本發(fā)明涉及一種新型flt3激酶抑制劑化合物、包括該化合物的藥物組合物、以及使用這些化合物和組合物來(lái)降低或抑制細(xì)胞或受試者的flt3激酶和/或突變型flt3激酶活性以及在受試者中預(yù)防或治療細(xì)胞增殖性病癥和/或flt3相關(guān)病癥的用途和方法。

背景技術(shù)：

蛋白激酶是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的酶組分，其催化atp的末端磷酸酯轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)的酪氨酸、絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的羥基。在哺乳動(dòng)物中正常或突變的蛋白激酶的超量表達(dá)或不當(dāng)表達(dá)已經(jīng)成為廣泛研究的主題，并且已經(jīng)證明在許多疾病的發(fā)展中起到重要作用，所述疾病包括糖尿病、血管生成、銀屑病、再狹窄、眼病、精神分裂癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病和癌癥。因此，蛋白激酶的抑制劑在治療人類和動(dòng)物疾病中有特殊的應(yīng)用。

近年來(lái)，蛋白激酶抑制劑一直都是抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域，有許多小分子激酶抑制劑如伊馬替尼、索拉非尼和舒尼替尼已經(jīng)上市，此外還有大量的小分子激酶抑制劑處于臨床研究階段。fms樣酪氨酸激酶3(fms-liketyrosinekinase，flt3)，又名胎肝激酶-2(fetalliverkinase-2，flk2)和干細(xì)胞激酶-1(stemcellkinase-1，stk1)，是一種第三類受體酪氨酸激酶。flt3基因，位于染色體13q12，是1991年發(fā)現(xiàn)的早期造血生長(zhǎng)因子受體基因，其編碼的flt3受體屬于酪氨酸激酶受體家族成員。當(dāng)flt3受體的細(xì)胞膜外結(jié)構(gòu)域與其內(nèi)源性配體結(jié)合后，flt3形成同源或異源二聚體復(fù)合物，致使其酪氨酸激酶活性被激活，活化環(huán)開(kāi)啟，促使底物蛋白連接到atp結(jié)合位點(diǎn)上，進(jìn)一步催化底物蛋白的磷酸化，從而介導(dǎo)一系列下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞的增殖和分化。flt3受體廣泛分布于骨髓造血干/祖細(xì)胞、胸腺、淋巴、胎盤、大腦、生殖腺等多種組織中。但flt3基因突變(主要包括近膜結(jié)構(gòu)域的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)突變和酪氨酸激酶區(qū)域的點(diǎn)突變)、過(guò)度表達(dá)則會(huì)導(dǎo)致急性髓細(xì)胞性白血病等多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤疾病的發(fā)生。因此，將flt3作為靶點(diǎn)用于腫瘤治療已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)。

血液學(xué)惡性腫瘤是身體的血液形成和免疫系統(tǒng)、骨髓和淋巴組織的癌癥。盡管在正常的骨髓中，flt3表達(dá)只限于早期祖細(xì)胞，但在血液學(xué)惡性腫瘤中，flt3以高水平表達(dá)或者flt3突變引起不受控制的flt3受體和下游分子通道誘導(dǎo)可能的ras、jak、pi3k等的活化。血液學(xué)惡性腫瘤包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也稱為霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤例如，急性淋巴細(xì)胞白血病(all)、急性粒細(xì)胞白血病或急性髓性白血病(aml)、急性早幼粒細(xì)胞白血病(apl)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(cll)、慢性粒細(xì)胞白血病(cml)、慢性嗜中性細(xì)胞白血病(cnl)、急性未分化細(xì)胞白血病(aul)、運(yùn)行發(fā)育性大細(xì)胞性淋巴瘤(alcl)、成人t細(xì)胞all、伴有蘭語(yǔ)系(trilineage)脊髓發(fā)育不良的aml(aml/tmds)、混合型語(yǔ)系白血病(mll)、脊髓發(fā)育不良綜合征(mdss)、骨髓增生異常(mpd)、多發(fā)性骨髓瘤(mm)和脊髓肉瘤。

flt3在造血作用和淋巴細(xì)胞增殖中發(fā)揮關(guān)鍵作用，flt3的異常激活與多種腫瘤特別是急性髓性白血病(acutemyeloidleukemia，aml)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。flt3高表達(dá)的aml患者，即使骨髓移植后，依然有很高的復(fù)發(fā)率，使得腫瘤的預(yù)后很差。目前對(duì)flt3及突變型flt3的靶向抑制成為研究熱點(diǎn)，主要為開(kāi)發(fā)小分子酷氨酸激酶抑制劑，通過(guò)與flt3酷氨酸激酶競(jìng)爭(zhēng)atp結(jié)合位點(diǎn)麗抑制其活性。目前已經(jīng)進(jìn)入臨床的抑制flt3的激酶抑制劑有pkc412、ac220等。

迄今為止，flt3小分子抑制劑在治療aml患者方面進(jìn)行了很多探索，雖然目前有一些小分子flt3抑制劑處于臨床研究階段，但是治療效果仍然十分有限。這是因?yàn)槎喾N酪氨酸激酶受體結(jié)構(gòu)具有高度的同源性，造成抑制劑選擇性不強(qiáng)，從而在藥物耐受量的范圍內(nèi)，難以在aml患者中達(dá)到抑制flt3的有效劑量。另一方面，抗性突變的發(fā)生也是影響flt3抑制劑治療的重要因素。在對(duì)具高度異質(zhì)性aml的研究中，flt3突變是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的突變。flt3與其他激酶同源性高，現(xiàn)存的flt3抑制劑對(duì)其他激酶亦有抑制作用，因而活性高、選擇性好的flt3抑制劑對(duì)于研究flt3與疾病的關(guān)系及相關(guān)疾病的治療有著重大意義。

截止目前，僅有諾華公司開(kāi)發(fā)的flt3抑制劑pkc412上市，口服治療具有特異性遺傳突變flt3的、新診斷的急性骨髓性白血病的成年患者。目前，許多flt3抑制劑正處于臨床研究階段，還有更多的flt3抑制劑處于臨床前的藥物發(fā)現(xiàn)階段。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的flt3選擇性和抑制活性。對(duì)多種腫瘤細(xì)胞株具有強(qiáng)抑制活性，表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤活性。其包括式(i)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、異構(gòu)體、酯、酸、代謝物或前藥：

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

通式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中r¹表示氫、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基、雜環(huán)烷基、烷氨基、烷氧基烷基、烷氧基甲酰基、烷氨基甲?；⒎纪榛?、二芳基烷基、芳雜環(huán)烷基、芳基或芳雜環(huán)；

r²表示氫、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基、雜環(huán)烷基、烷氨基、烷氧基烷基、烷氧基甲?；?、烷氨基甲酰基、芳烷基、芳氧基、芳氨基、芳硫基、芳烷基氧基、芳烷基氨基、芳烷基硫基、二芳基烷基、芳雜環(huán)烷基、芳基或芳雜環(huán)；

x、y、z各自獨(dú)立地表示n原子或ch原子團(tuán)；其中ch原子團(tuán)可任選被r³取代，r³可以是氫、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或芳雜環(huán)；

a¹各自獨(dú)立地表示nh、o、s或亞烷基原子團(tuán)；其中nh原子團(tuán)或亞烷基原子團(tuán)各自獨(dú)立地可任選被r⁴取代，r⁴可以是氫、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或芳雜環(huán)；

a²各自獨(dú)立地表示鍵、亞烷基、c(o)nh、c(o)、nhc(o)、亞烷基-c(o)、c(o)-亞烷基、亞烷基-c(o)-亞烷基或nhc(o)nh；其中，亞烷基、c(o)nh、nhc(o)、亞烷基-c(o)、c(o)-亞烷基、亞烷基-c(o)-亞烷基或nhc(o)nh各自獨(dú)立地可任選被r⁵取代，r⁵可以是氫、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或芳雜環(huán)；

q¹是選自芳基或芳雜環(huán)，其中芳基或芳雜環(huán)各自獨(dú)立地可任選被一個(gè)或多個(gè)r⁶取代，r⁶可以是氫、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或芳雜環(huán)；

q²是選自芳基、芳雜環(huán)、c3-c8的脂肪族碳環(huán)、雜環(huán)烷基、-nh2或-oh，其中芳基、芳雜環(huán)、c3-c8的脂肪族碳環(huán)、雜環(huán)烷基各自獨(dú)立地可任選被一個(gè)或多個(gè)r⁷取代，r⁷可以是氫、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或芳雜環(huán)；-nh2或-oh各自獨(dú)立地可任選被一個(gè)或多個(gè)r⁸取代，r⁸可以是氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或芳雜環(huán)；

烷基為具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和或部分不飽和烴基；或?yàn)榫哂?-8個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和或部分不飽和烴基；或?yàn)檫B接具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和或部分不飽和烴基的具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和或部分不飽和烴基；

亞烷基為具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或?yàn)榫哂?-8個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或?yàn)檫B接具有1-個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基失去一個(gè)氫原子形成的基團(tuán)；

雜環(huán)烷基為飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烷取代基，其包括3至12個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子選自氮、氧或s(o)m(其中m是0至2的整數(shù))的雜原子，其余環(huán)原子為碳，各單環(huán)或雙環(huán)任選被1、2或3個(gè)取代基取代，各取代基獨(dú)立選自鹵素、鹵代烷基、羥基、烷基或烷氧基；鹵素為選自氟、氯、溴或碘的取代基；

烷氧基為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或?yàn)榫哂?-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或?yàn)檫B接具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子任選被氧取代；

烷硫基為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或?yàn)榫哂?-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或?yàn)檫B接具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子任選被硫取代；

烷氨基為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或?yàn)榫哂?-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；或?yàn)檫B接具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子任選被nh原子團(tuán)取代；

烷氧基烷基為如上定義的烷氧基與烷基連接；

芳基為選自苯基、萘基、苊基或四氫萘基的碳環(huán)，其各自任選被1、2或3個(gè)取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或芳雜環(huán)；

芳雜環(huán)為選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基的單環(huán)雜環(huán)；或選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基的雙環(huán)雜環(huán)；

芳烷基、二芳基烷基、芳雜環(huán)烷基為如上定義的芳基或芳雜環(huán)與烷基連接；

芳氧基、芳氨基、芳硫基、芳烷基氧基、芳烷基氨基、芳烷基硫基為如上定義的芳基分別與o、s、nh、烷氧基、烷氨基、烷硫基鏈接；

鹵代烷基為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，或?yàn)榫哂?-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基，或?yàn)檫B接具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代。

本發(fā)明的優(yōu)選方案在于：

其中r¹表示氫、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、雜環(huán)烷基、烷氧基烷基、烷氧基甲?；蛲榘被柞；?；

r²表示氫、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基、雜環(huán)烷基、烷氨基、烷氧基烷基、烷氧基甲?；⑼榘被柞；?、芳烷基、芳氧基、芳氨基、芳硫基、芳烷基氧基、芳烷基氨基、芳烷基硫基、二芳基烷基、芳雜環(huán)烷基、芳基或芳雜環(huán)；

x、y、z各自獨(dú)立地表示n原子或ch原子團(tuán)；其中ch原子團(tuán)可任選被r²取代，r³可以是氫、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；

a¹各自獨(dú)立地表示nh、o、s或亞烷基原子團(tuán)；其中nh原子團(tuán)或亞烷基原子團(tuán)各自獨(dú)立地可任選被r⁴取代，r⁴可以是氫、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；

a²各自獨(dú)立地表示鍵、亞烷基、c(o)nh、c(o)、nhc(o)、亞烷基-c(o)、c(o)-亞烷基、亞烷基-c(o)-亞烷基或nhc(o)nh；其中，亞烷基、c(o)nh、nhc(o)、亞烷基-c(o)、c(o)-亞烷基、亞烷基-c(o)-亞烷基或nhc(o)nh各自獨(dú)立地可任選被r⁵取代，r⁵可以是氫、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；

q¹是選自芳基或芳雜環(huán)，其中芳基或芳雜環(huán)各自獨(dú)立地可任選被一個(gè)或多個(gè)r⁶取代，r⁷可以是氫、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；

q²是選自芳基、芳雜環(huán)、c3-c8的脂肪族碳環(huán)、雜環(huán)烷基、-nh2或-oh，其中芳基、芳雜環(huán)、c3-c8的脂肪族碳環(huán)、雜環(huán)烷基各自獨(dú)立地可任選被一個(gè)或多個(gè)r⁷取代，r⁷可以是氫、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或芳雜環(huán)；-nh2或-oh各自獨(dú)立地可任選被一個(gè)或多個(gè)r⁸取代，r⁸可以是氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或芳雜環(huán)。

本發(fā)明的另一優(yōu)選方案在于：

其中r¹表示氫、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基或烷氨基；

r²表示氫、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基、雜環(huán)烷基、烷氨基、烷氧基烷基、烷氧基甲?；?、烷氨基甲?；?、芳烷基、芳氧基、芳氨基、芳硫基、芳烷基氧基、芳烷基氨基、芳烷基硫基、二芳基烷基、芳雜環(huán)烷基、芳基或芳雜環(huán)；

x、y、z各自獨(dú)立地表示n原子或ch原子團(tuán)；

a¹各自獨(dú)立地表示nh、o、s或亞烷基原子團(tuán)；

a²各自獨(dú)立地表示鍵、亞烷基、c(o)nh、c(o)、nhc(o)、亞烷基-c(o)、c(o)-亞烷基、亞烷基-c(o)-亞烷基或nhc(o)nh；

q¹是選自芳基或芳雜環(huán)，其中芳基或芳雜環(huán)各自獨(dú)立地可任選被一個(gè)或多個(gè)r⁶取代，r⁷可以是氫、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；

q²是選自芳基、芳雜環(huán)、c3-c8的脂肪族碳環(huán)、雜環(huán)烷基、-nh2或-oh，其中芳基、芳雜環(huán)、c3-c8的脂肪族碳環(huán)、雜環(huán)烷基各自獨(dú)立地可任選被一個(gè)或多個(gè)r⁷取代，r⁷可以是氫、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或芳雜環(huán)；-nh2或-oh各自獨(dú)立地可任選被一個(gè)或多個(gè)r⁸取代，r⁸可以是氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或芳雜環(huán)。

本發(fā)明的另一優(yōu)選方案在于：

其中r¹表示氫、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、氰基或鹵素；

其中r²選自下列的烷基：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基，或下列的雜環(huán)烷基：氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)戊基、氧雜環(huán)己基、四氫吡咯基、哌啶基、n-甲基哌啶-4-基、嗎啉基、n-甲基哌嗪基、3-甲基哌啶-1-基、哌嗪基，或者下列的烷氧基以及烷氨基：環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、環(huán)庚基氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)戊基乙氧基、環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基、環(huán)己基氨基、環(huán)庚基氨基，或者下列的芳基以及芳雜環(huán)：苯基、萘基、苊基、四氫萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基，或者下列的芳氧基以及芳氨基：苯氧基、萘氧基、苯胺基、萘胺基，或者下列芳烷氧基及芳烷氨基：芐氧基、芐氨基；

x、y、z各自獨(dú)立地表示n原子或ch原子團(tuán)，且x、y、z中至少有一個(gè)為ch原子團(tuán)；

a¹表示nh；

a²各自獨(dú)立地表示鍵、亞烷基或c(o)；

q¹是選自下列的芳香環(huán)或取代的芳香環(huán)：苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，取代基可以是1～2個(gè)鹵素、甲基、甲氧基或三氟甲基；

q²是選自下列的脂肪族雜環(huán)：四氫吡咯基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、硫代嗎啉基、吡喃基、四氫呋喃基、吖丙啶基、吖丁啶基，n-甲基哌啶-4-基、n-甲基哌嗪基、3-甲基哌啶-1-基、哌嗪基，或選自下列的取代氨基、取代氧基：n，n-二丙基氨基、n，n-二乙基氨基、n，n-二甲基氨基、正丁基氨基、2-甲氧基乙氧基、2-羥基乙基氨基、n，n-二(2-甲氧基乙基)氨基。

本發(fā)明的另一優(yōu)選方案在于：

其中r¹各自獨(dú)立地表示氫或甲基；

r²各自獨(dú)立地表示環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、苯基、呋喃基吡啶基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、環(huán)庚基氧基、苯氧基、環(huán)戊基氨基、環(huán)戊基甲氧基或芐氧基；

x、y、z各自獨(dú)立地表示n原子或ch原子團(tuán)，且x、y、z中至少有一個(gè)為ch原子團(tuán)；

a¹地表示nh；

a²各自獨(dú)立地表示鍵或ch2；

q¹各自獨(dú)立地表示苯基；

q²是選自下列的脂肪族雜環(huán)：四氫吡咯基、嗎啉基、n-甲基哌嗪基、哌嗪基；

根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的鹽包括通式i化合物與下列酸形成的酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘磺酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來(lái)酸或琥珀酸、富馬酸、水楊酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外還包括無(wú)機(jī)堿的酸式鹽，如：含有堿性金屬陽(yáng)離子、堿土金屬陽(yáng)離子、銨陽(yáng)離子鹽。

通式i的化合物優(yōu)選以下結(jié)構(gòu)化合物：

4-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-1)

4-((6-環(huán)戊基嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-2)

4-((6-環(huán)庚基嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-3)

4-((6-環(huán)戊基嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-4)

4-((6-環(huán)丙基嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-5)

4-((6-環(huán)戊基嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-嗎啉代苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-6)

4-((6-環(huán)戊基嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(嗎啉代甲基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-7)

4-((6-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-8)

4-((6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-9)

4-((6-環(huán)戊基嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-10)

4-((4-環(huán)戊基-6-甲基嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-11)

4-((4-環(huán)戊基-6-甲基嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-12)

4-((4-環(huán)戊基嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺.(i-13)

n-(4-嗎啉代)-4-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-14)

4-((4-環(huán)戊基嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-嗎啉代苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-15)

4-((6-環(huán)戊基嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-16)

4-((2-甲基-6-苯氧基嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-17)

4-((6-(環(huán)己基氧基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-18)

4-((6-(環(huán)庚氧基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-19)

4-((6-(2-溴苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-嗎啉代苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-20)

4-((6-(環(huán)戊基甲氧基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-21)

4-((6-(環(huán)戊基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-22)

4-((6-(環(huán)戊基氧基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-23)

4-((4-苯氧基嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-24)

4-((6-(2-溴苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-25)

4-((4-甲基-6-苯氧基嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-26)

4-((6-苯氧基嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-27)

n-(4-嗎啉代)-4-((6-苯氧基嘧啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-28)

4-((6-(環(huán)己基氧基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-嗎啉代苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-29)

4-((6-(環(huán)戊基氧基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-嗎啉代苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-30)

4-((6-(環(huán)戊基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-嗎啉代苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-31)

n-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-((6-苯氧基嘧啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-32)

n-(4-(嗎啉代甲基)苯基)-4-((6-苯氧基嘧啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-33)

4-((6-(芐基氧基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-34)本發(fā)明的部

分化合物制備方法如下：

方法一：

方法二：

方法三：

本發(fā)明化合物都可以用上述或類似上述的制備方法制備得到，根據(jù)取代基的不同和取代基位置的不同選用相應(yīng)的原料即可。

藥理測(cè)試結(jié)果表明，通式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)cdk2、cdk4、cdk6、flt3具有優(yōu)良的抑制活性，因此，通式i化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以用于治療與上述激酶有關(guān)的臨床病癥。與上述激酶有關(guān)的疾病可以是，但不限于：肺癌、黑色素瘤、肝癌、腎癌、白血病、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、胰腺癌、卵巢癌、睪丸癌、乳腺癌、膀胱癌、膽囊癌、骨髓增生異常綜合癥、淋巴瘤、食管癌、甲狀腺濾泡癌、胃腸道癌、中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤(例如星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或神經(jīng)鞘瘤)、間皮瘤、ii型或非胰島素依賴型糖尿病、自身免疫性疾病。(1)目標(biāo)化合物的激酶抑制活性測(cè)定

所合成的化合物用熒光共振能量轉(zhuǎn)移(fret)法分別測(cè)定對(duì)flt3、cdk2、4、6的抑制活性，并與陽(yáng)性對(duì)照藥比較，篩選出活性較好的化合物。上述激酶通過(guò)純化或直接購(gòu)買試劑盒獲得。以flt3的抑制活性測(cè)試為例，具體方法如下：

flt3用激酶稀釋液稀釋至合適濃度后使用。激酶反應(yīng)混合物中含flt3、peptidesubstrate、hepes(ph7.5)、brij-35、mgcl2和edta。cdk2phospho-peptidesubstrate用作100％磷酸化對(duì)照，不加atp用作0％磷酸化對(duì)照。室溫下反應(yīng)1h后，向反應(yīng)體系中加入適度稀釋的developmentreagenta。室溫下繼續(xù)反應(yīng)1h，加入stopreagent中止反應(yīng)。激發(fā)波長(zhǎng)400nm，同時(shí)檢測(cè)波長(zhǎng)為445nm(coumarin)和520nm(fluorescein)的熒光強(qiáng)度。按公式計(jì)算受試化合物抑制率。

(2)化合物對(duì)部分激酶的抑制活性(抑制率％，1×10^-6mol/l)

(3)目標(biāo)化合物的體外抗腫瘤活性測(cè)定

用mtt法測(cè)定對(duì)胃癌細(xì)胞株mgc803、白血病細(xì)胞株k562、乳腺癌細(xì)胞株mcf7、白血病細(xì)胞株mv4-11、肺癌細(xì)胞株a549、結(jié)腸癌細(xì)胞株hct116等腫瘤細(xì)胞株的抑制作用。

mtt法利用活細(xì)胞線粒體中存在與nadp相關(guān)的脫氫酶能使外源性的mtt還原成難溶性的藍(lán)紫色結(jié)晶物(formazan)，并沉積在細(xì)胞中，而死細(xì)胞無(wú)此功能。再用二甲基亞砜(dmso)或三聯(lián)液(10％sds-5％異丁醇-0.01mol/lhcl)溶解細(xì)胞中的紫色結(jié)晶物，用酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀在570nm波長(zhǎng)處測(cè)定其od值，間接反應(yīng)其活細(xì)胞量。

具體方法：將處于細(xì)胞對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的腫瘤細(xì)胞按一定的細(xì)胞量接種于96孔培養(yǎng)板內(nèi)，培養(yǎng)24h后加入所篩的樣品(懸浮細(xì)胞接板后可直接加)，細(xì)胞在37℃、5％co2條件下繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后，加入mtt繼續(xù)培養(yǎng)4小時(shí)，用dmso溶解結(jié)晶，在酶標(biāo)儀下進(jìn)行檢測(cè)。

目標(biāo)化合物10μm濃度下對(duì)上述腫瘤細(xì)胞株的體外抗腫瘤活性結(jié)果如下(抑制率％)：

藥理測(cè)試結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對(duì)flt3具有較強(qiáng)的抑制活性，對(duì)其他激酶表現(xiàn)出一定的選擇性，可用于預(yù)防或治療與flt3、cdk2、cdk4或cdk6有關(guān)的臨床疾病，這些疾病可以是：白血病、淋巴(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也稱為霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤例如，急性淋巴細(xì)胞白血病(all)、急性粒細(xì)胞白血病或急性髓性白血病(aml)、急性早幼粒細(xì)胞白血病(apl)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(cll)、慢性粒細(xì)胞白血病(cml)、慢性嗜中性細(xì)胞白血病(cnl)、急性未分化細(xì)胞白血病(aul)、運(yùn)行發(fā)育性大細(xì)胞性淋巴瘤(alcl)、成人t細(xì)胞all、伴有蘭語(yǔ)系(trilineage)脊髓發(fā)育不良的aml(aml/tmds)、混合型語(yǔ)系白血病(mll)、脊髓發(fā)育不良綜合征(mdss)、骨髓增生異常(mpd)、多發(fā)性骨髓瘤(mm)和脊髓肉瘤、肺癌、黑色素瘤、肝癌、腎癌、白血病、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、胰腺癌、卵巢癌、睪丸癌、乳腺癌、膀胱癌、膽囊癌、骨髓增生異常綜合癥、淋巴瘤、食管癌、甲狀腺濾泡癌、胃腸道癌、中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤(例如星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或神經(jīng)鞘瘤)、間皮瘤、ii型或非胰島素依賴型糖尿病、自身免疫性疾病。

具體實(shí)施方式

熔點(diǎn)用b形熔點(diǎn)管測(cè)定，介質(zhì)為甲基硅油，溫度計(jì)未校正；¹hnmr用jeolfx90q型傅立葉變換核磁共振儀、brukeracf-300型核磁共振儀(tms內(nèi)標(biāo))；ms用nicolet2000型傅立葉變換質(zhì)譜儀和mat-212型質(zhì)譜儀測(cè)定；微波反應(yīng)用cemdiscover單模微波儀。

實(shí)施例1

1-甲基-4-(4-硝基芐基)哌嗪(i-a)

在500ml單頸瓶中加入對(duì)硝基溴芐10g(46.3mmol)和二氯甲烷100ml，在冰水浴下(0-5℃)緩慢滴加n-甲基哌嗪4.7g(47.0mmol)和三乙胺7.1g(70.3mmol)的二氯甲烷20ml混合液，加畢加熱回流1h，tlc檢測(cè)原料消失(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)。將氯仿150ml和飽和碳酸氫鈉溶液100ml加入反應(yīng)液中，于室溫劇烈攪拌30min。反應(yīng)液用氯仿萃取(100ml×3)，合并有機(jī)層，分別用水和飽和氯化鈉各洗一次(100ml×1)。無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得淡黃色固體8.5g，收率78.1％，產(chǎn)品無(wú)需進(jìn)一步純化，直接投入下一步反應(yīng)。¹hnmr(300mhz，dmso)δ8.1(d，j＝8.6hz，2h，arh)，7.5(d，j＝8.6hz，2h，arh)，3.5(s，2h，-ch2-)，2.3-2.5(br，8h，-ch2-×4)，2.15(s，3h，-ch3).

實(shí)施例2

4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺(i-b)

在500ml單頸瓶中加入i-a粗品8.5g(36.2mmol)、feo(oh)/c催化劑2.0g和95％乙醇100ml，加熱回流，緩慢滴加水合肼25ml和95％乙醇20ml的混合液，tlc檢測(cè)原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶15)。趁熱抽濾，濾餅用熱的乙醇洗兩次(30ml×2)，減壓蒸除溶劑得白色固體，真空干燥得(i-b)6.7g，收率90.3％。產(chǎn)品無(wú)需進(jìn)一步純化，直接投入下一步反應(yīng)。¹hnmr(300mhz，dmso)δ8.1(d，j＝8.5hz，2h，arh)，7.5(d，j＝8.5hz，2h，arh)，4.0(s，2h，-nh2)，3.5(s，2h，-ch2-)，2.3-2.5(br，8h，-ch2-×4)，2.1(s，3h，-ch3)

實(shí)施例3

n-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基-4-硝基-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-c)

在250ml圓底燒瓶中加入i-a’粗品7.5g(36.6mmol)、4-硝基-1h-吡唑-3-甲酸6.3g(40.1mmol)、edc·hcl8.4g(44.0mmol)、hobt6.0g(44.4mmol)和無(wú)水dmf100ml，室溫?cái)嚢?4h。tlc檢測(cè)原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶10)。將反應(yīng)液到入冰水200ml中，析出大量淡黃色固體，靜置，抽慮得黃色固體，所得粗品用乙酸乙酯和甲醇混合溶劑重結(jié)晶得(i-e)11.1g，收率88.2％。ms[m+h]⁺345.3。¹hnmr(300mhz，dmso)δ14.2(s，1h，-nh-，pyrazole)，10.6(s，1h，-nhco-)，8.8(s，1h，arh)，7.6(d，j＝8.7hz，2h，arh)，7.3(d，j＝8.7hz，2h，arh)，3.4(s，2h，-ch2-)，2.3-2.4(br，8h，-ch2-×4)，2.2(s，3h，-ch3).

實(shí)施例4

n-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基-4-氨基-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-d)

在250ml單頸瓶中加入i-m6.0g(17.4mmol)、feo(oh)/c催化劑2g和95％乙醇100ml，加熱回流，緩慢滴加水合肼25ml和95％乙醇20ml的混合液，tlc檢測(cè)原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶10)。趁熱抽濾，濾餅用熱的乙醇洗兩次(30ml×2)，減壓蒸除溶劑得類白色固體，所得粗品用乙酸乙酯和甲醇混合溶劑重結(jié)晶得(i-m’)3.5g，產(chǎn)率64％，ms[m+h]⁺315.8。¹hnmr(300mhz，dmso)δ12.7(s，1h，pyrazole)，9.7(s，1h，-nhco-)，7.7(d，j＝8.6hz，2h，arh)，7.1-7.2(m，3h，arh)，4.7(s，2h，-nh2)，3.3(s，2h，-ch2-)，2.3-2.5(m，8h，-ch2-×4)，2.1(s，3h，-ch3).

實(shí)施例5

4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(i-e)

在500ml單頸瓶中加入對(duì)氟硝基苯10g(70.9mmol)和碳酸鉀14.6g(106.4mmol)，用100mldmso溶解，在冰水浴下(0-5℃)緩慢滴加n-boc-哌嗪10.6g(106.4mmol)的dmso溶液，加畢加熱回流6h，tlc檢測(cè)原料消失(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)。加入1000ml水，析出黃色固體，過(guò)濾，減壓干燥得淡黃色固體15.2g，收率70.1％，產(chǎn)品無(wú)需進(jìn)一步純化，直接投入下一步反應(yīng)。¹hnmr(300mhz，dmso)δ8.14(d，j＝8.7hz，2h，arh)，7.85(d，j＝8.7hz，2h，arh)，3.45(s，4h，-ch2-×2)，3.39(s，4h，-ch2-×2)，1.35(s，9h，-ch3×3)。

實(shí)施例6

4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(i-f)

在500ml單頸瓶中加入i-e粗品10g(32.6mmol)、feo(oh)/c催化劑1.0g和95％乙醇100ml，加熱回流，緩慢滴加水合肼10ml和95％乙醇20ml的混合液，tlc檢測(cè)原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶15)。趁熱抽濾，濾餅用熱的乙醇洗兩次(30ml×2)，減壓蒸除溶劑得白色固體，真空干燥得(i-f)7.86g，收率87.1％。產(chǎn)品無(wú)需進(jìn)一步純化，直接投入下一步反應(yīng)。¹hnmr(300mhz，dmso)δ6.94(d，j＝8.7hz，2h，arh)，6.22(s，2h，-nh2)，6.15(d，2h，j＝8.7hz，arh)，3.45(t，4h，-ch2-×2)，3.39(t，4h，-ch2-×2)，1.35(s，9h，-ch3×3)，

實(shí)施例7

4-(4-(4-硝基-1h-吡唑-3-甲酰胺基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(i-g)

在250ml圓底燒瓶中加入i-f粗品5g(18.1mmol)、4-硝基-1h-吡唑-3-甲酸3.1g(19.9mmol)、edc·hcl4.1g(21.7mmol)、hobt2.9g(21.7mmol)和無(wú)水dmf50ml，室溫?cái)嚢?4h。tlc檢測(cè)原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶10)。將反應(yīng)液到入冰水200ml中，析出大量淡黃色固體，靜置，抽慮得黃色固體，所得粗品用乙酸乙酯和甲醇混合溶劑重結(jié)晶得(i-g)4.7g，收率62.4％。ms[m+h]⁺417.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ11.46(s，1h，-nh-，pyrazole)，9.53(s，1h，-nhco-)，7.88(s，1h，arh)，7.84(d，j＝8.7hz，2h，arh)，7.45(d，j＝8.7hz，2h，arh)，3.45(t，4h，-ch2-×2)，3.39(t，4h，-ch2-×2)，1.45(s，9h，-ch3×3)。

實(shí)施例8

4-(4-(4-氨基-1h-吡唑-3-甲酰胺基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(i-h)

在250ml單頸瓶中加入i-g5.0g(12.0mmol)、feo(oh)/c催化劑0.5g和95％乙醇60ml，加熱回流，緩慢滴加水合肼5ml，tlc檢測(cè)原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶10)。趁熱抽濾，濾餅用熱的乙醇洗兩次(30ml×2)，減壓蒸除溶劑得類白色固體，所得粗品用乙酸乙酯和甲醇混合溶劑重結(jié)晶得(i-h)3.9g，產(chǎn)率85.3％，ms[m+h]⁺386.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ11.56(s，1h，-nh-，pyrazole)，9.53(s，1h，-nhco-)，7.88(s，1h，arh)，7.84(d，2h，j＝8.7hz，arh)，7.44(s，2h，-nh2)，6.45(d，j＝8.7hz，2h，arh)，3.55(t，4h，-ch2-×2)，3.49(t，4h，-ch2-×2)，1.45(s，9h，-ch3×3)。

實(shí)施例9

4-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-1)

在50ml單頸瓶中加入i-h150mg(0.39mmol)、4-氯-6-苯基嘧啶88.9mg(0.47mmol)和50％乙酸水溶液5ml，加熱回流，tlc檢測(cè)原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶10)，反應(yīng)液冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)ph到8-9，析出固體，抽濾，濾液用乙酸乙酯萃取3次(50ml×3)，合并萃取液，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾后減壓蒸除溶劑，與濾餅合并，粗品經(jīng)柱層析(甲醇∶氯仿＝1∶15)，得(i-1)107mg，收率63％，[m+h]⁺441.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.44(s，1h，pyrazole)，10.08(s，1h，-nh-)，9.51(s，1h，-nhco-)，8.78(s，1h，arh)，8.53(s，1h，arh)，8.16(d，j＝3.7hz，2h，arh)，7.71(m，3h，arh)，7.52(d，j＝3.5hz，3h，arh)，6.91(d，j＝8.7hz，2h，arh)，3.45(s，1h，-nh-)，3.01(s，4h，-ch2-×2)，2.83(s，4h，-ch2-×2).

實(shí)施例10

4-((6-環(huán)戊基嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-2)

在50ml單頸瓶中加入i-d150mg(0.48mmol)、4-氯-6-環(huán)戊基嘧啶104mg(0.58mmol)和50％乙酸水溶液5ml，加熱回流，tlc檢測(cè)原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶10)，反應(yīng)液冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)ph到8-9，析出固體，抽濾，濾液用乙酸乙酯萃取3次(50ml×3)，合并萃取液，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾后減壓蒸除溶劑，與濾餅合并，粗品經(jīng)柱層析(甲醇∶氯仿＝1∶15)，得(i-2)157mg，淡黃色固體，收率71％，ms[m+h]⁺460.3.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.40(s，1h，pyrazole)，10.19(s，1h，-nh-)，9.20(s，1h，-nhco-)，8.60(s，1h，arh)，8.45(s，1h，arh)，7.79(d，j＝8.4hz，2h，arh)，7.25(d，j＝8.4hz，2h，arh)，6.96(s，1h，arh)，3.45(s，2h，-ch2-)，3.00(m，1h，-ch-)，2.48(dd，j＝13.1，11.4hz，8h，-ch2-×4)，2.28(s，3h，-ch3)，1.95(dd，j＝16.6，8.4hz，2h，-ch2-)，1.69(m，6h，-ch2-×3).

實(shí)施例11

4-((6-環(huán)庚基嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-3)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-3)，收率43％，ms[m+h]⁺461.3.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.46(s，1h，pyrazole)，10.09(s，1h，-nh-)，9.25(s，1h，-nhco-)，8.59(s，1h，arh)，8.43(s，1h，arh)，7.73(d，j＝8.8hz，2h，arh)，6.96(m，3h，arh)，3.35(s，4h，-ch2-×2)，3.20(s，4h，-ch2-×2)，3.15(s，1h，-nh-)，2.67(s，1h，-ch-)，1.68(m，14h，-ch2-×7).

實(shí)施例12

4-((6-環(huán)戊基嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-4)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-4)，收率44％，ms[m+h]⁺432.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.42(s，1h，pyrazole)，10.09(s，1h，-nh-)，9.27(s，1h，-nhco-)，9.07(s，1h，arh)，8.61(s，1h，arh)，8.44(s，1h，arh)，7.73(d，j＝8.8hz，2h，arh)，6.97(m，3h，arh)，3.33(s，4h，-ch2-×2)，3.23(s，4h，-ch2-×2)，3.02(m，-nh-)，2.9-3.0(m，1h，-ch-)，1.90(m，2h，-ch2-)，1.73(s，6h，-ch2-×3).

實(shí)施例13

4-((6-環(huán)丙基嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-5)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-5)，收率38％，ms[m+h]⁺405.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.4(s，1h，pyrazole)，9.96(s，1h，-nh-)，9.21(s，1h，-nhco-)，8.45(d，j＝26.5hz，2h，arh)，7.66(d，j＝8.9hz，2h，arh)，6.91(m，3h，arh)，3.17(s，1h，-nh-)，3.02(m，4h，-ch2-×2)，2.85(d，j＝4.8hz，4h，-ch2-×2)，1.92(m，1h，-ch-)，0.95(d，j＝7.4hz，4h，-ch2-×2).

實(shí)施例14

4-((6-環(huán)戊基嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-嗎啉代苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-6)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-6)，收率54％，ms[m+h]⁺434.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.33(s，1h，pyrazole)，10.01(s，1h，-nh-)，9.26(s，1h，-nhco-)，8.60(s，1h，arh)，8.44(s，1h，arh)，7.69(d，j＝8.9hz，2h，arh)，6.93(m，3h，arh)，3.74(m，4h，-ch2-×2)，3.07(m，4h，-ch2-×2)，2.9-3.00(m，1h，-ch-)，1.93(s，2h，-ch2-)，1.69(m，6h，-ch2-×3).

實(shí)施例15

4-((6-環(huán)戊基嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(嗎啉代甲基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-7)

以類似于制備i-2的方法，得淡黃色固體(i-7)，收率56％，ms[m+h]⁺448.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.38(s，1h，pyrazole)，10.19(s，1h，-nh-)，9.21(s，1h，-nhco-)，8.60(s，1h，arh)，8.46(s，1h，arh)，7.79(d，j＝8.4hz，2h，arh)，7.26(d，j＝8.4hz，2h，arh)，6.97(s，1h，arh)，3.57(m，4h，-ch2-×2)，3.42(s，2h，-ch2-)，2.96(dd，j＝22.1，14.2hz，1h，-ch-)，2.34(s，4h，-ch2-×2)，1.95(dd，j＝16.6，8.5hz，2h，-ch2-)，1.70(dt，j＝20.4，7.8hz，6h，-ch2-×3).

實(shí)施例16

4-((6-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-8)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-8)，收率52％，ms[m+h]⁺431.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ10.05(s，1h)，9.45(s，1h)，8.67(s，1h)，8.48(s，1h)，8.39(s，1h)，7.81(s，1h)，7.68(d，j＝9.0hz，2h)，7.40(s，1h)，7.08(s，1h)，6.91(d，j＝9.1hz，2h)，3.15(m，1h，-nh-)，3.02(d，j＝5.1hz，4h)，2.86(s，4h).

實(shí)施例17

4-((6-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-9)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-9)，收率46％，ms[m+h]⁺431.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.4(s，1h，pyrazole)，10.09(s，1h)，9.38(s，1h)，8.66(s，1h)，8.48(s，1h)，8.13(s，1h)，7.94(s，1h)，7.69(d，j＝9.0hz，2h)，7.37(s，1h)，7.05(s，1h)，6.88(d，j＝9.1hz，2h)，3.07(m，1h，-nh-)，3.00(d，j＝5.1hz，4h)，2.76(s，4h).

實(shí)施例18

4-((6-環(huán)戊基嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-10)

以類似于制備i-2的方法，得淡黃色固體(i-10)，收率61％，ms[m+h]⁺432.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.45(s，1h，pyrazole)，10.14(s，1h，-nh-)，9.07(s，1h，-nhco-)，8.67(s，1h，arh)，8.55(s，1h，arh)，7.69(d，j＝8.4hz，2h，arh)，7.15(d，j＝8.4hz，2h，arh)，6.91(s，1h，arh)，3.42(s，2h，-ch2-)，3.15(m，1h，-ch-)，2.85(s，4h，-ch2-×2)，2.15(s，4h，-ch2-×2)，1.82-1.86(m，2h，-ch2-)，1.69(m，6h，-ch2-×3).

實(shí)施例19

4-((4-環(huán)戊基-6-甲基嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-11)

以類似于制備i-2的方法，得淡黃色固體(i-11)，收率67％，ms[m+h]⁺447.3.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.44(s，1h，pyrazole)，10.14(s，1h，-nh-)，9.31(s，1h，-nhco-)，9.12(s，1h，arh)，8.14(s，1h，arh)，7.69(d，j＝8.8hz，2h，arh)，6.95-7.04(m，3h，arh)，3.31(s，4h，-ch2-×2)，3.21(s，4h，-ch2-×2)，3.02(m，-nh-)，2.9-3.0(m，1h，-ch-)，2.65(s，3h，-ch3)，1.94(m，2h，-ch2-)，1.81(s，6h，-ch2-×3).

實(shí)施例20

4-((4-環(huán)戊基-6-甲基嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-12)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-12)，收率45％，ms[m+h]⁺419.5.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.19(s，1h，pyrazole)，10.21(s，1h，-nh-)，9.45(s，1h，-nhco-)，8.37(d，j＝8.9hz，2h，arh)，7.62(d，j＝8.9hz，2h，arh)，6.92(m，3h，arh)，3.17(s，1h，-nh-)，3.12(m，4h，-ch2-×2)，2.94(m，4h，-ch2-×2)，2.82(m，1h，-ch-)，2.73(s，3h，-ch3)，0.88(d，j＝7.4hz，4h，-ch2-×2).

實(shí)施例21

4-((4-環(huán)戊基嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺.(i-13)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-13)，收率42％，ms[m+h]⁺433.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.33(s，1h，pyrazole)，10.12(s，1h，-nh-)，9.35(s，1h，-nhco-)，8.66(s，1h，arh)，8.24(s，1h，arh)，7.68(d，j＝8.8hz，2h，arh)，6.95(m，3h，arh)，3.23(s，4h，-ch2-×2)，3.09(s，4h，-ch2-×2)，3.04(m，-nh-)，2.7-2.9(m，1h，-ch-)，1.88(m，2h，-ch2-)，1.67(s，6h，-ch2-×3).

實(shí)施例22

n-(4-嗎啉代)-4-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-14)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-14)，收率47％，ms[m+h]⁺442.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.42(s，1h，pyrazole)，10.05(s，1h，-nh-)，9.44(s，1h，-nhco-)，8.76(s，1h，arh)，8.47(s，1h，arh)，8.15(d，j＝3.7hz，2h，arh)，7.65(m，3h，arh)，7.49(d，j＝3.5hz，3h，arh)，6.92(d，j＝8.7hz，2h，arh)，3.65(s，4h，-ch2-×2)，2.98(s，4h，-ch2-×2).

實(shí)施例23

4-((4-環(huán)戊基嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-嗎啉代苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-15)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-15)，收率55％，ms[m+h]⁺434.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.45(s，1h，pyrazole)，10.03(s，1h，-nh-)，9.22(s，1h，-nhco-)，8.44(s，1h，arh)，8.36(s，1h，arh)，7.69(d，j＝8.8hz，2h，arh)，6.92(m，3h，arh)，3.69(s，4h，-ch2-×2)，3.10(s，4h，-ch2-×2)，2.81-2.96(m，1h，-ch-)，1.92(m，2h，-ch2-)，1.72-1.76(m，6h，-ch2-×3).

實(shí)施例24

4-((6-環(huán)戊基嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-16)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-18)，收率29％，¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.42(s，1h，pyrazole)，10.09(s，1h，-nh-)，9.27(s，1h，-nhco-)，8.61(s，1h，arh)，8.40(s，1h，arh)，7.71(d，j＝8.4hz，2h，arh)，7.28(d，j＝8.4hz，2h，arh)，7.05(s，1h，arh)，3.87(s，4h，-ch2-×2)，3.01(s，4h，-ch2-×2)，2.56(s，3h，-ch3)，1.95(dd，j＝16.6，8.4hz，2h，-ch2-)，1.69(m，6h，-ch2-×3).

實(shí)施例25

4-((2-甲基-6-苯氧基嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-17)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-17)，收率25％，ms[m+h]⁺471.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.47(s，1h，pyrazole)，10.15(s，1h，-nh-)，9.33(s，1h，-nhco-)，8.51(s，1h，arh)，7.79(d，j＝8.9hz，2h，arh)，7.52(t，j＝7.8hz，2h，arh)，7.33(t，j＝7.4hz，1h，arh)，7.23(d，j＝7.6hz，2h，arh)，7.04(d，j＝9.0hz，2h，arh)，6.35(s，1h，arh)，3.39(s，4h，-ch2-×2)，3.12(s，4h，-ch2-×2)，3.14(m，1h，-nh-)，2.45(s，3h，-ch3).

實(shí)施例26

4-((6-(環(huán)己基氧基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-18)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-18)，收率19％，ms[m+h]+463.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.32(br，1h，pyrazole)，9.96(s，1h，-nh-)，9.14(s，1h，arh)，8.37(s，2h，arh)，7.65(d，j＝8.9hz，2h，arh)，6.90(d，j＝8.9hz，2h，arh)，6.31(s，1h，arh)，4.95(m，1h，-ch-)，3.04(m，4h，-ch2-×2)，2.88(s，4h，-ch2-×2)，1.91(s，1h，-nh-)，1.72(m，2h，-ch2-)，1.34-1.41(m，4h，-ch2-×2)，1.20(s，4h，-ch2-×2).

實(shí)施例27

4-((6-(環(huán)庚氧基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-19)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-19)，收率17％，ms[m+h]+477.3.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.31(s，1h，pyrazole)，9.97(s，1h，-nh-)，9.13(s，1h，-nhco-)，8.37(s，2h，arh)，7.66(d，j＝9.1hz，2h，arh)，6.91(d，j＝9.0hz，2h，arh)，6.29(s，1h，arh)，5.14(m，1h，-ch-)，3.08(s，4h，-ch2-×2)，2.94(s，4h，-ch2-×2)，1.98(m，1h，-nh-)，1.66(br，4h，ch2-×2)，1.55(br，4h，-ch2-×2)，1.44(br，2h，-ch2-)，1.23(m，2h，-ch2-).

實(shí)施例28

4-((6-(2-溴苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-嗎啉代苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-20)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-20)，收率30％，ms[m+h]⁺536.1.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.36(s，1h，pyrazole)，10.03(s，1h，-nh-)，9.40(s，1h，-nhco-)，8.43(s，1h，arh)，8.35(s，1h，arh)，7.72(dd，j＝13.9，7.7hz，3h，arh)，7.46(d，j＝7.3hz，1h，arh)，7.33(d，j＝6.8hz，1h，arh)，7.29-7.21(m，1h，arh)，6.92(d，j＝8.9hz，2h，arh)，6.64(s，1h，arh)，3.79-3.69(m，4h，-ch2-×2)，3.07(s，4h，-ch2-×2).

實(shí)施例29

4-((6-(環(huán)戊基甲氧基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-21)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-21)，收率19％，ms[m+h]⁺463.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.36(s，1h，pyrazole)，10.06(s，1h，-nh-)，9.16(s，1h，-nhco-)，8.87-8.78(m，1h，arh)，8.37(s，1h，arh)，7.72(d，j＝6.5hz，2h，arh)，6.98(d，j＝7.4hz，2h，arh)，6.36(m，1h，arh)，3.23(br，4h，-ch2-×2)，3.17(s，1h，-ch-)，3.08(d，4h，-ch2-×2)，2.28(m，2h，-och2-)，1.92(s，1h，-nh-)，1.57-1.73(m，8h，-ch2-×4).

實(shí)施例30

4-((6-(環(huán)戊基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-22)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-22)，收率21％，ms[m+h]⁺448.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.27(s，1h，pyrazole)，9.98(s，1h，-nh-)，9.60(s，1h，-nhco-)，8.78(s，1h，arh)，8.22(s，1h，arh)，8.12(s，1h，arh)，7.66(d，j＝8.9hz，2h，arh)，6.92(d，j＝8.9hz，2h，arh)，6.83(d，j＝7.3hz，1h，arh)，5.85(m，1h，-nch-)，3.09(s，4h，-ch2-×2)，2.94(s，4h，-ch2-×2)，2.62(m，1h，-nh-)，2.11(s，1h，-nh-)，1.91(br，2h，-ch2-)，1.67(br，2h，-ch2-)，1.44-1.54(m，4h，-ch2-×2).

實(shí)施例31

4-((6-(環(huán)戊基氧基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-23)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-23)，收率15％，ms[m+h]⁺449.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.38(s，1h，pyrazole)，10.07(s，1h，-nh-)，9.14(s，1h，-nhco-)，8.85(s，1h，arh)，8.38(s，1h，arh)，7.70(s，2h，arh)，6.96(s，2h，arh)，6.32(s，1h，arh)，5.29(s，1h，-ch-)，3.17(s，4h，-ch2-×2)，2.46(s，4h，-ch2-×2)，1.90(s，1h，-nh-)，1.67(br，6h，-ch2-×3)，1.18(s，2h，-ch2-).

實(shí)施例32

4-((4-苯氧基嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-24)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-24)，收率24％，ms[m+h]⁺471.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.25-12.90(s，1h，pyrazole)，9.93(s，1h，-nh-)，9.10(s，1h，-nhco-)，8.23(d，j＝11.0hz，1h，arh)，7.62(d，j＝9.1hz，2h，arh)，7.54(t，j＝7.7hz，2h，arh)，7.39(d，j＝7.2hz，1h，arh)，7.27(d，j＝7.6hz，2h，arh)，6.88(d，j＝9.0hz，3h，arh)，3.04(d，j＝5.2hz，4h，-ch2-×2)，2.91(d，j＝5.2hz，4h，-ch2-×2)，2.11(s，1h，-nh-).

實(shí)施例33

4-((6-(2-溴苯氧基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-25)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-25)，收率19％，ms[m+h]⁺535.1.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.36(s，1h，pyrazole)，10.03(s，1h，-nh-)，9.40(s，1h，-nhco-)，8.43(s，1h，arh)，8.35(s，1h，arh)，7.72(dd，j＝13.9，7.7hz，3h，arh)，7.46(d，j＝7.3hz，1h，arh)，7.23(d，j＝6.8hz，1h，arh)，7.29-7.21(m，1h，arh)，6.92(d，j＝8.9hz，2h，arh)，6.64(s，1h，arh)，3.08(s，4h，-ch2-×2)，2.94(s，4h，-ch2-×2)，2.23(s，1h，-nh-).

實(shí)施例34

4-((4-甲基-6-苯氧基嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-26)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-26)，收率17％，ms[m+h]⁺471.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.25-12.90(s，1h，pyrazole)，9.93(s，1h，-nh-)，9.10(s，1h，-nhco-)，8.23(d，j＝11.0hz，1h，arh)，7.62(d，j＝9.1hz，2h，arh)，7.54(t，j＝7.7hz，2h，arh)，7.39(d，j＝7.2hz，1h，arh)，7.27(d，j＝7.6hz，2h，arh)，6.88(d，j＝9.0hz，2h，arh)，6.38(s，1h，arh)，3.04(d，j＝5.2hz，4h，-ch2-×2)，2.91(d，j＝5.2hz，4h，-ch2-×2)，2.34(s，3h，-ch3)，2.20(s，1h，-nh-).

實(shí)施例35

4-((6-苯氧基嘧啶4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-27)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-27)，收率19％，ms[m+h]⁺457.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.32(s，1h，pyrazole)，10.33(s，1h，-nh-)，9.12(s，1h，-nhco-)，8.45(s，1h，arh)，8.31(d，j＝10.0hz，1h，arh)，7.71(d，j＝9.3hz，2h，arh)，7.64(t，j＝7.7hz，2h，arh)，7.41(d，j＝7.2hz，1h，arh)，7.37(d，j＝7.6hz，2h，arh)，6.81(d，j＝9.0hz，2h，arh)，6.37(s，1h，arh)，3.14(br，4h，-ch2-×2)，2.93(br，4h，-ch2-×2)，2.17(s，1h，-nh-).

實(shí)施例36

n-(4-嗎啉代)-4-((6-苯氧基嘧啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-28)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-28)，收率19％，ms[m+h]⁺458.1.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.34(s，1h，pyrazole)，10.02(s，1h，-nh-)，9.35(s，1h，-nhco-)，8.44(s，1h，arh)，8.37(s，1h，arh)，8.21(s，1h，arh)，7.69(m，3h，arh)，7.41(d，j＝7.3hz，1h，arh)，7.32(s，1h，arh)，7.26-7.29(m，1h，arh)，6.94(d，j＝8.9hz，2h，arh)，6.65(s，1h，arh)，3.77-3.68(m，4h，-ch2-×2)，3.08(br，4h，-ch2-×2).

實(shí)施例37

4-((6-(環(huán)己基氧基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-嗎啉代苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-29)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-29)，收率19％，ms[m+h]⁺464.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.31(br，1h，pyrazole)，10.03(s，1h，-nh-)，9.24(s，1h，-nhco-)，8.33(s，2h，arh)，7.67(d，j＝8.9hz，2h，arh)，6.91(d，j＝8.9hz，2h，arh)，6.32(s，1h，arh)，4.95(m，1h，-ch-)，3.14(m，4h，-ch2-×2)，2.87(s，4h，-ch2-×2)，1.72(m，2h，-ch2-)，1.34-1.41(m，4h，-ch2-×2)，1.20(s，4h，-ch2-×2).

實(shí)施例38

4-((6-(環(huán)戊基氧基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-嗎啉代苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-30)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-30)，收率19％，ms[m+h]⁺450.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.35(s，1h，pyrazole)，10.04(s，1h，-nh-)，9.11(s，1h，-nhco-)，8.34(s，1h，arh)，8.27(s，1h，arh)，7.73(s，2h，arh)，6.98(s，2h，arh)，6.34(s，1h，arh)，4.06(s，1h，-ch-)，3.78(s，4h，-ch2-×2)，3.12(s，4h，-ch2-×2)，1.91(s，2h，-ch2-)，1.68(br，6h，-ch2-×3).

實(shí)施例39

4-((6-(環(huán)戊基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-嗎啉代苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-31)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-31)，收率24％，ms[m+h]⁺449.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.31(s，1h，pyrazole)，9.96(s，1h，-nh-)，9.62(s，1h，-nhco-)，8.20(s，1h，arh)，8.11(s，1h，arh)，7.69(d，j＝8.9hz，2h，arh)，6.91(d，j＝8.9hz，2h，arh)，6.82(d，j＝7.3hz，1h，arh)，4.56(s，1h，-nh-)，4.15(s，1h，-ch-)，3.78(br，4h，-ch2-×2)，2.94(s，4h，-ch2-×2)，1.92(br，2h，-ch2-)，1.66(br，2h，-ch2-)，1.41-1.54(m，4h，-ch2-×2).

實(shí)施例40

n-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-((6-苯氧基嘧啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-32)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-32)，收率19％，ms[m+h]⁺485.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.36(s，1h，pyrazole)，10.31(s，1h，-nh-)，9.11(s，1h，-nhco-)，8.42(s，1h，arh)，8.33(d，j＝10.0hz，1h，arh)，7.69(d，j＝9.3hz，2h，arh)，7.65(t，j＝7.7hz，2h，arh)，7.43(d，j＝7.2hz，1h，arh)，7.36(d，j＝7.6hz，2h，arh)，6.82(d，j＝9.0hz，2h，arh)，6.36(s，1h，arh)，3.44(s，2h，-ch2-)，2.47(br，8h，-ch2-×4)，2.17(s，2h，-ch3).

實(shí)施例41

n-(4-(嗎啉代甲基)苯基)-4-((6-苯氧基嘧啶-4-基)氨基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-33)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-33)，收率21％，ms[m+h]⁺472.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.32(s，1h，pyrazole)，10.23(s，1h，-nh-)，9.17(s，1h，-nhco-)，8.44(s，1h，arh)，8.31(d，j＝10.0hz，1h，arh)，7.70(d，j＝9.3hz，2h，arh)，7.64(t，j＝7.7hz，2h，arh)，7.41(d，j＝7.2hz，1h，arh)，7.37(d，j＝7.6hz，2h，arh)，6.81(d，j＝9.0hz，2h，arh)，6.34(s，1h，arh)，3.44(s，2h，-ch2-)，3.14(br，4h，-ch2-×2)，2.46(br，4h，-ch2-×2)，.

實(shí)施例42

4-((6-(芐基氧基)嘧啶-4-基)氨基)-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(i-34)

以類似于制備i-1的方法，得淡黃色固體(i-34)，收率22％，ms[m+h]⁺471.2.¹hnmr(300mhz，dmso)δ13.31(s，1h，pyrazole)，10.03(s，1h，-nh-)，9.36(s，1h，-nhco-)，8.43(s，1h，arh)，8.35(s，1h，arh)，8.20(s，1h，arh)，7.64(m，3h，arh)，7.53(d，j＝7.3hz，1h，arh)，7.39(s，1h，arh)，7.23(m，1h，arh)，6.95(s，2h，arh)，6.63(s，1h，arh)，4.51(s，2h，-ch2-)，3.66(m，4h，-ch2-×2)，3.01(br，4h，-ch2-×2)，2.14(s，1h，-nh-).