表示結(jié)構(gòu)為酰胺類化合物的溶劑，酰胺類化合物都含有酰胺鍵，化學(xué)結(jié)構(gòu)為其中r¹，r²和r³可以是氫、烴基、芳基或環(huán)狀烷基。

除非另外說明，本文中的“非質(zhì)子極性溶劑”表示分子中無質(zhì)子，但有較弱的接受質(zhì)子傾向和程度不同的形成氫鍵能力的溶劑。

除非另外說明，本文中的“含硅的催化劑”中包含二氧化硅、弗羅里硅土和蒙脫石中的一種或幾種成分的催化劑，例如主要成分為二氧化硅的催化劑硅膠或者氧化鎂-硅膠也在本發(fā)明催化劑的保護(hù)范圍內(nèi)。

除非另外說明，本文中的“醇類溶劑”表示結(jié)構(gòu)為醇類的溶劑，是脂肪烴、脂環(huán)烴或芳香烴側(cè)鏈中的氫原子被羥基取代而成的化合物。

除非另外說明，本文中的術(shù)語“光延反應(yīng)”也稱為mitsunobu反應(yīng)。在本發(fā)明中，異戊烯醇的醇羥基作為光延反應(yīng)助劑：如三苯基膦和三丁基膦中的一種與偶氮二甲酸二異丙酯和偶氮二甲酸二乙酯中的一種組成的混合試劑的作用下，與式(ii)化合物5位的酚羥基發(fā)生親核取代，從而完成步驟b的反應(yīng)，本發(fā)明中的光延反應(yīng)溫度為-20-30℃。

除非另外說明，本文中的“pg”表示保護(hù)基團(tuán)(protectinggroup)。

除非另外說明，本文中的“縛酸劑”表示在化學(xué)反應(yīng)中，與反應(yīng)體系中的酸進(jìn)行反應(yīng)的試劑，通過縛酸劑與酸進(jìn)行反應(yīng)，從而促進(jìn)整個(gè)化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行。在整個(gè)反應(yīng)過程中，縛酸劑得到消耗，本發(fā)明中的縛酸劑是具有堿性的試劑。

除非另外說明，本文中的“弗羅里硅土”購(gòu)自艾克有機(jī)公司arcosorganics公司。

除非另外說明，本文中的試劑“四丁基溴化銨”購(gòu)自上海書亞醫(yī)藥科技有限公司，商品號(hào)b40912。

除非另外說明，本文中的試劑“1-溴-3-甲基-2-丁烯”購(gòu)自上海嘉辰化工有限公司。

實(shí)施例1

原料3,5,7-三羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮按照背景技術(shù)中提供的方法制備而成。

1)式iia化合物(pg＝mom)的制備

用溴甲基甲醚進(jìn)行3,7-酚羥基的甲氧基甲基保護(hù)

反應(yīng)

首先在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)器中加入3,5,7-三羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮(式i化合物，500g)和四氫呋喃(3.5l)，在0℃攪拌下加入縛酸劑n,n-二異丙基乙胺(480g)。控制溫度低于10℃，滴加溴甲基甲醚(mombr，380g)。滴加完畢后，升溫至室溫20℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)直到反應(yīng)完全。

后處理

反應(yīng)液不做進(jìn)一步處理，直接用作下一步反應(yīng)。

2)式iva化合物(pg＝mom)的制備

反應(yīng)

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向上一步反應(yīng)得來的溶液中加入氫氧化鉀(116g)，然后滴加異戊烯基溴(dmabr，308g)并控制溫度在30℃。滴加完畢，加熱至40-50℃，攪拌10小時(shí)至反應(yīng)結(jié)束。

后處理

濃縮反應(yīng)液，然后加入乙酸乙酯(3.5l)、氯化銨溶液(3.0l)，分液。有機(jī)相依次用氯化銨水溶液(3.0l)、氯化鈉水溶液(2.5l)洗滌。濃縮有機(jī)相，在60-70℃下加入正庚烷(5.0l)，然后冷卻至0-10℃，結(jié)晶過濾。真空干燥得到式iva化合物572g，相對(duì)于式iia化合物的摩爾量，式iva化合物的收率為78％。

此外，本申請(qǐng)發(fā)明人研究了使用不同的堿替換氫氧化鈉，以及不同的溶劑替換四氫呋喃來進(jìn)行iia(pg＝mom)與異戊烯基溴的反應(yīng)。不同的堿包括但不限于碳酸鉀、二異丙基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、叔丁醇鉀、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(dbu)、氫氧化鉀、二異丙基乙胺，溶劑包括但不限于四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮。

3)式va化合物的制備

催化重排方法

反應(yīng)

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入式iva化合物(2g，0.11mol)，甲苯(20ml)，弗羅里硅土(100～200目，50％質(zhì)量比)。反應(yīng)液加熱到85～95℃，反應(yīng)5-7小時(shí)。

后處理

反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，濾餅用二氯甲烷(10ml)洗滌。合并濾液，濃縮，柱層析純化得到1g式va化合物，相對(duì)于式iva化合物的摩爾量，式va化合物收率為50％。

此外，本申請(qǐng)發(fā)明人研究了當(dāng)不同的催化劑條件下，iva(pg＝mom甲氧甲基)進(jìn)行克萊森重排的反應(yīng)情況，列舉于下表：

4)氟可拉定的制備

反應(yīng)

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)器中依次加入式va化合物(50g)，四氫呋喃(250ml)和硫酸的異丙醇溶液(0.4m，250ml)。將反應(yīng)液加熱到50℃，反應(yīng)12小時(shí)。

后處理

將反應(yīng)液冷卻至30℃，緩慢加入8％碳酸氫鉀水溶液(250ml)濃縮至250ml左右，然后依次加入乙酸乙酯(500ml)和四氫呋喃(100ml)，分液。用15％的氯化鈉水溶液(250ml)洗滌有機(jī)相。

有機(jī)相濃縮至150ml左右，加入乙酸乙酯(300ml)和四氫呋喃(60ml)，濃縮至150ml左右，再加入乙酸乙酯(300ml)和四氫呋喃(60ml)，濃縮至150ml左右。在65-75℃加入乙腈(550ml)，然后冷卻至-5至5℃。過濾得到式a化合物25.5g，以式va化合物的摩爾量計(jì)，收率62％。

實(shí)施例2

3,7-酚羥基的甲氧基乙氧基甲基保護(hù)

1)式iia化合物(pg＝甲氧基乙氧基甲基)的制備

反應(yīng)

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)器中加入3,5,7-三羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮(式i化合物，2g)，n,n-二甲基甲酰胺(dmf)(12ml)和2-甲氧基乙氧基氯甲烷(1.7g)(memcl)，在0℃下加入縛酸劑三乙胺(tea)(1.8g)。室溫下反應(yīng)進(jìn)行2小時(shí)。

后處理

向反應(yīng)液中加入水(20ml)，然后用乙酸乙酯(25ml)萃取兩次，合并有機(jī)相并濃縮，經(jīng)過硅膠柱層析進(jìn)行純化，得到1.37g黃色粉末產(chǎn)品，收率為45％。

實(shí)施例3

式iva化合物(pg＝mom)的制備

應(yīng)用光延反應(yīng)合成iva化合物

反應(yīng)

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入式iia化合物(20g)、四氫呋喃(80ml)、三苯基膦(25g)和異丁烯醇(5.4g)。冷卻至-4℃，緩慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(16.3g)的四氫呋喃(5ml,1ml/g)溶液，滴加完畢后，0℃下反應(yīng)進(jìn)行2小時(shí)。

后處理

將反應(yīng)液濃縮，然后通過硅膠柱層析進(jìn)行純化(洗脫劑配比為石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到式iva化合物，與式iia化合物摩爾比，收率為65％。

接下來步驟同實(shí)施例1。