本發(fā)明屬于化學合成，具體涉及一種2-氟-5-甲?；诫娴闹苽浞椒?。

背景技術：

1、2-氟-5-甲?；诫?，英文名稱2-fluoro-5-formylbenzonitrile，分子式是c8h4fno，白色粉末固體，是一種很好的生物、醫(yī)藥、化學中間體。

2、關于2-氟-5-甲?；诫娴暮铣晒_文獻報道不多，現(xiàn)有的合成工藝，大體可以分為三類：

3、方法一、專利文獻wo201271684a1，us2013224107a1報導的以對氟苯甲醛為原料，通過溴化、氰化兩步反應得到目標產(chǎn)物：

4、

5、第一步溴化反應需要使用液溴或發(fā)煙硫酸。液溴屬于劇毒、易揮發(fā)強腐蝕的原料，發(fā)煙硫酸有較強的腐蝕性和危險性；第二步氰化反應需要在高溫下進行。全路線對設備和人員防護均有較高的要求，工業(yè)化生產(chǎn)受限較多，生產(chǎn)成本高、三廢量大。

6、方法二：專利us20026339099b1報導的以2-氟-5甲基苯腈為原料，通過溴化、水解兩步反應得到目標產(chǎn)物：

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8、第一步溴化反應的溶劑四氯化碳毒性大并且破環(huán)臭氧層，使用受到很大限制；反應的選擇性較差，收率較低。第二步水解需要使用大量的酸，三廢量大、污染高；起始原料的價格也很高，大大增加了物料成本。

9、方法三：專利wo200420414a1報導的以5-溴-2-氟苯甲醛為原料，通過縮合、重排和加成反應得到目標產(chǎn)物：

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11、第一步縮合反應使用鹽酸羥胺再室溫下反應，條件溫和，但是起始原料價格昂貴；第二步重排需要使用的流酰氟屬于劇毒氣體，且對環(huán)境危害較大；第三步使用格式試劑反應后與n,n-二甲基甲酰胺加成得目標產(chǎn)物，收率較低。全路線生產(chǎn)成本較高。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是：克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種操作簡便穩(wěn)定、產(chǎn)物容易分離、收率高、環(huán)境友好、生產(chǎn)成本低、適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的2-氟-5-甲酰基苯腈的制備方法。

2、本發(fā)明合成方法以對氟苯甲醛為原料，經(jīng)過溴化反應和氰基化取代反應兩步反應得到目標產(chǎn)物2-氟-5-甲?；诫?；反應方程式如下：

3、

4、本發(fā)明所述的2-氟-5-甲?；诫娴闹苽浞椒?，具體步驟如下：

5、1)在第一溶劑中，對氟苯甲醛與溴化試劑發(fā)生溴化反應，得到式a化合物；

6、2)在第二溶劑中，所述式a化合物和氰化試劑反應，得到式b化合物，即2-氟-5甲?；诫妗?/p>

7、步驟1)中，所述第一溶劑為水和酸的混合溶劑，其中酸選自硫酸、鹽酸、磷酸等中的一種或多種；優(yōu)選地，為硫酸(95％～98％)。

8、步驟1)中，所述第一溶劑為水和酸的混合溶劑，其中水和酸的體積比例為4-1：1；優(yōu)選地，選自4：1、3：1、2：1和1：1中的一種或多種；進一步優(yōu)選地，為3：1；其中，所述第一溶劑的總體積為原料對氟苯甲醛的體積的8倍。

9、步驟1)中，所述溴化試劑為nbs等。

10、步驟1)中，所述對氟苯甲醛、溴化試劑的摩爾比為1：(1.1-1.5)；優(yōu)選地，該摩爾比為1：1.4。

11、步驟1)中，所述溴化反應的溫度為0-40℃；優(yōu)選地，為20-30℃。

12、步驟1)中，所述酰化反應的時間為6-18h；優(yōu)選地，為16h。

13、本發(fā)明中，步驟1)中得到的產(chǎn)物不進行精制提純，直接投下一步，提高了收率和降低了成本。

14、步驟2)中，所述第二溶劑為有機溶劑，包括但不限于dmf、dmac、nmp等中的一種或多種；優(yōu)選地，為nmp。

15、步驟2)中，所述氰化試劑為氰化亞銅等。

16、步驟2)中，所述反應的時間為2-24h；優(yōu)選地，為12小時。

17、步驟2)中，所述反應的溫度為130-160℃；優(yōu)選地，為130℃。

18、步驟2)中，所述式a化合物、氰化試劑的摩爾比為1：(1-2)；優(yōu)選地，為1：1.5。

19、步驟2)中，還包括后處理步驟；所述后處理中的脫色劑選自活性炭、硅膠等中的一種或多種；優(yōu)選地，為活性炭。

20、步驟2)中，所述后處理中的脫色劑的使用量為式a化合物投料量的10％wt-30wt；優(yōu)選地，為10％wt、20％wt和30％wt；進一步優(yōu)選地，為10％wt。得到顏色較淺的處理液即可。

21、步驟2)中，所述成品的精制選自乙酸乙酯和正庚烷體系、異丙醇、乙醇、異丙醇和正庚烷體系中的一種或多種；優(yōu)選地，為乙酸乙酯和正庚烷體系。

22、本發(fā)明步驟2)采用的氰化試劑為氰化亞銅，避免了超劇毒的氰化鈉和氰化鉀的使用大大提高了反應的安全性。

23、本發(fā)明還提出由所述方法制備得到的2-氟-5-甲?；诫妗?/p>

24、本發(fā)明創(chuàng)新及有益效果包括：在背景技術中方法一的基礎上進行大幅度的改進，第一步創(chuàng)造性的采用硫酸和水作溶劑，nbs作為溴源來代替之前的發(fā)煙硫酸和液溴的體系，減少了反應的危險性和成本；第二步在130℃左右，少量的高沸點溶劑nmp中，底物和氰化亞銅反應得到最終產(chǎn)物。反應溫度比較合適且避免采用劇毒的氰化鈉和氰化鉀等氰化試劑。本發(fā)明一、二兩步采用連投的方式，且最終產(chǎn)物的后處理和精制進行了大量優(yōu)化，降低對環(huán)境污染的同時，大大降低了生產(chǎn)成本。此外，本路線的起始原料，關鍵試劑都是比較廉價易得的，因此物料成本較背景技術中的三種方法都有顯著的降低。本發(fā)明的綜合收率為65％以上，較現(xiàn)有方法整體收率為20～30％，具有實質(zhì)上的顯著提升。綜上可見本發(fā)明工藝操作簡便穩(wěn)定，產(chǎn)率高、環(huán)境友好、綜合收率高等優(yōu)點且原料價廉易得，大幅降低了現(xiàn)有生物、醫(yī)藥、化學中間體的生產(chǎn)成本，具有規(guī)?；a(chǎn)業(yè)化的廣泛應用前景。

25、本發(fā)明中所用到的簡稱對應全稱對應表，如下：

26、 entry 縮寫 全稱 1 nmp n-甲基吡咯烷酮 2 dmf n,n-二甲基甲酰胺 3 dmac n,n-二甲基乙酰胺 4 nbs n-溴代丁二酰亞胺

技術特征：

1.一種2-氟-5-甲?；诫娴闹苽浞椒?，其特征在于，所述制備方法，從對氟苯甲醛出發(fā)，經(jīng)過溴化反應和氰基化取代反應兩步反應后得到所述2-氟-5-甲?；诫?；所述制備方法的反應方程式如下：

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法的步驟如下：

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中，所述第一溶劑為水和酸的混合溶劑，所述水和酸的體積比例為4-1：1；和/或，所述溴化試劑為nbs；和/或，所述反應的溫度為0-40℃；和/或，所述反應的時間為6-18h。

4.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中，所述對氟苯甲醛、溴化試劑的摩爾比為1：(1.1-1.5)。

5.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中得到的產(chǎn)物不進行精制提純，直接投下一步。

6.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中，所述氰化試劑為氰化亞銅；和/或，所述第二溶劑為dmf、dmac、nmp中的一種或多種；和/或，所述反應的溫度為130-160℃；和/或，所述反應的時間為2-24h。

7.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中，所述式a化合物、氰化試劑的摩爾比為1：(1-2)。

8.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中，還包括后處理步驟；所述后處理過程中脫色劑采用活性炭或硅膠中的一種或兩種脫色，所述脫色劑使用的量為式a化合物投料量的10％-30％wt。

9.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中，成品的精制采用乙酸乙酯和正庚烷體系、異丙醇、乙醇、異丙醇和正庚烷體系中的一種或多種，以此得到純度大于99％的合格產(chǎn)品，即2-氟-5-甲?；诫?。

10.一種如權利要求1-9任一項所述方法制備得到的2-氟-5-甲酰基苯腈。

技術總結
本發(fā)明公開了一種2?氟?5?甲?；诫娴闹苽浞椒?。本發(fā)明制備方法以對氟苯甲醛為原料，經(jīng)過溴化反應和氰基化取代反應兩步反應得到目標產(chǎn)物2?氟?5?甲?；诫?。本發(fā)明工藝操作簡便穩(wěn)定，每步產(chǎn)物容易分離、產(chǎn)率高、環(huán)境友好、綜合收率高等優(yōu)點且原料價廉易得，大幅降低了現(xiàn)有生物、醫(yī)藥、化學中間體的生產(chǎn)成本，有利于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

技術研發(fā)人員：楊長圣,張森林
受保護的技術使用者：甘肅智資醫(yī)藥有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/10/10